ES2278447T3 - El uso de agentes anabolicos, agentes anticatabolicos, agentes antioxidantes y analgesicos para la proteccion, tratamiento y reparacion de tejidos conectivos en humanos y animales. - Google Patents

Abstract

Una composición que comprende un insaponificable de aguacate/soja (en adelante "ASU") junto con un aminoazúcar o una sal suya.

Description

El uso de agentes anabólicos, agentes anticatabólicos, agentes antioxidantes y analgésicos para la protección, tratamiento y reparación de tejidos conectivos en humanos y animales.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones para la protección, tratamiento y reparación de tejidos conectivos en humanos y otros animales.

Antecedentes de la invención

Los tejidos de los mamíferos, que incluyen humanos, están en un estado constante de flujo entre los procesos anabólicos que crean tejidos y los procesos catabólicos que degradan tejidos. Existe un estado de salud cuando hay un equilibrio entre estos dos procesos, y las alteraciones del equilibrio producen enfermedad. Esto es válido para todos los tejidos del cuerpo. Los tejidos conectivos son de importancia particular por varias razones. En primer lugar, mantienen a las "células funcionales" del cuerpo, es decir, células epiteliales, musculares y neurales. En segundo lugar, desempeñan papeles críticos en la comunicación intercelular, que es esencial para la vida pluricelular.

El proceso inflamatorio ocupa una posición clave en este equilibrio. Cuando se produce la lesión de los tejidos, la inflamación inicia los procesos bioquímicos que dan como resultado la reparación tisular. Debido a que la inflamación da como resultado síntomas de dolor, inflamación e hinchazón de los tejidos implicados, a menudo es considerada tanto por los pacientes como por los médicos un estado anormal e indeseable, que se debería tratar y aliviar tan pronto y tan completamente como sea posible. Como resultado, las farmacias están llenas de "fármacos antiinflamatorios" (tales como corticoesteroides y los fármacos antiinflamatorios no esteroideos, tales como aspirina). En ciertas circunstancias, la inflamación puede ser, de hecho, destructiva; sin embargo, es importante recordar que la inflamación está estrechamente relacionada con la cicatrización del tejido. De hecho, no se clasifica fácilmente la inflamación como estrictamente anabólica o catabólica; puede tener cualquiera de los dos efectos. Su propósito en el cuerpo es eliminar, diluir o separar el/los agentes(s) nocivo(s). También pone en marcha los procesos bioquímicos que reparan y reconstruyen el tejido dañado. Debido a que es esencial para la cicatrización, y debido a que también puede provocar destrucción tisular, la inflamación y sus mediadores son factores importantes en el equilibrio anabólico y catabólico.

Una clase muy importante de mediadores inflamatorios es el grupo de los eicosanoides. Los eicosanoides se sintetizan en el cuerpo a partir de ácidos grasos ("AGs") esenciales. A través de una serie de reacciones bioquímicas, los ácidos grasos precursores se modifican para producir metabolitos intermedios, ácido araquidónico ("AA"), un AG \omega-6; y ácido eicosapentanoico ("AEP"), un AG \omega-3. Los eicosanoides producidos a partir de ácido araquidónico incluyen la serie 2 de prostaglandinas y la serie 4 de leucotrienos, que son generalmente proinflamatorios. Los eicosanoides derivados de AEP, tales como la serie 3 de prostaglandinas y ácido hidroxieicosapentaenoico ("HEPE"), son menos inflamatorios que los derivados de AA. Además, tales eicosanoides pueden tener incluso efectos antiinflamatorios.

Como clase, los eicosanoides tienen una vida corta y son activos localmente. Son responsables de los sucesos iniciales de la inflamación, que incluyen vasodilatación, permeabilidad vascular incrementada y quimiotaxis. Además, los eicosanoides contribuyen decisivamente en las etapas iniciales del proceso de cicatrización. Por ejemplo, los eicosanoides desencadenan la liberación de citocinas tales como TGF-\beta, que a su vez estimula la migración y la proliferación de células del tejido conectivo, y el depósito de matriz extracelular. Los eicosanoides constitutivos específicos también tienen efectos protectores en la mucosa gastrointestinal y en el riñón, porque mantienen la síntesis de glucosaminoglucanos y la perfusión normal de estos órganos.

Debido a los procesos anabólicos como éstos, y debido a la influencia de los agentes anticatabólicos y antioxidantes naturales del cuerpo, el resultado en la mayoría de los casos de inflamación es la resolución de la lesión y la cicatrización de los tejidos dañados. Solamente en situaciones patológicas la propia inflamación se convierte en un factor contribuyente a la enfermedad.

La investigación sobre el uso terapéutico de AGs precursores de eicosanoides (que incluyen ácidos cis-linoleico y \alpha-linolénico, los denominados ácidos grasos \omega-3 y \omega-6) se ha dirigido principalmente hacia su uso como inhibidores competitivos de la síntesis de eicosanoides, y, por lo tanto, hacia sus efectos antiinflamatorios. Excepto en los casos de carencia alimentaria grave o completa, se ha prestado poca atención a los efectos anabólicos beneficiosos que los eicosanoides tienen en los tejidos conectivos. Sin embargo, las carencias "subclínicas" naturales de eicosanoides probablemente contribuyen de forma significativa a la enfermedad, y están infradiagnosticadas. Por ejemplo, la enzima \Delta-6-desaturasa es responsable de la etapa comprometida en la síntesis de AA. La actividad de esta enzima (\Delta-6-desaturasa) disminuye con la edad. Es posible demostrar un factor significativo en la incidencia incrementada de la disfunción del tejido conectivo en los segmentos de población anciana, ya que una carencia de AA disminuiría los procesos anabólicos y permitiría que dominasen los sucesos catabólicos.

Dada la importancia de la inflamación en la cicatrización de los tejidos, y el papel protector que desempeñan algunos eicosanoides, no es sorprendente que los productos farmacéuticos que disminuyen la inflamación bloqueando la producción de eicosanoides deberían tener también efectos negativos sobre la cicatrización y los procesos anabólicos. Se sabe desde hace mucho tiempo que los fármacos corticoesteroides, que son fuertemente antiinflamatorios, también retrasan la cicatrización y disminuyen la producción de los componentes de la matriz extracelular. Esto sucede porque el cortisol y los compuestos relacionados estabilizan las membranas celulares y por lo tanto inhiben la liberación de fosfolipasa A2, el precursor de AA. Recientemente se ha dirigido la atención hacia los fármacos antiinflamatorios no esteroideos ("NSAIDs"). Numerosos estudios han demostrado que los NSAIDs, como los corticoesteroides, pueden disminuir la síntesis de los componentes de la matriz por las células del tejido conectivo, porque inhiben la prostaglandina endoperóxido sintasa, y así bloquean la ruta de la ciclooxigenasa.

Ya que el proceso inflamatorio es la condición sine qua non de la cicatrización del tejido, y ya que los eicosanoides son los mediadores del proceso inflamatorio, el uso de AA (y otros compuestos eicosanoides) es una aproximación nueva para la terapia de tejidos lesionados. Kirkpatrick et al. investigó el uso de precursores de prostanoides en cartílago embrionario de pollo en cultivo de órganos y no halló efectos significativos. (Kirkpatrick, C.J., "Effects of Prostanoid Precursors and Indomethacin on Chick Embryonic Cartilage Growth in Organ Culture", Expl. Cell Biol., 51:192-200 (1993)). El modelo experimental en este trabajo puede haber contribuido a la ausencia de efectos significativos, porque el cartílago aviar y el cartílago embrionario difieren significativamente del cartílago mamífero posnatal. Por ejemplo, en primer lugar, el cartílago embrionario de cualquier especie es hipermetabólico y anabólico porque está en un período de crecimiento exponencial. Kent et al. examinó el efecto de AA en cartílago de conejo y halló un efecto positivo, aunque las investigaciones previas y posteriores no lograron confirmarlo. (Kent, L. et al., "Differential Response of Articular Chondrocyte Populations to Thromboxane B2 and Analogs of Prostaglandin Cyclic Endoperoxidases", Prostaglandins, 19:391-406 (1980)). Kirkpatrick y Gardner descubrieron que AA y diversos metabolitos de AA tuvieron efectos insignificantes o inhibitorios sobre la biosíntesis. (Kirkpatrick C.J. y Gardner, D.L., "Influence of PGA1 on Cartilage Growth", Experientia, 33(4):504 (1976)). Lippiello, et al. descubrió, sin embargo, que AA y otros ácidos grasos \omega-6 tuvieron efectos beneficiosos sobre el metabolismo de los condrocitos en cultivo celular.
(Lippiello, L., Ward, M., "Modification of articular cartilage chondrocyte metabolism by in vitro enrichment with fatty acids (abstract)", Trans. Orthop. Res. Soc. 13:162 (1988); Lippiello, L., "Prostaglandins and articular cartilage; does Prostaglandin perturbation perpetuate cartilage destruction?" Semin Arthritis Rheum 11:87 (1981)). Estos resultados variables no son inesperados, ya que el equilibrio entre los procesos anabólicos y catabólicos en el cuerpo es delicado y se perturba fácilmente. Phan et al. sugiere que los productos de AA a través de la ruta de la ciclooxigenasa son anti-fibrogénicos, mientras los productos de AA a través de la ruta de la lipooxigenasa son pro-fibrogénicos. Este fenómeno demuestra la complejidad de las interacciones de los eicosanoides.

Los sucesos catabólicos están mediados típicamente en el cuerpo por enzimas que descomponen los constituyentes del cuerpo. El catabolismo es esencial para la salud, y la deficiencia de las enzimas necesarias produce enfermedades, tales como las denominadas tesaurismosis, como la mucopolisacaridosis. El catabolismo excesivo también puede producir la degradación de tejidos y conducir a enfermedades, como en las enfermedades degenerativas como osteoartritis o en las enfermedades autoinmunes como esclerosis múltiple. Diversas sustancias anticatabólicas del cuerpo ayudan a contener y equilibrar el catabolismo. Por ejemplo, el sulfato de condroitina contrarresta las metaloproteinasas que catabolizan colágeno y proteoglicanos en la matriz del cartílago. De forma similar, \alpha_{1}-antitripsina inhibe el efecto de la elastasa, que contribuye a la degradación alveolar en el enfisema.

La lesión oxidativa tiene también impacto sobre el equilibrio del anabolismo y del catabolismo en el cuerpo. Esta lesión es el resultado de los efectos de los radicales libres, sustancias que tienen un electrón desapareado. Los radicales libres se forman constantemente en el cuerpo como resultado de reacciones normales, como la producción de ATP. También se forman durante el proceso inflamatorio. Los radicales libres provocan lesiones celulares porque son sumamente reactivos químicamente. Debido a que tienen solamente un electrón individual (un estado que la naturaleza aborrece ya que provoca un vacío), estas sustancias "roban" electrones de las moléculas de sus proximidades. Las moléculas que constituyen las estructuras celulares, tales como la membrana celular o el ADN, se vuelven por ello deficientes de electrones. La deficiencia de electrones, a su vez, hace a la estructura celular inestable y sucede la disfunción celular, que incluye la producción de proteínas anormales, la ruptura de la célula y la muerte celular. La lesión oxidativa está implicada en muchos sucesos catabólicos en el cuerpo, que incluyen el proceso de envejecimiento. Los antioxidantes, tales como vitamina C, vitamina E, superóxido dismutasa (SOD), selenio y glutatión son sustancias que recogen radicales libres antes de que suceda la lesión oxidativa. Los antioxidantes son un tipo específico de agente anticatabólico en el sentido de que previenen la lesión celular.

El cuerpo también contiene compuestos anabólicos que estimulan el crecimiento tisular. La glucosamina es un aminoazúcar formado de manera natural en el cuerpo a partir de glucosa. Cuando se aporta de forma exógena, la glucosamina estimula la síntesis de células del tejido conectivo, y por lo tanto incrementa la cantidad de matriz extracelular normal. La glucosamina también es el elemento estructural de los glucosaminoglucanos en el cartílago y en otros tejidos conectivos. El aporte adicional de glucosamina aporta así al cuerpo materias primas extra para la síntesis de matriz en los tejidos conectivos. Otros ejemplos de compuestos anabólicos del cuerpo incluyen somatotropina, que estimula la síntesis de proteínas, y las somatomedinas o factores de crecimiento similares a insulina, que estimulan la proliferación de condrocitos y fibroblastos y aumentan la síntesis de matriz.

Las acciones e interacciones de estos compuestos son complejas. Un compuesto dado puede tener efectos diferentes en tejidos diferentes. Por ejemplo, somatotropina incrementa la síntesis de proteínas (anabolismo), pero también acelera la degradación de grasas (catabolismo). El efecto de un compuesto particular o de una combinación de compuestos dependerá de muchos factores, que incluyen la vía de administración, la dosis y la duración de la
terapia.

Los investigadores anteriores han investigado el uso de compuestos individuales por sus efectos anabólicos, antioxidantes o anticatabólicos. Se ha descubierto que glucosamina en cultivo celular estimula las células del tejido conectivo para producir los componentes de la matriz: colágeno y glucosaminoglucanos (GAGs). (Jimenez, S., "The Effects of Glucosamine sulfate on Chondrocyte Gene Expression", Eular Symposium, Madrid, Actas de octubre de 1996, página 8-10). Se sabe que S-adenosilmetionina participa en varias reacciones de síntesis, que incluyen la sulfatación de GAGs. (Champe, P. Biochemistry, 2ª edición, J.B. Lippincott Co, Filadelfia, 1994, págs. 248, 250, 265). Se ha descubierto que el ácido araquidónico estimula la cicatrización de la córnea. (Nakamura, M., "Arachidonic Acid Stimulates Corneal Epithelial Migration", J. Ocul. Pharmacol., verano: 10(2): 453-9 (1994)). Por lo tanto, estos compuestos tienen efectos anabólicos.

Se ha demostrado que el sulfato de condroitina inhibe las enzimas degradativas, que incluyen las metaloproteinasas que destruyen la matriz de cartílago. (Bartolucci, C., "Chondroprotective action of chondroitin sulfate", Int. J. Tiss. Reac., XIII(6):311-317 (1991)). Los estudios con sulfato de pentosano han demostrado que previene la lesión mediada por el complemento en células miocárdicas de conejo. (Kilgore, K., "The Semisynthetic Polysaccharide Pentosan Polysulfate Prevents Complement-Mediated Myocardial Injury in the Rabbit Perfused Heart", J. Pharmocol. Exp. Ther., 285(3):987-94 (1998)). Se ha demostrado que la administración oral de colágeno tipo II disminuye la respuesta inmunitaria nociva que destruye el tejido articular en la artritis reumatoide. Los análogos de tetraciclina son inhibidores potentes de las metaloproteinasas de la matriz. (Ryan, M., "Potential of Tetracyclines to Modify Cartilage Breakdown in Osteoarthritis", Curr. Opin. Rheumatol., 8(3): 238-47 (1996)). La diacereína modifica el proceso inflamatorio inhibiendo la actividad de interleucina-1, y también mediante efectos directos sobre los linfocitos y los neutrófilos. (Beccerica, E., "Diacetylrhein and rhein: in vivo and in vitro effect on lymphocyte membrane fluidity", Pharmocol. Res., 22(3):277-85 (1990); Mian, M., "Experimental Studies on Diacerhein: Effects on the Phagocytosis of Neutrophil Cells from Subcutaneous Carregeenan-Induced Exudate", Drugs Exp. Clin. Res., 13(11):695-8 (1987); Spencer, C., "Diacerein", Drugs, 53(1):98-106 (1997)). Estos compuestos se pueden clasificar como agentes anticatabólicos.

L-ergotioneína recoge los radicales hidroxilo y puede inhibir la formación de oxígeno singlete, (Han JS. "Effects of Various Chemical Compounds on Spontaneous and Hydrogen Peroxide Induced Reversion in Strain TA104 of Salmonella typhimurium", Mutant Res., 266(2):77-84 (1992)), mientras la superóxido dismutasa recoge radicales superóxido (Mathews C., Biochemistry 2ª ed., Benjamin/Cummings Pub. Co., Menlo Park CA, 1996, página 551). Estos compuestos se pueden clasificar como antioxidantes.

Aunque estos compuestos se han investigado individualmente, que se sepa nadie aparte de los presentes inventores ha examinado los efectos de ciertas combinaciones de cualquiera o de todos los agentes anabólicos, anticatabólicos y antioxidantes para mantener la salud y para favorecer la cicatrización. Según la presente invención, se pueden usar combinaciones de estos agentes para maximizar los efectos anabólicos apropiados (cicatrización) y disminuir los efectos catabólicos indeseables (degradación) y la lesión oxidativa, mientras al mismo tiempo se provocan reacciones adversas mínimas o inexistentes. Por lo tanto, se puede observar que existe una necesidad de proporcionar composiciones que harán uso de los efectos beneficiosos de las combinaciones de agentes anabólicos, agentes anticatabólicos, agentes antioxidantes y/o analgésicos para el mantenimiento y la reparación de los tejidos conectivos en humanos y animales.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona composiciones nuevas para la prevención, tratamiento y reparación de tejidos conectivos en humanos y animales.

Por lo tanto, en un primer aspecto de la presente invención se proporciona una composición que comprende un insaponificable de aguacate/soja (en adelante "ASU") junto con un aminoazúcar o una sal suya.

Opcionalmente, las combinaciones de la presente invención también incluyen uno o más ingredientes adicionales elegidos de S-adenosilmetionina (SAMe), ácido araquidónico (AA), GAG, sulfato de pentosano, colágeno tipo II, tetraciclinas, diacereína, superóxido dismutasa (SOD), L-ergotioneína, hidroxiprolina y analgésicos, tales como paracetamol. Además, la presente invención cubre los métodos para administrar estas composiciones nuevas a humanos y animales que las necesitan.

Descripción breve de los dibujos

La Figura 1 proporciona una descripción detallada de la ruta biosintética para la creación de GAGs tales como sulfato de condroitina.

La Figura 2 es la estructura molecular de SAMe y su precursor intermedio.

La Figura 3 proporciona un diagrama simplificado de la función de SOD.

La Figura 4 proporciona algunos ejemplos de lípidos insaponificables.

La Figura 5 es la estructura molecular de paracetamol.

Descripción detallada de la invención

Las composiciones de la presente invención se pueden usar para tratar, reparar y prevenir las lesiones del tejido conectivo, y comprenden uno o más ASUs junto con un aminoazúcar o una sal suya.

La glucosamina (un ejemplo de un aminoazúcar) se forma de manera natural en el cuerpo a partir de glucosa. Cuando se aporta de forma exógena, la glucosamina estimula la síntesis de células del tejido conectivo, por lo que incrementa la cantidad de matriz extracelular normal. La glucosamina también es el elemento estructural de los glucosaminoglucanos ("GAGs") en el cartílago y en otros tejidos conectivos. Así, el aporte adicional de glucosamina aporta al cuerpo materias primas extra para la síntesis de matriz en los tejidos conectivos. El componente de aminoazúcar de las composiciones de la presente invención puede comprender aminoazúcares naturales, sintéticos o semisintéticos que incluyen, pero no se limitan a, sales de glucosamina que incluyen hidrocloruro de glucosamina y sulfato de glucosamina, fosfato de glucosamina y N-acetilglucosamina, y sus sales y/o mezclas. Además, el término aminoazúcar también se usa aquí para abarcar los aminoazúcares que se pueden haber modificado químicamente y que sin embargo mantienen su función. Tales modificaciones químicas incluyen, pero no se limitan a, esterificación, sulfatación, polisulfatación, acetilación y metilación. Además, se contempla que el término aminoazúcar se puede ampliar a cualquier composición de materia que es sustancialmente similar al aminoazúcar como se describió anteriormente.

Ciertos extractos lipídicos, denominados no saponificables o insaponificables, que se han extraído de aguacate (género Persea, especialmente P. americana) y de soja (Glycine max), y que también se podrían extraer de otras plantas, tales como plátanos, y de organismos, tales como algas, se han estudiado también por sus efectos beneficiosos sobre los tejidos conectivos. Estos compuestos no saponificables o insaponificables son la parte de los lípidos de la planta que no sufren saponificación, es decir, no reaccionan con un álcali para formar un jabón. Existen muchos de estos compuestos, y cualquier extracto de aguacate particular puede contener varios. Los ejemplos incluyen vitaminas liposolubles (A, D, E y K), esteroides tales como fitoestrógenos, esteroles (bioflavonoides) y aceites esenciales volátiles (terpenos tales como mentol, alcanfor, licopeno, ácido giberélico, limoneno, cinamaldehído, carotenoides y ubiquinona, también conocida como coenzima Q). (Mathews, C.K. & van Holde, K.E. Biochemistry, 2ª ed., The Benjamin/Cummings Pub. Co., Inc., 1996, pág. 691).

Los insaponificables de aguacate/soja (ASU) se han usado en Europa con el nombre comercial Piascledine, y se han usado para tratar osteoartritis y otras formas de artritis (Thiers, M.H., "Unsaponifiable constituents of avocado and soya oils. Treatment of certain forms of arthralgia", J. Med. Lyon 53(222):195-8 (feb. de 1972) (artículo en francés)), así como trastornos inflamatorios de los tejidos blandos (Trevoux, R., "Unsaponifiable fractions of the avocado and soybean in gynecology", J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. 6(1):99-105 (ene. de 1977) (artículo en francés); Lamaud, M.E., et al., "Biochemical modifications of connective tissue induced by the non-saponifiables of avocado and soy-bean oils administered percutaneously in the ``hairless'' rat", Pathol. Biol. 26(5):269-74 (mayo-jun. de 1978) (artículo en francés)). El mecanismo de acción de este compuesto es estimular la expresión en condrocitos de TGF (factor de crecimiento transformante) \beta1, TGF-\beta2 y el inhibidor del activador de plasminógeno 1 ("PAI-1"). Al incrementar PAI-1, ASU bloquea la cascada que conduce a la activación de las metaloproteinasas (Boumediene K., et al., "Avocado/soya unsaponifiables enhance the expression of transforming growth factor beta 1 and beta 2 in cultured articular chondrocytes", Arthritis Rheum. 42(1): 148-56 (ene. de 1999)). Las mezclas de ASU también reducen la producción espontánea de estromalisinas, IL-6, IL-8 y prostaglandina E2 por los condrocitos. Además, los ASUs disminuyen los efectos de IL-1, y por lo tanto reducen la producción de colagenasa por los condrocitos y sinoviocitos. (Henrotin, Y.E., et al., "Effects of three avocado/soybean unsaponifiable mixtures on metalloproteinases, cytokines and prostaglandin E2 production by human articular chondrocytes", Clin. Rheumatol. 17(1): 31-9 (1998)).

TGF \beta1 y \beta2 son miembros de una familia de citocinas polipeptídicas homólogas. Estas hormonas de acción local pueden tener efectos paracrinos o autocrinos, y son producidas por una diversidad de tipos celulares, que incluyen linfocitos, células endoteliales y macrófagos. TGF-\beta tiene efectos diversos en diferentes tejidos; en general inhibe el metabolismo de las células epiteliales. En los tejidos conectivos, sin embargo, se ha demostrado que es un mitógeno indirecto para los fibroblastos y otras células de origen mesenquimatoso. También puede estimular la producción celular de fibronectina y colágeno, y disminuir la actividad de las proteasas, lo que da como resultado un incremento neto en la producción de matriz. (Cotran, R.F., Kumar, V. y Robbins, S.L., Eds., Pathologic Basis of Disease, 5ª ed., Saunders, 1994, págs. 40-42).

Las estromalisinas son un subtipo de proteinasas que actúan sobre una diversidad de componentes de la matriz extracelular, que incluyen proteoglicanos, laminina, fibronectina y colágeno. Las estromalisinas son producidas por los fibroblastos, sinoviocitos y macrófagos, entre otros tipos celulares, bajo la influencia de citocinas tales como interleucina-1 y factor de necrosis tumoral \alpha. Las interleucinas y las prostaglandinas están entre los muchos mediadores de la inflamación. Las reducciones en las concentraciones de todos estos compuestos dan como resultado una disminución del dolor y la hinchazón, que son los sellos de la inflamación.

Las vitaminas liposolubles presentes en las mezclas de ASU son necesarias para el crecimiento, y aumentan los efectos anabólicos de TGF-\beta. Debido a que estimulan TGF-\beta y también disminuyen las enzimas degradativas, como se explicó anteriormente, se puede decir que las mezclas de ASU tienen tanto efectos anabólicos como anticatabólicos. Aunque algunos de los efectos de los ASUs coinciden parcialmente con los efectos de otros compuestos en la presente invención, los ASUs aportan propiedades únicas al grupo de compuestos y proporcionan efectos muy beneficiosos cuando se usan en combinación con los otros compuestos. Por ejemplo, aunque la glucosamina y los ASUs estimulan procesos anabólicos en células del tejido conectivo, estos compuestos tienen diferentes mecanismos celulares de acción. La glucosamina actúa en parte a través de la proteína quinasa C, mientras el efecto de los ASUs, como se expuso anteriormente, es a través del factor de crecimiento transformante. De forma similar, la condroitina y los ASUs tienen efectos inhibidores de IL-1. Los ASUs, sin embargo, inhiben la cascada de la plasmina, mientras la condroitina disminuye la activación de la cascada del complemento. La osteoartritis es una enfermedad compleja que implica la interacción de muchas citocinas a nivel celular. Debido a que los diferentes compuestos de la presente invención actúan sobre citocinas diferentes, tendrán efectos sinérgicos cuando se usen en combinaciones apropiadas.

En ensayos doblemente enmascarados, controlados con placebo, se ha demostrado que los ASUs son eficaces para reducir los síntomas de la osteoartritis (Maheu, E., et al., "Symptomatic efficacy of avocado/soybean unsaponifiables in the treatment of osteoarthritis", Arthritis Rheum. 41(1): 81-91 (ene. de 1998); Blotman, F., et al., "Efficacy and safety of avocado/soybean unsaponifiables in the treatment of symptomatic osteoarthritis", Rev. Rheum. Engl. Ed. 64(12): 825-34 (dic. de 1997)). En estos estudios, los efectos secundarios en los grupos de intervención fueron similares a los observados en los grupos de placebo, lo que indica que los ASUs son sustancias seguras y bien toleradas. Debido a que los componentes insaponificables activos hallados en aguacates y soja también pueden estar presentes en otras plantas y, de hecho, en otros organismos, los ASUs como se usan en esta invención pueden incluir cualquiera o todos los lípidos insaponificables y/o sus combinaciones independientemente de su origen, ya sean de plantas o de otros organismos, o ya sean derivados de forma semisintética o sintética. Los ejemplos de componentes de ASUs incluyen, pero no se limitan a: limoneno, \beta-caroteno, filoquinona y ácido giberélico. Como se explicó anteriormente, los ASUs pueden incluir cualquiera de varias clases de compuestos que incluyen, pero no se limitan a, vitaminas liposolubles, esteroides, esteroles y aceites esenciales volátiles, o cualquier combinación suya. La invención incluye, además, composiciones que contienen un extracto de aguacate/soja (ASU) o mezclas o combinaciones de tales extractos (más de un ASU). Hay muchas combinaciones, y todas pretenden estar incluidas dentro de la presente invención.

Las composiciones de la presente invención pueden comprender adicionalmente GAGs, compuestos similares a GAG o precursores de GAG naturales, sintéticos o semisintéticos, que incluyen, pero no se limitan a, condroitina, ácido hialurónico, ácido glucurónico, ácido idurónico, sulfato de queratano, sulfato de heparano, sulfato de dermatano, y sus fragmentos, sales y mezclas. Además, el término GAG, como se usa aquí, abarca además GAGs que se han alterado químicamente y que sin embargo mantienen su función. Tales modificaciones incluyen, pero no se limitan a, esterificación, sulfatación, polisulfatación y metilación. De hecho, los GAGs sulfatados son un componente preferido de las composiciones de la presente invención. Por lo tanto, los GAGs monosulfatados y polisulfatados (o sobresulfatados) son componentes de GAG preferidos de las composiciones de la presente invención. El término GAGs pretende abarcar también la nomenclatura alternativa para el mismo grupo de compuestos descritos anteriormente; p.ej., mucopolisacáridos, proteoglicanos y heparanoides. Además, el componente de GAG o similar a GAG de las composiciones de la presente invención puede derivarse de fuentes vegetales o animales, que incluyen, pero no se limitan a, haya, formas de cartílago animal que incluyen cartílago de tiburón, tráquea bovina, tabique de ballena y orificios nasales porcinos, e invertebrados tales como Perna canaliculus y pepino de mar.

El sulfato de condroitina es un GAG preferido. El sulfato de condroitina es el glucosaminoglucano más abundante en el cartílago articular, y también está presente en otros muchos tejidos conectivos del cuerpo. Además, el sulfato de condroitina inhibe de forma competitiva las enzimas degradativas que degradan los tejidos conectivos en condiciones de inflamación anormal y excesiva. El sulfato de condroitina es un polímero compuesto de unidades repetitivas de ácido glucurónico y galactosamina sulfatada. (Lester M. Morrison, M.D. y O. Arne Schjeide, Ph.D., Coronary Heart Disease and the Mucopolysaccharides (Glycosaminoglycans) 12 (1974); Philip C. Champe y Richard A. Harvey, Lippincott's Illustrated Reviews: Biochemistry, 148-50 (2ª ed. 1994)). Alguien de experiencia habitual en la técnica entiende que el sulfato de condroitina debe tener al menos dos, y potencialmente muchas, de estas unidades repetitivas de ácido glucurónico y galactosamina sulfatada.

La Figura 1 proporciona una descripción detallada de la ruta biosintética para la creación de GAGs, tales como sulfato de condroitina. Además, la presente invención puede incluir fragmentos de GAGs, tales como fragmentos de sulfato de condroitina. Alguien de experiencia habitual en la técnica en el momento de la invención entiende que "fragmentos de glucosaminoglucanos" son grupos de sacáridos que constituyen menos de dos unidades repetitivas del glucosaminoglucano. Por lo tanto, se entiende que los fragmentos de estas sustancias estarían compuestos de grupos de sacáridos que constituyen menos de dos de las unidades repetitivas del polímero respectivo.

Por ejemplo, alguien de experiencia habitual en la técnica entiende que los fragmentos de sulfato de condroitina son moléculas compuestas de los sacáridos que comprenden las unidades repetitivas de sulfato de condroitina, pero que están presentes en grupos de menos de las dos unidades repetitivas descritas anteriormente. Así, una molécula compuesta de un ácido glucurónico y una galactosamina sulfatada constituiría un fragmento de sulfato de condroitina. De hecho, hay ocho estructuras de disacáridos diferentes que pueden constituir fragmentos de sulfato de condroitina. (Timothy E. Hardingham y Amanda J. Fosang, Proteoglycans: Many Forms and Many Functions, FASEB J., 6:861-862 (1992)).

Se pueden usar otros glucosaminoglucanos naturales en esta invención, por ejemplo, ácido hialurónico. Además, también se pueden utilizar fragmentos de los glucosaminoglucanos. Una persona de experiencia habitual en la técnica entiende las expresiones "fragmentos de condroitina", "fragmentos de sulfato de condroitina", "fragmentos de sales de condroitina" y "fragmentos de glucosaminoglucano", y además entiende que significan grupos de sacáridos (o sus sales) que constituyen menos de dos unidades repetitivas del glucosaminoglucano.

Un experto esperaría que los fragmentos de sulfato de condroitina, por ejemplo, tuvieran la misma utilidad que el propio sulfato de condroitina. El sulfato de condroitina se descompone en unidades más pequeñas dentro del cuerpo, y se reformula en la producción de cartílago y otros tejidos conectivos. Por lo tanto, se entiende que el cuerpo utiliza los fragmentos de sulfato de condroitina de la misma manera que utiliza el propio sulfato de condroitina. Esto mismo es cierto con respecto a "fragmentos de condroitina", "fragmentos de sales de condroitina" y "fragmentos de glucosaminoglucano". La condroitina, las sales de condroitina y otros glucosaminoglucanos, si se ingieren, se descomponen en el cuerpo y se reformulan en la producción de cartílago y otros tejidos conectivos. Por lo tanto, el cuerpo utiliza los fragmentos de condroitina de la misma manera que utiliza la propia condroitina, utiliza los fragmentos de las sales de condroitina de la misma manera que utiliza las sales de condroitina, y utiliza los fragmentos de glucosaminoglucanos de la misma manera que utiliza los glucosaminoglucanos.

Además, se pretende que el término GAG se pueda ampliar a cualquier composición de materia que es sustancialmente similar a los GAGs como se definieron anteriormente. Un ejemplo de tal compuesto similar a GAG que está dentro del alcance de la presente invención es polisulfato de pentosano, (PPS), así como sus sales, tales como PPS derivado de calcio y PPS sódico. Por lo tanto, un compuesto similar a GAG preferido que se puede usar en las composiciones de la presente invención es PPS.

PPS es un xilano polisulfatado semisintético que es una forma sulfatada de un compuesto extraído de hemicelulosa de haya, que consiste en unidades repetitivas de \beta-D-xilano-piranosas unidas (1-4). Más específicamente, PPS se produce extrayendo estos compuestos de hemicelulosa por medio de una serie de reacciones químicas de la madera, y después añadiendo numerosos grupos sulfato a las cadenas de polisacáridos purificados. Este proceso da como resultado cadenas de polisacárido lineales de bajo peso molecular que portan numerosos grupos sulfato cargados negativamente. PPS es un heparinoide semisintético que se considera una forma sobresulfatada de un GAG.

Hay varias formas de PPS que exhiben las actividades anteriormente descritas. Se pueden usar PPS sódico y un PPS derivado de calcio (denominado CAPPS) para llevar a cabo las funciones de PPS. Cada una de estas formas de PPS exhibe una actividad similar a GAG, y en adelante se denominarán compuestos similares a GAG.

Los mecanismos de acción de pentosano se pueden resumir como sigue:

1. Actividades antiinflamatorias por medio de la estabilización y mejora de la microcirculación en los tejidos inflamados y por medio de efectos anti-complemento (disminuye la liberación de los mediadores humorales de la inflamación denominados cascada del complemento).

2. Inhibición de la quimiotaxis de granulocitos, que son leucocitos que contribuyen a la inflamación.

3. Efecto estimulador sobre la síntesis de proteoglicanos.

4. Efectos estimuladores sobre la síntesis de ácido hialurónico por los fibroblastos sinoviales.

5. Inhibición potente de enzimas catabólicas, que incluyen elastasa de granulocitos humanos (inhibición no competitiva), hialuronidasa (inhibición competitiva), condroitin-4-sulfatasa y N-acetil-glucosaminidasa a concentraciones mucho más bajas que las de los NSAIDs.

Se pueden usar en esta invención otros glucosaminoglucanos o compuestos similares a glucosaminoglucanos sintéticos o semisintéticos, tales como glucosaminoglucanos polisulfatados.

Diacereína, también conocida como diacetilreína, es un compuesto orgánico recientemente reconocido hallado en plantas del género Cassia. El metabolito activo de diacereína, conocido como reína, tiene efectos antiinflamatorios por medio de la inhibición de interleucina-1B; por lo tanto, se reduce la producción de colagenasa en el cartílago articular. También reduce la actividad fibrinolítica de los fibroblastos sinoviales. También inhibe de manera dependiente de dosis la quimiotaxis (atracción de leucocitos) y la producción de anión superóxido (ésta es una de las "especies tóxicas de oxígeno" o "radicales libres"). Estos compuestos dañinos se dan de manera espontánea en el cuerpo, especialmente durante la inflamación destructiva. La diacereína (reína) tiene actividades analgésicas y antipiréticas. Reduce la degradación de 4-sulfato de condroitina, lo que da como resultado un incremento en la proporción de 4-sulfato de condroitina respecto de 6-sulfato de condroitina (esta proporción está disminuida de forma patológica en el cartílago en degeneración). La diacereína (reína) incrementa levemente la síntesis de prostaglandinas, lo que permite que tenga efectos protectores sobre la mucosa gástrica. Como se usa en esta solicitud y en las reivindicaciones, el término "diacereína" incluye reína.

S-adenosilmetionina (SAMe) es un compuesto endógeno importante, presente en todo el cuerpo, y que toma parte en un gran número de reacciones biológicas tales como reacciones de transulfatación. En este papel es un reactivo importante en la síntesis de muchos componentes estructurales de los tejidos conectivos, que incluyen proteínas y proteoglicanos. Así, SAMe tiene efectos anabólicos significativos que potenciarían las acciones de otros agentes anabólicos. SAMe tiene también efectos antiinflamatorios en virtud de su acción antioxidante.

SAMe es un compuesto sintetizado en el cuerpo a partir de trifosfato de adenosina ("ATP") y metionina (Fig. 2). Está presente en muchos tejidos, que incluyen el sistema nervioso central. La función principal en el SNC de SAMe es donar grupos metilo en las reacciones que sintetizan diversos compuestos cruciales, que incluyen neurotransmisores y fosfolípidos. Por ejemplo, SAMe facilita la conversión de fosfatidiletanolamina a fosfatidilcolina, que forma parte de la capa lipídica interna de la membrana plasmática. Al hacerlo, SAMe incrementa la fluidez de la membrana y aumenta la efectividad de la unión receptor/ligando. (Champe y Harvey, Biochemistry, 1994; Stramentinoli, G., "Pharmacologic Aspects of S-Adenosylmethionine", American J. Med., 83(5A):35 (1987); Baldessarini, F., "Neuropharmacology of S-Adenosyl Methionine", American J. Med., 83(5A):95 (1987); Carney, M., "Neuropharmacology of S-Adenosyl Methionine", Clin. Neuropharmacol., 9(3):235 (1986); Janicak, P., "S-Adenosylmethionine in Depression", Alabama J. Med. Sci. 25(3):306 (1988)). Estas funciones también pueden estar relacionadas con otros donantes de metilo tales como betaína (trimetilglicina), 5-metiltetrahidrofolato, ácido fólico y dimetilglicina. (Champe y Harvey, Biochemistry, 1994). Debido a que SAMe toma parte en multitud de reacciones, la necesidad de SAMe en el cuerpo siempre es elevada, y los estados de enfermedad incrementan la demanda. Está documentado que las deficiencias de SAMe existen y contribuyen en diversos procesos patológicos. SAMe es esencial para la síntesis de glucosaminoglucanos sulfatados. El aporte complementario de SAMe maximizaría la síntesis de glucosaminoglucanos y evitaría el efecto limitante de la velocidad que se provocaría por una deficiencia de este compuesto vital.

SAMe también es activo en las reacciones que preservan y mantienen las membranas celulares. En ningún sitio este efecto es más importante que en el hígado. Cada hepatocito es esencialmente un sistema de membranas. La función hepática depende del mantenimiento de estas membranas. Por ejemplo, el etanol ejerce sus efectos hepatotóxicos, en parte, dañando las membranas de los hepatocitos. Los estudios han demostrado repetidamente que el aporte complementario de SAMe tiene efectos protectores frente a la toxicidad del etanol. (Lieber, C.S., "Biochemical Factors in Alcoholic Liver Disease", Seminars in Liver Disease, 13:2, 1993, Theime Medical Publishers, Inc., Nueva York, NY).

La superóxido dismutasa es una enzima presente de forma natural en los tejidos de animales y plantas, que se ha investigado recientemente como agente en el tratamiento de la inflamación. Actúa interceptando radicales tóxicos de oxígeno en el espacio intracelular durante los procesos inflamatorios destructivos. No inhibe la biosíntesis de prostaglandinas, pero detiene la sobreproducción de prostaglandinas que resulta de la inflamación destructiva. Algunos de sus efectos incluyen la inhibición de la formación de edema y la inhibición de los signos agudos de la inflamación y de los cambios articulares secundarios (rigidez y calcificación) en la artritis inducida por adyuvante. Al no tener efectos analgésicos, no contribuye al uso excesivo de las articulaciones afectadas que con el tiempo conduce a más lesiones del cartílago articular, como puede ocurrir con los NSAIDs. Además, no tiene efectos adversos en los sistemas cardiovascular, nervioso central o endocrino. La Figura 3 proporciona un diagrama simplificado de la función de
SOD.

L-ergotioneína es un antioxidante intracelular que está presente de forma natural en plantas y animales, pero no se sintetiza en el cuerpo humano: procede solamente de fuentes alimentarias. Las propiedades antioxidantes de L-ergotioneína parecen estar relacionadas con su capacidad para recoger especies reactivas de oxígeno (radicales libres), quelar diversos cationes metálicos, activar enzimas antioxidantes tales como glutatión peroxidasa (SeGPx) y manganeso superóxido dismutasa (Mn SOD) y para inhibir enzimas que generan superóxido, tales como NADPH-citocromo C reductasa, y para afectar a la oxidación de diversas hemoproteínas, tales como hemoglobina y mioglobina. Debido a que todos los tejidos del cuerpo dependen de estas dos moléculas portadoras de oxígeno, esta característica es extremadamente beneficiosa. (Brummel, M.C., "In Search of a Physiological Function for L-ergothioneine", Med. Hypotheses, 18(4):351-70 (dic. de 1985); Brummel, M.C., "In Search of a Physiological Function for L-ergothioneine, II", Med. Hypotheses, 30(1):39-48 (sep. de 1989); Han, J.S., "Effects of Various Chemical Compounds on Spontaneous and Hydrogen Peroxide-Induced Reversion in Strain TA104 of Salmonella typhimurium", Mutat. Res., 266(2):77-84 (abril de 1992); Arduini, A., "Possible Mechanism of Inhibition of Nitrite-Induced Oxidation of Oxyhemoglobin by Ergothioneine and Uric Acid", Arch. Biochem. Biophys., 294(2):398-402 (mayo de 1992)).

El colágeno tipo II también tiene efectos beneficiosos que ayudan a mantener el equilibrio normal entre el anabolismo y el catabolismo. Específicamente, las enfermedades del tejido conectivo pueden resultar de procesos autoinmunes, en los que el sistema inmunitario ataca y cataboliza los propios tejidos conectivos del individuo como si fueran un "invasor extraño". La administración oral de colágeno tipo II puede desensibilizar al sistema inmunitario, lo que evita el ataque posterior y normaliza las respuestas inmunitarias en estos individuos. Esto disminuye los procesos catabólicos en los tejidos conectivos y maximiza el anabolismo. La ingestión de colágeno tipo II presenta esta molécula a las células inmunitarias en los tejidos linfoides asociados al intestino (GALT, también conocidos como placas de Peyer). Las interacciones entre la molécula de colágeno y las células específicas en el GALT activa a las células inmunitarias móviles denominadas células T supresoras. Estas células, a su vez, moderan la reacción inmunitaria destructiva contra el propio colágeno tipo II del individuo (en los tejidos conectivos).

Los compuestos de la familia de la tetraciclina incluyen tetraciclina, doxiciclina, análogos de tetraciclina y compuestos "similares a tetraciclina", y se han usado de forma terapéutica por sus efectos antimicrobianos. La investigación actual se ha centrado en los compuestos "similares a tetraciclina" que poseen efectos antimicrobianos insignificantes, pero con efectos anticatabólicos. Específicamente, los compuestos "similares a tetraciclina" son compuestos policíclicos que inhiben las metaloproteinasas tisulares que degradan los componentes de la matriz extracelular, que incluyen colágeno y proteoglicanos, y que sin embargo tienen efectos antimicrobianos insustanciales. Esta función de estos compuestos, así como de otros compuestos de la familia de la tetraciclina, puede estar relacionada con la capacidad de estos compuestos para quelar iones de calcio y cinc. Por ejemplo, se ha demostrado que doxiciclina inhibe la actividad de colagenasa en cartílago articular.

Hidroxiprolina es un compuesto que está presente de forma normal en el cuerpo de los vertebrados como compuesto necesario para la formación de colágeno. Como todas las proteínas, la estructura primaria del colágeno (denominada pro-cadena \alpha) contiene una secuencia de aminoácidos específica y característica. La presencia de prolina y lisina en ciertos lugares de la cadena es específica del colágeno. Durante la formación del colágeno, estos residuos son hidroxilados por enzimas (prolilhidroxilasa y lisilhidroxilasa) para formar hidroxiprolina e hidroxilisina. El agente reductor ácido ascórbico (vitamina C) también es necesario para que ocurra esta hidroxilación. A menos que ocurra la hidroxilación, las moléculas de colágeno no se pueden ensamblar y entrecruzar, por lo que se limita de forma grave la resistencia de los tejidos conectivos. Las enfermedades reconocidas de la formación de colágeno que están provocadas por un fallo de la hidroxilación incluyen síndrome de Ehlers-Danlos, escorbuto y osteogénesis imperfecta. Además de los muchos trastornos conocidos provocados por las anormalidades del colágeno, es probable que las anormalidades del colágeno contribuyan a otras enfermedades de maneras que todavía no se conocen.

La prolina es un precursor de hidroxiprolina. Las dos moléculas son similares estructuralmente, y difieren solamente en la adición de un grupo hidroxilo. Esta pequeña diferencia estructural entre las dos moléculas, sin embargo, tiene importancia funcional, de la misma manera que las pequeñas diferencias estructurales en la forma de una llave pueden tener importancia funcional. La prolina es un aminoácido cíclico sintetizado en el cuerpo a partir de glutamato por medio de varias etapas intermedias. Debido a que se sintetiza normalmente en el cuerpo, la prolina se considera un aminoácido no esencial. Las deficiencias de colágeno debidas a la incapacidad para sintetizar prolina y la carencia resultante de prolina en el cuerpo están poco documentadas, y son probablemente raras o inexistentes, debido a que una carencia completa de prolina sería incompatible con la vida. Como se expuso anteriormente, sin embargo, las deficiencias de hidroxiprolina se conocen bien, y se deben normalmente a la incapacidad del cuerpo para hidroxilar prolina. (Cotran, Kumar y Robbins, eds., Pathologic Basis of Disease, 1994, página 423). En los casos de deficiencia de hidroxiprolina, por lo tanto, es probable que el aporte complementario de prolina no sea beneficioso. En su lugar, se debería aportar o administrar hidroxiprolina. Se ha documentado que muchos derivados N-sustituidos de prolina, que incluyen hidroxiprolina, tienen efectos antirreumáticos y analgésicos y también aceleran la cicatrización. (Patente de Estados Unidos nº 5.827.874). El mecanismo de acción no está determinado completamente, pero parece que no está implicada la inhibición de las prostaglandinas. (Ionac M., Parnham, M.J., Plauchithiu, M., Brune, K.; Pharmacol. Res. (Junio de 1996) 33:6 367-73). En un estudio de autorradiografía, Kalbhen descubrió que hidroxiprolina (Oxaceprol®) incrementó la absorción intracelular de glucosamina en cartílago de pollo. (Kalbhen, D.A., Kalkert, B., "Autoradiography studies of the effect of oxaceprol on the metabolism of joint cartilage and in vitro", Z Rheumatolo. (mayo-junio de 1987) 46:3 136-42). Este estudio indica que existiría un efecto sinérgico si se administraran hidroxiprolina y glucosamina en combinación. De hecho, los efectos sinérgicos resultarían de la combinación de hidroxiprolina con otros ingredientes en la presente invención: por ejemplo, la combinación de hidroxiprolina con un agente anticatabólico tal como sulfato de condroitina. La hidroxiprolina se clasifica en la presente invención como un agente anabólico. Debido a que el aporte complementario de hidroxiprolina se dirige a anormalidades y deficiencias del colágeno a las que no se dirigen los otros ingredientes de la presente invención, y debido a que la hidroxiprolina contribuye por lo tanto a la estructura y función del tejido conectivo de manera diferente que los otros ingredientes, la inclusión de hidroxiprolina en las composiciones de la presente invención es beneficiosa. Se pueden usar en la presente invención otras formas y derivados de hidroxiprolina, que incluyen oligopéptidos, formas aciladas, nitratos, sales y otros derivados comunes. La hidroxiprolina acetilada es una forma preferida de hidroxiprolina para la inclusión en la presente invención.

Los compuestos de la presente invención tienen varias ventajas sobre las terapias existentes para los trastornos del tejido conectivo, tales como perfiles de seguridad excelentes. Esto está relacionado en parte con el hecho de que estos compuestos están presentes de forma normal en el cuerpo y en diversos alimentos. Otra característica compartida por los compuestos es la tendencia a un inicio lento de la acción. Los compuestos farmacéuticos, tales como NSAIDs, tienden a provocar cambios repentinos en los síntomas de la enfermedad. Los compuestos endógenos de la presente invención trabajan más lentamente, normalizando las estructuras y funciones del cuerpo. Aunque esta acción es beneficiosa, significa que los síntomas típicamente no se aliviarán de forma inmediata. Por esta razón, se incluye un analgésico como componente opcional de las composiciones de la presente invención. El analgésico se debe elegir del grupo de compuestos analgésicos que se ha demostrado que tienen efectos secundarios mínimos a dosis terapéuticas, y también que tienen efectos negativos mínimos sobre la síntesis de tejido conectivo, como se ha demostrado que tienen los fármacos corticoesteroides y muchos NSAIDs. El analgésico que se puede incluir en la composición de la presente invención, por lo tanto, es un analgésico no esteroideo que no tiene efectos antiinflamatorios. En otras palabras, el analgésico es un fármaco no esteroideo que no es un NSAID. Los ejemplos de los analgésicos de la presente invención incluyen paracetamol y tramadol. Excepto como se discute más adelante, el analgésico preferido de la presente invención es paracetamol.

Paracetamol es un compuesto analgésico y antipirético derivado de anilina que actúa de forma central por medio de la inhibición reversible de la enzima ciclooxigenasa en el sistema nervioso central. Paracetamol también bloquea la generación de impulsos dolorosos periféricos en los extremos nerviosos en todo el cuerpo. Se ha usado ampliamente para el alivio sintomático del dolor. El alivio del dolor es beneficioso además de por las razones humanitarias obvias. Ya que también hay relaciones importantes entre los centros emocionales del cerebro y el sistema inmunitario, el alivio del dolor, y el aumento resultante del estado de ánimo, tiene efectos beneficiosos sobre la inflamación y los otros muchos procesos que están modulados por el sistema inmunitario. Por ejemplo, la disminución del dolor asociada con el uso de paracetamol puede conducir a una quimiotaxis disminuida de neutrófilos y a una liberación disminuida de citocinas en el tejido anormal. El dolor disminuido incrementa la voluntad para moverse de forma normal, y este movimiento es por sí mismo beneficioso generalmente para la cicatrización del tejido conectivo. Aunque bloquea la actividad de ciclooxigenasa, paracetamol tiene muy poca actividad antiinflamatoria. Por lo tanto, paracetamol no inhibe el anabolismo del tejido conectivo, como hacen los NSAIDs y los corticoesteroides, y debido a que tiene efectos secundarios mínimos a las dosis terapéuticas, es un agente analgésico ideal en la presente invención. Otra ventaja para incluir un analgésico seguro en la presente invención es que incrementará la probabilidad de que el cumplimiento terapéutico por parte del paciente sea elevado, es decir, que los pacientes continuarían tomando las preparaciones durante el tiempo suficiente para que ocurran los efectos que modifican la enfermedad. Los estudios de agentes condroprotectores aislados tienen a menudo una tasa elevada de abandono en las primeras semanas de terapia, debido a la percepción por parte del paciente de que el agente no está funcionando. Con la adición de un analgésico, los pacientes estarían más inclinados a continuar la terapia.

Debido a que paracetamol y los otros componentes de esta invención tienen mecanismos diferentes de acción, sus efectos son sinérgicos y esto permite el uso de una dosis inferior de paracetamol. Paracetamol actúa de forma central y también periférica por medio de efectos sobre la sustancia P, lo que bloquea la percepción del dolor. Otros ingredientes de la invención actúan para reducir la causa del dolor potenciando la estructura de los tejidos conectivos. Es deseable el uso de una dosis baja de paracetamol, porque aunque el fármaco es útil para la analgesia y no tiene efectos antiinflamatorios significativos, puede tener efectos dañinos para el hígado y otros tejidos cuando se usan dosis grandes o cuando el hígado está por otra parte comprometido o enfermo, tal como por el abuso de alcohol a largo plazo. Se ha demostrado que con niveles terapéuticos de paracetamol oral (menores de 4 g/día) hubo un metabolismo incrementado de paracetamol en pacientes alcohólicos crónicos, lo que aumentaría la posibilidad de toxicidad hepática. (Girre, C., Hispard, E., Palombo, S., et al., "Increased metabolism of acetaminophen in chronically alcoholic patients", Alcohol Clin. Exp. Res. (feb. de 1993) 17(1): 170-3). Paracetamol es la medicación analgésica y antipirética de venta sin receta más ampliamente usada y recomendada en los Estados Unidos. (Rose, S.R., "Subtleties of managing acetaminophen poisoning", Am. J. Hosp. Pharm. (15 de dic. de 1994) 51(24): 3065-8). Debido a que paracetamol se anuncia mucho y está disponible fácilmente sin receta, los consumidores, así como los profesionales sanitarios, perciben esta medicación como atóxica. La ingestión aguda o crónica de paracetamol excesivo para el alivio del dolor puede conducir a hepatotoxicidad (de manera tanto dependiente como independiente de dosis) más comúnmente de lo que se reconoció previamente, especialmente en aquellos pacientes con trastornos hepáticos predisponentes (Barker, J.D. Jr., et al., "Chronic excessive acetaminophen use and liver damage", Ann. Inern. Med. (sep. de 1977) 87(3):299-301; Fry, S.W., Seeff, L.B., "Hepatotoxicity of analgesics and anti-inflammatory agents", Gastroenterol. Clin. North Am. (dic. de 1995) 24(4): 875-905; Lindgren, A., et al., "Paracetamol-inducted cholestatic and granulomatous liver injuries", J. Intern. Med. (mayo de 1997) 241(5): 435-9). Por lo tanto, no es obvio para una persona de experiencia habitual en la técnica relevante usar una dosis baja de paracetamol en combinación con los otros ingredientes de la presente invención. En la invención, la terapia con paracetamol a dosis baja comprendería la administración de menos de 2 gramos del fármaco diariamente. Además, algunos de los componentes de la presente invención, en particular SAMe, antagonizan directamente los efectos perjudiciales de paracetamol protegiendo la función hepática. También es ventajoso combinar glucosamina y sulfato de condroitina con paracetamol, porque los estudios han demostrado que paracetamol por sí solo puede disminuir las concentraciones sanguíneas de sulfato, y por lo tanto disminuye la síntesis de glucosaminoglucanos sulfatados en los tejidos conectivos. (Van der Kraan, P.M., Vitters, E.L., de Vries, B.J., et al., "The effect of chronic paracetamol administration to rats on the glycosaminoglycan content of patellar cartilage", Agent Actions (marzo de 1990); 29 (3-4): 218-223). La administración de paracetamol solo para controlar el dolor del tejido conectivo puede no ser de gran beneficio para el paciente, pero actualmente se recomienda de forma frecuente. El uso de paracetamol en las combinaciones de la presente invención representa una mejora no obvia en la terapia para pacientes con anormalidades del tejido conectivo.

Los gatos son sensibles a paracetamol porque no lo metabolizan de forma eficaz (se da una conjugación hepática pobre con ácido glucurónico y la disminución subsiguiente de glutatión) (Goodman, A. y Goodman, L., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7ª ed., MacMillan Publishing Co., 1985, págs. 692-95; Ahrens, F., Pharmacology, Williams & Wilkins, 1996, págs. 174-75). Por lo tanto no se recomienda paracetamol para su uso en gatos.

La presente invención proporciona combinaciones nuevas que comprenden ASUs y aminoazúcares o sus sales para la protección, tratamiento y reparación de tejidos conectivos en humanos y animales. Los compuestos incluidos en las composiciones de la presente invención no están limitados en cuanto a su origen, y pueden derivarse de forma natural, semisintética o sintética.

Estos compuestos y los ingredientes opcionales discutidos anteriormente tienen una diversidad de efectos beneficiosos sobre los tejidos conectivos de animales y humanos, y, debido a que funcionan a través de una diversidad de mecanismos, funcionan bien combinados entre sí. Aunque cada compuesto tiene varias funciones, se pueden agrupar de forma aproximada como: (1) agentes anabólicos, que incluyen glucosamina, SAMe, AA, ASUs e hidroxiprolina, que favorecen los procesos de crecimiento en el cuerpo; (2) agentes anticatabólicos, tales como sulfato de condroitina, sulfato de pentosano, colágeno tipo II, tetraciclinas, diacereína y ASUs, que inhiben los procesos destructivos o catabólicos; y (3) antioxidantes, tales como SOD y L-ergotioneína, que previenen el daño tisular recogiendo especies tóxicas de oxígeno (radicales libres). Naturalmente, algunos compuestos, tales como ASUs, se podrían colocar en más de un grupo, en virtud de sus funciones parcialmente coincidentes. La presente invención establece que las combinaciones de estos compuestos funcionarían bien. Además, se podría añadir opcionalmente un analgésico a cualquiera de los compuestos individuales enumerados anteriormente o a una combinación de ellos para proporcionar alivio del dolor. Paracetamol es el analgésico de elección porque no tiene efectos antiinflamatorios potentes, y por lo tanto no interfiere con la cicatrización del tejido conectivo. También tiene efectos secundarios mínimos a las dosis terapéuticas, a diferencia de los NSAIDs que pueden provocar úlceras gastrointestinales o perfusión renal pobre incluso a dosis terapéuticas.

Los ejemplos de compuestos específicos que pueden estar presentes en los extractos de ASU incluyen, pero no se limitan a: limoneno, \beta-caroteno, ubiquinona y fosfato de undecaprenol.

Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por medio de cualquier vía, que incluye, pero no se limita a, vía intramuscular, intravenosa, oral, subcutánea, rectal, tópica, transcutánea, intranasal e intraarticular, sublingual, intraperitoneal. Además, se puede usar cualquier sal de los presentes compuestos para ayudar en la absorción, p.ej., glucosamina HCl, sulfato de glucosamina, fosfato de glucosamina, sulfato de sodio y condroitina, sulfato de calcio y condroitina, sulfato de potasio y condroitina, etc. Además, la composición se puede administrar en todas las formas farmacéuticas comunes, que incluyen las formas farmacéuticas de liberación prolongada, píldoras, comprimidos, cápsulas, cremas, líquidos, aerosoles, formas de liberación prolongada, inyectables, etc.

Los intervalos de dosis de las composiciones de la presente invención variarán dependiendo de las necesidades del humano o animal al que se administran las composiciones. Los intervalos de dosis para los diversos componentes de las composiciones reivindicadas son los siguientes:

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(Tabla pasa a página siguiente)

1

2

Las dosis están diseñadas para cubrir el espectro de pesos corporales de animales pequeños a animales grandes, con humanos en el medio. Los siguientes ejemplos son ilustrativos, y no limitan de ninguna manera la presente invención.

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Ejemplo

A una vaca lechera Jersey de 5 años se le diagnostica osteoartritis grave después de un episodio de fiebre y sinovitis atribuido a la enfermedad de Lyme. Este animal es la fuente del suministro de leche de la familia del dueño, y éste desea tratar la cojera con compuestos que sean "naturales", es decir, compuestos que están presentes normalmente en cuerpos de animales y plantas, en vez de aplicar soluciones más tradicionales tales como 1) sacrificar al animal 2) usar fármacos antiinflamatorios no esteroideos o 3) usar esteroides. Se trata al animal con 900 mg de ASU, 600 mg de SAMe y 500 mg de glucosamina diariamente. Esta aproximación es una mejora sobre las opciones existentes por varias razones. Debido a que los compuestos son componentes naturales de cuerpos de animales y plantas con márgenes de seguridad documentados amplios, hay menos preocupación por los metabolitos secretados en la leche. Debido a que los compuestos están disponibles oralmente, y son activos en pequeñas cantidades, son fáciles de administrar al animal en el forraje. El efecto combinado de los tres compuestos es reducir la inflamación y el dolor, apoyar la función normal y estimular la cicatrización de los tejidos conectivos.

Claims (8)

1. Una composición que comprende un insaponificable de aguacate/soja (en adelante "ASU") junto con un aminoazúcar o una sal suya.

2. Una composición según la reivindicación 1, en la que el aminoazúcar es un aminoazúcar natural o un aminoazúcar sintético o semisintético.

3. Una composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que el aminoazúcar es glucosamina, hidrocloruro de glucosamina, galactosamina, sulfato de glucosamina, fosfato de glucosamina o N-acetilglucosamina.

4. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que está formulada para administración de forma intramuscular, intravenosa, oral, subcutánea, rectal, tópica, transcutánea, intranasal, intraarticular, sublingual o intraperitoneal.

5. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que está formulada como una forma farmacéutica de liberación prolongada, píldoras, comprimidos, cápsulas, crema, líquido, aerosol o una composición inyectable.

6. El uso de un insaponificable de aguacate/soja (en adelante "ASU") junto con un aminoazúcar o una sal suya en la preparación de un agente para el tratamiento, reparación o prevención de la lesión del tejido conectivo en humanos o animales.

7. El uso según la reivindicación 6, en el que el aminoazúcar es un aminoazúcar natural o un aminoazúcar sintético o semisintético.

8. El uso según la reivindicación 7, en el que el aminoazúcar es glucosamina, hidrocloruro de glucosamina, galactosamina, sulfato de glucosamina, fosfato de glucosamina o N-acetilglucosamina.