JPS62149622A - 腸機能改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 し発明の背景〕 技術分野 本発明は、上皮細胞成長因子（ＥｐｉｄｅｒｍａｌＧｒ
ｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ　）、その誘導体またはこれら
の塩を有効成分とする腸機能改善剤に関する。

先行技術 上皮細胞成長因子は、ヒトや馬の尿中からもウサギ、ラ
ットおよびマウスの顎下腺からも単離され、唾乳動物中
にその種を越えて存在していることが知られているし文
献／、特開昭！；／、−２！；／／、：１号公報等〕。

なかでも、ヒト上皮細胞成長因子（ｈｕｍａｎ　Ｅｐｌ
ｄｅｒｍａｌ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ　：ｈ−Ｅ
ＧＦ）は、／９りＳ年Ｋ　コ−ｘ　ｙ　（Ｓ　、　Ｃｏ
ｈｅｎ）　　らにより人尿中から単離された上皮組織の
増殖角化を促進するヒト由来の因子として紹介され〔文
献コ〕、また同年グレゴリ−（Ｈ，Ｇｒｅｇｏｒｙ　）
らによって人尿中から単離された胃酸分泌抑制作用をも
つヒトウロガストン（ｈｕｍａｎ　Ｕｒｏｇａｓｔｒｏ
ｎｓ　：　ｈ−ＵＧ）として紹介された〔文献３〕ポリ
ペプチドと同一物質であって、分子量約６θθ０．！；
Ｊ残基のアミノ酸よりなっていてその分子中に３本のジ
ス／Ｉ／フィト結合を有するポリペプチド〔代謝、二、
夕／〜ｓｇ　（／ｑｇｏ）　”］であるということが現
在わかっている（以下上皮細胞成長因子をＥＧＦと記す
）。

そして、ＥＧＦの生理活性として現在までに報告されて
いるものは、胃酸分泌抑制作用〔文献弘、５〕、抗潰瘍
作用〔文献６．７〕、消化管粘膜保護作用〔特願昭ＡＯ
−９１．ｇＡ号明細書〕、ＤＮＡ合成促進作用〔文献６
、ｇ〕、角膜修復作用〔特開昭ｊ？　−６！ｆ０２０号
公程〕、カルシウム遊離促進作用〔文献９〕、創傷治癒
促進作用〔文献１０、文献／／〕、抗炎症作用〔特願昭
ＡＯ−／／タフｇ’１号明細書〕、鎮痛作用〔特願昭６
０−／／タフｇ左号明細書〕および肝細胞障害抑制作用
〔特願昭乙θ−２３９７＆７号明細書〕等がある。

ところで、腸には小腸と大腸とがあり、小腸の運動は十
二指腸輸送筋から肛門側に伝播する平滑筋脱分極波、す
なわち小腸緩徐電位、によって統御され、大腸では結腸
緩徐電位によって輸送筋に伝播する。また、腸筋層間神
経叢及び粘膜下神経叢の神経反射、およびガストリン、
コし・シストキニン、Ｐ−物質等の消化ホルモンによっ
ても活動する。またさらに、上位神経支配は、副交感神
経ニリン作動性線維と交感神経ノルアドレナリン作動性
線維の二重支配を受け、前者は腸管の嬬動運動を促進し
、後者は抑制性に働く。

小腸の運動は腸内害物を消化液と混合し、こねあわせな
がら末梢へ送ってゆくものである。そしてこの運動には
、分節運動と嬬動波の２種類があり、大腸の運動はさら
に直行収縮がある。

これら運動が、機械的あるいは機能的に障害を受けると
、腸管の内腔の狭窄を引き起こし、障害の程度が高度の
時は腸内容のうつ滞を生じる腸閉塞を引きおこす。腸狭
窄あるいは腸閉塞の原因は、腸の位置異常、腹部手術後
の癒着、腸結核、腹膜炎、腹部腫瘍など多種多様である
。

腸閉塞の特徴的な症状は、腹部の激しい痛み、便通およ
びガスの停止、嘔吐などである。

そして機械的腸閉塞は外科手術を行なわない限り大多数
は死亡する。このような機能的腸閉塞に対しては、内科
的治療を行なうのがふつうである。

外科手術後の暢管麻卑に対し、従来より、体位変換、湿
布、熱気浴等の理化学療法や、副文感神経興奮薬、鎮痙
薬等の薬剤が用いられている。この他、腸管運動充進剤
と称されるドパミン拮抗剤、代謝性剤等も使用されてい
る。また最近、プロスタグランディン系薬剤が、術後の
腸管麻卑に使用される様になった。しかしながら、これ
らの薬物は主として消化器系器官への副作用（例えば腹
痛、下痢、便秘等）があることが知られており、また、
これら薬剤の使用にあたり、その投与時期や投与方法（
特に他の薬剤との併用する場合）を慎重に行う必要があ
った。このように今までの腸管麻卑に対する薬剤は副作
用を有するのがふつうであって、しかもその取扱いが煩
雑であった。従って、取扱いが容易で、かつ副作用のな
い薬剤の開発が望まれている。

〔発明の概要〕

要旨 本発明は上記の点に解決を与えることを目的とし、上皮
細胞成長因子（ＥＧＦ）に腸機能改善作用があるという
当業者にとっても思わぬ発見に基づいてなされたもので
ある。

なお本発明は、１）マウス消化管輸送能促進作用、およ
び２）摘出モルモット回腸に対する律動的収縮作用とい
う二つの薬理学的側面から実験を行なって、腸機能改善
作用を確認してなるものである。

従って本発明による腸機能改善剤は、上皮細胞成長因子
、その誘導体またはこれらの塩を有効成分とすること、
を特徴とするものである。

効果 本発明の腸機能改善剤は、上記成分を有効成分としてな
るものであって、上記問題点を解決して下記のような利
点を有する。

イ）副作用を有さす、腸管嬬動運動を特異的に増強する
。

開腹手術後には腸管麻卑（麻卑性イレウス等）が起こり
やすく、この症状を治すために従来から用いられている
薬剤は副作用を伴うのがふつうであった。しかしながら
、本発明の薬剤は、副作用を有さす、しかも腸管橘動運
動を特異的に増強するので（腸管嬬動運動冗進作用）腸
管麻卑に対して有効な薬剤であるといえる。

口）鎮痛作用、抗炎症作用および創傷治癒促進作用等を
あわせもつ。

腸狭窄、腸閉塞は悪心、嘔吐を伴い、痛み（痛みが激し
い場合は仏痛となる）をも伴うのがふつうである。この
ような場合、本発明の薬剤は、上記嬬動運動充進作用と
ともに鎮痛作用なも有するので、単一の薬剤でこれら症
状の処置も可能であろう。また、抗炎症作用および創傷
治癒促進作用等なあわせもつところから、開腹手術後の
開腹部位あるいは術部の治癒にも有効であろう。

ハ）低毒性である。

このように、本発明の腸機能改善剤の有効成分は、上記
イ）の作用のほか創傷治癒促進作用・抗炎症作用・鎮痛
作用等をあわせ持ち、かつ低毒性である（後述）。従っ
て特に外科手術後の腸管麻卑に対し、上記イ）の作用の
ほか創傷治癒促進作用・抗炎症作用・鎮痛作用等をあわ
せ持つ本発明の腸機能改善剤の提供は、まさに待ち望ま
れていた薬剤を給供することになると言えよう。

〔発明の詳細な説明〕

本発明のｆＪｋ機能改善剤の有効成分は、上皮細胞成長
因子、その誘導体またはこれらの塩を有効成分とするも
のである。

上皮細胞成長因子（ＥＧＦ） ＥＧＦが公知の物質であることは、前記したところであ
る。

本発明の腸機能改善剤の有効成分として用いられるＥＧ
Ｆは、哺乳動物（ラット、マウスなど）の生体中あるい
はヒトやウマなどの尿中より取得されたもの、人工的に
造成されたもの、のいずれであってもよい。

本発明は、腸機能改善剤の有効成分とＩ−てＥＧＦその
もののみならず、その誘導体ならびにこれらの塩をも包
含するものである。ここでＥＧＦ誘導体とは、ＥＧＦを
構成するアミノ酸の任意の置換、アミノ酸付加もしくは
欠如等の点でＥＧＦとは相違するがＥＧＦと少なくとも
同程度の生理活性を有するもの、な意味する。また、Ｅ
ＧＦおよび上記のようなその誘導体は、遊離のアミノ基
およびカルボキシル基を持っているから、酸との塩およ
び塩基との塩でもありうる。このような塩な形成すべき
酸および塩基としては、製剤上許容される有機ないし無
機の酸および塩基が一般に使用可能であり、具体的には
、たとえば、塩酸、硫酸、酢酸、マロン酸、コハク酸、
水酸化ナトリウム、アミン類、を挙げることができる。

ＥＧＦは、種々の方法によって得ることができ、例えば
生体成分より単離する方法〔特開昭ｒｇ　−９９１Ｉ１
ｇ号、同！；’ｌ　−２／９／評号、同ｊ９−２０１７
／：ｔＪ号３公報等、特公昭件−／コアｑ’１号、同５
３−ｙケ！コク号、同５９−　！０３／！ｒ号、同！；
９４０．１１ｂ号、同ｊ？　−１１２４３０号各公報等
３、化学的に合成する方法〔特開昭５９−２７１ｊｒｔ
号公報等〕および遺伝子工学的手法により造成する方法
〔特開昭５７−１２２０９４号、同５ｇ−２１ＡＡ９’
１号、同！；ｑ−／３ユｇｑコ号各公報等〕が提案され
て−・る。また、ＥＧＦ誘導体として遺伝子工学的手法
により造成されたもの〔ヒ）ＥＧＦ（ｈ−ＥＧＦ　）を
構成するよ３アミノ酸残基中Ｎ末端から２ノ番目をメチ
オニンのかわりにロイシンとしたもの（特開昭６θ−：
ｔｇ９９’７号公報）〕が提案されている。さらに、Ｅ
ＧＦ　誘導体としてｈ−ＥＧＦ’のＣ末端が二つ欠けた
ものであるｈ４ＧＦ−Ｉ［（：文献／３〕、マウスＥＧ
Ｆ（ｍ−ＥＧＦ）のＮ末端よりアルギニンが欠除したβ
−ＥＧＦ　Ｃ文献／ダ〕、ｍ−ＥＧＦを臭化シアン（Ｃ
ＮＢｒ）で処理することによってＮ末端から２１番目と
２λ番目の間が切れ、二つのポリペプチド鎖が三つのジ
スルフィド結合でつながった誘導体（ＣＮＢｒ−ＥＧＦ
　）　（文献ｔｓ〕、リセプターが抗体に対するｍ−Ｅ
ＧＦの結合部位と考えられているアミノ酸７２個からな
るペプチド（ｍ−ＥＧＦのＮ末端からＪ−３／番目）〔
文献／６〕等様々なフラグメントが報告されている。従
って、これらも本発明の薬剤の有効成分となり得る。

腸機能改善作用 本発明による機能改善剤の腸機能改善作用は、種々の原
因による腸管の機能的障害に対する治療効果を意味する
。そして、特に、腸管情動運動を増強する効果を、！味
する。この作用はマウスの消化管輸送能を観るべく、Ｓ
％炭素末懸濁液（１０％アラビアゴム溶液に懸濁したも
の）の移行率を指標とする実験、及び、摘出モルモット
回腸の運動をモニターした実験に基づいて確認すること
ができる（詳細は後記実験例参照）。

腸機能改善剤 本発明による腸機能改善剤は、前記成分いずれかと製剤
上の補助成分とからなるものであることがふつうである
。補助成分としては、賦形剤、結合剤、希釈剤、安定剤
、保存剤、溶解補助剤および緩衝剤滑沢剤、コーティン
グ剤、崩壊剤等がある。

投与の細形としては、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、細粒
剤、散剤、錠剤、シロップ剤、注射剤、噴霧剤、半割、
乳剤など投与可能な任意のものがあり得て、経口的また
は非経口的に投与することができるうえ、必要に応じて
他の薬剤を調合させてもよい。

投与量は、年令、体重により適宜増減するが、非経口的
には通常成人の７日当りの有効成分（ポリペプチド）と
して／μｐ−／〜が望ましい。

本発明の望ましい具体例は、この７日当りの投与量を１
日／回ないし数回投与させるため単位投与形態のもので
ある。

なお、本発明による腸機能改善剤は、上記ポリペプチド
を、雌雄マウス、ラット各１群６匹に対して皮下注射で
／Ｑ〜／ｋｇ、静脈内注射で／ｌｎ９／ｋｇ（ヒト血中
総量の約／θ０万倍および約１０万倍）を投与しても一
般症状に変化がなく、また死亡例もないことより、低毒
性である（特開昭り９−６ｓｏｓ。

号公報参照）。

実験例 １　マウス消化管輸送能促進作用 （１）　　実験動物 ｄｄＹ系雄性マウスを恒温（２３±０．５℃）、恒湿（
ＡＯ−に！ｒ％）室で少なくとも／週間予備飼育したの
ち、健康と思われる体重２２〜３０ｇのマウスを１群７
匹として本実験に使用した。

（２）　　実験方法 あらかじめ評時間絶食したマウスに被検液を被下注射し
、３０分後、ｓ％炭素末懸濁剤（ｔＱ％アラビアゴム溶
液に懸濁したもの）０．！ｒａｔを経口投与し、さらに
に分径、マウスな頚椎脱臼により致死させた。直ちに小
腸を摘出し、小腸全長および幽門より炭素末懸濁液の先
進部までの長さを測定して、移行率を算出した。

なお、被検液は下記のものを用いた。

（イ）生理食塩水（ｏ、θ／　％　Ｔｗｅｅｎ　ｇＯを
含む）（対照） １０ａｔ／ゆ （ロ）　　ヒトＥＧＦ　（０，０／％Ｔｗａｅｎ　１０
加等張リン酸緩衝液に溶解させたのち、 生理食塩水で希釈した） ｔ　〜ｔｏｏ　ｔｔｌｉ　／ｋｇ７＊ｔｏｍｌ　７ｋｇ
（３）　　実験結果 本実験の結果を第７図に示す。第１図中、移行率（％）
は下式より求めたものである。

−移行率（チ） 上記実験結果は、Ｆ−検定により分散が等しいことを確
かめた後、スチューデンッ（５ｔｕ−ｄｅｎｔ’５）Ｔ
−検定を行なって得たものである。

そして第１図中＊および＊＊は有意差を示すものであっ
て、下記の意味をもつ。

＊：Ｐくθ、ＯＳ、 ＊＊　：　Ｐ　＜　０，０／ （４）　　結果の解析 第７図より、ヒ）　ＫＧＦ投与群は対照群と比較して、
炭素末輸送能において、ｉｏμ１１ｋｇの用量以上で、
腸管輸送能促進作用を示しており、３０μｍ１／に９の
用量で有意な腸管輸送能促進効果が認められた。また、
この作用は、用量依存的なものである。

（１）　　実験動物 ハートレー系雄性モルモット体重、２３θＩを恒温（２
Ｊｆｕ’Ｃ）、恒湿（ｒｈ±７０％）室で少なくとも／
週間予備飼育したのち、本実験に使用した。

（２）　　実験方法 モルモノｉ撲殺後、直ちに頚動脈より瀉血させたのち１
回腸を摘出して、９５％０゜＋！チＣＯ２混合ガスを通
気しているタイロード溶液中に移した。回腸内容物を除
去したのち適当な長さに切断し、タイロード溶液を満た
したマグヌス装置の栄養槽（７，５ｒＬｌ）内に張力／
Ｉで懸垂した。恒温槽の温度は３２℃に保ち、栄養液に
灯％０−１１％ＣＯ２混合ガスを通気した。一定時間体
止後、アゴニストに対する回腸収縮が一定となったのち
本実験に使用した。回腸運動はアイソトニック・トラン
スデユーサ−（ｉｓｏｔｏｎｉｃｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ
）（日本光電）により検知した。

なお、被検液としてはマウスＥＧＦを生理食塩水（０，
０／　％　Ｔｗｅｅｎ　１０を含む）に溶解したもの、
および対照としての生理食塩水（前記）を用いた。

（３）　　実験結果 第２図は、マウスＥＧＦを終濃度５μｍ１／１１Ｌｌで
添加した時のアイソトニック−トランスデユーサ−チャ
ートを示している。Ａが対照の結果を示し、Ｂは薬物を
投与したときの結果を示す。

マウスＥＧＦ添加後約／ユ分径より、律動的かつ強い収
縮運動が観察された。また、この作用は洗浄後も続いた
。このことより、マウスＥＧＦには腸管情動運動先進作
用があるといえる。

／′ ／″ 引用外国文献 ｌ　アドバンシズ・イン・メタポリツク拳ディスオーダ
ーズ（Ａｄｖ、　Ｍｅｔａｂ、　Ｄｉｓ、）、　ｇ　、
　２１ｓ！；ユ　プロシーディングズ俸オン拳ザーナシ
ョナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ・オフ゛龜ザ
ーユナイテッド番ステーツ・オン・アメリカ（Ｐｒｏｃ
、Ｎａ目、、Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、ＵＳＡ　）　　りＪ
、　　／、３１７（／デクり ３　ネイチャー　（Ｎａｔｕｒｅ　）　、　、Ｌｔ７　
、３２！　（７？７ｊ）り　　ガラ　ト　（Ｃｕｔ）、
／６．　　〆ｔざ７　（／９７３３）！　ガツト（Ｇｕ
ｔ）、２Ｊｔ　　灯／（／デにコ）ム　ガツト（Ｃｕｔ
）、　２２．９λ７　Ｃ／ｑｔｔ）７　プリティシュ・
ジャーナル・オプ・サージエリ−（Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、Ｓ
ｕｒｇ、）、　ｂａ、　ｇ３ｏ　（／ｑ７７）ざ　ジャ
ーナルｅオプ・フィジオロジ−（Ｊ。

Ｐｈｙｓｔｏｌ、）、　３２！ｒ、　、３！；　（１９
ｇ、２）９　エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ
ｌｏｇｙ　）　。

１０７、コア０（７９ｇｏ） １０　プラスティクス・アンド・リコンストラクティブ
番サージエリ−（Ｐｌａｓｔ、　Ｒｅｃｏｎｓｔｒ。

Ｓｕｒｇ、）、ｂｌＩ、７／、Ａ　（／９７？）／ｌ　
ジャーナルーオプ・サージカルａ　ＩＪサーチ（Ｊ、　
Ｓｕｒｇ、　　Ｒｅｓ、）、　　、）３．　　／／ａダ
　（／デざ２）／ユブリティシュ舎ジャーナル・オプ・
ファーマコロジー（Ｂｒｉｔ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、）、　２２゜コｌＩｔ、　（／９４ダ） ／３．ザ・ジャーナル・オプーバイオロジカル０ケミス
トリー（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、）、　２１Ｉり
、　　ｔ４０９（／タクコ） ／タザΦジャーナル・オプ嗜バイオロジカル・ケミスト
リー（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、）、−２Ａθ、　　、
２ｇ０７（７７ｇり ／ふ　ネイチャー　（Ｎａｔｕｒｅ　）　２７１．１３
！ｒ　（／デフ？）／ム　プロシーディングズ・オブ・
ザＱナショナル・アカデミ−・オン・サイエンシズーオ
プ・ザ・ユナイテノドＯステーツ・オプーアメリカ（Ｐ
ｒｏｃ、Ｎａｔｌ　、　Ａｃａｄ、　Ｓｅｔ　、ＵＳＡ
　）、　ｇ／　／、？ｊ／（ｔｑｇｌＩ）

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の一有効成分ｈＥＧＦを投与したとき
の、各投与群の炭素末移行率を示したグラフである。 第二図は、アイソトニック・トランスデユーサ−により
回腸運動を計測したときのチャートである。 出願人代理人　　佐　　藤　　−雄 第１図

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 上皮細胞成長因子、その誘導体またはこれらの塩を有効
   成分とすることを特徴とする腸機能改善剤。