SK287547B6

SK287547B6 - Farmaceutické činidlo, ktoré obsahuje ako aktívnu zložku derivát benzamidu

Info

Publication number: SK287547B6
Application number: SK209-2002A
Authority: SK
Inventors: Tsuneji Suzuki; Tomoyuki Ando; Masahiko Ishibashi; Masahiro Sakabe; Ikuo Sakai
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1999-08-16
Filing date: 2000-08-16
Publication date: 2011-01-04
Also published as: WO2001012193A1; TWI245630B; JP2003507330A; JP4854158B2; HK1046501B; RU2257206C2; BR0013283A; HRP20020181B1; DK1207881T3; HUP0203226A2; RU2002106815A; UA73316C2; AR031074A1; CZ302924B6; HK1046501A1; NO20020774L; BG65662B1; MXPA02001575A; JP2001064177A; SK2092002A3

Abstract

Predmetom vynálezu je stabilný farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje farmaceuticky vhodný derivát benzamidu alebo jeho farmaceuticky prijateľnú soľ a vybrané aditíva; alebo rozpúšťadlo a jednu alebo viac látok vybraných zo skupiny pozostávajúcej zo soli organickej kyseliny, aminozlúčeniny a anorganickej bázickej látky, pričom pH prostriedkov je upravené v rozmedzí 7 až 11.

Description

Predkladaný vynález sa týka farmaceutického prostriedku, ktoré obsahujú aktívnu zložku derivát benzamidu alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, ktoré sú vhodné ako farmaceutické činidlo, najmä však ako protirakovinové činidlo.

Doterajší stav techniky

Deriváty benzamidu alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa predkladaného vynálezu majú schopnosť inhibovať enzýmy deacetylujúce histón a indukovať diferenciáciu a sú vhodné ako terapeutické alebo skvalitňujúce činidlá pre choroby súvisiace s rastom buniek, ako sú zhubné nádory, autoimunitné ochorenie, kožné ochorenie, infekcie, choroby krvného obehu, alergické ochorenie, gastrointestinálne poruchy, hormonálne choroby, diabetes mellitus a pod., látky podporujúce účinok génovej terapie alebo imunosupresíva. Účinné sú najmä ako protinádorové činidlá a pôsobia proti hematopoietickým orgánovým nádorom a solidným nádorom [Japonská patentová publikácia-neskúmaná (Kokai) č. 10-152462],

I keď sú benzamidové deriváty a ich farmaceutický prijateľné soli podľa predkladaného vynálezu stabilné, stávajú sa nestabilnými, v priebehu doby sa viditeľne rozkladajú, pokiaľ sú kombinované s aditívmi, ako je ľahký anhydrid kyseliny kremičitej, laktóza, kukuričný škrob, karboxymetylcelulóza, metakremičitan hlinito-horečnatý, oxid titaničitý, polyetylénglykoly a polysorbáty, ktoré sa bežne používajú na výrobu dávkovacích foriem vhodných na orálne, podkožné alebo tkanivové aplikácie.

Keď sú formované do tabliet vlhkou granuláciou, teda najbežnejším granulačným spôsobom prípravy pevných prostriedkov, stávajú sa ešte nestabilnejšími a vo veľkých množstvách vytvárajú produkty rozkladu odlišné od jednoduchých hydrolyzátov, čo má za následok vznik farmaceutických prostriedkov, v ktorých je podiel aktívnych zložiek len 0,001 až 25 %, teda prostriedkov znateľne rozložených, ktoré sú nevhodné ako farmaceutické pevné prostriedky na liečebné účely. Nestabilné boli tiež farmaceutické prostriedky, ktoré používajú zložky bežné pre kvapaliny, ako sú polysorbáty, polyetylénglykoly a glycerol. Ako liečivo bolo náročné používať tie farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú deriváty benzamidu alebo ich farmaceutický prijateľné soli s koncentráciou aktívnej zložky 0,001 až 25 %.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález je určený na zlepšenie stability prostriedkov, obsahujúcich ako aktívnu zložku farmaceutický vhodný derivát benzamidu alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ pre ich účinné použitie ako farmaceutických prostriedkov.

Na vyriešenie uvedených problémov bol vykonaný rozsiahly výskum účinkov teploty, vlhkosti a fyzikálno-chemických vlastností na roztoky, prášky a produkty pevného tvaru, do ktorých bol pridaný derivát benzamidu alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ. Pôvodcovia nakoniec zistili, že problém nestability aktívnej zložky môže byť vyriešený tým, že sa pripravia stabilné a vynikajúce farmaceutické prostriedky a to selektívnym použitím takých aditív, ktoré ťažko indukujú rozklad benzamidových derivátov (okrem aditív bežne používaných pre farmaceutické prostriedky), pridaním stabilizátora typu soli organickej kyseliny, aminozlúčeniny, anorganickej bázickej látky a pod. a spôsobom prípravy, ktorý používa suchú granuláciu alebo nastavením pH v rozsahu 4 až 12, výhodne v rozsahu 7 až 11, a tým vytvorili predkladaný vynález.

Predkladaný vynález sa teda týka: farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje derivát benzamidu všeobecného vzorca (1):

(1), v ktorom A znamená štruktúru znázornenú ktorýmkoľvek zo vzorcov (2):

alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, nosič vybraný zo skupiny pozostávajúcej z laktózy, anhydridu laktózy, D-manitolu, kukuričného škrobu a kryštalickej celulózy, lubrikant vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo stearátu horečnatého, stearátu vápenatého, kyseliny stearovej a mastenca, dezintegračné činidlo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z čiastočne preželatinizovaného škrobu, vápenatej soli karmelózy a sodnej soli karboxymetylovaného škrobu, jednu alebo viac látok vybraných zo skupiny, pozostávajúcej zo soli organickej kyseliny, aminozlúčeniny a anorganickej bázickej látky, pričom aminozlúčeninou je jedna alebo viac aminozlúčenín, vybraných zo skupiny pozostávajúcej z Zrz.s(hydroxymetyl)aminometánu, monoetanolaminu, dietanolamínu, trietanolamínu, diizopropanolamínu, triizopropanolamínu, dihydroxyaluminiumaminoacetátu, arginínu, kreatinínu, glutamátu sodného, glycínu, L-arginín-L-glutamátu a karbacholu, pričom anorganickou bázickou látkou je jedna alebo viac takýchto látok vybraných zo skupiny, pozostávajúcej z uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu amónneho, hydrogenuhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu draselného, hydroxidu sodného, hydrogénfosforečnanu disodného a amoniaku.

Ďalej sa vynález týka farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát benzamidu všeobecného vzorca (1):

(2) alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, jeden alebo viac rozpúšťadiel vybraných zo skupiny pozostávajúcej z propyléngykolu, dimetylacetamidu a polyetylénglykolu, jednu alebo viac látok vybraných zo skupiny pozostávajúcej zo soli organickej kyseliny, aminozlúčeniny a anorganickej bázickej látky, kde soľ organickej kyseliny je jedna alebo viac solí anorganickej kyseliny vybraných zo skupiny pozostávajúcej z fumarátu sodného, alginátu sodného, dehydroacetátu sodného, erytorbátu sodného a citrátu trojsodného, aminozlúčenina je jedna alebo viac aminozlúčenín vybraných zo skupiny pozostávajúcej z frri(hydroxymetyljaminometánu, monoetanolaminu, dietanolamínu, trietanolamínu, diizopropanolamínu, triizopropanolamínu, dihydroxyaluminiumaminoacetátu, arginínu, kreatinínu, glutamátu sodného, glycínu, L-arginín-L-glutamátu a karbacholu, a anorganická bázická látka je jedna alebo viac takýchto látok vybraných zo skupiny pozostávajúcej z uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu amónneho, hydrogenuhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu draselného,hydroxidu sodného, hydrogénfosforečnanu disodného a amoniaku, kde pH prostriedku je upravené na rozsah 7 až 11.

Výraz farmaceutický prostriedok, ako je tu používaný, označuje všeobecne tie prostriedky, ktoré boli pripravené zmiešaním jedného alebo viac aditív s aktívnou zložkou alebo aktívnymi zložkami, a ktoré boli formované do tvarov vhodných na použitie v rôznych dávkovacích formách liečiv.

Podľa predkladaného vynálezu môžu byť pevné prostriedky, najmä prášky, pripravené tak, že k aktívnej zložke sa pridá jedno alebo viac ako jedno aditívum, ktoré rozklad neindukuje ľahko, a to spôsobom bežne používaným osobou v tomto odbore skúsenou. Príklady aditív, ktoré rozklad neindukujú ľahko, zahrnujú: D-manitol ako nosič, čiastočne preželatinizovaný škrob, sodnú soľ karboxymetylcelulózy a vápenatú soľ karmelózy ako dezintegranty, hydroxypropylcelulózu ako spojivo, stearát horečnatý a mastenec ako lubrikant a hydroxypropylmetylcelulózu ako obaľovacie činidlo. Môže byť použité jedno alebo viac ako jedno z nich.

Podľa predkladaného vynálezu môžu byť tuhé prostriedky, najmä granuly, tablety a kapsuly pripravené spôsobom suchej granulácie, pri ktorej sú aditíva, ktoré neindukujú ľahko rozklad, pridávané do aktívnej zložky, zmiešané v trepacom zariadení, ako je granulátor a mixér typu V, valcovým zhutňovačom tlakom formované a nakoniec rozdrvené mletím v stroji a vznikom granúl.

Stabilnejšie granuly, tablety a kapsuly môžu byť získané tak, že sa do aktívnej zložky pridá jedna alebo viac ako jedna látka, vybraná zo skupiny, ktorá sa skladá zo soli organickej kyseliny, ako je mononátriumfumarát, alginát sodný, dehydroacetát sodný, erytorbát sodný a trinátrium-citrát, aminozlúčeniny, ako je fr«(hydroxymetyl)aminometán, monoetanolamín, dietanolamín, trietanolamín, diizopropanolamín, triizopropanolamín, dihydroxyalumíniumaminoacetát, arginín, kreatinín, glukamát sodný, glycín, L-arginín, L-glutamát a karbachol, anorganické bázické látky, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan lítny, uhličitan strontnatý, uhličitan amónny, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan lítny, hydrogenuhličitan strontnatý, hydroxid sodný, hydrogénfosforečnan disodný a amoniak a zmes sa granuluje spôsobom suchej granulácie.

Keď sa pridá soľ organickej kyseliny, aminozlúčenina alebo anorganická bázická látka, potom aditíva, ako sú nosiče, dezintegranty, spojivá, mastivá a obaľovacie činidlá, môžu byť použité bez obmedzenia. Príklady zahrnujú laktózu, anhydrid laktózy, D-manitol, kukuričný škrob a kryštalickú celulózu ako nosič, hydroxypropylcelulózu, polyvinylpyrolidón, metylcelulózu, glycerol a vodu ako spojivo, karmelózu, vápenatú soľ karmelózy, nízkosubstituovanú hydroxypropylcelulózu a čiastočne preželatinizovaný škrob ako dezintegračné činidlo, stearát horečnatý, stearát vápenatý, kyselinu stearovú a mastenec ako mastivo a hydroxypropylmetylcelulózu, kopolymér metakrylovej kyseliny a ftalát hydroxypropylmetylcelulózy ako obaľovacie činidlo.

V súlade s predkladaným vynálezom môžu byť pripravené stabilné kvapaliny, sirupy, injekcie, emulzie, suspenzie, čapíky, mäkké kapsuly s kvapalným obsahom alebo tvrdé kapsuly s kvapalným obsahom a pod., a to rozpustením aktívnej zložky v rozpúšťadlách, ktoré ľahko nevyvolávajú rozklad aktívnej zložky, ako je propylénglykol a dimetylacetamid spôsobom, ktorý bežne používa osoba skúsená v tomto odbore.

Stabilnejšie kvapaliny, sirupy, injekcie, emulzie, suspenzie, čapíky, mäkké kapsuly s kvapalným obsahom alebo tvrdé kapsuly s kvapalným obsahom a pod., môžu byť pripravené tak, že sa v nejakom rozpúšťadle rozpustí jedna alebo viac ako jedna prísada vybraná zo skupiny, zloženej zo soli organickej kyseliny, ako je mononátrium-fumarát, alginát sodný, dehydroacetát sodný, erytorbát sodný a trinátrium-citrát, aminozlúčeniny, ako je trá(hydroxymetyl)aminometán, monoetanolamín, dietanolamín, trietanolamín, diizopropanolamín, triizopropanolamín, dihydroxyalumíniumaminoacetát, arginín, kreatinín, glutamát sodný, glycín, L-arginín, L-glutamát a karbachol, anorganické bázické látky, ako je uhličitan amónny, hydrogénfosforečnan disodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan lítny, uhličitan strontnatý, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan lítny, hydrogenuhličitan strontnatý, hydroxid sodný a amoniak a pomocou kyseliny alebo bázy sa nastaví pH v rozsahu od 4 do 12.

Výrazy kyselina alebo báza znamenajú tie organické bázy, anorganické bázy, organické kyseliny alebo anorganické kyseliny, ktoré môžu byť použité ako liečivo. Organické bázy zahrnujú /rá(hydroxymetyl)aminometán, monoetanolamín, dietanolamín, trietanolamín, diizopropanolamín, triizopropanolamín, arginín a pod. Anorganické báze zahrnujú hydroxid sodný, vodný čpavok, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný a pod. Organické kyseliny zahrnujú kyselinu citrónovú, kyselinu jantárovú, kyselinu octovú, kyselinu vínnu, kyselinu mliečnu a pod. Anorganické kyseliny zahrnujú kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu fosforečnú a iné.

Na prípravu lyofilizovaných prostriedkov podľa predkladaného vynálezu sa aktívna zložka zmieša s jedným alebo viac ako jedným bežným rozpúšťadlom, ako je rozpúšťadlo, vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z vyčistenej vody, makrogolu (polyetylénglykolu), propylénglykolu, polysorbátu a dimetylacetamidu. Ku vzniknutej zmesi sa pridá jedno alebo viac ako jedno aditívum, vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z cukrov, želatíny, dextrínu, soli organickej kyseliny, ako je mononátrium-fumarát, alginát sodný, glutamát sodný, dehydroacetát sodný, erytorbát sodný, trinátrium-citrát a arginín-glutamát, aminozlúčeniny, ako je /rz.sýhydroxymetyljaminometán, vodný čpavok, monoetanolamín, dietanolamín, trietanolamín, diizopropanolamín, triizopropanolamín, dihydroxyalumíniumaminoacetát, arginín, kreatinín, glycín a karbachol, anorganické bázické látky, ako je uhličitan amónny, hydrogénfosforečnan disodný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný. Potom sa výsledná zmes pH nastaví pomocou kyseliny alebo bázy podľa potreby na hodnotu 4 až 12 a zmes sa lyofilizuje pri zníženom tlaku.

Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť podávané akýmkoľvek spôsobom v závislosti od dávkovacej formy, veku a pohlavia pacienta, závažnosti ochorenia a ďalších podmienok. Napríklad tablety, pilulky, kvapaliny, sirupy, suspenzie, emulzie, granuly a kapsuly môžu byť podávané orálne. Injekcie môžu byť aplikované intravenózne alebo samostatne, alebo s prímesou bežných doplnkov, ako je glukóza a niektorá aminokyselina alebo - ak je potrebné - môžu byť samostatne aplikované intramuskuláme, subkutánne alebo intraperitoneálne. Lyofilizované prostriedky rekonštituované rozpúšťadlom, ako je soľný roztok a vyčistená voda, môžu byť aplikované intravenózne alebo samostatne, alebo s prímesou bežných doplnkov, ako je glukóza, niektorá aminokyselina a pod., alebo - ak je potrebné - môžu byť samostatne aplikované intramuskuláme, subkutánne alebo intraperitoneálne. Čapíky môžu byť priamo aplikované intrarektálne.

Dávky farmaceutických prostriedkov podľa predkladaného vynálezu sú vybrané podľa spôsobu podávania, veku a pohlavia pacienta, závažnosti ochorenia a pod. Všeobecne je denná dávka aktívnej zložky výhodne v rozsahu 0,0001 až 100 mg/kg a v jednotke dávkovacej formy farmaceutických prostriedkov je aktívna zložka výhodne zahrnutá v rozsahu 0,001 až 1,000 mg.

Benzamidové deriváty, teda aktívne zložky predkladaného vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľné soli, môžu byť pripravené spôsobom opísaným napríklad v Japonskej patentovej publikácii-neskúmanej (Kokai) č. 10-152462.

Liečivami sa rozumejú - okrem protirakovinových činidiel - činidlá na liečbu a/alebo zmiernenie autoimunitných chorôb, kožných chorôb, infekcií, ochorenia krvného obehu, alergických chorôb, gastrointestinálnych porúch, hormonálnych ochorení, diabetu mellitus a pod,, činidlá podporujúce účinok génovej terapie alebo imunosupresíva.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Predkladaný vynález bude v príkladoch a referenčných príkladoch podrobnejšie vysvetlený s odkazom na zlúčeninu vzorca (III), 7V-(2-aminofenyl)-4-[A^ľ-(pyridin-3-yl)metoxykarbonyl] jaminometylbenzamid (zlúčenina I). Predkladaný vynález však nie je žiadnym spôsobom obmedzený.

Príklad 1 g zlúčeniny 1 bol zmiešaný s 1 g D-manitolu, čiastočne preželatinizovaného škrobu, vápenatej soli karmelózy, hydroxypropylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózy, stearátu horečnatého a mastenca počas vzniku práškového prostriedku. Okrem toho boli zmiešané laktóza, kukuričný škrob, kryštalická celulóza, karmelóza, anhydrid s nízkou hustotou kyseliny kremičitej, metakremičitan hlinito-horečnatý a oxid titaničitý počas vzniku referenčnej kontrolnej vzorky. Po skladovaní bez prístupu vzduchu pri 60 °C počas 4 týždňov a s prístupom vzduchu pri 40 °C a relatívnej vlhkosti 75 % počas 3 mesiacov boli tieto prostriedky podrobené analýze vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou (HLPC). Percentuálny obsah degradačných produktov, vzhľadom na aktívnu zložku, je uvedený v tabuľke 1. Práškový prostriedok pripravený zmiešaním aktívnej zložky vždy v pomere 1 : 1 s D-manitolom, čiastočne preželatinizovaným škrobom, vápenatou soľou karmelózy, hydroxypropylcelulózou, hydroxypropylmetylcelulózou, stearátom horečnatým alebo mastencom, bol stabilný.

Tabuľka 1 Stabilita rôznych práškov

Aditívum	Skladovacie podmienky
60 °C bez vzduchu 4 týždne	40 °C,75 % vzd.vlhkosť, 3 mesiace
Porovnávacia kontrolná vzorka žiadna	0,18	0,19
laktóza	0,55	0,44
kukričný škrob	0,39	0,34
kryštalická celulóza	0,25	0,61
karmelóza	0,43	0,41
anhydrid kyseliny kremičitej	5,87	10,01
s nízkou hustotou metakremičitan hlinito-	17,94	5,45
-horečnatý oxid titaničitý	1,75	0,82

Príklad D-manitol	0,21	0,21
čiastočne želatinizovaný škrob	0,21	0,34
vápenatá soľ karmelózy	0,30	0,21
hydroxypropylcelulóza	0,20	0,20
stearát horečnatý	0,22	0,20
hydroxypropylmetylcelulóza	0,27	0,21
mastenec	0,36	0,23

Príklad 2

Farmaceutické prostriedky a, b, c, d, e, f, uvedené v tabuľke 2, boli pripravené nasledujúcim postupom. Zlúčenina 1 a D-manitol boli rozdelené na tri diely, 1/8, 2/8 a 5/8 predpísaného množstva, ktoré boli postupne počas miešania pomocou granulátora spájané počas vzniku homogénnych práškov. Potom bola pridaná polovica predpísaného množstva stearátu horečnatého a zmes bola miešaná 20 minút v mixére tvaru V, tlakom formovaná valcovým zhutňovačom a rozdrvená strojom na mletie súčasne so vznikom granúl. Nakoniec bolo pridané predpísané množstvo sodnej soli karboxymetylovaného škrobu a druhá polovica predpísaného množstva stearátu horečnatého a zmes bola miešaná v mixéri tvaru V, vytvarovaná do tabliet tabletovacím strojom so vzniknutím vzoriek a, b, c, d, e, f.

Tabuľka 2 Receptúra pre tablety (jednotka: mg)

Zložka/počet	Vzorka podľa predkladaného vynálezu
a	b	C	d	e	f
aktívna zložka	5,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
D-manitol	56,0	60,0	60,0	60,0	60,0	60,0
sodná soľ karboxymetylo-	3,3	3,3	3,3	3,3	3,3	3,3
vaného škrobu
stearát horečnatý	0,7	0,7	0,7	0,7	0,7	0,7
ŕm(hydroxymetyl)aminometán	-	-	0,5	-	-	-
hydrogenuhličitan draselný	-	-	-	0,5	-	-
uhličitan sodný	-	-	-	-	0,5	-
uhličitan draselný	-	-	-	-	-	0,5
celkom	65,0	65,0	65,5	65,5	65,5	65,5

Referenčný príklad 1

D-manitol, čiastočne želatinizovaný škrob, vápenatá soľ karmelózy, stearát horečnatý, hydroxypropylcelulóza, polyvinylpyrolidón K30 a podobné látky, ktoré sú pri zmiešaní so zlúčeninou 1 pomerne stabilné, boli granulované podľa receptúry uvedenej v tabuľke 3 spôsobom vlhkej granulácie a formované do tabliet tabletovacím strojom so vzniknutím vzoriek g až i.

V tabuľke 4 je uvedený percentuálny podiel degradačných produktov zlúčeniny 1, prítomných v zmesi potom, keď vzorky získané podľa príkladu 2 a referenčného príkladu 1 boli skladované bez prístupu vzduchu pri 60 °C počas 4 týždňov a bez prístupu vzduchu pri 80 °C počas 3 dní a potom boli podrobené analýze HPLC. Farmaceutické prostriedky s obsahom 1 mg aktívnej zložky, získané spôsobom vlhkej granulácie opísaným v referenčnom príklade 1 boli nestabilné, lebo vznikali iné degradačné produkty ako hydrolyzáty, pričom vzorky podľa predkladaného vynálezu opísané v príklade 2, a to tak prostriedky s obsahom 5,0 mg, ako aj prostriedky s obsahom 1,0 mg boli stabilné, lebo tvorba degradačných produktov zostávala nízka.

Tabuľka 3 Receptúra pre tablety (jednotka: mg)

Zložka/počet	Vzorka
	g	h	i
aktívna zložka	1,0	1,0	1,0
D-manitol	40,6	40,6	40,6
čiastočne želatinizovaný škrob	17,4	17,4	17,4
hydroxypropylcelulóza	2,0	2,0	-
polyvinylpyrolidón	-	-	2,0
vápenatá soľ karmelózy	3,3	-	3,3
stearát horečnatý	0,7	0,7	0,7
celkom	65,0	65,0	65,0

Tabuľka 4 Stabilita tabliet obsahujúcich zlúčeninu 1

Vzorka	Obsah (mg)	Podmienky skladovania
60 °C bez prístupu vzduchu, 4 týždne( %)	80 °C bez prístupu vzduchu, 3 dni (%)
Vzorka podľa a	5,0	0,4	0,4
vynálezu
b	1,0	1,0	1,3
c	1,0	0,7	0,5
d	1,0	-	0,4
e	1,0	-	0,4
f	1,0	-	0,4
Referenčná vzorka g	1,0	4,1	3,0
h	1,0	4,5	2,1
I	1,0	5,8	5,3

Údaje v tejto tabuľke predstavujú celkové množstvo (v %) degradačných produktov vzniknutých rozkladom zlúčeniny 1.

Príklad 3

Zlúčenina 1 bola rozpustená v propylénglykole alebo dimetylacetamide počas vzniku kvapalných prostriedkov s koncentráciou 20 mg/ml. Na prípravu porovnávacích kontrolných vzoriek bola zlúčenina 1, rozpustená v polysorbáte 80 alebo polyetylénglykole 400, na koncentráciu 20 mg/ml. Tabuľka 5 uvádza percentuálny podiel degradačných produktov zlúčeniny 1, prítomných v zmesi po skladovaní prostriedkov bez prístupu vzduchu pri 80 °C, počas 3 dní. Prostriedky mali dobrú stabilitu, pokiaľ ako rozpúšťadlo bol použitý propylénglykol alebo dimetylacetamid.

Tabuľka 5 Stabilita pri rozpustení v rôznych rozpúšťadlách

Aditívum	Množstvo degradačných produktov (%)
polysorbát 80	18,1
polyetylénglykol 400	41,4
dimetylacetamid	4,1
propylénglykol	3,6

Príklad 4

Zlúčenina 1 bola rozpustená v polyetylénglykole na koncentráciu 20 mg/ml počas vzniku kvapalného prostriedku, ktorý bol určený ako porovnávacia kontrolná vzorka. K tejto porovnávacej kontrolnej vzorke bolo pridané každé aditívum, s koncentráciou 0,05 M počas vzniku kvapalného prostriedku podľa predkladaného vynálezu. V tabuľke 6 sú uvedené percentuálne podiely ( %) produktov degradácie aktívnej zložky, prítomných v zmesi potom, čo tieto prostriedky aj porovnávacia kontrolná vzorka boli skladované bez prístupu vzduchu pri 80 °C počas 3 dní. Stabilita bola zvýšená pri tých vzorkách, ku ktorým bola pridaná soľ organickej kyseliny, aminozlúčenina alebo anorganická bázická látka podľa predkladaného vynálezu.

Tabuľka 6 Stabilita kvapalných prostriedkov, v ktorých každé aditívum bolo primiešané na koncentráciu 0,05 M k zlúčenine 1 rozpustenej v polyetylénglykole 400 na koncentráciu 20 mg/ml.

Aditívum	Množstvo degradačných produktov (%)	PH
Porovnávacia kontrolná vzorka	žiadne	41,4	5,3
vzorka podľa vynálezu	fumarát sodný	21,6	7,0
	alginát sodný	23,7	6,7
	dehydroacetát sodný	13,0	8,6
	erytorbát sodný	13,2	7,3
	trinátrium-citrát	28,2	8,0
	ŕrá(hydroxymetyl)aminometán	2,9	10,1

monoetanolamín dietanolamín	4,3	11,5
trietanolamín	3,9	H.7
diizopropanolamín	9,6	9,4
triizopropanolamín	4,7	9,9
dihydroxyalumíniumaminoacetát	16,5	8,3
L-arginín	7,3	6,4
kreatinín	10,6	11,5
glutamát sodný	18,6	7,0
glycín	23,1	-
L-arginín-L-glutamát	26,7	-
karbachol	29,4	6,5
uhličitan amónny	32,3	5,4
hydrogénfosforečnan disodný	3,6	10,7
uhličitan sodný	10,8	7,6
hydrogenuhličitan sodný	16,8	10,1
hydrogenuhličitan draselný	25,0	6,5
amoniak	15,5	7,0
	4,6	11,7

Príklad 5

K zlúčenine 1 rozpustenej na koncentráciu 20 mg/ml v polyetylénglykole 400 bol pridaný rovnaký objem 0,1 M trá(hydroxymetyl)aminometánového pufra, ktorého pH sa mení kyselinou chlorovodíkovou alebo hydroxidom sodným počas vzniku kvapalnej formulácie zlúčeniny 1 pri 10 mg/ml. V tabuľke 7 je uvedený percentuálny podiel produktov degradácie aktívnej zložky prítomnej v zmesi potom, čo tieto prostriedky boli skladované bez prístupu vzduchu pri 80 °C počas 3 dní. Vzorky podľa predkladaného vynálezu, ktorých pH bolo nastavené na hodnotu medzi 7 a 11, mali dobrú stabilitu.

Tabuľka 7 Stabilita roztoku zlúčeniny 1 v polyetylénglykole 400 s koncentráciou 10 mg/ml v závislosti od pH (skladovacie podmienky: 80 °C, bez prístupu vzduchu, 3 dni)

pH	Množstvo degradačných produktov (%)
3,8	98,6
13,2	48,8
7,3	11,9
7,7	8,2
8,5	5,8
9,5	5,6
10,1	4,4

Príklad 6

Zlúčenina 1 bola rozpustená v polyetylénglykole 400 na koncentráciu 20 mg/ml, potom bol pridaný hydroxid sodný tak, že jeho výsledné koncentrácie sa pohybovali od 0 mM do 10 mM, počas vzniku kvapalných prostriedkov. V tabuľke 8 je uvedený percentuálny podiel produktov degradácie aktívnej zložky prítomných v zmesi potom, čo tieto prostriedky, každý so svojou hodnotou pH, boli skladované bez prístupu vzduchu pri 80 °C počas 1 dňa alebo 7 dní. Vzorky podľa predkladaného vynálezu, ktorých pH bolo nastavené a hodnotu medzi 7 a 11, mali dobrú stabilitu.

Tabuľka 8 Vzťah medzi pH a stabilitou kvapalných prostriedkov vzniknutých tak, že zlúčenina 1 bola rozpustená v polyetylénglykole 400 na koncentráciu 20 mg/ml, potom bol pridaný hydroxid sodný (skladovacie podmienky: 80 °C bez prístupu vzduchu počas 1 alebo 7 dní)

Koncentrácia hydroxidu sodného (mM)	PH	Množstvo degradačných produktov (%)
1 deň	7 dní
0	5,3	16,0	63,7
0,01	5,9	14,1	60,6
0,1	6,1	14,3	56,0
1,0	7,3	9,7	33,7
2,0	8,9	4,6	12,4
3,0	9,4	5,0	9,8
4,0	10,4	6,0	9,7
5,0	10,8	9,7	11,4
10,0	13,1	71,5	90,6

Priemyselná využiteľnosť

Farmaceutické prostriedky, ktoré tvoria len malé množstvá degradačných produktov a ktoré sú dostatočne stabilné, aby mohli byť použité ako liečivo, môžu byť získané zmiešaním farmaceutický vhodných derivátov benzamidu alebo ich farmaceutický prijateľných solí s aditívmi, ktoré ľahko netvoria degradačné produkty, pridaním soli organickej kyseliny, aminozlúčeniny alebo anorganickej bázickej látky, počas vzniku pevných prostriedkov spôsobom suchej granulácie a ďalej nastavením pH kvapalných prostriedkov v rozmedzí 4 až

Claims

1. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci obecného vzorca (1):

sa tým, že obsahuje derivát benzamidu vše- v ktorom A znamená štruktúru znázornenú ktorýmkoľvek zo vzorcov (2): alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, nosič vybraný zo skupiny pozostávajúcej z laktózy, anhydridu laktózy, D-manitolu, kukuričného škrobu a kryštalickej celulózy, lubrikant vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo stearátu horečnatého, stearátu vápenatého, kyseliny steárovej a mastenca, dezintegračné činidlo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z čiastočne preželatinizovaného škrobu, vápenatej soli karmelózy a sodnej soli karboxymetylovaného škrobu,

SK 287S47 B6 jednu alebo viac látok vybraných zo skupiny, pozostávajúcej zo soli organickej kyseliny, aminozlúčeniny a anorganickej bázickej látky, pričom aminozlúčeninou je jedna alebo viac aminozlúčenín, vybraných zo skupiny pozostávajúcej z tmfhydroxymetyljaminometánu, monoetanolamínu, dietanolamínu, trietanolamínu, diizopropanolamínu, triizopropanolamínu, dihydroxyalumíniumaminoacetátu, arginínu, kreatinínu, glutamátu sodného, glycínu, L-arginín-L-glutamátu a karbacholu, pričom anorganickou bázickou látkou je jedna alebo viac takýchto látok vybraných zo skupiny, pozostávajúcej z uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu amónneho, hydrogenuhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu draselného, hydroxidu sodného, hydrogénfosforečnanu disodného a amoniaku.

2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že nosičom je D-manitol, lubrikant je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo stearátu horečnatého a mastenca, dezintegračné činidlo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z čiastočne preželatinizovaného škrobu, vápenatej soli karmelózy a sodnej soli karboxymetylovaného škrobu, aminozlúčenina je jedna alebo viac aminozlúčenín vybraných zo skupiny, pozostávajúcej z írá(hydroxymetyljaminometánu, monoetanolamínu, dietanolamínu, trietanolamínu, diizopropanolamínu, triizopropanolamínu, dihydroxyalumíniumaminoacetátu, arginínu, kreatinínu, glutamátu sodného, glycínu, L-arginín-L-glutamátu a karbacholu, a anorganická bázická látka je jedna alebo viac takýchto látok vybraných zo skupiny, pozostávajúcej z uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu amónneho, hydrogenuhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu draselného, hydroxidu sodného, hydrogénfosforečnanu disodného a amoniaku.

3. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát benzamidu všeobecného vzorca (1):

v ktorom A znamená štruktúru znázornenú ktorýmkoľvek zo vzorcov (2):

alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, jeden alebo viac rozpúšťadiel vybraných zo skupiny pozostávajúcej z propyléngykolu, dimetylacetamidu a polyetylénglykolu, jednu alebo viac látok vybraných zo skupiny pozostávajúcej zo soli organickej kyseliny, aminozlúčeniny a anorganickej bázickej látky, kde soľ organickej kyseliny je jedna alebo viac solí anorganickej kyseliny vybraných zo skupiny pozostávajúcej z fumarátu sodného, alginátu sodného, dehydroacetátu sodného, erytorbátu sodného a citrátu trojsodného, aminozlúčenina je jedna alebo viac aminozlúčenín vybraných zo skupiny pozostávajúcej z ím(hydroxymetyljaminometánu, monoetanolamínu, dietanolamínu, trietanolamínu, diizopropanolamínu, triizopropanolamínu, dihydroxyalumíniumaminoacetátu, arginínu, kreatinínu, glutamátu sodného, glycínu, L-arginín-L-glutamátu a karbacholu, a anorganická bázická látka je jedna alebo viac takýchto látok vybraných zo skupiny pozostávajúcej z uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu amónneho, hydrogenuhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu draselného, hydroxidu sodného, hydrogénfosforečnanu disodného a amoniaku, kde pH prostriedku je upravené na rozsah 7 až 11.

4. Farmaceutická prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je polyetylénglykol 400.

5. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov laž4, vyznačujúci sa tým, že derivát benzamidu je predstavovaný vzorcom (3):