JPS60231617A - 損傷消化管の治癒を促進する医薬組成物 - Google Patents
損傷消化管の治癒を促進する医薬組成物Info
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- JPS60231617A JPS60231617A JP60079474A JP7947485A JPS60231617A JP S60231617 A JPS60231617 A JP S60231617A JP 60079474 A JP60079474 A JP 60079474A JP 7947485 A JP7947485 A JP 7947485A JP S60231617 A JPS60231617 A JP S60231617A
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- healing
- gastrointestinal
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1808—Epidermal growth factor [EGF] urogastrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般的にヒトのウロガストロン及び関連する
ポリペプチド及び殊に損傷消化管の治癒の促進のだめの
その使用及びそのだめの経口適用可能な医薬の製造及び
有効成分としてヒトウロガストロン又は関連するポリペ
プチドを含有する経口適用のだめの医薬組成物に関する
。
ポリペプチド及び殊に損傷消化管の治癒の促進のだめの
その使用及びそのだめの経口適用可能な医薬の製造及び
有効成分としてヒトウロガストロン又は関連するポリペ
プチドを含有する経口適用のだめの医薬組成物に関する
。
このヒトのウロガストロンは、有利に、微生物学的方法
で製造された組換え誘導された（Ｉ７ｅ−ｃｏｒｒｂｉ
ｎａｎｔ ｄｅｒｉｖｅｄ ）β−＋７ ｏ カス）
ｏ ７ ｆ ６す、特に十二指腸及び胃の潰瘍の治療に
重要である。
で製造された組換え誘導された（Ｉ７ｅ−ｃｏｒｒｂｉ
ｎａｎｔ ｄｅｒｉｖｅｄ ）β−＋７ ｏ カス）
ｏ ７ ｆ ６す、特に十二指腸及び胃の潰瘍の治療に
重要である。
従来の技術
ウロガストロンは、正常なヒトの唾液腺及び十二指腸ブ
ルナウアー腺内で合成されるポリペプチドホルモン（蛋
白質）である〔例えばバイラ（Ｈｅ１ｔｚ ）等ニヨル
、ガニｙ）（Ｇｕｔ）１ｇ。
ルナウアー腺内で合成されるポリペプチドホルモン（蛋
白質）である〔例えばバイラ（Ｈｅ１ｔｚ ）等ニヨル
、ガニｙ）（Ｇｕｔ）１ｇ。
４０８頁（１９７８年）参照〕。ウロガストロンは、組
織系での適用の際にヒトの胃内の酸分泌を抑制すること
は公知でおる〔例えばエルダー頁（１９７５年）及びコ
ア −ｑ ｙ （Ｋｏｆｆｍａｎ ）等にヨルｉ’／
） （Ｇｕｔ ） ２３，９５１頁（１９８２年）参照
〕。
織系での適用の際にヒトの胃内の酸分泌を抑制すること
は公知でおる〔例えばエルダー頁（１９７５年）及びコ
ア −ｑ ｙ （Ｋｏｆｆｍａｎ ）等にヨルｉ’／
） （Ｇｕｔ ） ２３，９５１頁（１９８２年）参照
〕。
ウロガストロンは、１９３９年に、非経腸的に適用する
際に実験動物における胃酸分泌を抑制する人尿中の成分
として同定され１文献に記載された〔グレイ（Ｇｒａｙ
）等によるサイエンス（５ｃｉｅｎｃｅ ） ８９．
４８９頁（１９３９年）参照〕。ウロガストロンなる名
称のこの成分は完全に調査され、その構造は１９７５年
に公示された〔グレゴリイ（Ｇｒｅｇｏｒｙ ）による
ネーチャー （Ｎａｔｕｒｅ ） （Ｌｏｎｄ ） ２
４７，３２５頁（１９７５年）参照〕。ウロガストロン
は、おキらく人体内で、特定のプロテアーゼにより分解
されて活性形の蛋白質を放出する大きいプロペプチド分
子（ｐｒｏ−ｐｅｐｔｉｄｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ）分
として合成される〔フレイ（Ｆｒｅｙ ）等による。プ
ロシーディンゲス・オシ・ザ・ナショナル・アカデミイ
・オシ・サイエンス・オシ・ゼ・ニー・ニス・ニー（Ｐ
ｒｏｃ、−Ｎａｔ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ）７６
：６２９４頁（１９７９年）参照〕。５３個のアミノ酸
からなるウロガストンのこの活性形はβ−ウロガストロ
ンとして公知である。更に体内での減成分解により、ヒ
ト尿中にも発見されるγ−ウロガストロンとして公知の
５２個のアミノ酸の僅かに小さい形の蛋白質が得られ、
これはβ−ウロガストロンとは、カルゼキシ末端アルギ
ニン基の欠如においてのみ異なる〔例えばグレゴリイ（
Ｇｒｅｇｏｒｙ ）及びプＬ／ ス） ７ （Ｐｒｅｓ
ｔｏｎ ）Ｋよるインク・ジエー・ペプチド・プロト・
リサ・（Ｉｎｔ、 Ｊ、 Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔ、
Ｒｅｓ、 ） ９ ： １０７頁（１９７７年）参照
〕。双方のポリペプチドは、動物に静脈適用される際に
酸分泌を抑制する同等な作用を有する（英国特許第１３
９４８４６号明細書参照）。例えばアミノ酸１−４７及
び・１−４６のみを有する酵素分解により製造される他
のウロガストロン類は、静脈内又は皮下適用の際に酸分
泌を抑制することも公知である（例えば英国特許第１４
６１１０５号及び同第１４６１１０６号明細書参照）。
際に実験動物における胃酸分泌を抑制する人尿中の成分
として同定され１文献に記載された〔グレイ（Ｇｒａｙ
）等によるサイエンス（５ｃｉｅｎｃｅ ） ８９．
４８９頁（１９３９年）参照〕。ウロガストロンなる名
称のこの成分は完全に調査され、その構造は１９７５年
に公示された〔グレゴリイ（Ｇｒｅｇｏｒｙ ）による
ネーチャー （Ｎａｔｕｒｅ ） （Ｌｏｎｄ ） ２
４７，３２５頁（１９７５年）参照〕。ウロガストロン
は、おキらく人体内で、特定のプロテアーゼにより分解
されて活性形の蛋白質を放出する大きいプロペプチド分
子（ｐｒｏ−ｐｅｐｔｉｄｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ）分
として合成される〔フレイ（Ｆｒｅｙ ）等による。プ
ロシーディンゲス・オシ・ザ・ナショナル・アカデミイ
・オシ・サイエンス・オシ・ゼ・ニー・ニス・ニー（Ｐ
ｒｏｃ、−Ｎａｔ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ）７６
：６２９４頁（１９７９年）参照〕。５３個のアミノ酸
からなるウロガストンのこの活性形はβ−ウロガストロ
ンとして公知である。更に体内での減成分解により、ヒ
ト尿中にも発見されるγ−ウロガストロンとして公知の
５２個のアミノ酸の僅かに小さい形の蛋白質が得られ、
これはβ−ウロガストロンとは、カルゼキシ末端アルギ
ニン基の欠如においてのみ異なる〔例えばグレゴリイ（
Ｇｒｅｇｏｒｙ ）及びプＬ／ ス） ７ （Ｐｒｅｓ
ｔｏｎ ）Ｋよるインク・ジエー・ペプチド・プロト・
リサ・（Ｉｎｔ、 Ｊ、 Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔ、
Ｒｅｓ、 ） ９ ： １０７頁（１９７７年）参照
〕。双方のポリペプチドは、動物に静脈適用される際に
酸分泌を抑制する同等な作用を有する（英国特許第１３
９４８４６号明細書参照）。例えばアミノ酸１−４７及
び・１−４６のみを有する酵素分解により製造される他
のウロガストロン類は、静脈内又は皮下適用の際に酸分
泌を抑制することも公知である（例えば英国特許第１４
６１１０５号及び同第１４６１１０６号明細書参照）。
表皮生長因子（ｍＥＧＦ）と称される関連ポリペプチド
は、マウスの唾液腺から単離され、特定されている〔ニ
ーヘン（Ｃｏｈｅｎ ）によるジャーナル・オシ・バイ
オロジカル・ケミストリイ（Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅ
ｍ、 ） ２３７ ：１５５５頁（１９６２年）参照〕
。ｍ Ｅ Ｇ Ｆは、β−ウロガストロンに似ているが
詳細なアミノ酸配列が異なる５３個のアミノ酸のポリペ
プチドよりなる。マウスＥＧＦは胃酸分泌を抑制するウ
ロガストロンと同様な生物学的作用を有し、上皮組織の
増殖を刺激することは公知である〔例えば英国特許第１
４１７７７６号明細書及びニーヘン（Ｃｏｈ−ｅｎ）の
アニュアル・レビュー・オシ・ビオケミス） ＋） イ
（Ａｎｎ、 Ｒｅｖ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、） ４８ ：
ｌ ９ 、’＜頁（１９７９年）参照〕。
は、マウスの唾液腺から単離され、特定されている〔ニ
ーヘン（Ｃｏｈｅｎ ）によるジャーナル・オシ・バイ
オロジカル・ケミストリイ（Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅ
ｍ、 ） ２３７ ：１５５５頁（１９６２年）参照〕
。ｍ Ｅ Ｇ Ｆは、β−ウロガストロンに似ているが
詳細なアミノ酸配列が異なる５３個のアミノ酸のポリペ
プチドよりなる。マウスＥＧＦは胃酸分泌を抑制するウ
ロガストロンと同様な生物学的作用を有し、上皮組織の
増殖を刺激することは公知である〔例えば英国特許第１
４１７７７６号明細書及びニーヘン（Ｃｏｈ−ｅｎ）の
アニュアル・レビュー・オシ・ビオケミス） ＋） イ
（Ａｎｎ、 Ｒｅｖ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、） ４８ ：
ｌ ９ 、’＜頁（１９７９年）参照〕。
それらの抗分泌特性に加えて、ウロガストロン及びマウ
スＥＧＦは、有害刺激と同時に又はその前に適用する際
に、損傷性刺激又は潰瘍形成に対して動物の胃腸粘膜を
保護することは公知である〔例えばキルケガード（Ｋｉ
ｒｋｅｇａａｒｄ）等によるガストロエンテロロジイ（
Ｇａ ｓｔｒｏｅｎ−ｔｅｒｏｌｏｇｙ） ８５ ：１
２７７頁（１９８３年）及びコンツレツク（Ｋｏｎｔｕ
ｒｅｋ ）等によるガツト（Ｇｕｔ）２２ ： ９２７
頁（１９８１年）参照〕。この細胞保護作用は、このポ
リペプチドが酸分泌の抑制を行なうのに必要である量よ
りも少ない量で非経腸適用される際に起こることが公知
である。細胞保護は、このポリペプチドを、血液中への
吸収が起こらず、ここからの酸分泌は抑制されない胃腸
管内に直接適用する際にも認めらレル〔例エハキルケカ
ート（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ）等によるガストロエンテ
ロロジイ（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔ−ｅｒｏｌｏｇｙ）旦：
１２７７頁（１９８，’３年）参照〕。 しかしながら
、経口的に又は胃腸管内に適用されたウロガストロン又
はｍＥＧＦが胃腸上皮細胞増殖を刺激することは明白で
はない。
スＥＧＦは、有害刺激と同時に又はその前に適用する際
に、損傷性刺激又は潰瘍形成に対して動物の胃腸粘膜を
保護することは公知である〔例えばキルケガード（Ｋｉ
ｒｋｅｇａａｒｄ）等によるガストロエンテロロジイ（
Ｇａ ｓｔｒｏｅｎ−ｔｅｒｏｌｏｇｙ） ８５ ：１
２７７頁（１９８３年）及びコンツレツク（Ｋｏｎｔｕ
ｒｅｋ ）等によるガツト（Ｇｕｔ）２２ ： ９２７
頁（１９８１年）参照〕。この細胞保護作用は、このポ
リペプチドが酸分泌の抑制を行なうのに必要である量よ
りも少ない量で非経腸適用される際に起こることが公知
である。細胞保護は、このポリペプチドを、血液中への
吸収が起こらず、ここからの酸分泌は抑制されない胃腸
管内に直接適用する際にも認めらレル〔例エハキルケカ
ート（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ）等によるガストロエンテ
ロロジイ（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔ−ｅｒｏｌｏｇｙ）旦：
１２７７頁（１９８，’３年）参照〕。 しかしながら
、経口的に又は胃腸管内に適用されたウロガストロン又
はｍＥＧＦが胃腸上皮細胞増殖を刺激することは明白で
はない。
発明が解決しようとする問題点
本発明は、潰瘍が形成された後に経口的に又は胃腸管内
に適用される際に、ウロガストロンが、消化管の損傷組
織例えば胃腸管の粘膜又は粘膜上組織の潰瘍の回復を促
進することを発見したことに基づく。この作用効果は、
ウロガストロンが高い適用量で胃腸管内に注入されても
胃腸細胞増殖及び生長の速度に何ら作用しないことが明
らかにされていたので、この作用効果は意想外のことで
ある。経口適用されたウロガストロンは、酸分泌を抑制
せず、もちろん、潰瘍が形成された後の治癒の速度に寄
与することはできないことも明らかである。
に適用される際に、ウロガストロンが、消化管の損傷組
織例えば胃腸管の粘膜又は粘膜上組織の潰瘍の回復を促
進することを発見したことに基づく。この作用効果は、
ウロガストロンが高い適用量で胃腸管内に注入されても
胃腸細胞増殖及び生長の速度に何ら作用しないことが明
らかにされていたので、この作用効果は意想外のことで
ある。経口適用されたウロガストロンは、酸分泌を抑制
せず、もちろん、潰瘍が形成された後の治癒の速度に寄
与することはできないことも明らかである。
問題点を解決するための手段
本発明によれば、哺乳動物の損傷胃腸管の治癒を促進す
るための経口適用可能な医薬品を製造するために、ヒト
のウロガストロン又はウロガストロンフラグメントが使
用される。この経口適用可能な医薬品は、胃腸潰瘍治癒
のだめ。
るための経口適用可能な医薬品を製造するために、ヒト
のウロガストロン又はウロガストロンフラグメントが使
用される。この経口適用可能な医薬品は、胃腸潰瘍治癒
のだめ。
殊に十二指腸潰瘍の治癒のために有利である。
本発明のもう１つの態様によれば、哺乳動物にヒトのウ
ロガストロン又はクロガストロンフラグメントを経口適
用することよりなる、哺乳動物の損傷胃腸管の治癒を促
進する方法が得られる。本発明の方法は、胃腸潰瘍治癒
殊に十二指腸潰瘍治癒を促進するために特に重要である
。
ロガストロン又はクロガストロンフラグメントを経口適
用することよりなる、哺乳動物の損傷胃腸管の治癒を促
進する方法が得られる。本発明の方法は、胃腸潰瘍治癒
殊に十二指腸潰瘍治癒を促進するために特に重要である
。
本発明のもう１つの態様によれば、損傷胃腸管の治癒を
促進するだめの経口適用可能な形の医薬が得られ、これ
は、有効成分としてのヒトのウロガストロン又はウロガ
ストロンフラグメントと薬剤学的担持剤又は佐薬との組
合せよりなる、この医薬は、胃腸潰瘍殊に十二指腸潰瘍
の治癒を促進するために好適である。
促進するだめの経口適用可能な形の医薬が得られ、これ
は、有効成分としてのヒトのウロガストロン又はウロガ
ストロンフラグメントと薬剤学的担持剤又は佐薬との組
合せよりなる、この医薬は、胃腸潰瘍殊に十二指腸潰瘍
の治癒を促進するために好適である。
本発明のもう１つの態様によれば、経口適用可能な医薬
組成物が得られ、これは、有効成分としてのヒトのウロ
ガストロン又はウロガストロンフラグメントと薬物学的
担持剤又は佐薬との組合せよりなる。
組成物が得られ、これは、有効成分としてのヒトのウロ
ガストロン又はウロガストロンフラグメントと薬物学的
担持剤又は佐薬との組合せよりなる。
グレゴリイ（Ｇｒｅｇｏｒｙ ） Ｈｏによるネイチュ
゛ア−（Ｎａｔｕｒｅ； Ｌｏｎｄ、） ２４７ ：
３２５頁（１９７５年）に記載のアミノ酸配列及び構造
を有するウロガストロンそのもの（β−ウロガストロン
）が有利に使用される。このようなフラグメントは例え
ばアミノ酸１−４６．１−４７，１−４８．１−４９．
１−５０．１−５１又は１−５２のみよりなるポリペプ
チドであってよい。ここでクロガストロン又はウロガス
トロンフラグメントとの関連には、そのＮ−末端にメチ
オニン又はホルミルメチオニンを有するようなポリペプ
チド並びに、そのＮ−末端に１２個までのアミノ酸残基
のペプチド配列（この配列そのものは、メチオニン又は
ホルミルメチオニンより前にあってよい）を有し、Ｎ−
末端の前にあるアミノ酸残基の配列におけるアミノ酸残
基の合計数は１２を越えないようなポリペプチドが包含
されることが認められる。
゛ア−（Ｎａｔｕｒｅ； Ｌｏｎｄ、） ２４７ ：
３２５頁（１９７５年）に記載のアミノ酸配列及び構造
を有するウロガストロンそのもの（β−ウロガストロン
）が有利に使用される。このようなフラグメントは例え
ばアミノ酸１−４６．１−４７，１−４８．１−４９．
１−５０．１−５１又は１−５２のみよりなるポリペプ
チドであってよい。ここでクロガストロン又はウロガス
トロンフラグメントとの関連には、そのＮ−末端にメチ
オニン又はホルミルメチオニンを有するようなポリペプ
チド並びに、そのＮ−末端に１２個までのアミノ酸残基
のペプチド配列（この配列そのものは、メチオニン又は
ホルミルメチオニンより前にあってよい）を有し、Ｎ−
末端の前にあるアミノ酸残基の配列におけるアミノ酸残
基の合計数は１２を越えないようなポリペプチドが包含
されることが認められる。
ヒトのウロガストロン又はウロガストロンフラグメント
は、所望によっては、単独生長因子として使用できるか
、又は他の生長因子例えば、（１）レセプター結合に関
してヒトのウロガストロンと競争し、軟寒天中のコロニ
イ形成を起こさせるためにヒトのウロガストロンを要求
しない形質変換性生長因子、（２）レセプター結合のた
めにウロガストロンと競争せず、軟寒天中のコロニイ形
成のためにウロガストロンを必要としない形質変換性生
長因子及び（３）ウロガストロンレセプターに関して共
に競争し、軟寒天中でのコロニイ形成のためにウロガス
トロンを要求する形質変換性生長因子と組合せて使用す
ることができる。
は、所望によっては、単独生長因子として使用できるか
、又は他の生長因子例えば、（１）レセプター結合に関
してヒトのウロガストロンと競争し、軟寒天中のコロニ
イ形成を起こさせるためにヒトのウロガストロンを要求
しない形質変換性生長因子、（２）レセプター結合のた
めにウロガストロンと競争せず、軟寒天中のコロニイ形
成のためにウロガストロンを必要としない形質変換性生
長因子及び（３）ウロガストロンレセプターに関して共
に競争し、軟寒天中でのコロニイ形成のためにウロガス
トロンを要求する形質変換性生長因子と組合せて使用す
ることができる。
理論的考察に拘束されたくはないが、ウロガストロンは
損傷組織に隣接する正常細胞の刺激により治癒を促進す
ると考えられる。従って、ヒトのウロガストロン又はウ
ロガストロンフラグメントの経口適用が促進することの
できる治癒の程度は、損傷組織と隣接正常組織との間の
関係に依り決まることが認められる。従って、本発明は
、損傷組織例えば胃腸潰瘍の治癒を促進するために特に
重要である。ヒトのウロガストロン又はウロガストロン
フラグメントは１例えば抗癌性の細胞毒薬剤の胃腸作用
に関連する回復剤としても重要であるが、損傷組織の領
域が実質的に増加している場所で、隣接正常組織と関連
して、ヒトのウロガストロン又はウロガストロンフラグ
メントの治癒促進能力が相応して減少されることが認め
られる。
損傷組織に隣接する正常細胞の刺激により治癒を促進す
ると考えられる。従って、ヒトのウロガストロン又はウ
ロガストロンフラグメントの経口適用が促進することの
できる治癒の程度は、損傷組織と隣接正常組織との間の
関係に依り決まることが認められる。従って、本発明は
、損傷組織例えば胃腸潰瘍の治癒を促進するために特に
重要である。ヒトのウロガストロン又はウロガストロン
フラグメントは１例えば抗癌性の細胞毒薬剤の胃腸作用
に関連する回復剤としても重要であるが、損傷組織の領
域が実質的に増加している場所で、隣接正常組織と関連
して、ヒトのウロガストロン又はウロガストロンフラグ
メントの治癒促進能力が相応して減少されることが認め
られる。
ウロガストロン及びｍＥＧＦは哺乳動物組織中及び液中
に、ヒトの臨床利用のための蛋白質源を与えるためには
少なすぎる量で存在し、そのポリペプチドは、慣用のペ
ゾチド化学合成により容易に生産されるには大きすぎる
。しかしながら、β−ウロガストロンは、微生物細胞中
に発現される合成オリゴヌクレオチド遺伝子から製造す
ることができ、この発現される蛋白質はそこから回収さ
れる〔例えばヨーロツ、６特許公開第４６０３９号明細
書及びサツセンフエルド（５ａｓｓｅｎｆｅｌｄ ）及
びゾレウ７−（Ｂｒｅｗｅｒ）ニヨるバイオチクノロシ
イ（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ）２；７６、（１９
８４年）参照〕。
に、ヒトの臨床利用のための蛋白質源を与えるためには
少なすぎる量で存在し、そのポリペプチドは、慣用のペ
ゾチド化学合成により容易に生産されるには大きすぎる
。しかしながら、β−ウロガストロンは、微生物細胞中
に発現される合成オリゴヌクレオチド遺伝子から製造す
ることができ、この発現される蛋白質はそこから回収さ
れる〔例えばヨーロツ、６特許公開第４６０３９号明細
書及びサツセンフエルド（５ａｓｓｅｎｆｅｌｄ ）及
びゾレウ７−（Ｂｒｅｗｅｒ）ニヨるバイオチクノロシ
イ（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ）２；７６、（１９
８４年）参照〕。
この経口医薬組成物は１文献に公知の方法で、例えば水
性又は油性の溶液又は懸濁液、エマルジョン、錠剤、カ
プセル、舐剤、チューインガム又は分散性粉末の形に成
形することができる。
性又は油性の溶液又は懸濁液、エマルジョン、錠剤、カ
プセル、舐剤、チューインガム又は分散性粉末の形に成
形することができる。
有利な経口医薬組成物は、単位適用形で適用するのに好
適なもの例えば、５−当りウロガストロン又はウロガス
トロンフラグメント０．０１■〜１０■有利に０．１〜
１１Ｒ９を含有する水性又は油性溶液又は懸濁液又はエ
マルジョン又は単位適用形の組成物例えばウロガストロ
ン又はウロガストロンフラグメント各々０．０１■〜１
０■有利に０．１〜１■を含有する錠剤、カプセル、舐
剤又はチューインガム片である。
適なもの例えば、５−当りウロガストロン又はウロガス
トロンフラグメント０．０１■〜１０■有利に０．１〜
１１Ｒ９を含有する水性又は油性溶液又は懸濁液又はエ
マルジョン又は単位適用形の組成物例えばウロガストロ
ン又はウロガストロンフラグメント各々０．０１■〜１
０■有利に０．１〜１■を含有する錠剤、カプセル、舐
剤又はチューインガム片である。
この経口医薬組成物は、哺乳動物に損傷された胃腸管の
治癒のために適用され、各患者に、０．１〜１００μ７
／〜／ｄａｙの経口適用量で使用する。有利な適用範囲
は、１〜１００μｙ／Ｋｙ／ｄａｙであゆ、特に有利な
範囲は１〜１０μｇ／に！９／ ｄａｙである。この組
成物は、１日１〜４回有利に１回適用することができ、
食前に例えば°食前約１時間に適用するのが有利である
。
治癒のために適用され、各患者に、０．１〜１００μ７
／〜／ｄａｙの経口適用量で使用する。有利な適用範囲
は、１〜１００μｙ／Ｋｙ／ｄａｙであゆ、特に有利な
範囲は１〜１０μｇ／に！９／ ｄａｙである。この組
成物は、１日１〜４回有利に１回適用することができ、
食前に例えば°食前約１時間に適用するのが有利である
。
作用
ラッテにおける実験で１本発明を説明する。
ここで充分な量の毒性薬剤システアミン＜ ｃｙ−ｓｔ
ｅａｍｉｎ ）の皮下適用によりヒトの十二指腸潰瘍に
似た十二指腸潰瘍を起こさせる。十二指腸潰瘍の形成後
５〜７日に、ラッテ群を精製β−ウロガストロンの水溶
液で、処理溶液を飲料水に添加するか又は、この溶液を
経口的強制施与により適用し、この処置を２０〜δＯ日
の期間にわたり毎日性なう。システアミンで起ζ・之れ
だ潰瘍を有する類似のラッテ群にウロガストロンを含有
しない対照溶液の同じ経口適用量を与える。この処置期
間の終りに、治癒した潰瘍と治癒しない潰瘍の数を各群
のラッテで計測する。
ｅａｍｉｎ ）の皮下適用によりヒトの十二指腸潰瘍に
似た十二指腸潰瘍を起こさせる。十二指腸潰瘍の形成後
５〜７日に、ラッテ群を精製β−ウロガストロンの水溶
液で、処理溶液を飲料水に添加するか又は、この溶液を
経口的強制施与により適用し、この処置を２０〜δＯ日
の期間にわたり毎日性なう。システアミンで起ζ・之れ
だ潰瘍を有する類似のラッテ群にウロガストロンを含有
しない対照溶液の同じ経口適用量を与える。この処置期
間の終りに、治癒した潰瘍と治癒しない潰瘍の数を各群
のラッテで計測する。
経口的にβ−ウロガストロンで処理したラッテにおいて
、対照溶液のラッテにおけるよりも著るしく高い潰瘍治
癒率（％）が示される。
、対照溶液のラッテにおけるよりも著るしく高い潰瘍治
癒率（％）が示される。
システアミン誘起潰瘍を有するラッテ群を経口的に、胃
酸分泌を抑制するのに充分な量のシメチジン抗分泌剤で
処理する実験及び同様なラッテ群をβ−ウロガストロン
で経口適用処理する実験で本発明を説明する。シメチジ
ンを適用したラッテに比べてβ−ウロガス）ｏンを適用
したラッテにおいても同様な潰瘍治癒率が得られること
か示されている。
酸分泌を抑制するのに充分な量のシメチジン抗分泌剤で
処理する実験及び同様なラッテ群をβ−ウロガストロン
で経口適用処理する実験で本発明を説明する。シメチジ
ンを適用したラッテに比べてβ−ウロガス）ｏンを適用
したラッテにおいても同様な潰瘍治癒率が得られること
か示されている。
胃内にハイデｙ バインＩｌ（Ｈｅ１ｄｅｎｈｅｉｎ
Ｐｏ−ｕｃｈ ）を有するピーグル犬での実験で、組換
えβ−ウロガストロンを静脈適用するか又は胃腸管から
１回多量で適用し、ヒスタミン刺激酸分泌に対する作用
を観察することによっても本発明は説明される。ウロガ
ストロンの少適用量の静脈内適用により胃酸分泌を抑制
することが示されているが、同様又はより多くの適用量
の経口投与は作用を有しないことが示されている。
Ｐｏ−ｕｃｈ ）を有するピーグル犬での実験で、組換
えβ−ウロガストロンを静脈適用するか又は胃腸管から
１回多量で適用し、ヒスタミン刺激酸分泌に対する作用
を観察することによっても本発明は説明される。ウロガ
ストロンの少適用量の静脈内適用により胃酸分泌を抑制
することが示されているが、同様又はより多くの適用量
の経口投与は作用を有しないことが示されている。
これらの結果は、ウロガストロンでの経口処置による増
加した潰瘍治癒のメカニズムは、ウロガストロンの公知
特性である酸分泌の抑制によるのではなく、他の局所的
胃腸メカニズムに依ることを示している。
加した潰瘍治癒のメカニズムは、ウロガストロンの公知
特性である酸分泌の抑制によるのではなく、他の局所的
胃腸メカニズムに依ることを示している。
胃腸上皮増殖ラッテを、非経腸栄養に保持され、静脈内
又は胃内注入による組換え誘導されたβ−ウロガストロ
ンを適用したラッテで測定した結果でも本発明は説明さ
れる。ウロガストロンの少量静脈内注入により、胃腸上
皮増殖を刺激することが明らかであるが、ウロガストロ
ンの同様な又はより多くの適用量の胃腸内注入は、胃腸
上皮増殖に作用しないことが明らかである。これらの結
果は、静脈内適用実験での潰瘍治癒の増進は、ウロガス
トロンを経口的に適用する際の上皮増殖の刺激によって
は説明されないことを示している。
又は胃内注入による組換え誘導されたβ−ウロガストロ
ンを適用したラッテで測定した結果でも本発明は説明さ
れる。ウロガストロンの少量静脈内注入により、胃腸上
皮増殖を刺激することが明らかであるが、ウロガストロ
ンの同様な又はより多くの適用量の胃腸内注入は、胃腸
上皮増殖に作用しないことが明らかである。これらの結
果は、静脈内適用実験での潰瘍治癒の増進は、ウロガス
トロンを経口的に適用する際の上皮増殖の刺激によって
は説明されないことを示している。
消化管内での損傷組織の治癒を促進する抗潰瘍治療が必
要になっている。ウロガストロンが治癒を刺激すること
、ウロガストロンが胃腸管内の潰瘍治癒の場所に浸透で
きること、回復組織は、局所的ウロガストンに応答する
こと及びその作用は改良された潰瘍治癒を行なうこ゛と
は不確実であった。組換えＤＮＡ法による多量の純粋な
ウロガストロンの製造に伴なってのみ。
要になっている。ウロガストロンが治癒を刺激すること
、ウロガストロンが胃腸管内の潰瘍治癒の場所に浸透で
きること、回復組織は、局所的ウロガストンに応答する
こと及びその作用は改良された潰瘍治癒を行なうこ゛と
は不確実であった。組換えＤＮＡ法による多量の純粋な
ウロガストロンの製造に伴なってのみ。
このような試験を行なうことができる。
このような試験の結果を次の試験例で示す。
試験例１：
５０日間にわたる飲料水に添加したウロガストロンによ
る十二指腸の治癒 開腹手術により確かめられた穿孔十二指腸潰瘍を有する
ラッテを多数の中から選出し、システアミンの２適用量
を次の記録に記載のように与える。これらの動物をラン
ダムに各１５匹の治癒群に割り当てた。
る十二指腸の治癒 開腹手術により確かめられた穿孔十二指腸潰瘍を有する
ラッテを多数の中から選出し、システアミンの２適用量
を次の記録に記載のように与える。これらの動物をラン
ダムに各１５匹の治癒群に割り当てた。
この記録では、システアミン２適用量を用いル（３００
ｍ？Ａ？及び１５０ ｍＷ／に９．６時間離す）。
ｍ？Ａ？及び１５０ ｍＷ／に９．６時間離す）。
この方法により注射したラッテの大多数において深窪孔
十二指腸潰瘍が形成される。慢性潰瘍は極めてゆっくり
治癒する。先の研究では、５０日後に１表面の上皮再形
成で判断されるように２０％だけが治癒した。２００日
後にも３６％が未治癒のまま残る。
十二指腸潰瘍が形成される。慢性潰瘍は極めてゆっくり
治癒する。先の研究では、５０日後に１表面の上皮再形
成で判断されるように２０％だけが治癒した。２００日
後にも３６％が未治癒のまま残る。
信頼しうる実験報告を得るために、システアミン２適用
量の与えられたラッテで、注射後５日に開腹手術による
胃腸検査を行なう。潰瘍の穿孔が十二指腸外漿膜面まで
起こっているラッテのみがこの実験群に包含されている
。穿孔のない潰瘍を有するラッテは除く。惹起後７日に
次いで薬剤又はプラセデによる治療を開始する。
量の与えられたラッテで、注射後５日に開腹手術による
胃腸検査を行なう。潰瘍の穿孔が十二指腸外漿膜面まで
起こっているラッテのみがこの実験群に包含されている
。穿孔のない潰瘍を有するラッテは除く。惹起後７日に
次いで薬剤又はプラセデによる治療を開始する。
治療の標準期間（２１〜５０日）の後に、十二指腸をす
べてのラッテから取り出し、固定し。
べてのラッテから取り出し、固定し。
ＰＡＳで染色し、治癒した潰瘍と治癒しない潰瘍の数を
立体顕微鏡を用いて粘膜表面の顕微鏡検査により検査す
る。治癒は、表面の上皮再形成による完全粘膜無傷性の
回復として定義される。これは、引続く組織学で確認さ
れる。
立体顕微鏡を用いて粘膜表面の顕微鏡検査により検査す
る。治癒は、表面の上皮再形成による完全粘膜無傷性の
回復として定義される。これは、引続く組織学で確認さ
れる。
この例で、治療は、システアミンに引続く７日目に開始
し、５０日間継続する。
し、５０日間継続する。
処理群は次のとおりであった：
第１群： 対 照 （処置せず）
第■群：ウロガストロン（飲料水中６μ９／ラツテ／
ｄａｙ ） 第■群ニジメチシン正対照（飲料水中６μｇ／ラッテ／
ｄａｙ ） 各群における治癒及び非治癒潰瘍の数は次のとおりであ
った： これらの結果は、経口ウロガストロン治療はラッテにお
ける実験十二指腸潰瘍の治癒を促進することを示してい
る。酸分泌を抑制するために充分な量でシメチジンを経
口適用する際にもヒトの消化器潰瘍治療におけるように
、未処置に比べて潰瘍治癒を促進する。
ｄａｙ ） 第■群ニジメチシン正対照（飲料水中６μｇ／ラッテ／
ｄａｙ ） 各群における治癒及び非治癒潰瘍の数は次のとおりであ
った： これらの結果は、経口ウロガストロン治療はラッテにお
ける実験十二指腸潰瘍の治癒を促進することを示してい
る。酸分泌を抑制するために充分な量でシメチジンを経
口適用する際にもヒトの消化器潰瘍治療におけるように
、未処置に比べて潰瘍治癒を促進する。
試験例２：
２０日間にわたるウロガストロンの適用に・よこの例に
おいては、潰瘍惹起の７日目に開始後２１日間だけ治療
を継続する点を除き、試験例１の記載と同様な実験を行
なった。この例では経口適用の方法も異なり、レコンビ
ナントβ−ウロガストロンは、８時間の間隔で与え、１
日３回ＩＱμＰ／ラッテ／ｄａｙの量で、ＩＦｄ１７）
水溶液としての経口施与により与えた。２群のラッテを
用い、第１群は前記のように処理し、第２群はウロガス
トロン不含の水ｌ ｍｌを１日３回８時間間隔で適用し
た対照群であった。
おいては、潰瘍惹起の７日目に開始後２１日間だけ治療
を継続する点を除き、試験例１の記載と同様な実験を行
なった。この例では経口適用の方法も異なり、レコンビ
ナントβ−ウロガストロンは、８時間の間隔で与え、１
日３回ＩＱμＰ／ラッテ／ｄａｙの量で、ＩＦｄ１７）
水溶液としての経口施与により与えた。２群のラッテを
用い、第１群は前記のように処理し、第２群はウロガス
トロン不含の水ｌ ｍｌを１日３回８時間間隔で適用し
た対照群であった。
この例で、各群の治癒及び非治癒潰瘍を有するラッテの
数を２観察者によってブラインド（ｂｌｉｎｄ：即ち、
処置した動゛物と未処置動物との情報なしで）で査定し
た。この査定の結果は次のとおりであった； 双方の観察者が、単に２１日間のこの例での処置期間の
後に、経ロウロガストロン処置カラツテにおける実験十
二指腸の治癒を促進することを示す記録をした。
数を２観察者によってブラインド（ｂｌｉｎｄ：即ち、
処置した動゛物と未処置動物との情報なしで）で査定し
た。この査定の結果は次のとおりであった； 双方の観察者が、単に２１日間のこの例での処置期間の
後に、経ロウロガストロン処置カラツテにおける実験十
二指腸の治癒を促進することを示す記録をした。
試験例３；
高適用量でのウロガストロンの経口適用は酸分泌を抑制
しない この例では、レコンピナントβ−ウロガストロン溶液の
経口適用では、ハイデンハイン嚢（Ｈｅｉｄｅｎｈａｉ
ｎ Ｐｏｕｃｈｅｓ ）を有すルイヌテ、胃酸分泌に対
する作用を有しないが、静脈適用したウロガストロン及
びｍＥＧＦは酸分泌を抑制することが示され、ている。
しない この例では、レコンピナントβ−ウロガストロン溶液の
経口適用では、ハイデンハイン嚢（Ｈｅｉｄｅｎｈａｉ
ｎ Ｐｏｕｃｈｅｓ ）を有すルイヌテ、胃酸分泌に対
する作用を有しないが、静脈適用したウロガストロン及
びｍＥＧＦは酸分泌を抑制することが示され、ている。
雄ビーグル大（１４〜２２に！ｉ＋）にルデイク（Ｒｕ
ｄｉｃｋ ）等による方法〔ジャーナル・オシ・サージ
力／ｌ／−リサー−１−（Ｊ、 Ｓｕｒｇ、 Ｒｅｓ、
）Ｌ：３８３頁（１９，６７年）〕で胃の基底部から
誘゛導した単離ハイデンハイン（迷走神経除去）嚢を形
成した。この動物を１手術からの回復のために４〜６週
間放置し、実験状態及び分泌応答に慣らすだめの２ｍ３
ケ月訓練期間を与えた。この動物を使用前２３時間断食
させ１次いで嚢に温水を流し、ヒスタミンを１０μｙ
／ ｍ ｉ ｎの速度で皮下注入した。嚢分泌液を１５
分毎に集め。
ｄｉｃｋ ）等による方法〔ジャーナル・オシ・サージ
力／ｌ／−リサー−１−（Ｊ、 Ｓｕｒｇ、 Ｒｅｓ、
）Ｌ：３８３頁（１９，６７年）〕で胃の基底部から
誘゛導した単離ハイデンハイン（迷走神経除去）嚢を形
成した。この動物を１手術からの回復のために４〜６週
間放置し、実験状態及び分泌応答に慣らすだめの２ｍ３
ケ月訓練期間を与えた。この動物を使用前２３時間断食
させ１次いで嚢に温水を流し、ヒスタミンを１０μｙ
／ ｍ ｉ ｎの速度で皮下注入した。嚢分泌液を１５
分毎に集め。
ソ（７）ｆＬヲ測定り、１００ ｍＭＮａＯＨｆ ｐＨ
７，０になる分を滴定した。ウロガストロン溶液を１頭
部前肢静脈を介して静脈内に又は、経口的に、分泌領域
（５ｅｃｒｅｔｏｒｙ ｐｌａｔｅｕ ）に１回達成さ
せ。
７，０になる分を滴定した。ウロガストロン溶液を１頭
部前肢静脈を介して静脈内に又は、経口的に、分泌領域
（５ｅｃｒｅｔｏｒｙ ｐｌａｔｅｕ ）に１回達成さ
せ。
更に３時間分泌を監視した。
ウロガストロンの静脈内１回適用に引続き、ヒスタミン
により惹起された酸分泌応答の急速抑制、最大抑制がウ
ロガストロン注射３０分以内に達成される。適用量応答
研究でＬｏｇ−線速用応答退行プロットが得られ、これ
から、酸分泌の５０％抑制を起こすのに必要な量は○：
２７μｍ／に１であると計算された。同じイヌに１回経
口投与溶液として適用された組換えβ−ウロガストロン
は、４ｍ９の適用量（約２００ μｇ／Ｋｓｐ ）で与
える際にも酸分泌に何ら作用しなかった。
により惹起された酸分泌応答の急速抑制、最大抑制がウ
ロガストロン注射３０分以内に達成される。適用量応答
研究でＬｏｇ−線速用応答退行プロットが得られ、これ
から、酸分泌の５０％抑制を起こすのに必要な量は○：
２７μｍ／に１であると計算された。同じイヌに１回経
口投与溶液として適用された組換えβ−ウロガストロン
は、４ｍ９の適用量（約２００ μｇ／Ｋｓｐ ）で与
える際にも酸分泌に何ら作用しなかった。
この実験は、ウロガストロンは、経口適用される際には
胃酸分泌を抑制することができないことを示しており、
これはおそらく、胃内の局所的作用は酸分泌に影響する
ことができず、ウロガストロンは小腸から少しも吸収さ
れないことに基づくと思われる。従って、経口適用の際
の潰瘍治癒の増加速度を生じさせるウロガストロンの作
用効果はポリペプチドの公知酸分泌抑制特性の反射では
なく、従って意想外のことである。
胃酸分泌を抑制することができないことを示しており、
これはおそらく、胃内の局所的作用は酸分泌に影響する
ことができず、ウロガストロンは小腸から少しも吸収さ
れないことに基づくと思われる。従って、経口適用の際
の潰瘍治癒の増加速度を生じさせるウロガストロンの作
用効果はポリペプチドの公知酸分泌抑制特性の反射では
なく、従って意想外のことである。
試験例４：
ウロガストロンの非経腸適用は胃腸粘膜に局所的作用を
する 胃腸管内での細胞増殖及び転換（ｔｕｒｎｏｖｅｒ）へ
の組換えウロガストロンの薬物学的特性を試験するため
に、腸上皮の形成速度の変化を正確に測定するだめの方
法を用いて実験を行なった。
する 胃腸管内での細胞増殖及び転換（ｔｕｒｎｏｖｅｒ）へ
の組換えウロガストロンの薬物学的特性を試験するため
に、腸上皮の形成速度の変化を正確に測定するだめの方
法を用いて実験を行なった。
生体内での胃腸上皮の転換と連結した動的）８ラメータ
の測定は、上皮活性が食物摂取量の変化及び胃腸内の通
過時間に非常に敏感であるので、通例、判断困難である
。
の測定は、上皮活性が食物摂取量の変化及び胃腸内の通
過時間に非常に敏感であるので、通例、判断困難である
。
組換えβ−ウロガストロンの胃腸上皮上の作用効果に関
する評価時に、この困難は総合腸管外栄養（ＴＰＮ）に
より飼育したラッテでの実験により迂回されうる。これ
ら動物は、その檻内でラッテが正常に運動可能であるよ
うに３６０゜自在軸受で注入ポンプに連結されている永
久内在静脈カテーテルを有する。このカテーテルから完
全な腸性栄養混合物を６０Ｍ／ラッテ／２４ｈの速度で
注入する。これら動物には通常通り水を与えるが１食物
は口から与えない。胃腸内でのルミナール食物の刺激な
しに、胃腸粘膜は萎縮し、上皮細胞分裂は、安定な基本
レベルまで衰える。この状況下で、ウロガストロンに対
する直接応答は、正確に測定できる。
する評価時に、この困難は総合腸管外栄養（ＴＰＮ）に
より飼育したラッテでの実験により迂回されうる。これ
ら動物は、その檻内でラッテが正常に運動可能であるよ
うに３６０゜自在軸受で注入ポンプに連結されている永
久内在静脈カテーテルを有する。このカテーテルから完
全な腸性栄養混合物を６０Ｍ／ラッテ／２４ｈの速度で
注入する。これら動物には通常通り水を与えるが１食物
は口から与えない。胃腸内でのルミナール食物の刺激な
しに、胃腸粘膜は萎縮し、上皮細胞分裂は、安定な基本
レベルまで衰える。この状況下で、ウロガストロンに対
する直接応答は、正確に測定できる。
この実験における上皮細胞転換を、クリプト細胞形成速
度（Ｃｒｙｐｔ Ｃｅ１ｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｒ
ａ−ｔｅ：ＣＣＰＲ）として各試験場所で検査した。
度（Ｃｒｙｐｔ Ｃｅ１ｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｒ
ａ−ｔｅ：ＣＣＰＲ）として各試験場所で検査した。
ＣＣＰＲは、１時間当りの粘膜クリシトに対する新形成
細胞の数として定義された〔検査に関しては、Ａｌ −
）−７シ（Ｎａｆｕｓｓｉ ）及びライト（Ｗｒｉｇｈ
ｔ）によるヴイルコ、アーキ、セル・パトロギイ（Ｖｉ
ｒｃｈ、Ａｒｃｈ、Ｃｅｌ ｌ Ｐａｔｈｏｌ、）４０
：６３頁（１９８２年）参照〕。
細胞の数として定義された〔検査に関しては、Ａｌ −
）−７シ（Ｎａｆｕｓｓｉ ）及びライト（Ｗｒｉｇｈ
ｔ）によるヴイルコ、アーキ、セル・パトロギイ（Ｖｉ
ｒｃｈ、Ａｒｃｈ、Ｃｅｌ ｌ Ｐａｔｈｏｌ、）４０
：６３頁（１９８２年）参照〕。
この例では、ラッテをＴＰＮに移行した際の、組換えウ
ロガストロンのＣＣＰＲの減少を阻止する能力を試験し
、ウロガストロンを２５０μ２／ｒｒＬｌの濃度でＴＰ
Ｎ溶液の１部として注入する。
ロガストロンのＣＣＰＲの減少を阻止する能力を試験し
、ウロガストロンを２５０μ２／ｒｒＬｌの濃度でＴＰ
Ｎ溶液の１部として注入する。
これは、ウロガストロン０．６５μｇ／ラッテ／ｈ（約
３μｇ／に！９／ｈ）の注入速度で行なった。
３μｇ／に！９／ｈ）の注入速度で行なった。
ＴＰＮの１０日後の胃腸管内の６個所でのＣＣＰＲを、
ウロガストロンを用いる場合と用いない場合で次の表
に示すような結果を示している。
ウロガストロンを用いる場合と用いない場合で次の表
に示すような結果を示している。
＊この百分率は、中央端部から測定した全小腸又は大腸
の長さの百分率として測定し、測定の正確な場所に関連
して示されている。
の長さの百分率として測定し、測定の正確な場所に関連
して示されている。
このデータは、ウロガストロン適用により、試験胃腸管
内のどの場所でもクリプト細胞増殖が増加することを示
している。ウロガストロン処理した動物と対照未処置動
物とのちがいは著るしく、すべて、Ｐ＜０．０５のレベ
ルの統計的意義に達する。この実験は、ウロガストロン
の細胞増殖刺激特性を確認し、胃腸上皮は、ウロガスト
ロンを非経腸適用する際のこの作用の標的であることを
示している。
内のどの場所でもクリプト細胞増殖が増加することを示
している。ウロガストロン処理した動物と対照未処置動
物とのちがいは著るしく、すべて、Ｐ＜０．０５のレベ
ルの統計的意義に達する。この実験は、ウロガストロン
の細胞増殖刺激特性を確認し、胃腸上皮は、ウロガスト
ロンを非経腸適用する際のこの作用の標的であることを
示している。
実施例
医薬組成物の例
例１
ウロガストロン（０，、！Ｍ’）、乳糖（微細結晶性セ
ルロース）（２〜）、ステアリン酸マグネシウム（２０
ｙ−）及びデンプン（１００グ）の緊密混合物を圧縮し
、この圧縮した混合物を粉生じた顆粒を打錠して、各々
、ウロガストロン５．０μ２を含有する錠剤にした。
ルロース）（２〜）、ステアリン酸マグネシウム（２０
ｙ−）及びデンプン（１００グ）の緊密混合物を圧縮し
、この圧縮した混合物を粉生じた顆粒を打錠して、各々
、ウロガストロン５．０μ２を含有する錠剤にした。
直腸及び大腸の腸障害のために、この錠剤を酢酸セルロ
ースフタレートで腸用コーティングする。
ースフタレートで腸用コーティングする。
例２
有効成分としてのウロガストロンよりなる澄明シロップ
を、７０％ＢＰＣンルビトール溶液の形で製造した。こ
のソルビトール溶液管８５℃に加熱し、ヒドロキシ安息
香酸メチル（０，１％）及びヒドロキシ安息香酸ゾロビ
ル（０，１％）を添加し、溶解するまで混合した。次い
で、クエン酸を、この混合物のμ値５を確保子るために
添加し１次いで、これを９５℃に加熱し。
を、７０％ＢＰＣンルビトール溶液の形で製造した。こ
のソルビトール溶液管８５℃に加熱し、ヒドロキシ安息
香酸メチル（０，１％）及びヒドロキシ安息香酸ゾロビ
ル（０，１％）を添加し、溶解するまで混合した。次い
で、クエン酸を、この混合物のμ値５を確保子るために
添加し１次いで、これを９５℃に加熱し。
この温度で１５分間保持した。次いでこの混合物を３０
℃まで冷却させ、ウロガストロンを加えた。ウロガスト
ロンハ、スゾーン一杯のシロップがウロガストロン５０
μ２を含有するような第１頁の続き ０発 明 者 ケイト・グラハム・マ イキキュラー
ウφ
℃まで冷却させ、ウロガストロンを加えた。ウロガスト
ロンハ、スゾーン一杯のシロップがウロガストロン５０
μ２を含有するような第１頁の続き ０発 明 者 ケイト・グラハム・マ イキキュラー
ウφ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、有効成分としてのヒトのウロガストロン又はウロガ
ストロンフラグメントを、医薬担持剤又は佐薬と共に含
有することを特徴とする。 経口適用可能な損傷消化管の治癒を促進する医薬組成物
。 ２、適用単位形の、特許請求の範囲第１項記載の組成物
。 ３、各適用単位はヒトのウロガストロン又はウロガスト
ロンフラグメント０．０１〜１０゛キを特徴する特許請
求の範囲第２項記載の組成物。 ４、有効成分としてのヒトウロガストロンよりなる、特
許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の組
成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8409960 | 1984-04-17 | ||
| GB848409960A GB8409960D0 (en) | 1984-04-17 | 1984-04-17 | Therapeutic method |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60231617A true JPS60231617A (ja) | 1985-11-18 |
Family
ID=10559768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60079474A Pending JPS60231617A (ja) | 1984-04-17 | 1985-04-16 | 損傷消化管の治癒を促進する医薬組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4820690A (ja) |
| EP (1) | EP0161817A3 (ja) |
| JP (1) | JPS60231617A (ja) |
| GB (1) | GB8409960D0 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994003203A1 (en) * | 1992-07-29 | 1994-02-17 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Alimentary canal cell activator |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8409960D0 (en) * | 1984-04-17 | 1984-05-31 | Searle & Co | Therapeutic method |
| CA1275922C (en) * | 1985-11-28 | 1990-11-06 | Harunobu Amagase | Treatment of cancer |
| DE3781682T2 (de) * | 1986-12-11 | 1993-01-21 | British Tech Group | Verbesserungen im gebrauch oder in bezug auf den gebrauch von egf. |
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