PL201388B1 - Preparaty farmaceutyczne w postaci stałej lub ciekłej zawierające pochodną benzamidu jako substancję czynną - Google Patents

Preparaty farmaceutyczne w postaci stałej lub ciekłej zawierające pochodną benzamidu jako substancję czynną

Info

Publication number
PL201388B1
PL201388B1 PL353449A PL35344900A PL201388B1 PL 201388 B1 PL201388 B1 PL 201388B1 PL 353449 A PL353449 A PL 353449A PL 35344900 A PL35344900 A PL 35344900A PL 201388 B1 PL201388 B1 PL 201388B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
sodium
group
benzamide derivative
amine compound
carbonate
Prior art date
Application number
PL353449A
Other languages
English (en)
Other versions
PL353449A1 (pl
Inventor
Tsuneji Suzuki
Tomoyuki Ando
Masahiko Ishibashi
Masahiro Sakabe
Ikuo Sakai
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of PL353449A1 publication Critical patent/PL353449A1/pl
Publication of PL201388B1 publication Critical patent/PL201388B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Preparat farmaceutyczny w postaci sta lej lub ciek lej, zawieraj acy jako substancj e czynn a pochodn a benzamidu o wzorze (1), w którym A oznacza struktur e przedstawion a jednym ze wzorów (2) lub jej sól dopuszczaln a do stoso- wania w farmacji oraz dodatki, do stosowania w medycynie jako srodek przeciwrakowy. PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201388 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 353449 (13) (22) Data zgłoszenia: 16.08.2000 (51) Int.Cl.
A61K 31/4406 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: A61P 35/00 (2006.01)
16.08.2000, PCT/EP00/08011 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
22.02.2001, WO01/12193 PCT Gazette nr 08/01
Preparaty farmaceutyczne w postaci stałej lub ciekłej zawierające pochodną benzamidu jako substancję czynną
(73) Uprawniony z patentu: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT,Berlin,DE
(30) Pierwszeństwo: 16.08.1999,JP,11/229551 (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 17.11.2003 BUP 23/03 Tsuneji Suzuki,Chiba,JP Tomoyuki Ando,Chiba,JP Masahiko Ishibashi,Chiba,JP Masahiro Sakabe,Chiba,JP
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.04.2009 WUP 04/09 Ikuo Sakai,Chiba,JP (74) Pełnomocnik: Gromek Ewa, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.
(57) Preparat farmaceutyczny w postaci stałej lub ciekłej, zawierający jako substancję czynną pochodną benzamidu o wzorze (1), w którym A oznacza strukturę przedstawioną jednym ze wzorów (2) lub jej sól dopuszczalną do stosowania w farmacji oraz dodatki, do stosowania w medycynie jako ś rodek przeciwrakowy.
PL 201 388 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są preparaty farmaceutyczne w postaci stałej lub ciekłej zawierające pochodną benzamidu jako substancję czynną, lub jej sól dopuszczoną do stosowania w farmacji, która jest użyteczna jako środek farmaceutyczny, a w szczególności jako środek przeciwrakowy.
Pochodne benzamidu lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji są zdolne do inhibitowania enzymów deacetylujących histon i indukowania różnicowania, i są użyteczne jako środki lecznicze lub poprawiające stan zdrowia w chorobach związanych ze wzrostem komórkowym, takich jak nowotwory złośliwe, choroby autoimmunologiczne, choroby skóry, zakażenia, choroby naczyń krwionośnych, alergie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaburzenia hormonalne, cukrzyca i tym podobne, oraz wzmagające efekt genoterapii lub jako środki immunosupresyjne. Są skuteczne zwłaszcza jako środki przeciwnowotworowe i są skuteczne przeciw nowotworom narządów krwiotwórczych oraz guzom litym (Japońska Niebadana Publikacja Patentowa (Kokai), nr 10-152462).
Pomimo, że pochodne benzamidu i ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji jako takie są trwałe, to stają się nietrwałe i znacznie rozkładają się w czasie po połączeniu ich z takimi dodatkami jak bezwodnik lekkiego kwasu krzemowego, laktoza, skrobia kukurydziana, karboksymetyloceluloza, metakrzemian alminianomagnezu, tlenek tytanu, glikole polietylenowe i polisorbaty, które powszechnie stosuje się w celu wytwarzania postaci dawkowych odpowiednich do podawania doustnego, przezskórnego lub tkankowego.
Ponadto, gdy podlegają formulacji do tabletek poprzez granulowanie na mokro, (najpowszechniejszy sposób granulowania podczas otrzymywania stałych preparatów), stają się bardziej nietrwałe i dają w dużych ilościach produkty rozkładu różne od prostych hydrolizatów powodując, że preparaty farmaceutyczne, w których ilość składnika czynnego jest niska i wynosi około 0,001 do 25%, a które znacznie się rozkładają, nie nadają się jako stałe preparaty farmaceutyczne w medycynie. Ponadto, preparaty farmaceutyczne, w których zastosowano składniki powszechnie stosowane w cieczach, takie, jak polisorbaty, glikole polietylenowe i gliceryna, są nietrwałe. Tak więc trudno jest stosować jako leki w medycynie preparaty farmaceutyczne, które zawierają jako składniki czynne pochodną benzamidu lub jej sól dopuszczoną do stosowania w farmacji w ilości około 0,001 do 25%.
Z publikacji EP 847 992 znana jest kompozycja farmaceutyczna zawierają ca pochodną benzamidową oraz różne dodatki, które potencjalnie mogą być stosowane w różnego rodzaju preparatach. Chociaż w publikacji wspomniano, że można użyć węglan wapnia jako rozczynnik i alginian sodu jako związek ułatwiający rozpadanie, to jednak nie opisano specyficznego doboru składników jak to przedstawiono w preparacie farmaceutycznym według wynalazku. Z publikacji nie jest znany i nie wynika w sposób oczywisty dla fachowca przedmiotowy preparat, z konkretnymi dodatkami, okreś lonymi w zastrzeżeniach dla postaci stałej oraz postaci ciekłej według wynalazku, które zapewniają stabilność preparatu zarówno w postaci stałej oraz w postaci ciekłej.
Niniejszy wynalazek ma na celu zwiększenie trwałości kompozycji zawierających jako składnik czynny użyteczną farmaceutycznie pochodną benzamidu lub jej sól dopuszczoną do stosowania w farmacji oraz ich skuteczne stosowanie w preparacie farmaceutycznym.
W celu rozwią zania powyż szych problemów przeprowadzono intensywne badania nad wpł ywem temperatury, wilgotności i właściwości fizykochemicznych na roztwory, proszki i kształtowane produkty stałe, do których dodaje się pochodną benzamidu lub jej sól dopuszczoną do stosowania w farmacji. W ich wyniku niniejsi wynalazcy stwierdzili, że można rozwiązać problem nietrwałości składnika czynnego i wytwarzać świetne i trwałe preparaty farmaceutyczne, stosując selektywnie pośród dodatków powszechnie stosowanych do preparatów farmaceutycznych te dodatki, które nie indukują łatwo rozkładu pochodnych benzamidu, dodając sól kwasu organicznego, związek aminowy i nieorganiczną substancję zasadową i tym podobne jako stabilizator, wytwarzając stosując granulowanie na sucho lub nastawiając pH w zakresie 4 do 12, a korzystnie w zakresie pH 7 do 11, i w ten sposób dokonali niniejszego wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny w postaci stałej, zawierający substancję czynną oraz dodatki, przy czym jako substancję czynną zawiera pochodną benzamidu o wzorze (1):
PL 201 388 B1
w którym A oznacza strukturę przedstawioną jednym ze wzorów (2):
Ν'
Η
Ο. .C C
(2) lub jej sól dopuszczoną do stosowania w farmacji, a ponadto jako dodatki zawiera rozczynnik który stanowi D-mannitol, środek poślizgowy który stanowi stearynian magnezu, środek ułatwiający rozpadanie który stanowi karboksymetyloskrobię sodową, jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy obejmującej związek aminowy i nieorganiczną substancję zasadową, przy czym związek aminowy stanowi tris(hydroksymetylo)aminometan, a nieorganiczną substancję zasadową stanowi jedna lub więcej niż jedna substancja wybrana z grupy obejmującej węglan sodu, węglan potasu, i wodorowęglan potasu.
Korzystnie pochodną benzamidu stanowi pochodna o wzorze (3):
Przedmiotem wynalazku jest również preparat farmaceutyczny w postaci ciekłej zawierający substancję czynną oraz dodatki, przy czym jako substancję czynną zawiera pochodną benzamidu o wzorze (1):
w którym A oznacza strukturę przedstawioną jednym ze wzorów (2):
Ν'
Η
Ο. .C C
(2)
PL 201 388 B1 lub jej sól dopuszczoną do stosowania w farmacji, przy czym preparat zawiera ponadto rozpuszczalnik który stanowi glikol polietylenowy, oraz jeden lub więcej niż jeden związek wybrany z grupy obejmującej sól kwasu organicznego, związek aminowy i nieorganiczną substancję zasadową, przy czym sól kwasu organicznego stanowi jedna lub więcej niż jedna substancja wybrana z grupy obejmującej fumaran monosodowy, alginian sodowy, dehydrooctan sodowy, erytorban sodowy i cytrynian trisodowy, związek aminowy stanowi jeden lub więcej niż jeden związek wybrany z grupy obejmującej tris(hydroksymetylo)aminometan, monoetanoloaminę, dietanoloaminę, trietanoloaminę, diizopropanoloaminę, triizopropanoloaminę, aminooctan dihydroksyglinowy, argininę, kreatyninę, glutaminian sodowy, glicynę, L-glutaminian L-argininy i karbachol, a nieorganiczną substancję zasadową stanowi jedna lub więcej niż jedna substancja wybrana z grupy obejmują cej wę glan sodu, wę glan amonowy, wodorowę glan sodu, wodorowę glan potasu, wodorotlenek sodu, fosforanu disodowy i amoniak.
Korzystnie jako rozpuszczalnik zawiera glikol polietylenowy 400 a pH preparatu jest nastawione w zakresie od 7 do 11 z zastosowaniem kwasu chlorowodorowego lub wodorotlenku sodu.
Korzystnie pochodną benzamidu stanowi pochodna o wzorze (3):
Niniejszy wynalazek zostanie obecnie wyjaśniony szczegółowo poniżej .
Stosowane tu preparaty farmaceutyczne oznaczają ogólnie takie, które wytwarza się przez formulację jednego lub więcej dodatków ze składnikiem czynnym lub składnikami czynnymi i nadaje się im kształty odpowiednie do stosowania w różnych postaciach dawkowych leków.
Według niniejszego wynalazku preparaty stałe, a zwłaszcza proszki, można wytwarzać poprzez dodanie do składnika czynnego jednego lub więcej niż jednego dodatku, który niezbyt łatwo indukuje rozkład, stosując sposób konwencjonalnie używany przez fachowców w tej dziedzinie. Przykłady dodatków, które niezbyt łatwo indukują rozkład obejmują: D-mannitol jako rozczynnik; częściowo wstępnie żelatynizowaną skrobię, karboksymetyloskrobię sodową i karmelozę wapniową jako środek ułatwiający rozpadanie; hydroksypropylocelulozę jako lepiszcze; stearynian magnezu i talk jako środek smarny i hydroksypropylometylocelulozę jako środek powlekający. Można zastosować jeden z nich lub więcej niż jeden.
Według niniejszego wynalazku, preparaty stałe, a zwłaszcza granulki, tabletki i kapsułki, można wytwarzać poprzez granulowanie na sucho, w którym dodatki, które niezbyt łatwo indukują rozkład, dodaje się do składnika czynnego, miesza w mieszalniku takim jak granulator i mieszalnik trójkątny, po zmieszaniu w mieszalniku stosuje się prasowanie tłoczne za pomocą ubijaka wałkowego, a następnie rozdrabnia w młynie elektrycznym tworząc w ten sposób granulki.
Ponadto trwalsze granulki, tabletki i kapsułki można otrzymać dodając do składnika czynnego jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy składającej się z soli kwasu organicznego takiej jak fumaran monosodowy, alginian sodu, dehydrooctan sodu, erytorban sodu i cytrynian trisodu; związku aminowego takiego jak tris(hydroksymetylo)aminometan, monoetanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, diizopropanoloamina, triizopropanoloamina, aminooctan dihydroksyglinowy, arginina, kreatynina, glutaminian sodu, glicyna, L-glutaminian L-argininy i karbachol; nieorganicznej substancji zasadowej takiej jak węglan sodu, węglan potasu, węglan litu, węglan strontu; węglan amonu, wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, wodorowęglan litu, wodorowęglan strontu, wodorotlenek sodu, fosforan disodu i amoniak i granulując na sucho.
Po dodaniu soli kwasu organicznego, związku aminowego lub nieorganicznej substancji zasadowej można stosować bez ograniczeń takie dodatki jak rozczynniki, środki ułatwiające rozpadanie, lepiszcza, środki smarne i środki powlekające. Przykłady obejmują laktozę, bezwodnik laktozy,
PL 201 388 B1
D-mannitol, skrobię kukurydzianą i krystaliczną celulozę jako rozczynnik; hydroksypropylocelulozę, poliwinylopirolidon, metylocelulozę, glicerynę i wodę jako lepiszcze; karmelozę, karmelozę wapniową, niskopodstawioną hydroksypropylocelulozę i częściowo wstępnie żelatynizowaną skrobię jako środek ułatwiający rozpadanie; stearynian magnezu, stearynian wapnia, kwas stearynowy i talk jako środki smarne i hydroksypropylometylocelulozę, kopolimer kwasu metakrylowego i ftalan hydroksypropylometylocelulozy jako środek powlekający.
Według niniejszego wynalazku, trwałe ciecze, syropy, iniekcje, emulsje, zawiesiny, czopki, miękkie kapsułki zawierające ciecz lub twarde kapsułki zawierające ciecz oraz tym podobne można wytwarzać przez rozpuszczenie składnika czynnego w rozpuszczalnikach, które niezbyt łatwo indukują rozkład składnika czynnego, takich jak glikol propylenowy i dimetyloacetamid, stosując sposób konwencjonalnie używany przez fachowców w tej dziedzinie.
Trwalsze ciecze, syropy, iniekcje, emulsje, zawiesiny, czopki, miękkie kapsułki zawierające ciecz lub twarde kapsułki zawierające ciecz i tym podobne można wytwarzać przez rozpuszczenie w rozpuszczalniku jednego lub wię cej niż jednego skł adnika, wybranego z grupy skł adają cej się z soli kwasu organicznego takiej jak fumaran monosodowy, alginian sodu, dehydrooctan sodu, erytorban sodu i cytrynian trisodu; związku aminowego takiego jak tris(hydroksymetylo)aminometan, monoetanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, diizopropanoloamina, triizopropanoloamina, aminooctan dihydroksyglinowy, arginina, kreatynina, glutaminian sodu, glicyna, L-glutaminian L-argininy i karbachol; nieorganicznej substancji zasadowej takiej jak węglan amonu, fosforan disodu, węglan sodu, węglan potasu, węglan litu, węglan strontu, wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, wodorowęglan litu, wodorowęglan strontu, wodorotlenek sodu i amoniak i przez nastawienie pH w zakresie 4 do 12 za pomocą kwasu lub zasady.
Stosowane tu kwasy lub zasady oznaczają zasady organiczne, zasady nieorganiczne, kwasy organiczne lub kwasy nieorganiczne, które można stosować w medycynie jako leki. Zasady organiczne oznaczają tris(hydroksymetylo)amino-metan, monoetanoloaminę, dietanoloaminę, trietanoloaminę, diizopropanoloaminę, triizopropanoloaminę, argininę i tym podobne. Zasady nieorganiczne oznaczają wodorotlenek sodu, wodę amoniakalną, wodorowęglan potasu, węglan potasu, wodorowęglan sodu, węglan sodu i tym podobne. Kwasy organiczne oznaczają kwas cytrynowy, kwas bursztynowy, kwas octowy, kwas winowy, kwas mlekowy i tym podobne. Kwasy nieorganiczne oznaczają kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy i tym podobne.
W celu wytworzenia preparatów liofilizowanych wedł ug niniejszego wynalazku, miesza się składnik czynny z konwencjonalnym rozpuszczalnikiem. Przykładami takich rozpuszczalników może być jeden lub więcej niż jeden rozpuszczalnik wybrany z grupy składającej się z wody oczyszczonej, makrogolu, glikolu propylenowego, polisorbatu i dimetyloacetamidu; do powstałej kompozycji dodaje się dalej jeden lub więcej niż jeden dodatek wybrany z grupy składającej się z cukrów; żelatyny; dekstryny; soli kwasu organicznego takiej jak fumaran monosodowy, alginian sodu, glutaminian sodu, dehydrooctan sodu, erytorban sodu, cytrynian trisodu i glutaminian argininy; związek aminowy taki jak tris(hydroksymetylo)aminometan, woda amoniakalna, monoetanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, diizopropanoloamina, triizopropanoloamina, aminooctan dihydroksyglinowy, arginina, kreatynina, glicyna i karbachol; nieorganicznej substancji zasadowej takiej jak węglan amonu, fosforan disodu, węglan sodu, wodorowęglan sodu i wodorowęglan potasu, a następnie pH powstałej kompozycji, jeżeli trzeba, nastawia się na 4 do 12 i kompozycję liofilizuje się pod obniżonym ciśnieniem.
Preparaty farmaceutyczne według niniejszego wynalazku można podawać w każdy sposób, zależnie od różnych postaci dawkowych, wieku i płci pacjenta, nasilenia choroby i innych warunków. Na przykład tabletki, pigułki, ciecze, syropy, zawiesiny, emulsje, granulki i kapsułki można podawać doustnie, zastrzyki można podawać dożylnie albo bez dodatków albo w mieszaninie z konwencjonalnym uzupełnieniem takim jak glukoza i aminokwas albo bez, i, jeżeli potrzeba, można je podawać bez dodatków domięśniowo, podskórnie lub dootrzewnowo. Preparaty liofilizowane ponownie rozpuszczone w rozpuszczalniku, takim jak roztwór soli w wodzie i oczyszczona woda, moż na podawać dożylnie bez dodatków lub w mieszaninie z konwencjonalnym uzupełnieniem takim jak glukoza, aminokwas i tym podobne, jeżeli potrzeba, można je podawać bez dodatków domięśniowo, podskórnie lub dootrzewnowo. Czopki można bezpośrednio podawać doodbytniczo.
Dawki preparatów farmaceutycznych według niniejszego wynalazku dobiera się odpowiednio w zależ noś ci od sposobu podania, wieku i pł ci pacjenta, nasilenia choroby i tym podobnych. Na ogół dzienna dawka związku będącego składnikiem czynnym korzystnie znajduje się w zakresie około
PL 201 388 B1
0,0001 do 100 mg/kg, a w preparatach farmaceutycznych w postaci dawki jednostkowej związek będący substancją czynną korzystnie zawiera się w zakresie około 0,001 do 1,000 mg.
Pochodne benzamidu, składniki czynne w niniejszym wynalazku, lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji można wytwarzać w sposób opisany, na przykład, w Japońskiej Niebadanej
Publikacji Patentowej (Kokai), nr 10-152462.
Leki, jak się tu stosuje, oznaczają oprócz środków przeciwrakowych, środki do leczenia i/lub poprawiania stanu zdrowia chorób autoimmunizacyjnych, chorób skóry, zakażeń, chorób naczyń krwionośnych, alergii, zaburzeń żołądkowo-jelitowych, zaburzeń hormonalnych, cukrzycy i tym podobnych, środki wzmagające efekt genoterapii lub środki immunosupresyjne.
P r z y k ł a d y
Niniejszy wynalazek zostanie obecnie wyjaśniony bardziej szczegółowo w odniesieniu do następującego związku, N-(2-aminofenylo)-4-[N-(pirydyn-3-ylo)metoksykarbonylo]aminometylo-benzamidu (związek 1) w przykładach i przykładach odniesienia. Należy jednak zaznaczyć, że niniejszy wynalazek nie jest w żaden sposób ograniczony tymi przykładami.
Przykład odniesienia 1
Związek 1 (1 g) mieszano z 1 g każdego z: D-mannitolu, częściowo żelatynizowanej skrobi, karmelozy wapniowej, hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, stearynianu magnezu i talku, w celu otrzymania preparatu proszkowego. Podobnie laktozę, skrobię kukurydzianą, krystaliczną celulozę, karmelozę, bezwodnik niskocząsteczkowego kwasu krzemowego, metakrzemian glinowo-magnezowy i tlenek tytanu mieszano w celu otrzymania porównawczej próbki kontrolnej. Następnie preparaty przechowywano bez dostępu powietrza w 60°C przez 4 tygodnie, a po otwarciu w 40°C i przy wilgotności wzglę dnej 75% przez 3 miesiące, po czym poddano je analizie HPLC. Zawartość procentową (%) produktów rozkładu względem składnika czynnego przedstawiono w tablicy 1. Preparat proszkowy otrzymany przez zmieszanie 1:1 D-mannitolu, częściowo żelatynizowanej skrobi, karmelozy wapniowej, hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, stearynianu magnezu lub talku był trwały.
T a b l i c a 1
Trwałość różnych proszków
Warunki przechowywania
Dodatek 60°C, bez dostępu powietrza 4 tygodnie 40°C, 75% RH po otwarciu 3 miesiące
1 2 3
Porównawcza próbka kontrolna
Brak 0,18 0,19
Laktoza 0,55 0,44
Skrobia kukurydziana 0,39 0,34
Krystaliczna celuloza 0,25 0,61
Karmeloza 0,43 0,41
Bezwodnik niskocząsteczkowego kwasu krzemowego 5,87 10,01
PL 201 388 B1 cd. tablicy 1
1 2 3
Metakrzemian glinowo-magnezowy 17,94 5,45
Tlenek tytanu 1,75 0,82
Przykład
D-mannitol 0,21 0,21
Częściowo żelatynizowana skrobia 0,21 0,34
Karmeloza wapniowa 0,30 0,21
Hydroksypropyloceluloza 0,20 0,20
Stearynian magnezu 0,22 0,20
Hydroksypropylometyloceluloza 0,27 0,21
Talk 0,36 0,23
Liczby w tablicy oznaczają całkowitą ilość (%) produktów rozkładu wytworzonych przez rozkład związku 1.
P r z y k ł a d 1
Preparaty farmaceutyczne a (próbka odniesienia), b (próbka odniesienia), c, d, e i f przedstawione w tablicy (2) otrzymano według następującej procedury. Tak więc związek 1 i D-mannitol podzielone na 1/8, 2/8 i 5/8 wyznaczonej ilości dodano kolejno, mieszając z użyciem granulatora, w celu otrzymania jednorodnych proszków. Ponadto dodano do tego 1/2 wyznaczonej ilości stearynianu magnezu i mieszano w mieszalniku trójkątnym przez 20 minut, poddano prasowaniu tłocznemu za pomocą ubijaka rolkowego, a następnie rozdrobniono w młynie elektrycznym otrzymując granulat. Następnie dodano w wyznaczonej ilości karboksymetyloskrobię sodową i 1/2 wyznaczonej ilości stearynianu magnezu, mieszano w mieszalniku trójkątnym i przeprowadzono w tabletki za pomocą tabletkarki uzyskując próbki a, b, c, d, e i f.
T a b l i c a 2
Preparat do tabletek (jednostka: mg)
Składnik/numer Próbka
a b c d e f
Składnik czynny 5,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
D-mannitol 56,0 60,0 60,0 60,0 60,0 60,0
Karboksymetyloskrobia sodowa 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3
Stearynian magnezu 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7
T ris(hydroksymetylo)aminometan - - 0,5 - - -
Wodorowęglan potasu - - - 0,5 - -
Węglan sodu - - - - 0,5 -
Węglan potasu - - - - - 0,5
Ogółem 65,0 65,0 65,5 65,5 65,5 65,5
P r z y k ł a d odniesienia 2
D-mannitol, częściowo wstępnie żelatynizowaną skrobię, karmelozę wapniową, stearynian magnezu, w hydroksypropylocelulozę, poliwinylopirolidon K30 lub tym podobne, względnie trwałe przy mieszaniu ze związkiem 1, granulowano zgodnie z preparatem przedstawionym w tablicy (3) za pomocą granulowania na mokro i przeprowadzono w tabletki w tabletkarce uzyskując próbki g, h, i (próbki odniesienia).
PL 201 388 B1
T a b l i c a 3
Preparat do tabletek (jednostka: mg)
Składnik/numer Próbka
g h i
Składnik czynny 1,0 1,0 1,0
D-mannitol 40,6 40,6 40,6
Częściowo żelatynizowana skrobia 17,4 17,4 17,4
Hydroksypropyloceluloza 2,0 2,0 -
Poliwinylopirolidon - - 2,0
Karmeloza wapniowa 3,3 - 3,3
Stearynian magnezu 0,7 0,7 0,7
Ogółem 65,0 65,0 65,0
W tablicy (4) przedstawiono zawartość procentową produktów rozkładu związku 1, gdy próbki otrzymane w przykładzie 2 i przykładzie odniesienia 1 magazynowano bez dostępu powietrza w 60°C przez 4 tygodnie i bez dostępu powietrza w 80°C przez 3 dni, a następnie poddano analizie HPLC. Preparaty farmaceutyczne zawierające 1 mg składnika czynnego otrzymane za pomocą granulacji na mokro przedstawione w przykładzie odniesienia 1 były nietrwałe, ponieważ wytwarzały produkty rozkładu inne niż hydrolizaty, podczas gdy próbki według niniejszego wynalazku przedstawione w przykładzie 2, zarówno preparaty zawierające 5,0 mg jak i 1,0 mg, były trwałe, ponieważ tworzenie produktów rozkładu pozostało słabe.
T a b l i c a 4
Trwałość tabletek zawierających związek 1
Warunki przechowywania
Próbka Zawartość (mg) 60°C, bez dostępu powietrza 4 tygodnie (%) 80°C, bez dostępu powietrza 3 dni (%)
a 5,0 0,4 0,4
b 1,0 1,0 1,3
c 1,0 0,7 0,5
d 1,0 - 0,4
e 1,0 - 0,4
f 1,0 - 0,4
g 1,0 4,1 3,0
h 1,0 4,5 2,1
i 1,0 5,8 5,3
Liczby w tablicy oznaczają całkowitą ilość (%) produktów rozkładu wytworzonych podczas rozkładu związku 1.
P r z y k ł a d 2
Związek 1 rozpuszczono do stężenia 20 mg/ml w glikolu propylenowym lub dimetyloacetamidzie w celu otrzymania ciekł ych preparatów. Jako porównawcze próbki kontrolne rozpuszczono zwią zek 1 do stężenia 20 mg/ml w polisorbacie 80 lub glikolu polietylenowym 400. Tablica (5) przedstawia zawartość procentową (%) produktów rozkładu związku 1, gdy te preparaty przechowywano bez dostępu powietrza w 80°C przez 3 dni. Po rozpuszczeniu w glikolu propylenowym lub dimetyloacetamidzie wykazywały dobrą trwałość.
PL 201 388 B1
T a b l i c a 5
Trwałość po rozpuszczeniu w różnych rozpuszczalnikach
Dodatek Ilość produktów rozkładu (%)
Polisorbat 80 18,1
Glikol polietylenowy 400 41,4
Dimetyloacetamid 4,1
Glikol propylenowy 3,6
Liczby w tablicy oznaczają całkowitą ilość (%) produktów rozkładu wytworzonych przez rozkład związku 1.
P r z y k ł a d 3
Związek 1 rozpuszczono do stężenia 20 mg/ml w glikolu polietylenowym 400 w celu otrzymania ciekłego preparatu, który służył jako próbka porównawcza. Do kontrolnej próbki porównawczej dodano każdy dodatek do stężenia 0,05 M w celu otrzymania ciekłego preparatu według niniejszego wynalazku. Tablica (6) przedstawia zawartość procentową (%) produktów rozkładu składników czynnych, gdy preparaty te i kontrolne próbki porównawcze przechowywano bez dostępu powietrza w 80°C przez 3 dni. Trwałość wzrosła w próbkach, do których dodano sól kwasu organicznego, związek aminowy lub nieorganiczną substancję zasadową według niniejszego wynalazku.
T a b l i c a (6)
Trwałość ciekłych preparatów, w których każdy dodatek domieszano w ilości 0,05 M do związku 1 o stężeniu 20 mg/ml w glikolu polietylenowym 400.
(Warunki przechowywania: 80°C, bez dostępu powietrza, okres przechowywania: 3 dni).
Dodatek Ilość produktów rozkładu pH
1 2 3 4
Porównawcza próbka kontrolna Brak 41,4 5,3
Próbka wg wynalazku Fumaran sodu 21,6 7,0
Alginian sodu 23,7 6,7
Dehydrooctan sodu 13,0 8,6
Erytorban sodu 13,2 7,3
Cytrynian trisodu 28,2 8,0
Tris (hydroksymetylo)aminometan 2,9 10,1
Monoetanoloamina 4,3 11,5
Dietanoloamina 3,9 11,7
Trietanoloamina 9,6 9,4
Diizopropanoloamina 4,7 9,9
T riizopropanoloamina 16,5 8,3
Aminooctan dihydroksyglinu 7,3 6,4
L-arginina 10,6 11,5
Kreatynina 18,6 7,0
Glutaminian sodu 23,1 -
Glicyna 26,7 -
L-glutaminian L-argininy 29,4 6,5
Karbachol 32,3 5,4
PL 201 388 B1 cd. tablicy 6
1 2 3 4
Węglan amonu 3,6 10,7
Fosforan disodu 10,8 7,6
Węglan sodu 16,8 10,1
Wodorowęglan sodu 25,0 6,5
Wodorowęglan potasu 15,5 7,0
Amoniak 4,6 11,7
Liczby w tablicy oznaczają całkowitą ilość (%) produktów rozkładu wytworzonych przez rozkład związku 1.
P r z y k ł a d 4
Do związku 1 rozpuszczonego do stężenia 20 mg/ml w glikolu polietylenowym 400 dodano równą objętość 0,1 M buforu tris(hydroksymetylo)aminometanu, którego pH zmieniano kwasem chlorowodorowym lub wodorotlenkiem sodu w celu otrzymania ciekłego preparatu związku 1 o stężeniu 10 mg/ml. Tablica 7 przedstawia zawartość procentową produktów rozkładu składnika czynnego, gdy preparaty te przechowywano bez dostępu powietrza w 80°C przez 3 dni.
Próbki według niniejszego wynalazku, których pH nastawiono w zakresie 7 do 11 wykazały dobrą trwałość.
T a b l i c a 7
Trwałość roztworu 10 mg/ml związku 1 w glikolu polietylenowym 400, przy zmiennym pH (warunki przechowywania: 80°C, bez dostępu powietrza, okres przechowywania: 3 dni).
pH Ilość produktów rozkładu (%)
3,8 98,6
13,2 48,6
7,3 11,9
7,7 8,2
8,5 5,8
9,5 5,6
10,1 4,4
Liczby w tablicy oznaczają całkowitą ilość (%) produktów rozkładu wytworzonych przez rozkład związku 1.
P r z y k ł a d 5
Związek 1 rozpuszczono do stężenia 20 mg/ml w glikolu polietylenowym 400 i dodawano do tego roztworu wodorotlenek sodu, tak że różne stężenia końcowe ciekłych preparatów mogły wynosić od 0 mM do 10 mM. Tablica 8 przedstawia zawartość procentową produktów rozkładu składnika czynnego, gdy te preparaty o różnym pH przechowywano bez dostępu powietrza w 80°C przez 1 dzień lub 7 dni. Próbki według niniejszego wynalazku, których pH nastawiono w zakresie około 7 do 11, wykazały dobrą trwałość.
T a b l i c a 8
Zależność pomiędzy pH a trwałością ciekłych preparatów, w których związek 1 rozpuszczono do stężenia 20 mg/ml w glikolu polietylenowym 400, a następnie dodano do nich wodorotlenek sodu.
(warunki przechowywania: 80°C, bez dostępu powietrza, czas przechowywania: 1 dzień lub 7 dni)
Stężenie wodorotlenku sodu (mM) pH Ilość produktów rozkładu (%)
80°C - 1 dzień 80°C - 7 dni
1 2 3 4
0 5,3 16,0 63,7
0,01 5,9 14,1 60,6
PL 201 388 B1 cd. tablicy 8
1 2 3 4
0,1 6,1 14,3 56,0
1,0 7,3 9,7 33,7
2,0 8,9 4,6 12,4
3,0 9,4 5,0 9,8
4,0 10,4 6,0 9,7
5,0 10,8 9,7 11,4
10,0 13,1 71,5 90,6
Liczby w tablicy oznaczają całkowitą ilość (%) produktów rozkładu wytworzonych podczas rozkładu związku 1.
Stosowanie w przemyśle
Preparaty farmaceutyczne, które wytwarzają nieznaczną ilość produktów rozkładu i w związku z tym są wystarczająco trwałe, aby stosować je w medycynie jako środki farmaceutyczne, można otrzymać mieszając farmaceutycznie użyteczne pochodne benzamidu lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji z dodatkami, które niezbyt łatwo dają produkty rozkładu, przez domieszanie soli kwasu organicznego, związku aminy lub nieorganicznej substancji zasadowej, wytwarzając stałe preparaty za pomocą granulowania na sucho lub nastawiania pH ciekłych preparatów w zakresie 4 do 12.

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Preparat farmaceutyczny w postaci stałej, zawierający substancję czynną oraz dodatki, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną benzamidu o wzorze (1):
    w którym A oznacza strukturę przedstawioną jednym ze wzorów (2):
    Ν'
    Η
    Ο. .C C (2) lub jej sól dopuszczoną do stosowania w farmacji, a ponadto jako dodatki zawiera rozczynnik który stanowi D-mannitol, środek poślizgowy który stanowi stearynian magnezu, środek ułatwiający rozpadanie który stanowi karboksymetyloskrobię sodową, jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy obejmującej związek aminowy i nieorganiczną substancję zasadową, przy czym związek aminowy stanowi tris(hydroksymetylo)aminometan, a nieorganiczną substancję zasadową stanowi jedna lub więcej niż jedna substancja wybrana z grupy obejmującej węglan sodu, węglan potasu, i wodorowęglan potasu.
    PL 201 388 B1
  2. 2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że pochodną benzamidu stanowi pochodna o wzorze (3):
  3. 3. Preparat farmaceutyczny w postaci ciekłej zawierający substancję czynną oraz dodatki, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną benzamidu o wzorze (1):
    w którym A oznacza strukturę przedstawioną jednym ze wzorów (2):
    lub jej sól dopuszczoną do stosowania w farmacji, przy czym preparat zawiera ponadto rozpuszczalnik który stanowi glikol polietylenowy, oraz jeden lub więcej niż jeden związek wybrany z grupy obejmującej sól kwasu organicznego, związek aminowy i nieorganiczną substancję zasadową, przy czym sól kwasu organicznego stanowi jedna lub więcej niż jedna substancja wybrana z grupy obejmującej fumaran monosodowy, alginian sodowy, dehydrooctan sodowy, erytorban sodowy i cytrynian trisodowy, związek aminowy stanowi jeden lub więcej niż jeden związek wybrany z grupy obejmującej tris(hydroksymetylo)aminometan, monoetanoloaminę, dietanoloaminę, trietanoloaminę, diizopropanoloaminę, triizopropanoloaminę, aminooctan dihydroksyglinowy, argininę, kreatyninę, glutaminian sodowy, glicynę, L-glutaminian L-argininy i karbachol, a nieorganiczną substancję zasadową stanowi jedna lub więcej niż jedna substancja wybrana z grupy obejmującej węglan sodu, węglan amonowy, wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, wodorotlenek sodu, fosforanu disodowy i amoniak.
  4. 4. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 3, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik zawiera glikol polietylenowy 400 a pH preparatu jest nastawione w zakresie od 7 do 11 z zastosowaniem kwasu chlorowodorowego lub wodorotlenku sodu.
    PL 201 388 B1
  5. 5. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 3, albo 4, znamienny tym, że pochodną benzamidu stanowi pochodna o wzorze (3):
PL353449A 1999-08-16 2000-08-16 Preparaty farmaceutyczne w postaci stałej lub ciekłej zawierające pochodną benzamidu jako substancję czynną PL201388B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP22955199A JP2001064177A (ja) 1999-08-16 1999-08-16 ベンズアミド誘導体を有効成分とする製剤
PCT/EP2000/008011 WO2001012193A1 (en) 1999-08-16 2000-08-16 Pharmaceutical agent comprising a benzamide derivative as active ingredient

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL353449A1 PL353449A1 (pl) 2003-11-17
PL201388B1 true PL201388B1 (pl) 2009-04-30

Family

ID=16893948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL353449A PL201388B1 (pl) 1999-08-16 2000-08-16 Preparaty farmaceutyczne w postaci stałej lub ciekłej zawierające pochodną benzamidu jako substancję czynną

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP1207881B1 (pl)
JP (2) JP2001064177A (pl)
KR (1) KR100683876B1 (pl)
CN (1) CN1205931C (pl)
AR (1) AR031074A1 (pl)
AU (1) AU780151B2 (pl)
BG (1) BG65662B1 (pl)
BR (1) BR0013283A (pl)
CA (1) CA2380757C (pl)
CY (1) CY1116273T1 (pl)
CZ (1) CZ302924B6 (pl)
DK (1) DK1207881T3 (pl)
EE (1) EE05331B1 (pl)
ES (1) ES2536705T3 (pl)
HK (1) HK1046501B (pl)
HR (1) HRP20020181B1 (pl)
HU (1) HU230386B1 (pl)
IL (1) IL148169A0 (pl)
MX (1) MXPA02001575A (pl)
NO (1) NO328957B1 (pl)
NZ (1) NZ517356A (pl)
PL (1) PL201388B1 (pl)
PT (1) PT1207881E (pl)
RU (1) RU2257206C2 (pl)
SK (1) SK287547B6 (pl)
TW (1) TWI245630B (pl)
UA (1) UA73316C2 (pl)
WO (1) WO2001012193A1 (pl)
ZA (1) ZA200201466B (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001081031A (ja) * 1999-08-30 2001-03-27 Schering Ag 溶解性および経口吸収性を改善したベンズアミド誘導体含有製剤
WO2002024230A1 (en) * 2000-09-22 2002-03-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Solid preparations
US7566535B2 (en) 2002-03-07 2009-07-28 University Of Delaware Enhanced oligonucleotide-mediated nucleic acid sequence alteration
GB0316206D0 (en) 2003-07-10 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulation
WO2008123395A1 (ja) 2007-03-28 2008-10-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有する化合物を有効成分として含有する眼圧下降剤
KR101405615B1 (ko) * 2007-08-27 2014-06-12 (주)아모레퍼시픽 조성물 내 ｐＨ 조절을 통해 안정화된 벤즈아미드 화합물을함유하는 피부 외용제 조성물, 및 그 벤즈아미드 화합물안정화 방법
RS52164B (sr) * 2008-08-29 2012-08-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-(2-aminofenil)-4-[n-(piridin-3-il)-metoksikarbonilaminometil]-benzamid (ms-275)polimorf b
GB2462893B (en) * 2008-08-29 2010-10-13 Bayer Schering Pharma Ag N-(2-aminophenyl)-4-[N-(pyridine-3-yl)-methoxycarbonyl-aminomethyl]-benzamide (MS-275) polymorph B
BR112014029538B1 (pt) * 2013-04-04 2022-07-05 Daiichi Sankyo Company, Limited Composição farmacêutica sólida
US10561628B2 (en) 2015-03-19 2020-02-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Solid preparation including antioxidant
BR112017019920B1 (pt) 2015-03-19 2023-11-07 Daiichi Sankyo Company, Limited Preparação sólida farmacêutica, e, método para estabilização de uma preparação sólida farmacêutica
JP7312751B2 (ja) 2018-07-30 2023-07-21 第一三共株式会社 安定化剤を含有する医薬品の固形製剤
WO2020153520A1 (ko) * 2019-01-25 2020-07-30 (주)아모레퍼시픽 벤조산아마이드 화합물 및 용해보조제를 포함하는 조성물

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU706415A1 (ru) * 1978-04-12 1979-12-30 Ташкентский Государственный Университет Им.В.И.Ленина Итаконоил анабазин в качестве дыхательного аналептика
CZ284687B6 (cs) * 1986-04-30 1999-02-17 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi
US6174905B1 (en) * 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
JP3354090B2 (ja) * 1996-09-30 2002-12-09 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 分化誘導剤

Also Published As

Publication number Publication date
AR031074A1 (es) 2003-09-10
BG65662B1 (bg) 2009-05-29
BR0013283A (pt) 2002-04-23
NO328957B1 (no) 2010-06-28
SK2092002A3 (en) 2002-07-02
EP1207881A1 (en) 2002-05-29
IL148169A0 (en) 2002-09-12
TWI245630B (en) 2005-12-21
SK287547B6 (sk) 2011-01-04
EE05331B1 (et) 2010-08-16
PL353449A1 (pl) 2003-11-17
RU2257206C2 (ru) 2005-07-27
JP4854158B2 (ja) 2012-01-18
CZ302924B6 (cs) 2012-01-18
KR100683876B1 (ko) 2007-02-15
CA2380757C (en) 2009-01-27
HK1046501A1 (en) 2003-01-17
HUP0203226A2 (hu) 2003-01-28
NO20020774D0 (no) 2002-02-15
CA2380757A1 (en) 2001-02-22
JP2001064177A (ja) 2001-03-13
MXPA02001575A (es) 2003-10-14
HU230386B1 (hu) 2016-03-29
PT1207881E (pt) 2015-06-05
ZA200201466B (en) 2002-09-02
AU780151B2 (en) 2005-03-03
KR20020020815A (ko) 2002-03-15
NO20020774L (no) 2002-03-04
HRP20020181B1 (hr) 2016-01-29
CN1370068A (zh) 2002-09-18
DK1207881T3 (da) 2015-06-22
HK1046501B (zh) 2005-09-30
JP2003507330A (ja) 2003-02-25
CY1116273T1 (el) 2017-02-08
HRP20020181A2 (en) 2005-10-31
ES2536705T3 (es) 2015-05-27
NZ517356A (en) 2003-07-25
WO2001012193A1 (en) 2001-02-22
RU2002106815A (ru) 2004-01-27
CZ2002540A3 (cs) 2002-06-12
HUP0203226A3 (en) 2003-12-29
BG106516A (en) 2002-10-31
EE200200073A (et) 2003-04-15
AU6442700A (en) 2001-03-13
EP1207881B1 (en) 2015-04-01
UA73316C2 (uk) 2005-07-15
CN1205931C (zh) 2005-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101675651B1 (ko) 피르페니돈 및 약학적으로 허용가능한 부형제의 캡슐 제제
JP5671560B2 (ja) 固体投与形中のテトラサイクリン金属錯体
JP2931409B2 (ja) パラセタモール及びドンペリドンのフィルムコーティング錠
EP2062572A1 (en) Pharmaceutical compositions
EP4122483B1 (en) Oral pharmaceutical composition
KR20100020480A (ko) Ｄｐｐ-ｉｖ 저해제를 위한 안정한 약제학적 제제
JP2013121976A (ja) 難溶性薬剤の改善された溶解プロファイルを有する医薬組成物
CN101633662A (zh) 普拉格雷的药用酸加成盐及其制备方法和药物应用
AU780151B2 (en) Pharmaceutical agent comprising a benzamide derivative as active ingredient
ES2755273T3 (es) Formulación farmacéutica de inhibidores de la carboxamida VIH integrasa que contienen una composición de control de la velocidad de liberación
JP3586471B2 (ja) トラセミド含有医薬組成物
KR20240152398A (ko) 치료 화합물, 제제 및 이의 용도
HK1196564A (en) Capsule formulation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients
HK1191249A (en) Capsule formulation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients
HK1128429A (en) Pharmaceutical compositions