PL201388B1 - Preparaty farmaceutyczne w postaci stałej lub ciekłej zawierające pochodną benzamidu jako substancję czynną - Google Patents
Preparaty farmaceutyczne w postaci stałej lub ciekłej zawierające pochodną benzamidu jako substancję czynnąInfo
- Publication number
- PL201388B1 PL201388B1 PL353449A PL35344900A PL201388B1 PL 201388 B1 PL201388 B1 PL 201388B1 PL 353449 A PL353449 A PL 353449A PL 35344900 A PL35344900 A PL 35344900A PL 201388 B1 PL201388 B1 PL 201388B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- sodium
- group
- benzamide derivative
- amine compound
- carbonate
- Prior art date
Links
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 30
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title 1
- -1 organic acid salt Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 20
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 19
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 19
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 12
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 8
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 claims description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 8
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 7
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 7
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 7
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 6
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 claims description 6
- SLINHMUFWFWBMU-UHFFFAOYSA-N Triisopropanolamine Chemical compound CC(O)CN(CC(C)O)CC(C)O SLINHMUFWFWBMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium glycinate Chemical compound O[Al+]O.NCC([O-])=O BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 claims description 6
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 claims description 6
- 229940015826 dihydroxyaluminum aminoacetate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 6
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 claims description 6
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 6
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 6
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 claims description 6
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 claims description 6
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RVEWUBJVAHOGKA-WOYAITHZSA-N Arginine glutamate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N RVEWUBJVAHOGKA-WOYAITHZSA-N 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 5
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- VRVKOZSIJXBAJG-TYYBGVCCSA-M monosodium fumarate Chemical compound [Na+].OC(=O)\C=C\C([O-])=O VRVKOZSIJXBAJG-TYYBGVCCSA-M 0.000 claims description 5
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 4
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 claims 1
- OHMBHFSEKCCCBW-UHFFFAOYSA-N hexane-2,5-diol Chemical compound CC(O)CCC(C)O OHMBHFSEKCCCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 6
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 abstract description 5
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 19
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 description 6
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical group C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 5
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N bakuchiol Chemical compound CC(C)=CCC[C@@](C)(C=C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H dialuminum;tricarbonate Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N hydroxyformaldehyde Chemical compound O[14CH]=O BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 229910000018 strontium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- WJMMDJOFTZAHHS-UHFFFAOYSA-L strontium;carbonic acid;carbonate Chemical compound [Sr+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O WJMMDJOFTZAHHS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- VZOQYVHEWHJIBG-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC=CC=C1C(N)=O VZOQYVHEWHJIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940118662 aluminum carbonate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004246 arginine glutamate Drugs 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000000850 deacetylating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004320 sodium erythorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010352 sodium erythorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- RBWSWDPRDBEWCR-RKJRWTFHSA-N sodium;(2r)-2-[(2r)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2h-furan-2-yl]-2-hydroxyethanolate Chemical compound [Na+].[O-]C[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O RBWSWDPRDBEWCR-RKJRWTFHSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Preparat farmaceutyczny w postaci sta lej lub ciek lej, zawieraj acy jako substancj e czynn a pochodn a benzamidu o wzorze (1), w którym A oznacza struktur e przedstawion a jednym ze wzorów (2) lub jej sól dopuszczaln a do stoso- wania w farmacji oraz dodatki, do stosowania w medycynie jako srodek przeciwrakowy. PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201388 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 353449 (13) (22) Data zgłoszenia: 16.08.2000 (51) Int.Cl.
A61K 31/4406 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: A61P 35/00 (2006.01)
16.08.2000, PCT/EP00/08011 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
22.02.2001, WO01/12193 PCT Gazette nr 08/01
Preparaty farmaceutyczne w postaci stałej lub ciekłej zawierające pochodną benzamidu jako substancję czynną
| (73) Uprawniony z patentu: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT,Berlin,DE | |
| (30) Pierwszeństwo: 16.08.1999,JP,11/229551 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 17.11.2003 BUP 23/03 | Tsuneji Suzuki,Chiba,JP Tomoyuki Ando,Chiba,JP Masahiko Ishibashi,Chiba,JP Masahiro Sakabe,Chiba,JP |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.04.2009 WUP 04/09 | Ikuo Sakai,Chiba,JP (74) Pełnomocnik: Gromek Ewa, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. |
(57) Preparat farmaceutyczny w postaci stałej lub ciekłej, zawierający jako substancję czynną pochodną benzamidu o wzorze (1), w którym A oznacza strukturę przedstawioną jednym ze wzorów (2) lub jej sól dopuszczalną do stosowania w farmacji oraz dodatki, do stosowania w medycynie jako ś rodek przeciwrakowy.
PL 201 388 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są preparaty farmaceutyczne w postaci stałej lub ciekłej zawierające pochodną benzamidu jako substancję czynną, lub jej sól dopuszczoną do stosowania w farmacji, która jest użyteczna jako środek farmaceutyczny, a w szczególności jako środek przeciwrakowy.
Pochodne benzamidu lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji są zdolne do inhibitowania enzymów deacetylujących histon i indukowania różnicowania, i są użyteczne jako środki lecznicze lub poprawiające stan zdrowia w chorobach związanych ze wzrostem komórkowym, takich jak nowotwory złośliwe, choroby autoimmunologiczne, choroby skóry, zakażenia, choroby naczyń krwionośnych, alergie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaburzenia hormonalne, cukrzyca i tym podobne, oraz wzmagające efekt genoterapii lub jako środki immunosupresyjne. Są skuteczne zwłaszcza jako środki przeciwnowotworowe i są skuteczne przeciw nowotworom narządów krwiotwórczych oraz guzom litym (Japońska Niebadana Publikacja Patentowa (Kokai), nr 10-152462).
Pomimo, że pochodne benzamidu i ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji jako takie są trwałe, to stają się nietrwałe i znacznie rozkładają się w czasie po połączeniu ich z takimi dodatkami jak bezwodnik lekkiego kwasu krzemowego, laktoza, skrobia kukurydziana, karboksymetyloceluloza, metakrzemian alminianomagnezu, tlenek tytanu, glikole polietylenowe i polisorbaty, które powszechnie stosuje się w celu wytwarzania postaci dawkowych odpowiednich do podawania doustnego, przezskórnego lub tkankowego.
Ponadto, gdy podlegają formulacji do tabletek poprzez granulowanie na mokro, (najpowszechniejszy sposób granulowania podczas otrzymywania stałych preparatów), stają się bardziej nietrwałe i dają w dużych ilościach produkty rozkładu różne od prostych hydrolizatów powodując, że preparaty farmaceutyczne, w których ilość składnika czynnego jest niska i wynosi około 0,001 do 25%, a które znacznie się rozkładają, nie nadają się jako stałe preparaty farmaceutyczne w medycynie. Ponadto, preparaty farmaceutyczne, w których zastosowano składniki powszechnie stosowane w cieczach, takie, jak polisorbaty, glikole polietylenowe i gliceryna, są nietrwałe. Tak więc trudno jest stosować jako leki w medycynie preparaty farmaceutyczne, które zawierają jako składniki czynne pochodną benzamidu lub jej sól dopuszczoną do stosowania w farmacji w ilości około 0,001 do 25%.
Z publikacji EP 847 992 znana jest kompozycja farmaceutyczna zawierają ca pochodną benzamidową oraz różne dodatki, które potencjalnie mogą być stosowane w różnego rodzaju preparatach. Chociaż w publikacji wspomniano, że można użyć węglan wapnia jako rozczynnik i alginian sodu jako związek ułatwiający rozpadanie, to jednak nie opisano specyficznego doboru składników jak to przedstawiono w preparacie farmaceutycznym według wynalazku. Z publikacji nie jest znany i nie wynika w sposób oczywisty dla fachowca przedmiotowy preparat, z konkretnymi dodatkami, okreś lonymi w zastrzeżeniach dla postaci stałej oraz postaci ciekłej według wynalazku, które zapewniają stabilność preparatu zarówno w postaci stałej oraz w postaci ciekłej.
Niniejszy wynalazek ma na celu zwiększenie trwałości kompozycji zawierających jako składnik czynny użyteczną farmaceutycznie pochodną benzamidu lub jej sól dopuszczoną do stosowania w farmacji oraz ich skuteczne stosowanie w preparacie farmaceutycznym.
W celu rozwią zania powyż szych problemów przeprowadzono intensywne badania nad wpł ywem temperatury, wilgotności i właściwości fizykochemicznych na roztwory, proszki i kształtowane produkty stałe, do których dodaje się pochodną benzamidu lub jej sól dopuszczoną do stosowania w farmacji. W ich wyniku niniejsi wynalazcy stwierdzili, że można rozwiązać problem nietrwałości składnika czynnego i wytwarzać świetne i trwałe preparaty farmaceutyczne, stosując selektywnie pośród dodatków powszechnie stosowanych do preparatów farmaceutycznych te dodatki, które nie indukują łatwo rozkładu pochodnych benzamidu, dodając sól kwasu organicznego, związek aminowy i nieorganiczną substancję zasadową i tym podobne jako stabilizator, wytwarzając stosując granulowanie na sucho lub nastawiając pH w zakresie 4 do 12, a korzystnie w zakresie pH 7 do 11, i w ten sposób dokonali niniejszego wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny w postaci stałej, zawierający substancję czynną oraz dodatki, przy czym jako substancję czynną zawiera pochodną benzamidu o wzorze (1):
PL 201 388 B1
w którym A oznacza strukturę przedstawioną jednym ze wzorów (2):
Ν'
Η
Ο. .C C
(2) lub jej sól dopuszczoną do stosowania w farmacji, a ponadto jako dodatki zawiera rozczynnik który stanowi D-mannitol, środek poślizgowy który stanowi stearynian magnezu, środek ułatwiający rozpadanie który stanowi karboksymetyloskrobię sodową, jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy obejmującej związek aminowy i nieorganiczną substancję zasadową, przy czym związek aminowy stanowi tris(hydroksymetylo)aminometan, a nieorganiczną substancję zasadową stanowi jedna lub więcej niż jedna substancja wybrana z grupy obejmującej węglan sodu, węglan potasu, i wodorowęglan potasu.
Korzystnie pochodną benzamidu stanowi pochodna o wzorze (3):
Przedmiotem wynalazku jest również preparat farmaceutyczny w postaci ciekłej zawierający substancję czynną oraz dodatki, przy czym jako substancję czynną zawiera pochodną benzamidu o wzorze (1):
w którym A oznacza strukturę przedstawioną jednym ze wzorów (2):
Ν'
Η
Ο. .C C
(2)
PL 201 388 B1 lub jej sól dopuszczoną do stosowania w farmacji, przy czym preparat zawiera ponadto rozpuszczalnik który stanowi glikol polietylenowy, oraz jeden lub więcej niż jeden związek wybrany z grupy obejmującej sól kwasu organicznego, związek aminowy i nieorganiczną substancję zasadową, przy czym sól kwasu organicznego stanowi jedna lub więcej niż jedna substancja wybrana z grupy obejmującej fumaran monosodowy, alginian sodowy, dehydrooctan sodowy, erytorban sodowy i cytrynian trisodowy, związek aminowy stanowi jeden lub więcej niż jeden związek wybrany z grupy obejmującej tris(hydroksymetylo)aminometan, monoetanoloaminę, dietanoloaminę, trietanoloaminę, diizopropanoloaminę, triizopropanoloaminę, aminooctan dihydroksyglinowy, argininę, kreatyninę, glutaminian sodowy, glicynę, L-glutaminian L-argininy i karbachol, a nieorganiczną substancję zasadową stanowi jedna lub więcej niż jedna substancja wybrana z grupy obejmują cej wę glan sodu, wę glan amonowy, wodorowę glan sodu, wodorowę glan potasu, wodorotlenek sodu, fosforanu disodowy i amoniak.
Korzystnie jako rozpuszczalnik zawiera glikol polietylenowy 400 a pH preparatu jest nastawione w zakresie od 7 do 11 z zastosowaniem kwasu chlorowodorowego lub wodorotlenku sodu.
Korzystnie pochodną benzamidu stanowi pochodna o wzorze (3):
Niniejszy wynalazek zostanie obecnie wyjaśniony szczegółowo poniżej .
Stosowane tu preparaty farmaceutyczne oznaczają ogólnie takie, które wytwarza się przez formulację jednego lub więcej dodatków ze składnikiem czynnym lub składnikami czynnymi i nadaje się im kształty odpowiednie do stosowania w różnych postaciach dawkowych leków.
Według niniejszego wynalazku preparaty stałe, a zwłaszcza proszki, można wytwarzać poprzez dodanie do składnika czynnego jednego lub więcej niż jednego dodatku, który niezbyt łatwo indukuje rozkład, stosując sposób konwencjonalnie używany przez fachowców w tej dziedzinie. Przykłady dodatków, które niezbyt łatwo indukują rozkład obejmują: D-mannitol jako rozczynnik; częściowo wstępnie żelatynizowaną skrobię, karboksymetyloskrobię sodową i karmelozę wapniową jako środek ułatwiający rozpadanie; hydroksypropylocelulozę jako lepiszcze; stearynian magnezu i talk jako środek smarny i hydroksypropylometylocelulozę jako środek powlekający. Można zastosować jeden z nich lub więcej niż jeden.
Według niniejszego wynalazku, preparaty stałe, a zwłaszcza granulki, tabletki i kapsułki, można wytwarzać poprzez granulowanie na sucho, w którym dodatki, które niezbyt łatwo indukują rozkład, dodaje się do składnika czynnego, miesza w mieszalniku takim jak granulator i mieszalnik trójkątny, po zmieszaniu w mieszalniku stosuje się prasowanie tłoczne za pomocą ubijaka wałkowego, a następnie rozdrabnia w młynie elektrycznym tworząc w ten sposób granulki.
Ponadto trwalsze granulki, tabletki i kapsułki można otrzymać dodając do składnika czynnego jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy składającej się z soli kwasu organicznego takiej jak fumaran monosodowy, alginian sodu, dehydrooctan sodu, erytorban sodu i cytrynian trisodu; związku aminowego takiego jak tris(hydroksymetylo)aminometan, monoetanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, diizopropanoloamina, triizopropanoloamina, aminooctan dihydroksyglinowy, arginina, kreatynina, glutaminian sodu, glicyna, L-glutaminian L-argininy i karbachol; nieorganicznej substancji zasadowej takiej jak węglan sodu, węglan potasu, węglan litu, węglan strontu; węglan amonu, wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, wodorowęglan litu, wodorowęglan strontu, wodorotlenek sodu, fosforan disodu i amoniak i granulując na sucho.
Po dodaniu soli kwasu organicznego, związku aminowego lub nieorganicznej substancji zasadowej można stosować bez ograniczeń takie dodatki jak rozczynniki, środki ułatwiające rozpadanie, lepiszcza, środki smarne i środki powlekające. Przykłady obejmują laktozę, bezwodnik laktozy,
PL 201 388 B1
D-mannitol, skrobię kukurydzianą i krystaliczną celulozę jako rozczynnik; hydroksypropylocelulozę, poliwinylopirolidon, metylocelulozę, glicerynę i wodę jako lepiszcze; karmelozę, karmelozę wapniową, niskopodstawioną hydroksypropylocelulozę i częściowo wstępnie żelatynizowaną skrobię jako środek ułatwiający rozpadanie; stearynian magnezu, stearynian wapnia, kwas stearynowy i talk jako środki smarne i hydroksypropylometylocelulozę, kopolimer kwasu metakrylowego i ftalan hydroksypropylometylocelulozy jako środek powlekający.
Według niniejszego wynalazku, trwałe ciecze, syropy, iniekcje, emulsje, zawiesiny, czopki, miękkie kapsułki zawierające ciecz lub twarde kapsułki zawierające ciecz oraz tym podobne można wytwarzać przez rozpuszczenie składnika czynnego w rozpuszczalnikach, które niezbyt łatwo indukują rozkład składnika czynnego, takich jak glikol propylenowy i dimetyloacetamid, stosując sposób konwencjonalnie używany przez fachowców w tej dziedzinie.
Trwalsze ciecze, syropy, iniekcje, emulsje, zawiesiny, czopki, miękkie kapsułki zawierające ciecz lub twarde kapsułki zawierające ciecz i tym podobne można wytwarzać przez rozpuszczenie w rozpuszczalniku jednego lub wię cej niż jednego skł adnika, wybranego z grupy skł adają cej się z soli kwasu organicznego takiej jak fumaran monosodowy, alginian sodu, dehydrooctan sodu, erytorban sodu i cytrynian trisodu; związku aminowego takiego jak tris(hydroksymetylo)aminometan, monoetanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, diizopropanoloamina, triizopropanoloamina, aminooctan dihydroksyglinowy, arginina, kreatynina, glutaminian sodu, glicyna, L-glutaminian L-argininy i karbachol; nieorganicznej substancji zasadowej takiej jak węglan amonu, fosforan disodu, węglan sodu, węglan potasu, węglan litu, węglan strontu, wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, wodorowęglan litu, wodorowęglan strontu, wodorotlenek sodu i amoniak i przez nastawienie pH w zakresie 4 do 12 za pomocą kwasu lub zasady.
Stosowane tu kwasy lub zasady oznaczają zasady organiczne, zasady nieorganiczne, kwasy organiczne lub kwasy nieorganiczne, które można stosować w medycynie jako leki. Zasady organiczne oznaczają tris(hydroksymetylo)amino-metan, monoetanoloaminę, dietanoloaminę, trietanoloaminę, diizopropanoloaminę, triizopropanoloaminę, argininę i tym podobne. Zasady nieorganiczne oznaczają wodorotlenek sodu, wodę amoniakalną, wodorowęglan potasu, węglan potasu, wodorowęglan sodu, węglan sodu i tym podobne. Kwasy organiczne oznaczają kwas cytrynowy, kwas bursztynowy, kwas octowy, kwas winowy, kwas mlekowy i tym podobne. Kwasy nieorganiczne oznaczają kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy i tym podobne.
W celu wytworzenia preparatów liofilizowanych wedł ug niniejszego wynalazku, miesza się składnik czynny z konwencjonalnym rozpuszczalnikiem. Przykładami takich rozpuszczalników może być jeden lub więcej niż jeden rozpuszczalnik wybrany z grupy składającej się z wody oczyszczonej, makrogolu, glikolu propylenowego, polisorbatu i dimetyloacetamidu; do powstałej kompozycji dodaje się dalej jeden lub więcej niż jeden dodatek wybrany z grupy składającej się z cukrów; żelatyny; dekstryny; soli kwasu organicznego takiej jak fumaran monosodowy, alginian sodu, glutaminian sodu, dehydrooctan sodu, erytorban sodu, cytrynian trisodu i glutaminian argininy; związek aminowy taki jak tris(hydroksymetylo)aminometan, woda amoniakalna, monoetanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, diizopropanoloamina, triizopropanoloamina, aminooctan dihydroksyglinowy, arginina, kreatynina, glicyna i karbachol; nieorganicznej substancji zasadowej takiej jak węglan amonu, fosforan disodu, węglan sodu, wodorowęglan sodu i wodorowęglan potasu, a następnie pH powstałej kompozycji, jeżeli trzeba, nastawia się na 4 do 12 i kompozycję liofilizuje się pod obniżonym ciśnieniem.
Preparaty farmaceutyczne według niniejszego wynalazku można podawać w każdy sposób, zależnie od różnych postaci dawkowych, wieku i płci pacjenta, nasilenia choroby i innych warunków. Na przykład tabletki, pigułki, ciecze, syropy, zawiesiny, emulsje, granulki i kapsułki można podawać doustnie, zastrzyki można podawać dożylnie albo bez dodatków albo w mieszaninie z konwencjonalnym uzupełnieniem takim jak glukoza i aminokwas albo bez, i, jeżeli potrzeba, można je podawać bez dodatków domięśniowo, podskórnie lub dootrzewnowo. Preparaty liofilizowane ponownie rozpuszczone w rozpuszczalniku, takim jak roztwór soli w wodzie i oczyszczona woda, moż na podawać dożylnie bez dodatków lub w mieszaninie z konwencjonalnym uzupełnieniem takim jak glukoza, aminokwas i tym podobne, jeżeli potrzeba, można je podawać bez dodatków domięśniowo, podskórnie lub dootrzewnowo. Czopki można bezpośrednio podawać doodbytniczo.
Dawki preparatów farmaceutycznych według niniejszego wynalazku dobiera się odpowiednio w zależ noś ci od sposobu podania, wieku i pł ci pacjenta, nasilenia choroby i tym podobnych. Na ogół dzienna dawka związku będącego składnikiem czynnym korzystnie znajduje się w zakresie około
PL 201 388 B1
0,0001 do 100 mg/kg, a w preparatach farmaceutycznych w postaci dawki jednostkowej związek będący substancją czynną korzystnie zawiera się w zakresie około 0,001 do 1,000 mg.
Pochodne benzamidu, składniki czynne w niniejszym wynalazku, lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji można wytwarzać w sposób opisany, na przykład, w Japońskiej Niebadanej
Publikacji Patentowej (Kokai), nr 10-152462.
Leki, jak się tu stosuje, oznaczają oprócz środków przeciwrakowych, środki do leczenia i/lub poprawiania stanu zdrowia chorób autoimmunizacyjnych, chorób skóry, zakażeń, chorób naczyń krwionośnych, alergii, zaburzeń żołądkowo-jelitowych, zaburzeń hormonalnych, cukrzycy i tym podobnych, środki wzmagające efekt genoterapii lub środki immunosupresyjne.
P r z y k ł a d y
Niniejszy wynalazek zostanie obecnie wyjaśniony bardziej szczegółowo w odniesieniu do następującego związku, N-(2-aminofenylo)-4-[N-(pirydyn-3-ylo)metoksykarbonylo]aminometylo-benzamidu (związek 1) w przykładach i przykładach odniesienia. Należy jednak zaznaczyć, że niniejszy wynalazek nie jest w żaden sposób ograniczony tymi przykładami.
Przykład odniesienia 1
Związek 1 (1 g) mieszano z 1 g każdego z: D-mannitolu, częściowo żelatynizowanej skrobi, karmelozy wapniowej, hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, stearynianu magnezu i talku, w celu otrzymania preparatu proszkowego. Podobnie laktozę, skrobię kukurydzianą, krystaliczną celulozę, karmelozę, bezwodnik niskocząsteczkowego kwasu krzemowego, metakrzemian glinowo-magnezowy i tlenek tytanu mieszano w celu otrzymania porównawczej próbki kontrolnej. Następnie preparaty przechowywano bez dostępu powietrza w 60°C przez 4 tygodnie, a po otwarciu w 40°C i przy wilgotności wzglę dnej 75% przez 3 miesiące, po czym poddano je analizie HPLC. Zawartość procentową (%) produktów rozkładu względem składnika czynnego przedstawiono w tablicy 1. Preparat proszkowy otrzymany przez zmieszanie 1:1 D-mannitolu, częściowo żelatynizowanej skrobi, karmelozy wapniowej, hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, stearynianu magnezu lub talku był trwały.
T a b l i c a 1
Trwałość różnych proszków
| Warunki przechowywania | ||
| Dodatek | 60°C, bez dostępu powietrza 4 tygodnie | 40°C, 75% RH po otwarciu 3 miesiące |
| 1 | 2 | 3 |
| Porównawcza próbka kontrolna | ||
| Brak | 0,18 | 0,19 |
| Laktoza | 0,55 | 0,44 |
| Skrobia kukurydziana | 0,39 | 0,34 |
| Krystaliczna celuloza | 0,25 | 0,61 |
| Karmeloza | 0,43 | 0,41 |
| Bezwodnik niskocząsteczkowego kwasu krzemowego | 5,87 | 10,01 |
PL 201 388 B1 cd. tablicy 1
| 1 | 2 | 3 |
| Metakrzemian glinowo-magnezowy | 17,94 | 5,45 |
| Tlenek tytanu | 1,75 | 0,82 |
| Przykład | ||
| D-mannitol | 0,21 | 0,21 |
| Częściowo żelatynizowana skrobia | 0,21 | 0,34 |
| Karmeloza wapniowa | 0,30 | 0,21 |
| Hydroksypropyloceluloza | 0,20 | 0,20 |
| Stearynian magnezu | 0,22 | 0,20 |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 0,27 | 0,21 |
| Talk | 0,36 | 0,23 |
Liczby w tablicy oznaczają całkowitą ilość (%) produktów rozkładu wytworzonych przez rozkład związku 1.
P r z y k ł a d 1
Preparaty farmaceutyczne a (próbka odniesienia), b (próbka odniesienia), c, d, e i f przedstawione w tablicy (2) otrzymano według następującej procedury. Tak więc związek 1 i D-mannitol podzielone na 1/8, 2/8 i 5/8 wyznaczonej ilości dodano kolejno, mieszając z użyciem granulatora, w celu otrzymania jednorodnych proszków. Ponadto dodano do tego 1/2 wyznaczonej ilości stearynianu magnezu i mieszano w mieszalniku trójkątnym przez 20 minut, poddano prasowaniu tłocznemu za pomocą ubijaka rolkowego, a następnie rozdrobniono w młynie elektrycznym otrzymując granulat. Następnie dodano w wyznaczonej ilości karboksymetyloskrobię sodową i 1/2 wyznaczonej ilości stearynianu magnezu, mieszano w mieszalniku trójkątnym i przeprowadzono w tabletki za pomocą tabletkarki uzyskując próbki a, b, c, d, e i f.
T a b l i c a 2
Preparat do tabletek (jednostka: mg)
| Składnik/numer | Próbka | |||||
| a | b | c | d | e | f | |
| Składnik czynny | 5,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| D-mannitol | 56,0 | 60,0 | 60,0 | 60,0 | 60,0 | 60,0 |
| Karboksymetyloskrobia sodowa | 3,3 | 3,3 | 3,3 | 3,3 | 3,3 | 3,3 |
| Stearynian magnezu | 0,7 | 0,7 | 0,7 | 0,7 | 0,7 | 0,7 |
| T ris(hydroksymetylo)aminometan | - | - | 0,5 | - | - | - |
| Wodorowęglan potasu | - | - | - | 0,5 | - | - |
| Węglan sodu | - | - | - | - | 0,5 | - |
| Węglan potasu | - | - | - | - | - | 0,5 |
| Ogółem | 65,0 | 65,0 | 65,5 | 65,5 | 65,5 | 65,5 |
P r z y k ł a d odniesienia 2
D-mannitol, częściowo wstępnie żelatynizowaną skrobię, karmelozę wapniową, stearynian magnezu, w hydroksypropylocelulozę, poliwinylopirolidon K30 lub tym podobne, względnie trwałe przy mieszaniu ze związkiem 1, granulowano zgodnie z preparatem przedstawionym w tablicy (3) za pomocą granulowania na mokro i przeprowadzono w tabletki w tabletkarce uzyskując próbki g, h, i (próbki odniesienia).
PL 201 388 B1
T a b l i c a 3
Preparat do tabletek (jednostka: mg)
| Składnik/numer | Próbka | ||
| g | h | i | |
| Składnik czynny | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| D-mannitol | 40,6 | 40,6 | 40,6 |
| Częściowo żelatynizowana skrobia | 17,4 | 17,4 | 17,4 |
| Hydroksypropyloceluloza | 2,0 | 2,0 | - |
| Poliwinylopirolidon | - | - | 2,0 |
| Karmeloza wapniowa | 3,3 | - | 3,3 |
| Stearynian magnezu | 0,7 | 0,7 | 0,7 |
| Ogółem | 65,0 | 65,0 | 65,0 |
W tablicy (4) przedstawiono zawartość procentową produktów rozkładu związku 1, gdy próbki otrzymane w przykładzie 2 i przykładzie odniesienia 1 magazynowano bez dostępu powietrza w 60°C przez 4 tygodnie i bez dostępu powietrza w 80°C przez 3 dni, a następnie poddano analizie HPLC. Preparaty farmaceutyczne zawierające 1 mg składnika czynnego otrzymane za pomocą granulacji na mokro przedstawione w przykładzie odniesienia 1 były nietrwałe, ponieważ wytwarzały produkty rozkładu inne niż hydrolizaty, podczas gdy próbki według niniejszego wynalazku przedstawione w przykładzie 2, zarówno preparaty zawierające 5,0 mg jak i 1,0 mg, były trwałe, ponieważ tworzenie produktów rozkładu pozostało słabe.
T a b l i c a 4
Trwałość tabletek zawierających związek 1
| Warunki przechowywania | ||||
| Próbka | Zawartość (mg) | 60°C, bez dostępu powietrza 4 tygodnie (%) | 80°C, bez dostępu powietrza 3 dni (%) | |
| a | 5,0 | 0,4 | 0,4 | |
| b | 1,0 | 1,0 | 1,3 | |
| c | 1,0 | 0,7 | 0,5 | |
| d | 1,0 | - | 0,4 | |
| e | 1,0 | - | 0,4 | |
| f | 1,0 | - | 0,4 | |
| g | 1,0 | 4,1 | 3,0 | |
| h | 1,0 | 4,5 | 2,1 | |
| i | 1,0 | 5,8 | 5,3 |
Liczby w tablicy oznaczają całkowitą ilość (%) produktów rozkładu wytworzonych podczas rozkładu związku 1.
P r z y k ł a d 2
Związek 1 rozpuszczono do stężenia 20 mg/ml w glikolu propylenowym lub dimetyloacetamidzie w celu otrzymania ciekł ych preparatów. Jako porównawcze próbki kontrolne rozpuszczono zwią zek 1 do stężenia 20 mg/ml w polisorbacie 80 lub glikolu polietylenowym 400. Tablica (5) przedstawia zawartość procentową (%) produktów rozkładu związku 1, gdy te preparaty przechowywano bez dostępu powietrza w 80°C przez 3 dni. Po rozpuszczeniu w glikolu propylenowym lub dimetyloacetamidzie wykazywały dobrą trwałość.
PL 201 388 B1
T a b l i c a 5
Trwałość po rozpuszczeniu w różnych rozpuszczalnikach
| Dodatek | Ilość produktów rozkładu (%) |
| Polisorbat 80 | 18,1 |
| Glikol polietylenowy 400 | 41,4 |
| Dimetyloacetamid | 4,1 |
| Glikol propylenowy | 3,6 |
Liczby w tablicy oznaczają całkowitą ilość (%) produktów rozkładu wytworzonych przez rozkład związku 1.
P r z y k ł a d 3
Związek 1 rozpuszczono do stężenia 20 mg/ml w glikolu polietylenowym 400 w celu otrzymania ciekłego preparatu, który służył jako próbka porównawcza. Do kontrolnej próbki porównawczej dodano każdy dodatek do stężenia 0,05 M w celu otrzymania ciekłego preparatu według niniejszego wynalazku. Tablica (6) przedstawia zawartość procentową (%) produktów rozkładu składników czynnych, gdy preparaty te i kontrolne próbki porównawcze przechowywano bez dostępu powietrza w 80°C przez 3 dni. Trwałość wzrosła w próbkach, do których dodano sól kwasu organicznego, związek aminowy lub nieorganiczną substancję zasadową według niniejszego wynalazku.
T a b l i c a (6)
Trwałość ciekłych preparatów, w których każdy dodatek domieszano w ilości 0,05 M do związku 1 o stężeniu 20 mg/ml w glikolu polietylenowym 400.
(Warunki przechowywania: 80°C, bez dostępu powietrza, okres przechowywania: 3 dni).
| Dodatek | Ilość produktów rozkładu | pH | |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Porównawcza próbka kontrolna | Brak | 41,4 | 5,3 |
| Próbka wg wynalazku | Fumaran sodu | 21,6 | 7,0 |
| Alginian sodu | 23,7 | 6,7 | |
| Dehydrooctan sodu | 13,0 | 8,6 | |
| Erytorban sodu | 13,2 | 7,3 | |
| Cytrynian trisodu | 28,2 | 8,0 | |
| Tris (hydroksymetylo)aminometan | 2,9 | 10,1 | |
| Monoetanoloamina | 4,3 | 11,5 | |
| Dietanoloamina | 3,9 | 11,7 | |
| Trietanoloamina | 9,6 | 9,4 | |
| Diizopropanoloamina | 4,7 | 9,9 | |
| T riizopropanoloamina | 16,5 | 8,3 | |
| Aminooctan dihydroksyglinu | 7,3 | 6,4 | |
| L-arginina | 10,6 | 11,5 | |
| Kreatynina | 18,6 | 7,0 | |
| Glutaminian sodu | 23,1 | - | |
| Glicyna | 26,7 | - | |
| L-glutaminian L-argininy | 29,4 | 6,5 | |
| Karbachol | 32,3 | 5,4 |
PL 201 388 B1 cd. tablicy 6
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Węglan amonu | 3,6 | 10,7 | |
| Fosforan disodu | 10,8 | 7,6 | |
| Węglan sodu | 16,8 | 10,1 | |
| Wodorowęglan sodu | 25,0 | 6,5 | |
| Wodorowęglan potasu | 15,5 | 7,0 | |
| Amoniak | 4,6 | 11,7 |
Liczby w tablicy oznaczają całkowitą ilość (%) produktów rozkładu wytworzonych przez rozkład związku 1.
P r z y k ł a d 4
Do związku 1 rozpuszczonego do stężenia 20 mg/ml w glikolu polietylenowym 400 dodano równą objętość 0,1 M buforu tris(hydroksymetylo)aminometanu, którego pH zmieniano kwasem chlorowodorowym lub wodorotlenkiem sodu w celu otrzymania ciekłego preparatu związku 1 o stężeniu 10 mg/ml. Tablica 7 przedstawia zawartość procentową produktów rozkładu składnika czynnego, gdy preparaty te przechowywano bez dostępu powietrza w 80°C przez 3 dni.
Próbki według niniejszego wynalazku, których pH nastawiono w zakresie 7 do 11 wykazały dobrą trwałość.
T a b l i c a 7
Trwałość roztworu 10 mg/ml związku 1 w glikolu polietylenowym 400, przy zmiennym pH (warunki przechowywania: 80°C, bez dostępu powietrza, okres przechowywania: 3 dni).
| pH | Ilość produktów rozkładu (%) |
| 3,8 | 98,6 |
| 13,2 | 48,6 |
| 7,3 | 11,9 |
| 7,7 | 8,2 |
| 8,5 | 5,8 |
| 9,5 | 5,6 |
| 10,1 | 4,4 |
Liczby w tablicy oznaczają całkowitą ilość (%) produktów rozkładu wytworzonych przez rozkład związku 1.
P r z y k ł a d 5
Związek 1 rozpuszczono do stężenia 20 mg/ml w glikolu polietylenowym 400 i dodawano do tego roztworu wodorotlenek sodu, tak że różne stężenia końcowe ciekłych preparatów mogły wynosić od 0 mM do 10 mM. Tablica 8 przedstawia zawartość procentową produktów rozkładu składnika czynnego, gdy te preparaty o różnym pH przechowywano bez dostępu powietrza w 80°C przez 1 dzień lub 7 dni. Próbki według niniejszego wynalazku, których pH nastawiono w zakresie około 7 do 11, wykazały dobrą trwałość.
T a b l i c a 8
Zależność pomiędzy pH a trwałością ciekłych preparatów, w których związek 1 rozpuszczono do stężenia 20 mg/ml w glikolu polietylenowym 400, a następnie dodano do nich wodorotlenek sodu.
(warunki przechowywania: 80°C, bez dostępu powietrza, czas przechowywania: 1 dzień lub 7 dni)
| Stężenie wodorotlenku sodu (mM) | pH | Ilość produktów rozkładu (%) | |
| 80°C - 1 dzień | 80°C - 7 dni | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 0 | 5,3 | 16,0 | 63,7 |
| 0,01 | 5,9 | 14,1 | 60,6 |
PL 201 388 B1 cd. tablicy 8
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 0,1 | 6,1 | 14,3 | 56,0 |
| 1,0 | 7,3 | 9,7 | 33,7 |
| 2,0 | 8,9 | 4,6 | 12,4 |
| 3,0 | 9,4 | 5,0 | 9,8 |
| 4,0 | 10,4 | 6,0 | 9,7 |
| 5,0 | 10,8 | 9,7 | 11,4 |
| 10,0 | 13,1 | 71,5 | 90,6 |
Liczby w tablicy oznaczają całkowitą ilość (%) produktów rozkładu wytworzonych podczas rozkładu związku 1.
Stosowanie w przemyśle
Preparaty farmaceutyczne, które wytwarzają nieznaczną ilość produktów rozkładu i w związku z tym są wystarczająco trwałe, aby stosować je w medycynie jako środki farmaceutyczne, można otrzymać mieszając farmaceutycznie użyteczne pochodne benzamidu lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji z dodatkami, które niezbyt łatwo dają produkty rozkładu, przez domieszanie soli kwasu organicznego, związku aminy lub nieorganicznej substancji zasadowej, wytwarzając stałe preparaty za pomocą granulowania na sucho lub nastawiania pH ciekłych preparatów w zakresie 4 do 12.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Preparat farmaceutyczny w postaci stałej, zawierający substancję czynną oraz dodatki, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną benzamidu o wzorze (1):w którym A oznacza strukturę przedstawioną jednym ze wzorów (2):Ν'ΗΟ. .C C (2) lub jej sól dopuszczoną do stosowania w farmacji, a ponadto jako dodatki zawiera rozczynnik który stanowi D-mannitol, środek poślizgowy który stanowi stearynian magnezu, środek ułatwiający rozpadanie który stanowi karboksymetyloskrobię sodową, jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy obejmującej związek aminowy i nieorganiczną substancję zasadową, przy czym związek aminowy stanowi tris(hydroksymetylo)aminometan, a nieorganiczną substancję zasadową stanowi jedna lub więcej niż jedna substancja wybrana z grupy obejmującej węglan sodu, węglan potasu, i wodorowęglan potasu.PL 201 388 B1
- 2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że pochodną benzamidu stanowi pochodna o wzorze (3):
- 3. Preparat farmaceutyczny w postaci ciekłej zawierający substancję czynną oraz dodatki, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną benzamidu o wzorze (1):w którym A oznacza strukturę przedstawioną jednym ze wzorów (2):lub jej sól dopuszczoną do stosowania w farmacji, przy czym preparat zawiera ponadto rozpuszczalnik który stanowi glikol polietylenowy, oraz jeden lub więcej niż jeden związek wybrany z grupy obejmującej sól kwasu organicznego, związek aminowy i nieorganiczną substancję zasadową, przy czym sól kwasu organicznego stanowi jedna lub więcej niż jedna substancja wybrana z grupy obejmującej fumaran monosodowy, alginian sodowy, dehydrooctan sodowy, erytorban sodowy i cytrynian trisodowy, związek aminowy stanowi jeden lub więcej niż jeden związek wybrany z grupy obejmującej tris(hydroksymetylo)aminometan, monoetanoloaminę, dietanoloaminę, trietanoloaminę, diizopropanoloaminę, triizopropanoloaminę, aminooctan dihydroksyglinowy, argininę, kreatyninę, glutaminian sodowy, glicynę, L-glutaminian L-argininy i karbachol, a nieorganiczną substancję zasadową stanowi jedna lub więcej niż jedna substancja wybrana z grupy obejmującej węglan sodu, węglan amonowy, wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, wodorotlenek sodu, fosforanu disodowy i amoniak.
- 4. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 3, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik zawiera glikol polietylenowy 400 a pH preparatu jest nastawione w zakresie od 7 do 11 z zastosowaniem kwasu chlorowodorowego lub wodorotlenku sodu.PL 201 388 B1
- 5. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 3, albo 4, znamienny tym, że pochodną benzamidu stanowi pochodna o wzorze (3):
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22955199A JP2001064177A (ja) | 1999-08-16 | 1999-08-16 | ベンズアミド誘導体を有効成分とする製剤 |
| PCT/EP2000/008011 WO2001012193A1 (en) | 1999-08-16 | 2000-08-16 | Pharmaceutical agent comprising a benzamide derivative as active ingredient |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL353449A1 PL353449A1 (pl) | 2003-11-17 |
| PL201388B1 true PL201388B1 (pl) | 2009-04-30 |
Family
ID=16893948
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL353449A PL201388B1 (pl) | 1999-08-16 | 2000-08-16 | Preparaty farmaceutyczne w postaci stałej lub ciekłej zawierające pochodną benzamidu jako substancję czynną |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1207881B1 (pl) |
| JP (2) | JP2001064177A (pl) |
| KR (1) | KR100683876B1 (pl) |
| CN (1) | CN1205931C (pl) |
| AR (1) | AR031074A1 (pl) |
| AU (1) | AU780151B2 (pl) |
| BG (1) | BG65662B1 (pl) |
| BR (1) | BR0013283A (pl) |
| CA (1) | CA2380757C (pl) |
| CY (1) | CY1116273T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ302924B6 (pl) |
| DK (1) | DK1207881T3 (pl) |
| EE (1) | EE05331B1 (pl) |
| ES (1) | ES2536705T3 (pl) |
| HK (1) | HK1046501B (pl) |
| HR (1) | HRP20020181B1 (pl) |
| HU (1) | HU230386B1 (pl) |
| IL (1) | IL148169A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02001575A (pl) |
| NO (1) | NO328957B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ517356A (pl) |
| PL (1) | PL201388B1 (pl) |
| PT (1) | PT1207881E (pl) |
| RU (1) | RU2257206C2 (pl) |
| SK (1) | SK287547B6 (pl) |
| TW (1) | TWI245630B (pl) |
| UA (1) | UA73316C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001012193A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200201466B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001081031A (ja) * | 1999-08-30 | 2001-03-27 | Schering Ag | 溶解性および経口吸収性を改善したベンズアミド誘導体含有製剤 |
| US20040034039A1 (en) * | 2000-09-22 | 2004-02-19 | Yoshinori Nakano | Solid preparations |
| CA2478479A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-18 | University Of Delaware | Methods, compositions, and kits for enhancing oligonucleotide-mediated nucleic acid sequence alteration using compositions comprising a histone deacetylase inhibitor, lambda phagebeta protein, or hydroxyurea |
| GB0316206D0 (en) * | 2003-07-10 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical formulation |
| CN101646460A (zh) | 2007-03-28 | 2010-02-10 | 参天制药株式会社 | 含有具有组蛋白脱乙酰化酶抑制作用的化合物作为有效成分的降眼压剂 |
| KR101405615B1 (ko) * | 2007-08-27 | 2014-06-12 | (주)아모레퍼시픽 | 조성물 내 ｐＨ 조절을 통해 안정화된 벤즈아미드 화합물을함유하는 피부 외용제 조성물, 및 그 벤즈아미드 화합물안정화 방법 |
| JP4921616B2 (ja) * | 2008-08-29 | 2012-04-25 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ｍｓ‐２７５）結晶多形ｂ |
| GB2462893B (en) * | 2008-08-29 | 2010-10-13 | Bayer Schering Pharma Ag | N-(2-aminophenyl)-4-[N-(pyridine-3-yl)-methoxycarbonyl-aminomethyl]-benzamide (MS-275) polymorph B |
| JP5627062B1 (ja) * | 2013-04-04 | 2014-11-19 | 第一三共株式会社 | アミノカルボン酸の塩の固形組成物 |
| EP3437639A1 (en) | 2015-03-19 | 2019-02-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Solid preparation containing colorant |
| US10561628B2 (en) | 2015-03-19 | 2020-02-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Solid preparation including antioxidant |
| CN111867559A (zh) * | 2019-01-25 | 2020-10-30 | 株式会社爱茉莉太平洋 | 含有苯甲酰胺化合物以及增溶剂的组合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3354090B2 (ja) * | 1996-09-30 | 2002-12-09 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 分化誘導剤 |
| US6174905B1 (en) * | 1996-09-30 | 2001-01-16 | Mitsui Chemicals, Inc. | Cell differentiation inducer |
-
1999
- 1999-08-16 JP JP22955199A patent/JP2001064177A/ja active Pending
-
2000
- 2000-08-07 TW TW089115860A patent/TWI245630B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-15 AR ARP000104212A patent/AR031074A1/es active IP Right Grant
- 2000-08-16 JP JP2001516539A patent/JP4854158B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-16 WO PCT/EP2000/008011 patent/WO2001012193A1/en active IP Right Grant
- 2000-08-16 SK SK209-2002A patent/SK287547B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-16 KR KR1020027002002A patent/KR100683876B1/ko active IP Right Grant
- 2000-08-16 EE EEP200200073A patent/EE05331B1/xx unknown
- 2000-08-16 EP EP00951523.0A patent/EP1207881B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-16 DK DK00951523.0T patent/DK1207881T3/da active
- 2000-08-16 PL PL353449A patent/PL201388B1/pl unknown
- 2000-08-16 HU HU0203226A patent/HU230386B1/hu unknown
- 2000-08-16 MX MXPA02001575A patent/MXPA02001575A/es active IP Right Grant
- 2000-08-16 NZ NZ517356A patent/NZ517356A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-16 BR BR0013283-7A patent/BR0013283A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-16 CN CNB008117187A patent/CN1205931C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-16 IL IL14816900A patent/IL148169A0/xx active IP Right Grant
- 2000-08-16 AU AU64427/00A patent/AU780151B2/en not_active Expired
- 2000-08-16 RU RU2002106815/15A patent/RU2257206C2/ru active
- 2000-08-16 PT PT951523T patent/PT1207881E/pt unknown
- 2000-08-16 UA UA2002032040A patent/UA73316C2/uk unknown
- 2000-08-16 CA CA002380757A patent/CA2380757C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-16 CZ CZ20020540A patent/CZ302924B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-16 ES ES00951523.0T patent/ES2536705T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-15 NO NO20020774A patent/NO328957B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 ZA ZA200201466A patent/ZA200201466B/en unknown
- 2002-02-27 HR HRP20020181AA patent/HRP20020181B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2002-03-14 BG BG106516A patent/BG65662B1/bg unknown
- 2002-10-22 HK HK02107641.6A patent/HK1046501B/zh not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-05-13 CY CY20151100423T patent/CY1116273T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101675651B1 (ko) | 피르페니돈 및 약학적으로 허용가능한 부형제의 캡슐 제제 | |
| JP5671560B2 (ja) | 固体投与形中のテトラサイクリン金属錯体 | |
| ES2755273T3 (es) | Formulación farmacéutica de inhibidores de la carboxamida VIH integrasa que contienen una composición de control de la velocidad de liberación | |
| EP2062572A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JP5284777B2 (ja) | 難溶性薬剤の改善された溶解プロファイルを有する医薬組成物 | |
| JP2931409B2 (ja) | パラセタモール及びドンペリドンのフィルムコーティング錠 | |
| PL201388B1 (pl) | Preparaty farmaceutyczne w postaci stałej lub ciekłej zawierające pochodną benzamidu jako substancję czynną | |
| JP3586471B2 (ja) | トラセミド含有医薬組成物 | |
| EP4122483A1 (en) | Oral pharmaceutical composition | |
| JPH08325142A (ja) | ヨウ化イソプロパミド含有製剤 |