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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen zum Schutz, zur
Behandlung und zur Reparation von Bindegeweben bei Menschen und
anderen Tieren.
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ALLGEMEINER
STAND DER TECHNIK
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Die
Gewebe von Säugetieren,
einschließlich
Menschen, befinden sich in einem ständigen Zustand des Flusses
zwischen den anabolen Prozessen, welche Gewebe aufbauen, und den
katabolen Prozessen, welche Gewebe abbauen. Der Zustand der Gesundheit
liegt vor, wenn ein Gleichgewicht zwischen diesen zwei Prozessen
besteht, und Störungen
des Gleichgewichts rufen Krankheiten hervor. Dies gilt für alle Gewebe
des Körpers.
Bindegewebe sind aus mehreren Gründen
von besonderer Wichtigkeit. Erstens stützen sie die „funktionellen
Zellen" des Körpers, d.
h. die Epithel-, Muskel- und Nervenzellen. Zweitens spielen sie
kritische Rollen bei der interzellulären Kommunikation, die für vielzelliges
Leben unentbehrlich ist.
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Der
entzündliche
Prozess nimmt in diesem Gleichgewicht eine Schlüsselposition ein. Wenn eine
Verletzung von Geweben eintritt, initiiert die Entzündung die
biochemischen Prozesse, die zur Gewebsreparation führen. Da
eine Entzündung
zu den Symptomen von Schmerz, Entzündung und Anschwellen der betroffenen Gewebe
führt,
wird sie oft sowohl von Patienten als auch Ärzten als ein abnormaler und
unerwünschter
Zustand angesehen, der so schnell und so vollständig wie möglich behandelt und gelindert
werden sollte. Als Folge davon sind die Apotheken voll von „entzündungshemmenden
Arzneimitteln" (wie
Kortikosteroide und die nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittel,
wie Aspirin). Unter bestimmten Umständen kann die Entzündung in
der Tat schädlich
sein; jedoch ist es wichtig, sich daran zu erinnern, dass Entzündung eng
mit der Heilung von Gewebe verknüpft
ist. In der Tat lässt
sich Entzündung
nicht einfach als strikt anabol oder katabol klassifizieren – sie kann
beide Wirkungen aufweisen. Ihr Zweck im Körper ist es, das (die) schädliche(n) Mittel
zu entfernen, zu verdünnen
oder abzuwehren. Sie setzt auch die biochemischen Prozesse in Gang,
welche das beschädigte
Gewebe reparieren und wieder aufbauen. Da sie zur Heilung unentbehrlich
ist, und da sie auch die Zerstörung
von Gewebe bewirken kann, sind die Entzündung und ihre Mediatoren wichtige
Faktoren im anabolen und katabolen Gleichgewicht.
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Eine
sehr wichtige Klasse von Entzündungsmediatoren
ist die Gruppe der Eikosanoide. Die Eikosanoide werden im Körper aus
essenziellen Fettsäuren
(„FAs") synthetisiert. Über eine
Reihe biochemischer Reaktionen werden die Precursorfettsäuren modifiziert,
wodurch sich die intermediären
Metabolite Arachidonsäure („AA"), eine Omega-6-FA; und Eikosapentaensäure („EPA"), eine Omega-3-FA,
ergeben. Eikosanoide, die aus Arachidonsäure erzeugt werden, schließen die
2-Reihe der Prostaglandine und die 4-Reihe der Leukotriene ein, die im Allgemeinen
proinflammatorisch sind. Die Eikosanoide, die sich von EPA ableiten,
wie die Prostaglandine der 3-Reihe und Hydroxyeikosapentaensäure („HEPE"), sind weniger inflammatorisch
als diejenigen, die sich von AA ableiten. Außerdem können solche Eikosanoide sogar
entzündungshemmende
Wirkungen aufweisen.
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Als
eine Klasse sind die Eikosanoide kurzlebig und lokal wirksam. Sie
sind für
die anfänglichen
Ereignisse bei der Entzündung
verantwortlich, einschließlich
Vasodilatation, erhöhter
vaskulärer
Durchlässigkeit und
Chemotaxis. Darüber hinaus
wirken die Eikosanoide in den frühen
Schritten des Heilungsprozesses mit. Beispielsweise lösen die
Eikosanoide die Freisetzung von Zytokinen aus, wie TGF-B, das wiederum
die Migration und Proliferation von Bindegewebszellen und die Abscheidung
von extrazellulärer
Matrix stimuliert. Spezielle aufbauende Eikosanoide weisen auch
Schutzwirkungen in der gastrointestinalen Schleimhaut und der Niere
auf, da sie die Glykosaminoglykansynthese und normale Perfusion
dieser Organe aufrechterhalten.
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Wegen
anaboler Prozesse, wie diese, und wegen des Einflusses von natürlichen
anti-katabolen Mitteln und Antioxidanzien im Körper ist das Resultat der Mehrheit
der Fälle
von Entzündung
die Lösung
der Verletzung und Heilung der beschädigten Gewebe. Lediglich in
pathologischen Situationen wird die Entzündung selbst eine Beitragende
zur Krankheit.
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Forschung
an der therapeutischen Verwendung von Eikosanoidprecursoren-FAs
(einschließlich
cis-Linol- und alpha-Linolensäuren,
die so genannten Omega-3- und Omega-6-Fettsäuren) zielt in erster Linie
auf deren Verwendung als kompetitive Hemmer der Synthese von Eikosanoiden
und deshalb deren entzündungshemmende
Wirkungen ab. Ausgenommen in Fällen
von schwerer oder absoluter Fehlernährung wird den günstigen,
anabolen Wirkungen, die die Eikosanoide in Bindegeweben aufweisen,
wenig Beachtung geschenkt. Jedoch tragen natürlich vorkommende „subklinische" Mängel an
Eikosanoiden wahrscheinlich merklich zu Krankheit bei und sind unterdiagnostiziert.
Beispielsweise ist das Enzym Delta-6-desaturase verantwortlich für den entscheidenden
Schritt bei der Synthese von AA. Die Aktivität dieses Enzyms (Delta-6-desaturase)
nimmt mit dem Alter ab. Dies erweist sich wahrscheinlich als ein
wichtiger Faktor bei erhöhten
Vorkommen von Bindegewebsfunktionsstörungen in älteren Bevölkerungsteilen, da ein Mangel
an AA anabole Prozesse herabsetzt und ermöglicht, dass katabole Ereignisse
dominieren.
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In
Anbetracht der Wichtigkeit von Entzündung bei der Heilung von Geweben
und der schützenden
Rolle, die einige Eikosanoide spielen, ist es nicht überraschend,
dass Pharmazeutika, die Entzündung
durch Blockieren der Eikosanoiderzeugung vermindern, auch negative
Wirkungen auf Heilungs- und anabole Prozesse aufweisen sollten.
Es ist seit langem bekannt, dass Kortikosteroidarzneimittel, die
stark entzündungshemmend sind,
auch die Heilung verzögern
und die Erzeugung von Komponenten der extrazellulären Matrix
verringern. Das liegt daran, dass Kortisol und verwandte Verbindungen
Zellmembranen stabilisieren und deshalb die Freisetzung von Phospholipase
A2, dem Precursor von AA, hemmen. In jüngster Zeit hat sich die Aufmerksamkeit den
nichtsteroidalen entzündungshemmenden
Arzneimitteln („NSAIDs") zugewendet. Zahlreiche
Untersuchungen zeigen, dass NSAIDs, ähnlich wie Kortikosteroide,
die Synthese von Matrixkomponenten durch Bindegewebszellen verringern
können,
da sie die Prostaglandinendoperoxidsynthase hemmen, und somit den Cyclooxygenaseweg
blockieren.
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Da
der entzündliche
Prozess die conditio sine qua non für die Heilung von Gewebe ist,
und da die Eikosanoide die Mediatoren des entzündlichen Prozesses sind, ist
die Verwendung von AA (und anderer Eikosanoidverbindungen) ein neuer
Ansatz für
eine Therapie von verletzten Geweben. Kirkpatrick et al. untersuchten
die Verwendung von Prostanoidprecursoren an Knorpel von Kükenembryonen
in Organkultur und fanden keine deutlichen Wirkungen. [Kirkpatrick,
C. J., „Effects
of Prostanoid Precursors and Indomethacin on Chick Embryonic Cartilage
Growth in Organ Culture",
Expl. Cell Biol., 51:192-200 (1993)]. Das experimentelle Modell kann
bei dieser Arbeit zum Fehlen deutlicher Wirkungen beigetragen haben,
da Geflügelknorpel und
embryonaler Knorpel sich merklich von postnatalem Säugetierknorpel
unterschieden. Beispielsweise ist embryonaler Knorpel jeder Spezies
zunächst
einmal hypermetabol und anabol, da er sich in einer Periode von
exponentiellem Wachstum befindet. Kent et al. untersuchten die Wirkungen
von AA in Kaninchenknorpel und fanden eine positive Wirkung, auch
wenn frühere
und nachfolgende Forschung dies nicht bestätigen konnte. [Kent, L. et
al., „Differential
Response of Articular Chondrocyte Populations to Thromboxane B2
and Analogs of Prostaglandin Cyclic Endoperoxidases", Prostaglandins,
19:391-406 (1980)]. Kirkpatrick und Gardner fanden, dass AA und
verschiedene Metabolite von AA geringfügige oder hemmende Wirkungen
auf die Biosynthese haben. [Kirkpatrick C. J. und Gardner, D.L., „Influence
of PGAl on Cartilage Growth",
Experientia, 33(4):504 (1976)]. Lippiello et al. fanden jedoch,
dass AA und andere Omega-6-Fettsäuren
günstige
Wirkungen auf den Chondrozytenmetabolismus in Zellkultur hatten.
[Lippiello, L., Ward, M., „Modification
of articular cartilage chondrocyte metabolism by in vitro enrichment
with fatty acids (abstract) ",
Trans. Orthop. Res. Soc. 13:162 (1988); Lippiello, L., „Prostaglandins
and articular cartilage; does Prostaglandin perturbation perpetuate
cartilage destruction?" Semin
Arthritis Rheum 11:87 (1981).] Diese unterschiedlichen Ergebnisse
sind nicht unerwartet, da das Gleichgewicht zwischen anabolen und
katabolen Prozessen im Körper
empfindlich und leicht zu stören
ist. Phan et al. legen nahe, dass Produkte von AA über den
Cyclooxygenaseweg anti-fibrogen sind, während AA-Produkte über den
Lipoxygenaseweg pro-fibrogen sind. Dieses Phänomenon zeigt die Komplexität der Wechselwirkungen
der Eikosanoide.
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Katabole
Ereignisse werden im Körper
typischerweise durch Enzyme vermittelt, welche Bestandteile des
Körpers
auseinander brechen. Der Katabolismus ist für die Gesundheit wichtig, und
ein Mangel an notwendigen Enzymen führt zur Krankheit, wie die
so genannten Speicherkrankheiten, wie Mucopolysaccharhidose. Übermäßiger Katabolismus
kann auch mit dem Abbau von Geweben enden und zu Krankheit führen, wie
bei degenerativen Krankheiten, wie Osteoarthritis, oder Autoimmunkrankheiten,
wie multiple Sklerose. Verschiedene anti-katabole Substanzen im
Körper
helfen dabei, den Katabolismus einzudämmen und auszugleichen. Beispielsweise
wirkt Chondroitinsulfat den Metalloproteinasen entgegen, die Kollagen
und Proteoglykane in der Knorpelmatrix katabolisieren. In ähnlicher
Weise hemmt Alpha-1-antitrypsin die Wirkungen von Elastase, was
zum alveolären
Abbau bei Emphysemen beiträgt.
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Oxidative
Schädigung
hat auch einen Einfluss auf das Gleichgewicht von Anabolismus und
Katabolismus im Körper
Diese Schädigung
ist die Folge von den Wirkungen von freien Radikalen, Substanzen,
die ein ungepaartes Elektron aufweisen. Freie Radikale bilden sich
ständig
im Körper
als Folge normaler Reaktionen, wie die Erzeugung von ATP. Sie bilden
sich auch während
des entzündlichen
Prozesses. Freie Radikale bewirken eine Zellschädigung, da sie chemisch hochgradig
reaktiv sind. Da sie lediglich ein einzelnes Elektron aufweisen
(ein Zustand, den die Natur verabscheut wie ein Vakuum), „stehlen" diese Substanzen
Elektronen von Molekülen
in ihrer Nähe.
Die Moleküle,
aus denen die Zellstrukturen bestehen, wie die Zellmembran oder DNA,
werden dadurch elektronenarm. Der Mangel an Elektronen wiederum
macht die Zellstruktur instabil, und Zellfunktionsstörungen treten
auf, einschließlich
der Erzeugung abnormaler Proteine, Zellbruch und Zelltod. Oxidative
Schädigung
wird in vielen katabolen Ereignissen im Körper, einschließlich den
Alterungsprozessen, impliziert. Antioxidanzien, wie Vitamin C, Vitamin
E, Superoxiddismutase (SOD), Selen und Glutathion, sind Substanzen,
die freie Radikale abfangen, bevor oxidative Schädigung auftritt. In dem Sinne,
dass sie Zellschädigung
verhindern, sind Antioxidanzien ein spezifischer Typ von anti-katabolem
Mittel.
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Der
Körper
enthält
auch anabole Verbindungen, die das Wachstum von Gewebe stimulieren.
Glukosamin ist ein Aminozucker, der auf natürliche Weise im Körper aus
Glukose gebildet wird. Wenn es exogen zugeführt wird, stimuliert Glukosamin
die Synthese von Bindegewebszellen und erhöht dadurch die Mengen an normaler
extrazellulärer
Matrix. Glukosamin ist auch der Baustein für Glykosaminoglykane in Knorpel
und anderen Bindegeweben. Das Zuführen von zusätzlichem
Glukosamin versorgt also den Körper
mit zusätzlichen Ausgangsmaterialien
für die
Matrixsynthese in Bindegeweben. Weitere Beispiele für anabole
Verbindungen im Körper
schließen
Somatotropin, das die Proteinsynthese stimuliert, und die Somatomedine
oder insulinartigen Wachstumsfaktoren, die die Proliferation von
Chondrozyten und Fibroblasten stimulieren und die Matrixsynthese
steigern, ein.
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Die
Wirkungen und Wechselwirkungen dieser Verbindungen sind komplex.
Eine gegebene Verbindung kann in unterschiedlichen Geweben unterschiedliche
Wirkungen haben. Beispielsweise steigert Somatotropin die Proteinsynthese
(Anabolismus), beschleunigt aber auch den Fettabbau (Katabolismus).
Die Wirkungen, die eine bestimmte Verbindung oder Kombination von
Verbindungen aufweist, hängt
von vielen Faktoren ab, einschließlich Verabreichungsweg, Dosierung
und Dauer der Therapie.
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Frühere Forscher
haben die Verwendung einzelner Verbindungen auf Grund ihrer anabolen,
oxidationshemmenden oder anti-katabolen Wirkungen untersucht. Von
Glukosamin wurde in Zellkultur gefunden, dass es Bindegewebszellen
stimuliert, die Komponenten der Matrix: Kollagen und Glykosaminoglykane (GAGs)
zu erzeugen. [Jimenez, S., „The
Effects of Glucosamine sulfate on Chondrocyte Gene Expression", Eular Symposium,
Madrid Oktober 1996 Proceedings, Seite 8 bis 10]. von S-Adenosylmethionin
ist bekannt, dass es an mehreren Synthesereaktionen, einschließlich der
Sulfatierung von GAGs, teilnimmt. [Champe, P. Biochemistry, 2. Auflage,
J. B. Lippincott Co., Philadelphia, 1994, S. 248, 250, 265]. Von
Arachidonsäure
wurde gefunden, dass sie die Heilung der Kornea stimuliert. [Nakamura,
M., „Arachidonic
Acid Stimulates Corneal Epithelial Migration", J. Ocul. Pharmacol., Sommer:10(2):
453-9 (1994)]. Diese Verbindungen weisen deshalb anabole Wirkungen
auf.
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Von
Chondroitinsulfat wurde gezeigt, dass es abbauende Enzyme hemmt,
einschließlich
der Metalloproteinasen, die die Knorpelmatrix zerstören. [Bartolucci,
C., „Chondroprotective
action of chondroitin sulfate", Int.
J. Tiss. Reac., XIII(6):311-317 (1991)]. Untersuchungen mit Pentosansulfat
haben gezeigt, dass es Schädigungen,
die durch Komplement vermittelt werden, in Herzmuskelzellen von
Kaninchen verhindert. [Kilgore, K., „The Semisynthetic Polysaccharide
Pentosan Polysulfate Prevents Complement-Mediated Myocardial Injury in the Rabbit
Perfused Heart",
J. Pharmocol. Exp. Ther., 285(3):987-94 (1998)]. Von oraler Verabreichung von
Kollagen Typ II wurde gezeigt, dass sie die schädliche Immunantwort verringert,
die Gelenksgewebe bei rheumatoider Arthritis zerstört. Tetracyclinanaloga
sind potente Inhibitoren von Matrixmetalloproteinasen. [Ryan, M., „Potential
of Tetracyclines to Modify Cartilage Breakdown in Osteoarthritis". [Curr. Opin. Rheumatol., 8(3):238-47
(1996)]. Diacerein verändert
den entzündlichen
Prozess durch Hemmung der Interleukin-1-aktivität und auch durch direkte Wirkungen
auf Lymphozyten und Neutrophile. [Beccerica, E., „Diacetylrhein
and rhein: in vivo and in vitro effect on lymphocyte membrane fluidity", Pharmocol. Res.,
22(3):277-85 (1990); Mian, M., „Experimental Studies on Diacerhein:
Effects on the Phagocytosis of Neutrophil Cells from Subcutaneous Carregeenan-Induced
Exudate", Drugs
Exp. Clin. Res., 13(11):695-8 (1987); Spencer, C., „Diacerein", Drugs, 53(1):98-106
(1997)]. Diese Verbindungen können
als anti-katabole Mittel klassifiziert werden.
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L-Ergothionin
fängt Hydroxylradikale
ab und kann die Bildung von Singulettsauerstoff hemmen, [Han JS. „Effects
of Various Chemical Compounds on Spontaneous and Hydrogen Peroxide
Induced Reversion in Strain TA 104 of Salmonella typhimurium", Mutant Res., 266(2):77-84
(1992)], während
Superoxiddismutase Superoxidradikale abfängt [Mathews C., Biochemistry
2. Aufl., Benjamin/Cummings Pub. Co., Menlo Park CA, 1996, Seite
551]. Diese Verbindungen können
als Antioxidanzien klassifiziert werden.
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Auch
wenn diese Verbindungen einzeln untersucht wurden, hat unseres Wissens
niemand außer
den betreffenden Erfindern die Wirkungen bestimmter Kombinationen
aus beliebigen von oder allen aus den anabolen Mitteln, anti-katabolen
Mitteln und Antioxidanzien, wodurch die Gesundheit erhalten und
die Heilung gefördert
wird, untersucht. Gemäß der vorliegenden
Erfindung können
Kombinationen dieser Mittel benutzt werden, um passende anabole
Wirkungen (Heilung) zu maximieren und unerwünschte katabole Wirkungen (Abbau)
und oxidative Schädigung
zu verringern, während
gleichzeitig minimale oder keine ungünstigen Reaktionen bewirkt
werden. Deshalb ist es ersichtlich, dass ein Bedarf besteht, Zusammensetzungen
bereitzustellen, die die günstigen
Wirkungen von Kombinationen aus anabolen Mitteln, antikatabolen
Mitteln, Antioxidanzien und/oder Analgetika zur Erhaltung und Reparation
von Bindegeweben bei Menschen und Tieren ausnutzen.
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KURZDARSTELLUNG
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung stellt neue Zusammensetzungen zur Vorbeugung,
Behandlung und Reparation von Bindegewebe bei Menschen und Tieren
bereit.
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Deshalb
wird in einem ersten Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung eine
Zusammensetzung, umfassend ein Avocado/Sojabohnen-Unverseifbares
(nachstehend „ASU") zusammen mit einem
Aminozucker oder einem Salz davon, bereitgestellt.
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Gegebenenfalls
schließen
die Kombinationen der vorliegenden Erfindung auch ein oder mehrere
zusätzliche
Bestandteile, ausgewählt
aus S-Adenosylmethionin (SAM), Arachidonsäure (AA), GAG, Pentosansulfat,
Kollagen Typ II, Tetracyclinen, Diacerin, Superoxiddismutase (SOD),
L-Ergothionin, Hydroxyprolin und Analgetika, wie Acetaminophen,
ein. Außerdem
deckt die vorliegende Erfindung Verfahren zur Verabreichung dieser
neuen Zusammensetzungen an Menschen und Tiere, die dessen bedürfen, ab.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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1 stellt
eine ausführliche
Beschreibung des biosynthetischen Wegs für die Erzeugung von GAGs, wie
Chondroitinsulfat, bereit.
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2 ist
die molekulare Struktur von SAM und seinem unmittelbaren Precursor.
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3 stellt
ein vereinfachtes Diagramm der Funktion von SOD bereit.
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4 stellt
einige Beispiele für
unverseifbare Lipide bereit.
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5 ist
die molekulare Struktur von Acetaminophen.
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können benutzt werden, um Bindegewebe
zu behandeln, zu reparieren und Schädigungen daran zu verhindern,
und umfassen ein oder mehrere ASUs zusammen mit einem Aminozucker
oder einem Salz davon.
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Glukosamin – ein Beispiel
für einen
Aminozucker – wird
auf natürliche
Weise im Körper
aus Glukose gebildet. Wenn es exogen zugeführt wird, stimuliert Glukosamin
die Synthese von Bindegewebszellen, wobei die Mengen an normaler
extrazellulärer
Matrix erhöht
werden. Glukosamin ist auch der Baustein für Glykosaminoglykane („GAGs") in Knorpel und
anderen Bindegeweben, also versorgt das Zuführen von zusätzlichem Glukosamin
den Körper
mit zusätzlichen
Ausgangsmaterialien für
die Matrixsynthese in Bindegeweben. Die Aminozuckerkomponente der
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann natürliche,
synthetische oder halbsynthetische Aminozucker, einschließlich, aber
nicht begrenzt auf Salze von Glukosamin, einschließlich Glukosaminhydrochlorid
und Glukosaminsulfat, Glukosaminphosphat, und N-Acetylglukosamin
und Salze und/oder Gemische davon, umfassen. Außerdem wird der Begriff Aminozucker
hier auch so benutzt, dass er Aminozucker umfasst, die chemisch
modifiziert sein können,
aber ihre Funktion beibehalten. Solche chemischen Modifikationen
schließen
Veresterung, Sulfatierung, Polysulfatierung, Acetylierung und Methylierung ein,
sind aber nicht darauf begrenzt. Darüber hinaus wird in Betracht
gezogen, dass der Begriff Aminozucker sich auf jede Zusammensetzung
von Stoffen erstrecken kann, die sich unwesentlich von dem vorstehend
beschriebenen Aminozucker unterscheidet.
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Bestimmte
Lipidextrakte, die als Nichtverseifbares oder Unverseifbares bezeichnet
werden, die aus Avocado (Genus Persea, insbesondere P. americana)
und der Sojabohne (Glycine max) extrahiert werden, und die auch
aus anderen Pflanzen, wie Bananen, und Organismen, wie Algen, extrahiert
werden könnten, wurden
auch auf ihre günstigen Wirkungen
auf Bindegewebe untersucht. Diese nichtverseifbaren oder unverseifbaren
Verbindungen sind der Teil der pflanzlichen Lipide, die nicht verseift
werden, d. h. sie reagieren nicht mit Alkali, um eine Seife zu ergeben.
Es gibt viele solche Verbindungen, und jeder einzelne Avocadoextrakt kann
eine beliebige Anzahl enthalten. Beispiele schließen fettlösliche Vitamine
(A, D, E und K), Steroide, wie Phytoöstrogene, Sterole (Bioflavonoide)
und flüchtige
etherische Öle
(Terpene, wie Menthol, Campher, Lycopin, Gibberellinsäure, Limonen,
Zimtaldehyd, Karotinoide und Ubichinon, auch bekannt als Coenzym
Q) ein. [Mathews, C. K. & van
Holde, K. E. Biochemistry, 2. Aufl., The Benjamin/Cummings Pub.
Co., Inc., 1996, S. 691.]
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Die
Avocado/Sojabohnen-Unverseifbaren (ASU) werden in Europa unter dem
Handelsnamen Piascledine benutzt und werden benutzt, um Osteoarthritis
und andere Formen der Arthritis [Thiers, M. H., „Unsaponifiable constituents
of avocado and soya oils. Treatment of certain forms of arthralgia", J. Med. Lyon 53(222):195-8
(Feb. 1972) (Artikel auf französisch)]
ebenso wie entzündliche
Zustände
von Weichteilen zu behandeln [Trevoux, R., „Unsaponifiable fractions
of the avocado and soybean in gynecology", J. Bynecol. Obstet. Biol. Reprod.
6(1):99-105 (Jan. 1977) (Artikel auf französisch); Lamaud, M. E., et al., „Biochemical
modifications of connective tissue induced by the non-saponifiables
of avocado and soy-bean oils administered percutaneously in the 'hairless' rat," Pathol. Biol. 26(5):269-74
(Mai-Jun. 1978) (Artikel auf französisch)]. Der Wirkungsmechanismus
dieser Verbindung ist es, die Chondrozytenexpression von TGF (transforming
growth factor) beta 1, TGF beta 2 und Plasminogenaktivatorinhibitor
1 („PAI-1") zu stimulieren.
Durch Verstärken
von PAI-1 blockiert ASU die Kaskade, die zur Aktivierung der Metalloprotease
führt [Boumediene
K., et al., „Avocado/soya
unsaponifiables enhance the expression of transforming growth factor
beta 1 and beta 2 in cultured articular chondrocytes", Arthritis Rheum.
42(I):148-56 (Jan. 1999)]. ASU-Gemische verringern auch die spontane
Erzeugung von Stromelysinen, IL-6, IL-8 und Prostaglandin E2 durch
Chondrozyten. Außerdem
verringern ASUs die Wirkungen von IL-1 und vermindern dadurch die
Chondrozyten- und Synoviozytenerzeugung der Kollagenase. [Henrotin,
Y. E., et at, „Effects
of three avocado/soybean unsaponifiable mixtures on metalloproteinases,
cytokines and prostaglandin E2 production by human articular chondrocytes", Clin. Rheumatol. 17(1):31-9
(1998).] TGF beta 1 und 2 sind Vertreter einer Familie von homologen
Polypeptidzytokinen. Diese lokal wirkenden Hormone können parakrine
oder autokrine Wirkungen aufweisen und werden von einer Vielzahl
von Zelltypen, einschließlich
Lymphozyten, Endothelialzellen und Makrophagen, erzeugt. TGF beta
weist verschiedene Wirkungen in unterschiedlichen Geweben auf; es
hemmt im Allgemeinen den Metabolismus von Epithelialzellen. In Bindegeweben
wurde jedoch gezeigt, dass es ein indirektes Mitogen für Fibroblasten
und andere Zellen mesenchymalen Ursprungs ist. Es kann auch die
zelluläre
Erzeugung von Fibronektin und Kollagen stimulieren und Proteaseaktivität herabsetzen,
was zu einer Nettozunahme der Matrixerzeugung führt. [Cotran, R. F., Kumar,
V, und Robbins, S. L., Hrsgg., Pathologic Basis of Disease, 5. Aufl.,
Saunders, 1994, S. 40-42.]
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Stromelysine
sind ein Subtyp von Proteinasen, die auf eine Vielzahl von Komponenten
der extrazellulären
Matrix, einschließlich
Proteoglykane, Fibronektin und Kollagen, einwirken. Stromelysine
werden von Fibroblasten, Synoviozyten und Makrophagen, neben anderen
Zelltypen, unter dem Einfluss von Zytokinen, wie Interleukin-1 und
Tumornekrosefaktor alpha, erzeugt. Interleukine und Prostaglandine
sind unter den vielen Mediatoren der Entzündung. Verringerungen der Gehalte
an allen diesen Verbindungen führen
zu einer Abnahme von Schmerz und Schwellung, die besondere Kennzeichen
der Entzündung
sind.
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Die
fettlöslichen
Vitamine, die in ASU-Gemischen vorhanden sind, sind für das Wachstum
notwendig und verstärken
die anabolen Wirkungen von TGF-beta. Da ASU-Gemische TGF beta stimulieren
und auch abbauende Enzyme vermindern, wie vorstehend erläutert, kann
von ihnen gesagt werden, dass sie sowohl anabole als auch anti-katabole
Wirkungen aufweisen. Auch wenn sich einige der Wirkungen von ASUs
mit den Wirkungen anderer Verbindungen in der vorliegenden Erfindung
decken, tragen ASUs einzigartige Eigenschaften zu der Gruppe von
Verbindungen bei und stellen sehr günstige Wirkungen bereit, wenn
sie in Kombination mit jenen anderen Verbindungen benutzt werden.
Während
beispielsweise sowohl Glukosamin als auch ASUs anabole Prozesse
in Bindegewebszellen stimulieren, weisen diese Verbindungen unterschiedliche
zelluläre Wirkungsmechanismen
auf. Glukosamin wirkt zum Teil über
Proteinkinase C, während
die Wirkung von ASUs, wie vorstehend angemerkt, über den Transforming Growth
Factor geschieht. In ähnlicher
Weise weisen Chondroitin und ASUs inhibitorische Wirkungen des IL-1
auf. ASUs hemmen jedoch die Plasminkaskade, während Chondroitin die Aktivierung
der Komplementkaskade herabsetzt. Osteoarthritis ist eine komplexe
Krankheit, die das Zusammenspiel vieler Zytokine auf der zellulären Ebene
betrifft. Da die unterschiedlichen Verbindungen der vorliegenden
Erfindung auf unterschiedliche Zytokine einwirken, weisen sie synergistische
Wirkungen auf, wenn sie in passenden Kombinationen benutzt werden.
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In
Doppelblindversuchen, die mit Placebo kontrolliert wurden, wurde
von ASUs gezeigt, dass sie bei der Verringerung von Symptomen der
Osteoarthritis wirksam sind [Maheu, E., et al., „Symptomatic efficacy of avocado/soybean
unsaponifiables in the treatment of osteoarthritis", Arthritis Rheum.
41(1):81-91 (Jan. 1998); Blotman, F., et al., „Efficacy and safety of avocado/soybean
unsaponifiables in the treatment of symptomatic osteoarthritis", Rev. Rheum. Engl.
Ed. 64(12): 825-34 (Dez. 1997)]. Bei diesen Untersuchungen waren
die Nebenwirkungen in den Interventionsgruppen denen vergleichbar,
die in den Placebogruppen zu sehen waren, was nahelegt, dass that
ASUs sichere und gut tolerierte Substanzen sind. Da die aktiven
unverseifbaren Komponenten, die sich in Avocados und Sojabohnen
finden, auch in anderen Pflanzen und tatsächlich anderen Organismen vorhanden
sein können,
können
ASUs, wie sie in dieser Erfindung benutzt werden, beliebige oder alle
unverseifbaren Lipide und/oder Kombinationen davon einschließen, unabhängig vom
Ursprung, ob aus Pflanzen oder anderen Organismen oder ob halbsynthetisch
oder synthetisch abgeleitet. Beispiele für Komponenten von ASUs schließen ein,
aber sind nicht begrenzt auf: Limonen, beta-Karotin, Phyllochinon
und Giberellinsäure.
Wie vorstehend erläutert
können
ASUs beliebige aus einer Anzahl von Klassen von Verbindungen, einschließlich, aber
nicht begrenzt auf fettlösliche
Vitamine, Steroide, Sterole und flüchtige etherische Öle, oder
alle Kombinationen davon einschließen. Die Erfindung schließt darüber hinaus
Zusammensetzungen ein, die einen Avocado/Sojabohnen-Extrakt (ASU)
oder Gemische oder Kombinationen solcher Extrakte (mehr als ein
ASU) enthalten. Es gibt viele solche Kombinationen und alle sollen
in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein.
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Die
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können ferner natürliche,
synthetische oder halbsynthetische GAGs, GAG-artige Verbindungen
oder GAG-Precursoren umfassen, einschließlich, aber nicht begrenzt
auf Chondroitin, Hyaluronsäure,
Glukuronsäure,
Iduronsäure,
Keratansulfat, Heparansulfat, Dermatansulfat und Fragmente, Salze
und Gemische davon. Außerdem
umfasst der Begriff GAG, wie er hier benutzt wird, ferner GAGs,
die chemisch verändert
wurden, aber ihre Funktion beibehalten. Solche Modifikationen schließen Veresterung,
Sulfatierung, Polysulfatierung und Methylierung ein, sind aber nicht
darauf begrenzt. Tatsächlich
sind sulfatierte GAGs eine bevorzugte Komponente der Zusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung. Folglich sind monosulfatierte und polysulfatierte
(oder übersulfatierte)
GAGs bevorzugte GAG-Komponenten
der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung. Der Begriff GAGs
soll auch eine alternative Terminologie für dieselbe Gruppe der vorstehend
beschriebenen Verbindungen umfassen – z. B. Mukopolysaccharide,
Proteoglykane und Heparanoide. Außerdem können sich die GAG- oder GAG-artige
Komponente der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung von
pflanzlichen oder tierischen Quellen ableiten, einschließlich, aber
nicht begrenzt auf Buche, auf Formen von tierischem Knorpel, einschließlich Haiknorpel,
Trachea von Rindern, Septum von Walen und Nüstern von Schweinen, und auf
wirbellose Tiere, wie Perna canaliculus und Seegurke.
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Chondroitinsulfat
ist ein bevorzugtes GAG. Chondroitinsulfat ist das am weitesten
verbreitete Glykosaminoglykan in Gelenksknorpel und ist auch in
vielen anderen Bindegeweben im Körper
vorhanden. Außerdem
hemmt Chondroitinsulfat abbauende Enzyme in kompetitiver Weise,
die Bindegewebe unter Bedingungen von abnormaler, übermäßiger Entzündung abbauen.
Chondroitinsulfat ist ein Polymer, das aus sich wiederholenden Einheiten
von Glukuronsäure
und sulfatiertem Galaktosamin besteht. [Lester M. Morrison, M.D.
und O. Arne Schjeide, Ph.D., Coronary Heart Disease and the Muco
olysaccharides (Glycosaminoglycans) 12 (1974); Philip C. Champe
und Richard A. Harvey, Lippincott's Illustrated Reviews: Biochemistry,
148-50 (2. Aufl. 1994)). Der Durchschnittsfachmann versteht, dass
Chondroitinsulfat mindestens zwei und möglicherweise viele dieser sich wiederholenden
Einheiten von Glukuronsäure
und sulfatiertem Galaktosamin aufweisen muss.
-
1 stellt
eine ausführliche
Beschreibung des biosynthetischen Wegs für die Erzeugung von GAGs, wie
Chondroitinsulfat, bereit. Außerdem
kann die vorliegende Erfindung Fragmente von GAGs, wie Fragmente von
Chondroitinsulfat, einschließen.
Der Durchschnittsfachmann zum Zeitpunkt der Erfindung versteht,
dass „Fragmente
von Glykosaminoglykanen" Gruppen
von Sacchariden sind, die weniger als zwei sich wiederholende Einheiten
des Glykosaminoglykans ausmachen. Folglich ist klar, dass Fragmente
dieser Substanzen aus Gruppen von Sacchariden bestehen, die weniger
als zwei der sich wiederholenden Einheiten des jeweiligen Polymers
ausmachen.
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Beispielsweise
versteht ein Durchschnittsfachmann, dass Fragmente von Chondroitinsulfat
Moleküle sind,
die aus den Sacchariden bestehen, welche die sich wiederholenden
Einheiten von Chondroitinsulfat umfassen, die aber in Gruppen von
weniger als den zwei vorstehend beschriebenen, sich wiederholenden
Einheiten vorhanden sind. Somit stellt ein Molekül, das aus einer Glukuronsäure und
sulfatiertem Galaktosamin besteht, ein Fragment von Chondroitinsulfat
dar. In der Tat gibt es acht unterschiedliche Disaccharidstrukturen, die
Fragmente von Chondroitinsulfat darstellen können. [Timothy E. Hardingham
und Amanda J. Fosang, Proteoglycans: Many Forms and Many Functions,
FASEB J., 6:861-862 (1992)].
-
Andere
natürlich
vorkommende Glykosaminoglykane können
in dieser Erfindung benutzt werden, beispielsweise Hyaluronsäure. Ebenso
können
Fragmente der Glykosaminoglykane auch benutzt werden. Der Durchschnittsfachmann
versteht die Begriffe „Fragmente
von Chondroitin", „Fragmente
von Chondroitinsulfat", „Fragmente
von Chondroitinsalzen", „Fragmente
von Glykosaminoglykan" und „Chondroitinsulfatfragmente" und versteht ferner,
dass sie Gruppen von Sacchariden (oder Salze davon) bedeuten, die
weniger als zwei sich wiederholende Einheiten des Glykosaminoglykans
ausmachen.
-
Der
Fachmann erwartet, dass Fragmente von beispielsweise Chondroitinsulfat
denselben Nutzen haben wie Chondroitinsulfat selbst. Chondroitinsulfat
wird im Körper
in kleinere Einheiten aufgebrochen, und dass es bei der Erzeugung
von Knorpel und anderem Bindegewebe reformuliert wird. Deshalb versteht
es sich, dass der Körper
Fragmente von Chondroitinsulfat in der gleichen Weise ausnutzt wie
er Chondroitinsulfat selbst ausnutzt. Dasselbe gilt hinsichtlich
der „Fragmente
von Chondroitin", „Fragmente
von Chondroitinsalzen" und „Fragmente
von Glykosaminoglykan".
Jedes einzelne aus Chondroitin, Chondroitinsalzen und anderen Glykosaminoglykanen
wird, wenn es zu sich genommen wird, vom Körper aufgebrochen und bei der
Erzeugung von Knorpel und anderem Bindegewebe reformuliert. Deshalb
nutzt der Körper
Fragmente von Chondroitin in der gleichen Weise, wie er Chondroitin
selbst nutzt, nutzt Fragmente von Chondroitinsalzen in der gleichen
Weise, wie er Chondroitinsalze nutzt, und nutzt Fragmente von Glykosaminoglykanen
in der gleichen Weise, wie er Glykosaminoglykane nutzt.
-
Darüber hinaus
ist beabsichtigt, dass sich der Begriff GAG auf jede Zusammensetzung
von Stoffen erstrecken kann, die sich unwesentlich von den vorstehend
beschriebenen GAGs unterscheidet. Ein Beispiel für eine solche GAG-artige Verbindung,
die innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung ist, ist Pentosanpolysulfat
(PPS) ebenso wie Salze davon, wie von Calcium abgeleitetes PPS und
Natrium-PPS. Demgemäß ist PPS
eine bevorzugte GAG-artige Verbindung, die in den Zusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung benutzt werden kann.
-
PPS
ist ein halbsynthetisches polysulfatierts Xylan, das eine sulfatierte
Form einer Verbindung ist, die aus Buchenholz-Hemicellulose extrahiert
wurde, welche aus sich wiederholenden Einheiten von (1-4)-verknüpften β-D-Xylanopyranosen
besteht. Genauer gesagt wird PPS erzeugt, indem diese Hemicelluloseverbindungen über eine
Reihe von chemischen Reaktionen aus dem Holz extrahiert werden und
dann zahlreiche Sulfatgruppen an die gereinigten Polysaccharidketten
addiert werden. Dieses Verfahren führt zu linearen Polysaccharidketten
mit niedrigem Molekulargewicht, die zahlreiche negativ geladene
Sulfatgruppen tragen. PPS ist ein halbsynthetisches Heparinoid,
das als eine übersulfatierte
Form eines GAG angesehen wird.
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Es
gibt mehrere Formen von PPS, die die vorstehend beschriebenen Aktivitäten zeigen.
Natrium-PPS und ein von Calcium abgeleitetes PPS (als CAPPS bezeichnet)
können
beide benutzt werden, um die Funktionen von PPS zu erzielen. Jede
dieser Formen von PPS zeigt GAG-artige Aktivität und wird nachstehend als GAG-artige
Verbindung bezeichnet.
-
Der
Wirkungsmechanismus von Pentosan kann wie folgt zusammengefasst
werden:
- 1. Entzündungshemmende Aktivitäten durch
Stabilisierung und Verbesserung der Mikrozirkulation in den entzündeten Geweben
und durch Anti-Komplement-Wirkungen
(setzt die Freisetzung der humoralen Mediatoren der Entzündung herab,
die als Komplementkaskade bezeichnet wird).
- 2. Hemmung der Chemotaxis von Granulozyten, die weiße Blutkörperchen
sind, die zur Entzündung
beitragen.
- 3. Stimulierende Wirkung auf die Proteoglykansynthese.
- 4. Stimulierende Wirkungen auf die Hyaluronsäuresynthese durch Synovialfibroblasten.
- 5. Wirksame Hemmung von katabolen Enzymen einschließliche menschlicher
Granulozytenelastase (nicht kompetitive Hemmung), Hyaluronidase
(kompetitive Hemmung), Chondroitin-4-sulfatase und N-Acetyl-glukosaminidase
bei viel geringeren Konzentrationen als die von NSAIDs.
-
Andere
synthetische oder halbsynthetische Glykosaminoglykane oder glykosaminoglykan-artige
Verbindungen, wie polysulfatierte Glykosaminoglykane, können in
dieser Erfindung benutzt werden.
-
Diacerein,
auch als Diacetylrhein bekannt, ist eine in jüngster Zeit anerkannte organische
Verbindung, die sich in Pflanzen des Genus Cassia findet. Der aktive
Metabolit von Diacerein, bekannt als Rhein, weist entzündungshemmende
Wirkungen durch die Hemmung von Interleukin-1B auf; folglich ist
die Kollagenaseerzeugung in Gelenksknorpel vermindert. Es verringert
auch die fibrinolytische Aktivität
von Synovialfibroblasten. Es hemmt auch abhängig von der Dosis die Chemotaxis
(Anziehungskraft für
weiße
Blutkörperchen)
und Erzeugung von Superoxidanionen (dies ist eine der „toxischen
Sauerstoffspezies" oder „freien
Radikale"). Diese schädlichen
Verbindungen treten spontan im Körper
auf, insbesondere während
schädlicher
Entzündung.
Diacerein (Rhein) weist analgetische und antipyretische Aktivitäten auf.
Es verringert den Abbau von Chondroitin-4-sulfat, was zu einer Erhöhung des
Verhältnisses
von Chondroitin-4-sulfat zu Chondroitin-6-sulfat führt. (Dieses
Verhältnis
ist in degenerierendem Knorpel pathologisch herabgesetzt.) Diacerein
(Rhein) erhöht
sanft die Prostaglandinsynthese, was ermöglicht, dass es Schutzwirkungen
auf die Magenschleimhaut aufweist. Wie in dieser Anmeldung und den
Ansprüchen
benutzt, schließt
der Begriff „Diacerein" Rhein ein.
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S-Adenosylmethionin
(SAM) ist eine wichtige endogene Verbindung, die im gesamten Körper vorhanden
ist und die an einer großen
Zahl biologischer Reaktionen, wie Transsulfatierungsreaktionen,
teilnimmt. In dieser Rolle ist es ein wichtiger Reaktant bei der
Synthese von vielen strukturellen Komponenten der Bindegewebe, einschließlich Proteine
und Proteoglykane. Somit weist SAM deutliche anabole Wirkungen auf,
die die Wirkungen anderer anaboler Mittel verstärken. SAM weist auf Grund seiner
Wirkung als Antioxidans auch entzündungshemmende Wirkungen auf.
-
SAM
ist eine Verbindung, die im Körper
aus Adenosintriphosphat („ATP") und Methionin (2)
synthetisiert wird. Es ist in vielen Geweben vorhanden, einschließlich dem
zentralen Nervensystem. Die primäre Funktion
von SAM im ZNS ist es, Methylgruppen in den Reaktionen zur Verfügung zu
stellen, bei denen verschiedene kritische Verbindungen, einschließlich Neurotransmittern
und Phospholipiden, synthetisiert werden. Beispielsweise erleichtert
SAM die Umwandlung von Phosphatidylethanolamin in Phosphatidylcholin,
das einen Teil der inneren Lipidschicht der Plasmamembran bildet.
Dadurch erhöht
SAM die Fluidität
der Membran und verstärkt
die Effektivität
der Rezeptor/Ligand-Bindung. [Champe und Harvey, Biochemistry, 1994;
Stramentinoli, G., „Pharmacologic
Aspects of S-Adenosylmethionine",
American J. Med., 83(5A):35 (1987); Baldessarini, F., „Neuropharmacology
of S-Adenosyl Methionine",
American J. Med., 83(5A):95 (1987); Carney, M., „Neuropharmacology of S-Adenosyl
Methionine", Clin.
Neuropharmacol., 9(3):235 (1986); Janicak, P., „S-Adenosylmethionine in Depression", Alabama J. Med.
Sci., 25(3):306 (1988)]. Diese Funktionen können auch andere Methyldonoren,
wie Betain (Trimethylglycin), 5-Methyltetrahydrofolat,
Folsäure
und Dimethylglycin, betreffen. [Champe und Harvey, Biochemistry,
1994]. Weil SAM an einer Vielzahl von Reaktionen teilnimmt, ist
der Bedarf an SAM im Körper
stets hoch, und krankhafte Zustände
erhöhen
die Nachfrage. Es ist dokumentiert, dass Mängel an SAM bei verschiedenen
pathologischen Prozessen vorliegen und dazu beitragen. SAM ist essenziell
für die
Synthese von sulfatierten Glykosaminoglykanen. Die Zufuhr von SAM
maximiert die Synthese von Glykosaminoglykanen und verhindert die
geschwindigkeitsbegrenzende Wirkung, die von einem Mangel an dieser
lebenswichtigen Verbindung hervorgerufen wird.
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SAM
ist auch bei Reaktionen aktiv, die Zellmembranen schützen und
erhalten. Diese Wirkung ist nirgends wichtiger als in der Leber.
Jede Leberzelle ist im Wesentlichen ein System von Membranen. Die
Funktion der Leber hängt
von der Erhaltung dieser Membranen ab. Beispielsweise übt Ethanol
seine hepatotoxischen Wirkungen zum Teil durch Schädigen der
Leberzellmembranen aus. Untersuchungen haben wiederholt gezeigt,
dass die Zufuhr von SAM schützende
Wirkungen trotz der Toxizität
von Ethanol aufweist. [Lieber, C. S., „Biochemical Factors in Alcoholic
Liver Disease",
Seminars in Liver Disease, 13:2, 1993, Thieme Medical Publishers,
Inc., New York, NY.]
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Superoxiddismutase
ist ein Enzym, das in den Geweben von Tieren und Pflanzen natürlich vorkommt, das
in jüngster
Zeit als ein Mittel bei der Behandlung von Entzündungen untersucht wird. Es
wirkt, indem es toxische Sauerstoffradikale im intrazellulären Raum
während
schädlicher
entzündlicher
Prozesse abfängt.
Es hemmt nicht die Prostaglandinbiosynthese, beendet aber die Überproduktion
von Prostaglandinen, die aus der schädlichen Entzündung resultiert.
Einige seiner Wirkungen schließen
die Hemmung von Ödembildung
und Hemmung von akuten Anzeichen von Entzündung und der sekundären artikulären Veränderungen
(Steifheit und Verkalkung) in durch Hilfsstoff induzierter Arthritis
ein. Da es keine analgetischen Wirkungen aufweist, trägt es nicht
zur Überbeanspruchung
der betroffenen Gelenke bei, die schließlich zu stärkerer Schädigung des Gelenksknorpels
führt,
wie NSAIDs es können.
Es hat auch keine schädlichen
Wirkungen auf die kardiovaskulären,
Zentralnerven- oder endokrinen Systeme. 3 stellt
ein vereinfachtes Diagramm der Funktion von SOD bereit.
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L-Ergothionin
ist ein intrazelluläres
Antioxidans, das in Pflanzen und Tieren natürlich vorkommt, aber in menschlichen
Körpern
nicht synthetisiert wird: es kommt nur aus Nahrungsquellen. Die
Antioxidanseigenschaften von L-Ergothionin
scheinen mit seiner Fähigkeit
verwandt zu sein, reaktive Sauerstoffspezies (freie Radikale) abzufangen,
verschiedene Metallkationen zu chelatisieren, Antioxidansenzyme,
wie Glutathionperoxidase (SeGPx) und Mangansuperoxiddismutase (Mn-SOD),
zu aktivieren und Superoxid erzeugende Enzyme, wie NADPH-Cytochrom-C-reduktase, zu hemmen
und die Oxidation verschiedener Hämoproteine, wie Hämoglobin
und Myoglobin, zu beeinflussen. Da alle Körpergewebe von diesen zwei
Sauerstoffträgermolekülen abhängig sind,
ist dieses Merkmal äußerst günstig. [Brummel,
M. C., „In
Search of a Physiological Function for L-ergothioneine", Med. Hypotheses,
18(4):351-70 (Dez. 1985); Brummel, M. C., „In Search of a Physiological
Function for L-ergothioneine, II",
Med. Hypotheses, 30(1):39-48 (Sept. 1989); Han, J. S., „Effects
of Various Chemical Compounds on Spontaneous and Hydrogen Peroxide-Induced
Reversion in Strain TA104 of Salmonella typhimurium", Mutat. Res., 266(2):77-84
(April 1992); Arduini, A., „Possible
Mechanism of Inhibition of Nitrite-Induced Oxidation of Oxyhemoglobin
by Ergothioneine and Uric Acid",
Arch. Biochem. Biophys., 294(2):398-402 (Mai 1992)].
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Kollagen
Typ II weist auch günstige
Wirkungen auf, die dabei helfen, das normale Gleichgewicht zwischen
Anabolismus und Katabolismus zu erhalten. Insbesondere Bindegewebskrankheiten
können
aus Autoimmunvorgängen
resultieren, bei denen das Immunsystem die eigenen Bindegewebe des
Individuums angreift und katabolisiert, als ob es ein „fremder
Eindringling" wäre. Die
orale Verabreichung von Kollagen Typ II kann das Immunsystem desensibilisieren,
was weiteren Angriff verhindert und die Immunantworten bei diesen Individuen
normalisiert. Dies setzt die katabolen Prozesse in den Bindegeweben
herab und maximiert den Anabolismus. Die Nahrungsaufnahme von Kollagen
Typ II bietet dieses Molekül
den Immunzellen im Immunsystem des Darms (GALT, auch bekannt als
Peyer-Plaques) dar.
Wechselwirkungen zwischen dem Kollagenmolekül und speziellen Zellen innerhalb
des GALT aktivieren mobile Immunzellen, die T-Suppressorzellen genannt
werden. Diese Zellen mildern wiederum die schädliche Immunreaktion gegen
das eigene Kollagen Typ II des Individuums (in Bindegeweben) ab.
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Verbindungen
in der Tetracyclinfamilie schließen Tetracyclin, Doxycyclin,
Tetracyclinanaloga und „tetracyclinartige" Verbindungen ein
und wurden auf Grund ihrer antimikrobiellen Wirkungen therapeutisch
benutzt. Die aktuelle Forschung konzentriert sich auf „tetracyclinartige" Verbindungen, die
unbedeutende antimikrobielle Wirkungen besitzen, aber mit anti-katabolen
Wirkungen. Insbesondere sind „tetracyclinartige" Verbindungen polycyclische
Verbindungen, die Gewebsmetalloproteinasen hemmen, welche Komponenten
der extrazellulären
Matrix, einschließlich
Kollagen und Proteoglykanen, abbauen, aber unwesentliche antimikrobielle Wirkungen
aufweisen. Diese Funktion dieser Verbindungen ebenso wie anderer
Verbindungen in der Tetracyclinfamilie kann mit der Fähigkeit
dieser Verbindungen, Calcium- und Zinkionen zu chelatisieren, verknüpft sein.
Beispielsweise wurde von Doxycyclin gezeigt, dass es die Kollagenaseaktivität in Gelenksknorpel hemmt.
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Hydroxyprolin
ist eine Verbindung, die normalerweise im Körper von Vertebraten als eine
notwendige Verbindung für
die Kollagenerzeugung vorkommt. Wie alle Proteine enthält die Primärstruktur
von Kollagen (als Pro-alpha-kette bezeichnet) eine spezielle und
charakteristische Sequenz von Aminosäuren. Spezifisch für Kollagen
ist das Vorhandensein von Prolin und Lysin an bestimmten Stellen
in der Kette. Während
der Bildung von Kollagen werden diese Reste durch Enzyme (Prolylhydroxylase
und Lysylhydroxylase) hydroxyliert, wodurch sich Hydroxyprolin und
Hydroxylysin bilden. Das Reduktionsmittel Ascorbinsäure (Vitamin
C) ist auch notwendig, damit diese Hydroxylierung eintritt. Wenn
die Hydroxylierung nicht eintritt, können sich die Kollagenmoleküle nicht
verbinden und vernetzen, wodurch die Festigkeit der Bindegewebe
stark eingeschränkt wird.
Anerkannte Krankheiten der Kollagenbildung, die durch Versagen der
Hydroxylierung bewirkt werden, schließen das Ehlers-Danlos-Syndrom,
Skorbut und Osteogenesis imperfecta ein. Außer den vielen bekannten Zuständen, die
durch Kollagenabnormalitäten
verursacht werden, ist es wahrscheinlich, dass Kollagenabnormalitäten zu anderen
Krankheiten auf Weisen beitragen, die noch nicht bekannt sind.
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Prolin
ist ein Precursor von Hydroxyprolin. Die zwei Moleküle sind
strukturell ähnlich,
wobei sie sich lediglich durch die Addition einer Hydroxylgruppe
unterscheiden. Dieser kleine strukturelle Unterschied zwischen den
zwei Molekülen
hat jedoch funktionelle Wichtigkeit in derselben Weise, wie kleine
strukturelle Unterschiede in der Form eines Schlüssels funktionelle Wichtigkeit
haben können.
Prolin ist eine cyclische Aminosäure,
die im Körper über mehrere
Zwischenschritte aus Glutamat synthetisiert wird. Da es normalerweise im
Körper
synthetisiert wird, wird Prolin als eine nicht essenzielle Aminosäure betrachtet.
Kollagenmängel
auf Grund der Unfähigkeit
zur Synthese von Prolin und der resultierende Mangel von Prolin
im Körper
sind schlecht dokumentiert und sind wahrscheinlich selten bis nicht
existent, da ein vollständiger
Mangel an Prolin im Widerspruch zum Leben steht. Wie vorstehend
angemerkt, sind Mängel
an Hydroxyprolin jedoch bekannt und gehen üblicherweise auf die Unfähigkeit
des Körpers
zur Hydroxylierung von Prolin zurück. [Cotran, Kumar und Robbins,
Hrsgg., Pathologic Basis of Disease, 1994, Seite 423.] In Fällen von
Hydroxyprolinmangel ist deshalb die Zufuhr von Prolin wahrscheinlich
nicht von Nutzen. Statt dessen sollte Hydroxyprolin zugeführt oder
verabreicht werden. Es ist dokumentiert worden, dass viele N-substituierte Derivate
von Prolin, einschließlich
Hydroxyprolin, anti-rheumatische und analgetische Wirkungen aufweisen
und auch die Heilung beschleunigen. [US-Patentschrift Nr. 5,827,874.] Der Wirkungsmechanismus
ist nicht vollständig
bestimmt, aber es scheint, dass die Hemmung von Prostaglandinen
nicht beteiligt ist. [Ionac M., Parnham, M. J., Plauchithiu, M.,
Brune, K.; Pharmacol. Res. (Jun. 1996) 33:6 367-73.] Bei einer Autoradiographieuntersuchung
fand Kalbhen, dass Hydroxyprolin (Oxaceprol®) die
intrazelluläre
Aufnahme von Glukosamin in Hühnerknorpel
erhöhte.
[Kalbhen, D. A., Kalkert, B., „Autoradiography
studies of the effect of oxaceprol on the metabolism of joint cartilage
and in vitro", Z
Rheumatolo. (Mai-Jun 1987) 46:3 136-42.] Diese Untersuchung deutet
an, dass eine synergistische Wirkung besteht, wenn Hydroxyprolin
und Glukosamin in Kombination verabreicht werden. In der Tat resultieren
synergistische Wirkungen aus der Kombination von Hydroxyprolin mit
anderen Bestandteilen in der vorliegenden Erfindung: beispielsweise
die Kombination von Hydroxyprolin mit einem anti-katabolen Mittel,
wie Chondroitinsulfat. Hydroxyprolin wird in der vorliegenden Erfindung
als ein anaboles Mittel klassifiziert. Da das Zuführen von
Hydroxyprolin Kollagenabnormalitäten
und -mängel
anspricht, welche die anderen Bestandteile in der vorliegenden Erfindung
nicht ansprechen, und da Hydroxyprolin dadurch zu der Struktur und
Funktion von Bindegewebe in anderer Weise als die anderen Bestandteile
beiträgt,
ist das Einschließen
von Hydroxyprolin in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
günstig.
Andere Formen und Derivate von Hydroxyprolin, einschließlich Oligopeptide,
acylierte Formen, Nitrate, Salze und andere übliche Derivate, können in
der vorliegenden Erfindung benutzt werden. Acetyliertes Hydroxyprolin
ist eine bevorzugte Form von Hydroxyprolin zum Einschließen in die
vorliegende Erfindung.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen mehrere Vorteile
gegenüber
bestehenden Therapien für
Bindegewebestörungen
auf, wie ausgezeichnete Sicherheitsprofile. Dies ist zum Teil mit
der Tatsache verknüpft,
dass diese Verbindungen normalerweise im Körper und in verschiedenen Nahrungsmitteln
vorkommen. Ein weiteres Merkmal, das sich die Verbindungen teilen,
ist die Tendenz zu einem langsamen Wirkungseintritt. Pharmazeutika,
wie NSAIDs, bewirken in der Regel plötzliche Veränderungen der Krankheitssymptome.
Die endogenen Verbindungen in der vorliegenden Erfindung arbeiten
langsamer, indem sie Strukturen und Funktionen innerhalb des Körpers normalisieren.
Auch wenn diese Wirkung günstig
ist, bedeutet es, dass Symptome typischerweise nicht sofort gelindert
werden. Aus diesem Grund ist ein Analgetikum als eine optionale
Komponente der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Das Analgetikum soll aus der Gruppe von analgetischen Verbindungen
gewählt
werden, von der gezeigt wurde, dass sie minimale Nebenwirkungen
bei therapeutischen Dosen aufweist und auch minimale negative Wirkungen
auf die Bindegewebssynthese aufweist, was von Kortikosteroidarzneimitteln
und vielen NSAIDs gezeigt wurde. Das Analgetikum, das in der Zusammensetzung
der vorliegenden Erfindung eingeschlossen werden kann, ist deshalb
ein nichtsteroidales Analgetikum, das keine entzündungshemmenden Wirkungen aufweist.
Mit anderen Worten, das Analgetikum ist ein nichtsteroidales Arzneimittel,
das kein NSAID ist. Beispiele für
die Analgetika der vorliegenden Erfindung schließen Acetaminophen und Tramadol
ein. Ausgenommen wie nachstehend erläutert, ist das bevorzugte Analgetikum
der vorliegenden Erfindung Acetaminophen.
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Acetaminophen
ist eine analgetische und antipyretische Anilinderivatverbindung,
die zentral durch reversible Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase im
Zentralnervensystem wirkt. Acetaminophen blockiert auch die Erzeugung
von peripheren Schmerzimpulsen in Nervenendungen im gesamten Körper. Es
wird ausgedehnt zur Linderung symptomatischer Schmerzen benutzt.
Die Linderung von Schmerzen ist aus mehr als den offensichtlichen
humanen Gründen
günstig.
Da es auch wichtige Verknüpfungen
zwischen den emotionalen Zentren des Gehirns und dem Immunsystem
gibt, hat die Linderung von Schmerzen und die resultierende Hebung
der Stimmung günstige
Wirkungen auf die Entzündung
und die vielen anderen Prozesse, die vom Immunsystem reguliert werden.
Beispielsweise kann die Abnahme der Schmerzen, die mit Acetaminophenverwendung
verknüpft
ist, zu verringerter Chemotaxis von Neutrophilen und verringerter
Freisetzung von Zytokinen im abnormalen Gewebe führen. Verringerte Schmerzen
erhöhen
die Bereitschaft, sich normal zu bewegen, und diese Bewegung selbst
ist im Allgemeinen für
die Heilung von Bindegewebe günstig.
Obwohl es die Cyclooxygenaseaktivität blockiert, weist Acetaminophen
eine sehr geringe entzündungshemmende
Aktivität auf.
Deshalb hemmt Acetaminophen nicht den Bindegewebsanabolismus, wie
es NSAIDs und Kortikosteroide tun, und da es minimale Nebenwirkungen
bei therapeutischen Dosen hat, ist es ein ideales Analgetikum in
der vorliegenden Erfindung. Ein weiterer Vorteil des Einschließens eines
sicheren Analgetikums in die vorliegende Erfindung ist, dass es
die Wahrscheinlichkeit erhöht,
dass die Mitarbeit der Patienten hoch ist, d. h. dass Patienten
die Einnahme der Präparate
lange genug fortsetzen, dass Wirkungen eintreten, welche die Krankheit abschwächen. Untersuchungen
an isolierten chondroprotektiven Mitteln weisen auf Grund der Wahrnehmung der
Patienten, dass das Mittel nicht wirkt, oft eine hohe Zahl von Abbrechern
in den frühen
Wochen der Therapie auf. Mit der Zugabe eines Analgetikums sind
Patienten geneigter, die Therapie fortzusetzen.
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Da
Acetaminophen und die anderen Komponenten dieser Erfindung unterschiedliche
Wirkungsmechanismen haben, sind ihre Wirkungen synergistisch, und
dies ermöglich
die Verwendung einer niedrigeren Dosis von Acetaminophen. Acetaminophen
wirkt zentral und auch peripher durch Wirkungen auf Substanz P, das
die Schmerzwahrnehmung blockiert. Weitere Bestandteile in der Erfindung
wirken daran, die Ursache des Schmerzes zu verringern, indem die
Struktur der Bindegewebe verbessert wird. Die Verwendung einer niedrigen
Dosis von Acetaminophen ist wünschenswert,
da das Arzneimittel, auch wenn es zur Analgesie verwendbar ist und
keine merklichen entzündungshemmenden
Wirkungen aufweist, schädliche
Wirkungen an der Leber und anderen Geweben aufweisen kann, wenn
hohe Dosen benutzt werden oder die Leber anderweitig kompromittiert
oder krankhaft verändert
ist, wie durch langfristigen Alkoholmissbrauch. Es wurde gezeigt,
dass es bei therapeutischen Niveaus von oralem Acetaminophen (weniger
als 4 g/Tag) einen erhöhten
Metabolismus von Acetaminophen bei chronisch alkoholsüchtigen
Patienten gab, was das Potential für Lebertoxizität erhöht. [Girre,
C., Hispard, E., Palombo, S. et al., „Increased metabolism of acetaminophen
in chronically alcoholic patients", Alcohol Clin. Exp. Res. (Feb. 1993)
17(1): 170-3.] Acetaminophen ist das am weitesten verbreitete und
empfohlene, nicht verschreibungspflichtige analgetische und antipyretische
Medikament in den Vereinigten Staaten. [Rose, S.R., „Subtleties
of managing acetaminophen poisoning", Am. J. Hosp. Pharm. (15. Dez. 1994)
51(24):3065-8.] Da für
Acetaminophen weit verbreitet Werbung gemacht wird und es im Handverkauf
leicht verfügbar
ist, empfinden sowohl Verbraucher als auch Fachleute in der Gesundheitsfürsorge dieses
Medikament als nicht toxisch. Entweder akute oder chronische Aufnahme
von übermäßigem Acetaminophen
zur Schmerzlinderung kann häufiger
als seither erkannt zur Hepatotoxizität (sowohl auf eine dosisabhängige als
auch dosisunabhängige
Weise) führen,
insbesondere bei denjenigen Patienten mit dafür anfälligen Zuständen der Leber. [Barker, J.
D. Jr. et al., „Chronic
excessive acetaminophen use and liver damage", Ann. Inem. Med. (Sep. 1977) 87(3):299-301;
Fry, S. W., Seeff, L. B., „Hepatotoxicity
of analgesics and anti-inflammatory agents", Gastroenterol. Clin. North Am. (Dez.
1995) 24 (4):875-905; Lindgren, A., et al., „Paracetamol-inducted cholestatic
and granulomatous liver injuries",
J. Intern. Med. (Mai 1997) 241(5):435-9.] Es ist deshalb für den Durchschnittsfachmann
nicht offensichtlich, Acetaminophen in geringer Dosis in Kombination
mit den anderen Bestandteilen der vorliegenden Erfindung zu benutzen.
In der Erfindung umfasst eine Therapie mit einer niedrigen Dosis
an Acetaminophen die tägliche
Verabreichung von weniger als 2 Gramm des Arzneimittels. Darüber hinaus
wirken einige der Komponenten der vorliegenden Erfindung, vor allem
SAM, direkt den schädlichen
Wirkungen von Acetaminophen entgegen, indem sie die Funktion der
Leber schützen.
Es ist auch von Vorteil, Glukosamin und Chondroitinsulfat mit Acetaminophen
zu kombinieren, da Untersuchungen gezeigt haben, dass Acetaminophen
allein die Blutsulfatgehalte senken und deshalb die Synthese von
sulfatierten Glykosaminoglykanen in Bindegeweben herabsetzen kann.
[Van der Kraan, P. M., Vitters, E. L., de Vries, B. J. et al., „The effect
of chronic paracetamol administratio to rats on the glycosaminoglycan
content of patellar cartilage",
Agent Actions (März
1990); 29 (3-4): 218-223.] Das Verabreichen von Acetaminophen allein
zur Kontrolle von Schmerzen im Bindegewebe mag nicht im besten Interesse
des Patienten liegen, aber es wird derzeit häufig empfohlen. Die Verwendung
von Acetaminophen in den Kombinationen der vorliegenden Erfindung stellt
eine nicht nahe liegende Verbesserung der Therapie für Patienten
mit Bindegewebsabnormalitäten
dar.
-
Katzen
sind gegenüber
Acetaminophen empfindlich, da sie es nicht wirksam metabolisieren
(schlechte hepatische Konjugation mit Glukuronsäure und nachfolgende Verarmung
an Glutathion tritt ein) [Goodman, A. und Goodman, L., The Pharmacological
Basis of Therapeutics, 7. Aufl., MacMillan Publishing Co., 1985,
S. 692-95; Ahrens, F., Pharmacology, Williams & Wilkins, 1996, S. 174-75]. Demgemäß wird Acetaminophen nicht
zur Verwendung bei Katzen empfohlen.
-
Die
vorliegende Erfindung stellt neue Kombinationen, umfassend ASUs
und Aminozucker oder Salze davon, zum Schutz, zur Behandlung und
zur Reparation von Bindegeweben bei Menschen und Tieren bereit. Die
Verbindungen, die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
eingeschlossen sind, sind hinsichtlich des Ursprungs nicht begrenzt
und können
natürlichen,
halbsynthetischen oder synthetischen Ursprungs sein.
-
Diese
Verbindungen und die vorstehend erläuterten optionalen Bestandteile
weisen eine Vielzahl günstiger
Wirkungen auf tierische und menschliche Bindegewebe auf und arbeiten,
da sie über
eine Vielzahl von Mechanismen wirken, gut in Kombination miteinander.
Auch wenn jede Verbindung eine Anzahl von Funktionen hat, können sie
grob klassifiziert werden als: (1) anabole Mittel, einschließlich Glukosamin,
SAM, AA, ASUs und Hydroxyprolin, die Wachstumsprozesse im Körper fördern; (2)
anti-katabole Mittel, wie Chondroitinsulfat, Pentosansulfat, Kollagen
Typ II, Tetracycline, Diacerin und ASUs, die abbauende oder katabole
Prozesse hemmen; und (3) Antioxidanzien, wie SOD und L-Ergothionin,
die Gewebsschädigung
durch Abfangen toxischer Sauerstoffspezies (freie Radikale) verhindern.
Natürlich
können
einige Verbindungen, wie ASUs, auf Grund ihrer sich überschneidenden
Funktionen in mehr als eine Gruppe eingeteilt werden. Die vorliegende
Erfindung beweist, dass Kombinationen dieser Verbindungen gut wirken.
Außerdem
kann ein Analgetikum gegebenenfalls zu jeder der einzelnen Verbindungen,
die vorstehend aufgeführt
sind, oder zu einer Kombination davon gegeben werden, um für Linderung
von Schmerzen zu sorgen. Acetaminophen ist das Analgetikum der Wahl,
da es keine starken entzündungshemmenden
Wirkungen hat und deshalb nicht die Heilung von Bindegewebe stört. Es hat
auch minimale Nebenwirkungen bei therapeutischen Dosen, anders als
NSAIDs, die gastrointestinale Ulzeration oder schlechte renale Perfusion
selbst bei therapeutischen Dosen verursachen können.
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Beispiele
für spezifische
Verbindungen, die in ASU-Extrakten
vorhanden sein können,
umfassen, sind aber nicht begrenzt auf: Limonen, beta-Karotin, Ubichinon
und Undecaprenolphosphat.
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Die
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können über jeden Weg verabreicht werden, einschließlich, aber
nicht begrenzt auf intramuskulär,
intravenös,
oral, subkutan, rektal, topisch, transkutan, intranasal und intraartikulär, sublingual,
intraperitoneal. Ebenso kann jedes Salz von jeder der vorliegenden
Verbindungen benutzt werden, um die Absorption zu unterstützen, z.
B. Glukosamin-HCl, Glukosaminsulfat, Glukosaminphosphat, Natriumchondroitinsulfat,
Calciumchondroitinsulfat, Kaliumchondroitinsulfat usw. Außerdem kann
die Zusammensetzung in allen üblichen
Dosierungsformen gegeben werden, einschließlich Dosierungsformen mit
protrahierter Wirkstoffreigabe, Pillen, Tabletten, Kapseln, Cremes, Flüssigkeiten,
Aerosole, Formen mit protrahierter Wirkstoffreigabe, Injektionsmittel
usw.
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Die
Dosierungsbereiche der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
variieren in Abhängigkeit
von den Bedürfnissen
des Menschen oder Tiers, dem die Zusammensetzungen verabreicht werden.
Die Dosierungsbereiche für
die verschiedenen Komponenten der derzeit beanspruchten Zusammensetzungen sind
wie folgt:
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Die
Dosen sind so angelegt, dass sie das Spektrum der Körpergewichte
von kleinen Tieren bis zu großen
Tieren mit Menschen in der Mitte abdecken. Die folgenden Beispiele
sind veranschaulichend und begrenzen die vorliegende Erfindung in
keiner Weise.
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BEISPIEL
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An
einer 5 Jahre alten Jersey-Milchkuh wird in der Folge einer Episode
von Fieber und Synovitis, die auf Lyme-Borreliose zurückzuführen ist, eine schwere Osteoarthritis
diagnostiziert. Dieses Tier ist die Quelle der Milchversorgung für die Familie
des Besitzers, und der Besitzer möchte die Lähmung lieber mit Verbindungen
behandeln, die „natürlich" sind, d. h. Verbindungen,
die normalerweise in Pflanzen und Tierkörpern vorkommen, als traditionellere
Lösungen
zu verfolgen, wie 1) Keulen des Tieres, 2) Benutzen von nichtsteroidalen entzündungshemmenden
Arzneimitteln oder 3) Benutzen von Steroiden. Das Tier wird mit
ASU 900 mg, SAM 600 mg und Glukosamin 500 mg täglich behandelt. Dieser Ansatz
ist gegenüber
bestehenden Optionen aus mehreren Gründen eine Verbesserung. Da
die Verbindungen natürliche
Komponenten von Pflanzen und Tierkörpern mit dokumentierten weiten
Sicherheitsreserven sind, bestehen weniger Bedenken hinsichtlich
Metaboliten, die in der Milch abgesondert werden. Da die Verbindungen
oral verfügbar
sind und in geringen Mengen aktiv sind, sind sie dem Tier leicht
im Futter zu verabreichen. Die kombinierte Wirkung der drei Verbindungen ist
es, Entzündung
und Schmerz zu vermindern, normale Funktion zu unterstützen und
Heilung von Bindegeweben zu stimulieren.
