JPH08337526A - 医薬組成物およびその製法 - Google Patents
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Abstract
傷治療作用を有し、炎症、疼痛のおよび創傷の治療、と
りわけ炎症状態、リウマチ性若しくは非リウマチ性疼
痛、術後若しくは外傷の治療に適するプロリン、4ーヒ
ドロキシプロリンまたはこれらの薬理学的に許容される
塩を提供する。 【解決手段】 治療薬として使用するための、プロリン
および4ーヒドロキシプロリンならびにこれらの薬理学
的に許容される塩。更にこれらを治療上有効量含んでな
る、炎症若しくは疼痛症状の治療のための医薬組成物。
Description
又は4ーヒドロキシプロリンの治療薬としての使用、特
に創傷の治療ならびに炎症および/又は疼痛の処置のた
めの使用に関する。さらに本発明は、プロリンおよび/
又は4−ヒドロキシプロリンからなる医薬組成物ならび
にその製法に関する。
ルボン酸)および4−ヒドロキシプロリン(4−ヒドロ
キシ−2−ピロリジン−カルボン酸)は天然由来のアミ
ノ酸であり、例えばコラーゲン中に多く見い出される。
エラスチンも同じように、プロリンをおよそ9個のアミ
ノ酸残基ごとに含有するものの、これに対して4−ヒド
ロキシプロリンをほとんど含有していない。プロリンお
よび4−ヒドロキシプロリンは必須アミノ酸とは考えら
れていない。プロリンのNー置換誘導体、またはプロリ
ンを含有する置換ペプチドの多くは、ACE阻害剤とし
て知られており、その高血圧調整作用能は確立されたも
のとなっている(例えばカプトプリル(Captopril)、モ
ベルチプリル(Moveltipril)、ゾフェノプリル(Zofenopr
il)、リシノプリル(Lisinopril)、エナラプリル(Enalap
ril)およびエナラプリレート(Enalaprilat))。オキサ
セプロール(Oxaceprol)もまたN−アシル誘導体であ
るが、消炎作用、抗リウマチ作用および創傷治癒作用を
有するものである。さらに、EP特許公開第53592
3号およびEP特許公開第535924号において、ひ
とつのNーアシルアミノ酸残基、例えばプロリン残基を
含有するインドール誘導体が開示されており、このもの
はロイコトリエン生合成を抑制し、抗喘息作用、抗アレ
ルギー作用、消炎作用および細胞保護作用を有するもの
であることが開示されている。市販されている非経口用
の栄養点滴液には、しばしばプロリンが補助剤として
(例えば他のアミノ酸、炭水化物および電解質と組み合
わされて)含有されている。
いないプロリンおよび4−ヒドロキシプロリンそのもの
の明確な薬理活性については、明らかにされておらず、
また、これらが天然に豊富に存在することから、医学的
にも期待はされていなかった。しかしながら驚くべきこ
とに、本発明において、これら化合物が有意な消炎作
用、抗リウマチ作用、鎮痛作用および創傷治癒促進作用
を有することが確認されたのである。
療薬、特に消炎剤、抗リウマチ剤、鎮痛剤、創傷治癒促
進剤として使用するためのプロリンおよび4−ヒドロキ
シプロリンならびにこれらの薬理学的に許容される塩に
関し、また、炎症若しくは疼痛の治療のため、あるいは
創傷を治療するための医薬組成物、特に炎症状態、リウ
マチ性若しくは非リウマチ性疼痛、または術後若しく外
傷後疼痛を治療するための医薬組成物に関する。本発明
の医薬組成物は、プロリンおよび/又は4−ヒドロキシ
プロリン、またはその薬理学的に許容される塩を治療上
有効量含んでなるものである。
−ヒドロキシプロリン、またはその薬理学的に許容され
る塩の使用、医薬組成物の製法、ならびにプロリンおよ
び/又は4−ヒドロキシプロリンまたはその薬理学的に
許容される塩を治療上有効量投与することによる、炎症
若しくは疼痛の治療方法または創傷の治療方法、特に炎
症、リウマチ性若しくは非リウマチ性疼痛、または術後
若しくは外傷後疼痛の治療方法に関する。本発明におい
て、プロリンとは好ましくはL−プロリンを意味し、ま
た4−ヒドロキシプロリンとは、好ましくは4−ヒドロ
キシ−L−プロリン、特にトランス−4−ヒドロキシ−
L−プロリンを意味する。
炎症状態、例えばリウマチおよび非リウマチ状態(ま
た、現存する運動障害様のものと関連するもの、例えば
上顆炎)や、術後または外傷後の疼痛が対象となる。作
用機序は現時点においては不明であるが、炎症の抑制、
疼痛の抑制・緩和作用は、リウマチ性疾患やスポーツ外
傷に関して、安静時の疼痛、運動に伴う疼痛、疼痛負荷
あるいは運動性の硬直に関係する負荷疼痛、くるぶしの
腫脹の明らかな改善ならびに機能性の改善といった形で
臨床的に表れている。本発明によれば、外傷後および術
後の炎症、疼痛に関して、本発明の組成物は自発性疼痛
および運動性疼痛に対して速やかな軽減をもたらし、炎
症性の腫脹および/又は浮腫の形成を抑制する。本発明
によれば、選択される適応および治療対象の例として
は、以下のものが考えられる。
発性関節炎、若年性慢性多発性関節炎、関節強直、脊椎
炎、関節症その他これらに類するもの ・脊柱疼痛 ・リウマチ ・例えば整形外科領域における、外傷後または手術後の
痛みを伴う炎症および腫脹 ・軟組織における局在性リウマチ様疾患、例えば腱鞘
炎、肩手症候群、滑液嚢炎その他これらに類するもの ・局在性のリウマチ性疾患のようなもの、例えば末梢関
節や脊柱の関節症、関節周囲炎その他これらに類するも
の ・腱、切断靱帯、筋肉、関節等の外傷性炎症および/又
は運動の負荷による炎症、例えば痙攣、挫傷、筋緊張そ
の他これらに類するもの ・創傷治癒その他これに類するもの
プロリンは、天然由来の物質であり、自然界に大量に存
在するため、入手の可能性やその供給については何ら問
題とならない。また、副次的作用といった毒性や配合禁
忌については、今のところ知られておらず、懸念もされ
ていない。従来の鎮痛・消炎剤の化学的性質と比較した
場合に、本発明を構成する当該物質は、副作用もなく、
速やかに効果の高い優れた治療を提供するものであり、
したがってまた、患者のコンプライアンスの向上をもも
たらすものである。
成物はプロリン、4−ヒドロキシプロリンまたはその塩
を、単独あるいは組み合わせて含有することができ、ま
た所望によりあるいは適宜、1若しくはそれ以上の活性
成分を追加して含有することもできる。さらに、本発明
においては、本発明の医薬組成物中には、プロリンおよ
び/又は4−ヒドロキシプロリンをそのままの形、ある
いは薬理学的に許容される塩、例えば相当する塩酸塩、
ナトリウム塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩といっ
た形態で含有しうる。特に有用な塩としては、酸の構成
部としてビタミン酸類、例えばアスコルビン酸、ビタミ
ンA酸およびそれに類するものが挙げられる。活性成分
の含有量は広い範囲で増減することができ、その例とし
て組成物の約1ないし99重量%の範囲とすることがで
きる。
これらの薬理学的に許容される塩は、前述の適応症や適
用症群に対して、全ての汎用されている一般的な製剤形
態で使用するのに適している。そのような製剤的投与形
態としては、例えば胃内での分解のためには、錠剤、糖
衣剤、カプセル剤あるいはそれに類するもの、いわゆる
浸透性ポンプシステム、薬物の遅延放出または徐放化の
選択が可能な一層または二層以上の固形製剤、カプセル
封入したペレットまたは薬物を即時に若しくは遅延放出
する材料にてプレスしたペレット、活性成分をソフトゼ
ラチンカプセルにてカプセル化した、または特殊な方法
でハードゼラチンカプセル若しくは他の包装材料をシー
リングした胃酸に不溶な製剤、水または他の飲料に溶解
させた形態、例えば発泡性錠剤、発泡性顆粒剤、溶解性
錠剤、溶解性顆粒剤、濃縮薬としてまたは水若しくは他
の飲料に希釈して服用する滴剤またはシロップ等の液
剤、プラスター、ゲル、クリーム等の局所投与用の経皮
吸収製剤、ならびに注射剤若しくは点滴剤のような液状
剤型、坐剤その他の経直腸投与製剤等が挙げられる。好
ましいのは、錠剤、糖剤、カプセル剤、顆粒剤、坐剤、
ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤等の固形または半固形製
剤、および液剤または懸濁剤等の液状投与形態である。
の製法に関するものであり、プロリンおよび/又は4−
ヒドロキシプロリン、またはその薬理学的に許容される
塩、またはこれらの混合物の有効量を、1または2以上
の治療上不活性な賦形剤と共にガレヌス製剤とする方法
よりなる。医薬組成物の製造には、例えば混合、顆粒
化、コーティング、溶解、凍結乾燥等といった汎用手段
を用いることができる。経口投与用の医薬組成物につい
ては、例えば活性成分を固形キャリアと混合し、必要に
応じて該混合物を顆粒化し、所望により、または必要に
応じてこれら混合物あるいは顆粒物に適当な補助剤を添
加した後、錠剤ないしは糖衣剤に加工しても良い。
ョ糖、マンニトールまたはソルビトール、セルロースお
よび/又はリン酸カルシウム、例えば第一リン酸カルシ
ウムまたはリン酸水素カルシウム等の充填剤;さらに、
トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプンまた
はジャガイモデンプンを使ったデンプンペースト、ゼラ
チン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウムおよび/又はポリビニルピロリドン等の結合
剤;および/又は必要に応じて前述したデンプンに加え
てカルボキシメチルデンプン、架橋結合したポリビニル
ピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩例えばアル
ギン酸ナトリウム等の崩壊剤が挙げられる。補助剤とし
ては、好適には第一に、ケイ酸、シリコンジオキサイ
ド、タルク、ステアリン酸若しくはその塩、例えばステ
アリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、
および/又はポリエチレングリコール等の流動性調整剤
や滑沢剤が挙げられる。
チンよりなるワンピースカプセル剤、例えば、ゼラチン
とグリセリンやソルビトール等の可塑剤よりなるソフト
ワンピースカプセル剤である。当該ワンピースカプセル
には、活性成分が顆粒状として、例えば乳糖である充填
剤、デンプンである結合剤、および/又はタルクやステ
アリン酸マグネシウムである滑沢剤、さらに必要に応じ
安定剤と混合され含有することができる。ソフトカプセ
ルにおいては、活性成分は好ましくは適当な溶媒、例え
ばトリグリセライド、パラフィンまたは液状ポリエチレ
ングリコール等に溶解または懸濁されているのが好まし
く、さらに安定剤を加えることもできる。
て、水に溶解型の活性成分の水溶性溶液、活性成分の懸
濁液、例えばゴマ油等のトリグリセライド、または例え
ばオレイン酸エチルやオレイン酸トリグリセライド等の
脂肪酸エステルのような親油性の溶媒またはベヒクルを
使用した油性の注射用懸濁剤や、例えばカルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび/又はデ
キストランといった増粘剤ならびに必要に応じ安定剤を
含有した水性の注射用懸濁剤が考えられる。
ル、水性ゲル、クリームおよび軟膏剤(salve)が挙げ
られる。活性成分は、基剤中に溶解あるいは懸濁するこ
とができる。薬剤学的用語として、"軟膏剤(salve)"
とは、皮膚粘膜に適用するための半固製剤からなる剤型
のすべてを表す慣習的用語である。以下の説明において
も、"軟膏剤(salve)"なる語はこのような意味に用い
ることとする。軟膏剤は、例えばワセリンといった単純
な基剤若しくは例えば乳化剤をベースとしたより複雑な
基剤に単一または複数の活性成分を組み合わせて製造す
ることができる。
パラフィン、ポリエチレン、天然の水素添加トリグリセ
ライド若しくは合成トリグリセライド、ポリエチレング
リコール、マクロゴール、カーボワックス、セルロース
およびその誘導体、高分散性のシリコンオキサイド、ベ
ントナイト、デンプン、アミロペクチンおよびその誘導
体、アルギン酸塩、トラガント、ポリアクリル酸、ポリ
ビニルアルコールおよび/又はポリオリルビニルピロリ
ドンが挙げられる。好適な乳化剤の例としては、セチル
ステアリルアルコール、セチルエステルアルコール、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、ステア
リル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ポリソルベ
ートおよびポリオキシエチレングリセライドアルコール
エーテルが挙げられる。好適な安定剤の例として、エタ
ノール、イソプロパノール、ソルビン酸、パラベン(4
−ヒドロキシ安息香酸)、パラベンエステル(4−ヒド
ロキシ安息香酸エステル)、メチルパラベン、プロピル
パラベン、ヘキサクロロフェン、臭化ベンザルコニウ
ム、塩化セチルピリジニウムおよびアスコルビン酸が挙
げられる。好適な促進剤(浸透性増強剤、吸収促進剤と
いったものをまた含む)の例として、イソプロピルミリ
スチン酸、ジメチルスルホキシド、2−ピロリドン、1
−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン、1,2−プ
ロピレングリコール、オレイン酸、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、尿素、サリチル酸、ヒアルロニダーゼ、オレイル
アルコールおよびエチレングリコールが挙げられる。
量は、処置すべき疾患および病状により、また患者の体
重、年齢、更には患者の個々の病状に加え、適用可能な
技術、最善の技術状況によって決定される。経口投与お
よび直腸投与にはあたっては、最も好適には、プロリン
および/又は4−ヒドロキシプロリン、またはその薬理
学的に許容される塩を1回分として50ないし5000
mg含有した製剤を1日1回から4回投与するのが好ま
しい。局所投与にあたっては、プロリンおよび/又は4
−ヒドロキシプロリンまたはその薬理学的に許容される
塩を1ないし50%含有する半固形または液状製剤が好
適である。
性炎症または外傷に関連した疼痛を有する患者の2群
に、プロリン含有製剤をそれぞれ経口投与または局所投
与する5日間の治療を行った。第1群には、プロリンを
500mg含有する錠剤(実施例1の製剤)1錠を1日
3回投与した。第2群には、プロリンを5重量%含有す
るゲル(実施例2の製剤)を1日2ないし3回疼痛部位
に塗布した。患者の痛みの強さを0(無痛)から9(激
痛)の等級に従い毎日評価を行った。記録された絶対値
(開始日における当初の値は、100%に相当する)を
一緒に表1ないし4に示す。
も慢性疼痛に対し驚くべき迅速な疼痛軽減効果を示し
た。
ここで使用したアビセルPH102(微結晶セルロー
ス;FMC Corp.)、エキスプロタブ(Explotab)(デンプ
ングリコール酸ナトリウム;Mendell, Patterson, New
York)、サイロイド244(シリカゲル;W. R. Grace/
Davison Div., Baltimore)、Cutins HR(ワックス混合
物、エチルオキシ化エステル;Henkel)、ポリソルベー
ト80(ポリオキソエチレンソルビタンエステル;IC
I)、カーボポール980(ポリアクリル酸;BF Goodr
ich)、PVP K30(ポリビニルピロリドン、また
ポリビドンとしても知られる、GAF, England)、オイド
ラギット(アクリル樹脂;Rohm, Germany)、およびナ
トロソール(Natrosol)250 HX(ヒドロキシエチルセル
ロース;Aqualon, Germany)は市販品である。温度は摂
氏で示してある。
することができる(1錠または1000錠の処方)。 mg/1錠 g/1000錠 プロリン 500.0 500.0 アビセル PH102 86.0 86.0 エキスプロタブ 50.6 50.6 サイロイド244 3.2 3.2 Cutina HR 5.2 5.2 プロリン、アビセルおよびエキスプロタブを10分間均
一に混合する。その後、サイロイドとCutinaを1分間混
合する。最終混合物を圧縮し錠剤とする(各1錠の重量
645mg)。
%含有するゲルは以下の方法で製造することができる
(ゲル1kgの処方)。 中間品1:イソプロピルミリステートとポリソルベート
80を均一に混合する。次いでその中にイソプロパノー
ルを混合する。混合物が均一になったらカーボポールを
攪拌しつつゆっくりと添加し、10分間加熱する。 中間品2:水に活性成分を加えて加熱し完全に溶解させ
る。 最終品:中間品1および2を攪拌しつつ混合し、さらに
10分間加熱する。該混合物を入れた容器に覆いをし、
一夜放置する。翌日該混合物を10分間加熱した後、攪
拌しつつ1規定の水酸化ナトリウムの希薄液にてて処理
し(ゲルのpHは6ないし7)、さらに15分間加熱す
る。得られたゲルを収集しアルミニウム若しくはプラス
チックチューブ等の局所投与用に適した材料に充填す
る。
することができる(1錠又は1000錠の処方)。 mg/1錠 g/1000錠 プロリン 200 200 PBP K30 125 125 CaHPO4 25 25 オイドラギットRS 131 131 ナトロソール250HX 100 100 徐放性錠剤1000錠のために、顆粒用溶液の製造すべ
く、イソプロパノール92gとアセトン62gを攪拌し
つつ混合する。次いで、オイドラギットRS6gを攪拌
しつつ散布し、全て溶解するまで加熱する。徐放性錠剤
1000錠の活性成分の顆粒化のために、プロリン20
0g、PVP K30 25g、リン酸水素カルシウム
25g、オイドラギットRS 125gおよびナトロソ
ール 250 HX100gを5分間均一に混合する。粉砕
した混合物を0.7mmの篩いにかけ、再度5分間ミキ
サーにて均一化する。次いで、該粉砕混合物を顆粒溶液
にて湿潤させ均一に混合する。得られた混合物を再度
0.7mmの篩いにかけ、45℃で乾燥させる。乾燥
後、再度0.7mmの篩いにかける。得られた混合物を
打錠し徐放性錠剤(重量581mg)とする。
Claims (15)
- 【請求項1】 治療薬として使用するための、プロリン
および4ーヒドロキシプロリンならびにこれらの薬理学
的に許容される塩。 - 【請求項2】 抗消炎、抗リウマチ、鎮痛作用または創
傷治癒促進作用を目的として使用するための請求項1に
記載の化合物。 - 【請求項3】 プロリンおよび/又は4ーヒドロキシプ
ロリン、またはその薬理学的に許容される塩を治療上有
効量含んでなる、炎症若しくは疼痛症状の治療のため、
または創傷の治療のための医薬組成物。 - 【請求項4】 薬理学的に許容される塩が、プロリンア
スコルビン酸塩および/又は4ーヒドロキシプロリンア
スコルビン酸塩である請求項3に記載の医薬組成物。 - 【請求項5】 リウマチ性若しくは非リウマチ性の疼痛
を伴う炎症の治療のため、または術後若しくは外傷の疼
痛の治療のための請求項3および4のいずれかに記載の
医薬組成物。 - 【請求項6】 製剤が固形または半固形製剤であり、好
ましくは錠剤、糖衣錠、カプセル剤、顆粒剤、坐剤の剤
形、またはゲル剤、クリーム剤若しくは軟膏剤の剤形で
ある請求項3ないし5のいずれかに記載の医薬組成物。 - 【請求項7】 製剤が液体製剤であり、好ましくは溶液
または懸濁液である請求項3ないし5のいずれかに記載
の医薬組成物。 - 【請求項8】 プロリンおよび/又は4ーヒドロキシプ
ロリン、またはその薬理学的に許容される塩を50ない
し5000mg含有する、経口投与および経直腸投与の
ための請求項3ないし7のいずれかに記載の医薬組成
物。 - 【請求項9】 プロリンおよび/又は4ーヒドロキシプ
ロリン、またはその薬理学的に許容される塩を1ないし
50%含有する、局所投与のための請求項3ないし7の
いずれかに記載の医薬組成物。 - 【請求項10】 炎症若しくは疼痛のため、または創傷
の治療のための医薬組成物を製造するため、プロリンお
よび/又は4ーヒドロキシプロリン、またはその薬理学
的に許容される塩の使用方法。 - 【請求項11】 特定の炎症、リウマチ性若しくは非リ
ウマチ性疼痛の治療のため、または術後若しく外傷後の
疼痛の治療のための医薬組成物を製造するための請求項
10に記載の方法。 - 【請求項12】 プロリンおよび/又は4ーヒドロキシ
プロリン、またはその薬理学的に許容される塩の治療上
有効量を、治療上不活性な賦形剤とともにガレヌス製剤
とすることからなる炎症若しくは疼痛の治療のため、ま
たは創傷の治療のための医薬組成物の製造方法。 - 【請求項13】 炎症、リウマチ性若しくは非リウマチ
性疼痛の治療のため、または術後若しく外傷後の疼痛の
治療のための医薬組成物を製造する請求項12に記載の
方法。 - 【請求項14】 プロリンおよび/又は4ーヒドロキシ
プロリン、またはその薬理学的に許容される塩の治療上
有効量を投与することによる炎症若しくは疼痛の治療の
ため、または創傷を治療するための方法。 - 【請求項15】 炎症、リウマチ性若しくは非リウマチ
性疼痛の治療のため、または術後若しく外傷後の疼痛を
治療するための請求項14に記載の方法。
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