JPH01246223A - 潰瘍治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （竜業上の利用分野） 本発明は、胃潰瘍・−二指腸潰瘍などの潰瘍症の予防治
療及び再発防止に有効な潰瘍治療剤に関する。

（従来の技術） 上皮細胞成長因子（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｇｒｏｗｔｈ
Ｆａｃｔｏｒ、以下ＥＧＦ’と言う）は１９６２年Ｓ。

コーエン（Ｃｏｈｅｎ）によりマウス顎下線から発見イ された分子置駒６．０００のポリペプチドである（文献
１参照）。１９７５年コーエコーヒト尿からヒトＥＧＦ
を発見した（文献２参照）。同年グレコＪノーはヒト尿
から分子置駒６．０００のアミノ酸５３ケからなる分子
置駒６，０００のポリペプチドβ−ウロガストロン”を
発見した（文献３参照）。現在では、ヒトＥＧＦ’とβ
−ウロガストロンは同一物質であることが明らかにされ
ている（文献４参照）。

ＥＧＦ’は、新生マウスの眼瞼開裂の促進、各種上皮細
胞や線維芽細胞の増殖の促進（文献４参照）。

胃腸粘膜細胞の増殖の促進などの作用を有する。

また、注射投与（非経口投与）したＥＧＦは胃酸分泌を
抑制するものの、経口的にＥＧＦを投与した場合は、全
く胃酸分泌を抑制しないことが知られている（文献５，
６参照）。

さらにＥＧＦは、注射や経口経路で投与することにより
種々の実験潰瘍に効果のあることが知られている（文献
５，６参照）。

潰瘍症などの治療（ておいて２作用機構の異なる数種の
薬剤を併用することは、臨床においても広く採用される
（文献８参照）。

特開昭６０−２３１６１８号公報においては。

ヒトウロガストロン（ヒトＥ（３Ｆ’）と公知の抗潰瘍
剤との併用が記載されている。

前記、特開昭６０−２３１６１８号公報には強力な胃酸
分泌抑制剤であるシメチジンと胃酸分泌を抑制しない経
口投与によるヒトウロガストロン（ヒトＥＧＦ　）とを
併用することにより１両者の付加的相加効果を生むこと
が示されており９通常広く臨床的に用いられる方法によ
る効果と変わるものではない。

一方、シヨ糖硫酸エステルアルミニウム塩は胃粘膜保護
作用を主効果とする防御因子増強型の抗潰瘍剤として知
られている（文献８参照）。

（発明が解決しようとする課題） 前記、特開昭６０−２３１６１８号公報に記載されるシ
メチジンに代表される過度に強力な胃酸分泌抑制剤は、
臨床において多くの潰瘍症に有効であるといわれている
。しかしながら、これらを使用すると胃腸管は生理的状
態をはるかに越えた過度な胃酸分泌抑制状態に保たれて
潰瘍が修復されるだけに、投薬を終了すると高い頻度で
潰瘍を再発することが新たな問題となり、その解決がせ
まられている。粘膜などの胃防御因子系に作用する防御
因子増強剤系の抗ａｉＨ剤は、このような目的のもと各
種胃酸分泌抑制剤との組合せにより広く使用されている
。

しかし一般に防御因子増強系の抗潰瘍剤は９作用が緩や
かであるだけに、それを単独で又は他の防御因子増強剤
との咀合せで併用しても十分な治療成績がえられなかっ
た（文献７参照）。

この為、シメチジンのごとき強力な胃酸分泌抑制剤を用
いない新しい治療剤の出現が待たれている。

（課題を解決するための手段） 本発明は、防御因子増強型の２種の薬剤の組合せにより
得られる抗潰瘍剤に関する。

すなわち９本発明は、上皮細胞成長因子、その誘導体、
その断片及び／又はそれらの塩Ｃ以下。

ＥＧＦ’類という）並びにショ糖硫酸エステルアルミニ
ウム塩及び／又はその誘導体（以下、ショ糖硫酸エステ
ルアルミニウム塩類という）を有効成分とする潰瘍治療
剤に関する。

上皮細胞成長因子（ＥＧＦ’）は、＠述のように既に公
知のものである。本発明だなる抗潰瘍剤に使用できるＥ
ＧＦ’としては、ヒトやウマの尿、ラット、マウス等の
哺乳動物の生体などから抽出単離された天然のもの１組
換えＤＮＡ法を適用することなどにより遺伝子工学的手
法により輿造された合成のものいずれでもよい。さらに
、その誘導体、その断片、それらの塩を使用することも
できる。

ＥＧＦ’の誘導体としては、ＥＧＦ’を構成するアミノ
酸の任意の置換、アミノ酸付加等の点でＥＧＦ’とは相
違するが、少なくとも同程度の生理活性を有するもの（
例えば、特開昭６０−２８９９４号公報に記載される。

ヒトＥＧＦを構成するアミノ酸残基中Ｎ末端から２１番
目をメチオニ／のかわりＩｌ？：ａイシンとしたものな
ど）が挙げられる。

ＥＧＦの断片とは、ＥＧＦのＣ末端のアミノ酸残基が数
個（例えば１〜７個）−欠落したものなどが挙げられる
。

ＥＧＦ’、ＥＧＦ’の誘導体及びＥＧＦの断片の塩とし
ては；それらの有するアミノ基及びカルボキシル基と、
塩酸、硫酸、酢酸、マロン酸、コハク酸、水酸化ナトリ
ウム、アミン類などの製剤上許容される有機又は無機と
の間に形成される酸又は塩基との塩が挙げられる。

ＥＧＦ’は動物稽による差が、はとんどないと言われて
いるので、特（で限定しないが、ヒトＥＧ’Ｆを用いる
のが最もよい。このようなヒトＥＧＦ”はヒト尿からの
抽出や組換えＤＮＡ技術により入手できる。

一方１本発明になる潰瘍治療剤に使用されるショ糖硫酸
エステルアルミニウム塩もまた。公知であり２本発明に
おいては、これと同程度の活性も示すこれの誘導体も使
用できる。

ショ糖硫酸エステルアルミニウム塩としては。

例えば、下記構造式（Ｔｌを有するものが使用される。

（但し、Ｒ１ばＩ（又は５ＯａＡ！！（α（）２であり
、少なくとも１つの５Ｏ３Ａｌ　（ＯＨ）　２を有する
。）本発明になる潰！切治療剤は、上記２種類の成分を
含むものである。製剤化にあたっては、ＥＧＦ’類を成
分とする製剤とショ糖硫酸エステルアルミニウム塩類を
成分とする製剤を別々に製造して併用しても良いし、Ｅ
ＧＩ’類及びショ糖硫酸エステルアルミニウム塩類を成
分とする製剤を製造してもよい。

本発明てなる潰瘍治療剤は、経口剤として経口投与する
ことが好せしい。

経口投与に便用でれる刑形としては、慣用の医薬製剤１
例えば、粉末、顆粒、細粒９錠剤、火剤。

カプセル剤、シロップなど、いずれも可能である。

製剤中には必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定剤、滑
剤、溶解助剤など慣用の補助剤が含まれていてもよい。

投与量は、　　ＥＧＦ’類は、成人１人あたり、１回に
つき、１９ｇ〜１ｍｇが好ましく、ショ糖硫酸エステル
アルミニウム塩類は、成人１人あたり、１回につき１０
ｍｇ〜１０ｇが好ましいが、これら尾制限されるもので
はない。また９通常１日あたり。

１〜数回投与するのが好ましいが、これらに制限される
ものではない。ＥＧＦ類とショ糖硫酸エステルアルミニ
ウム塩類とは、同時に投与しても良いし、どちらか一方
を先に投与し、その後、もう一方を投与しても良い。

（実施例） 実施例１ 体重２００９前後のＳＤ系オスラットを絶食開始と同時
にショ糖硫酸エステルアルミニウム塩（ＫＣｌ記、構造
式（１１で表わされるもの）の１　ｇ／ｍ７の濃度の生
理食塩液を体重１ｋｇあたり１ｍＡ’胃ゾンデを用いて
胃内に投与した。２４時間後にふたたび同量のショ糖硫
酸エステルアルミニウム塩の生理食塩液を投与した。そ
の１時間後にヒトＥＧＦの５０μｇ／ｒｎｌ　濃度の生
理食塩液（ヒトＥＧＦは。

酵母菌を用いた組換えＤＮＡ技術知より製造したヒトＥ
ＧＦで、γ−ウロガストロンと同じアミノ酸シーケンス
を有する）を体重１ｋｇあたり１　ｍｊ’胃内に投与し
、更に１時間後に９９．５１エタノールを１匹あたり１
＋ｎ／胃内に投与した。更に１時間後にラットを放血致
死させ胃を摘出し、胃内表面の潰瘍を測定した。常法（
てより潰瘍長さの合計（ｌＩ］ｍ）をもって潰瘍係数と
した。比較例として。

ショ糖硫酸エステルアルミニウム塩のかわりに生理食塩
液を投与したもの、ヒトＥＧＦのかわりに生理食塩液を
投与したもの９両者のかわりに生理食塩液を投与したも
のについて測定した。以上の結果を表１だ示す。

実施例２ 体重２００ｇ前後のＳＤ系オスラットを２４時間絶食後
麻酔下に開腹し、胃しよう膜下［２０％酢酸５０μｊを
注射し腹部を縫合した。手術後３日目から表２に示す薬
剤を毎回１回胃内に胃ゾンデを用いて投与した。薬剤投
与１００日目放血致死し、冑を摘出して潰４痔を測定し
た。常法により潰瘍部の面積（ｍｍ’）をもって潰瘍係
数とした。結果を表２に示す。

表２ ＊＊有意差Ｎ１１ｌに対してＰ）０．００１＊有意差Ｎ
ｃＬ１に対してＰ〉０．０１注１）、注２）・・・実施
例１で使用したものと同じ濃度の生理食塩液に溶かした
もの。

但し、ヒ）　ＥＧＦはヒト尿から抽 出したヒトウロガストロンである。

製剤例１ ショ糖硫酸エステルアルミニウム塩１００９ヲ水１００
ｍｒＧ（懸濁させ、攪拌しながらヒトＥＧＦ’Ｃ組換え
ＤＮＡ法で合成したもので、γ−ウロガストロンと同じ
アミノ酸シーケンスをもつ）５ｍｇを水１０ｍ１！に溶
かした水溶液を徐々に加え、更に１時間攪拌した。上清
の水中にｈＥＧＦは検知されない。

濾過して固形物を採取し、減圧下乾燥した。こうして得
た粉末に乳糖１００９．ステアリン酸マグネシウム２ｇ
とデンプン１０ｇを加え、均一に分散径圧縮固化した。

これを粉砕後２０メツシユ篩により篩分けして顆粒とし
た。この顆粒を打錠して、１錠当りヒトＥＧＦ２５μｇ
とショ糖硫酸エステルアルミニウム塩０．５ｇを含有す
る錠剤を得た。

製剤例２ ヒト尿から抽出して得たヒトＥＧＦ／ヒトウロガストロ
ン１０ｇと乳糖１００９．ステアリン酸マグネシウム１
ｇとデンプン５ｇを混合、圧縮。

篩分けして得た穎糖をゼラチン製カプセルに充填して１
カプセル当りヒトＥＧＦを５０μｇ含有するカプセル剤
を得た。

（発明の効果） 実施例からも明らかなように１本発明に係る潰瘍治療剤
はＥＧＦとショ糖硫酸エステルアルミニウムという同系
列の薬剤を併用することＫより。

優れた相剰効果を生むものである。本発明に係る潰瘍治
療剤が過度の胃酸分泌の抑制を併うことなく潰瘍を極め
て効果的に予防（実施例１）したり。

治癒促進（実施例２）する事実は、シメチジンなどの強
力な胃酸分泌抑制剤型の潰瘍剤で大きな問題となってい
る潰瘍の再発防止にもつながるものである。

引用文献 １、Ｓ、コーエン（Ｃｏｈｅｎ　）、ザ・ジャーナル・
オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅｍ−）、２３７．１５５５（１９６２）λ　Ｓ、
コーエン（Ｃｏｈｅｎ　）他、プロシーディングズーオ
プ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オプ・サイエンシズ
・オプ・ザ・ユナイテッド・スティソ・オプ・アメリカ
（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ−Ａｃａｄ。

８ｃｉ、ＵＳＡ）、７２．１３１７（１９７５）ａ　　
Ｈ，グレゴリ−（Ｇｒｅｇｏｒｙ　）、ネイチャー（Ｎ
ａｔｕｒｅ）、２５７，３２５（１９７５）４、今井康
雄９代謝、１７．５１（１９８０）５、　　Ｓ、Ｊ、コ
ンチルツク（Ｋｏｎｔｕｒｅｋ）　＋　ジャーナル・オ
プ・フイジオロジ−（Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ−）ｓ３２５
．３５（１９８２） ６、　８−Ｊ、コンチルツク（Ｋｏｎｔｕｒｅｋ）　＊
　　ガストロエンテロロジ−（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒ
ｏｌ、）、　　８１゜７、森賀本幸、テラビューティッ
ク・リサーチ（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ、　Ｒｅ５ｅａ
ｒｃｈ）、　２（３１，３９０８、松尾裕監修、消化性
潰瘍要覧、Ｒ＆Ｄプランニング（１９８７，４） 手続補正書（方式） 昭和６３年　７月１４ａ ｌ事件の表示 昭和６３年特許願第７４１２４号 ２発明の名称 潰瘍治療剤 ３補正をする若 参住との関俤　　　　特許出願人 名　称　ξ４４５）日立化成工業株式会社４代　理　人 昭和６３年６月２８日 ６補正の灯象 明細書の発明の詳細な説明の欄

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、上皮細胞成長因子、その誘導体、その断片及び／又
   はそれらの塩並びにシヨ糖硫酸エステルアルミニウム塩
   及び／又はその誘導体を有効成分とする潰瘍治療剤。 ２、経口剤である請求項１の潰瘍治療剤。