KR100683876B1 - 벤즈아미드 유도체를 유효 성분으로 포함하는 약제 - Google Patents

Abstract

안정한 약학적 제제는 약학적으로 유용한 벤즈아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 쉽게 분해생성물을 생성하지 않는 첨가제들과 혼합하고 유기산염, 아미노 화합물 및 무기 염기성 물질과 배합하며 건식 과립화 방법에 의해 고형 제제를 제조하고 추가로 액체 제제의 pH를 4 내지 12로 조절함으로써 제조될 수 있다. 분해생성물을 거의 생성하지 않고 의약으로 사용될 만큼 충분히 안정한 약학적 제제를 얻을 수 있다.

벤즈아미드 유도체, 항암제

Description

벤즈아미드 유도체를 유효 성분으로 포함하는 약제{PHARMACEUTICAL AGENT COMPRISING A BENZAMIDE DERIVATIVE AS ACTIVE INGREDIENT}

본 발명은 약학적 조성물, 특히 유효 성분으로서 벤즈아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하여 약제로서, 특히 항암제로서 유용한 약제에 관한 것이다.

본 발명에 따른 벤즈아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 히스톤 탈아세틸화 효소 저해작용과 분화 유도작용을 가지고 악성 종양, 자기면역질환, 피부병, 감염증, 혈관성 질환, 알레르기성 질환, 소화관 장해, 호르몬성 질환, 당뇨병 등과 같은 세포 증식에 관계되는 질환에 대한 치료제 및 개선제, 유전자 치료의 효과증진제 또는 면역억제제로서 유용하다. 특히, 항종양제로서 효과적이고 조혈기관 종양 및 고형암에 효과적이다(일본공개특허공보(평)10-152462호).

그러나 본 발명의 벤즈아미드 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 그 자체로는 안정할지라도 경구, 경피 또는 조직내 투여에 적합한 제형을 제조하기 위하여 통상적으로 사용되는 경질무수규산, 락토스, 옥수수 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루민산 마그네슘, 메타실리케이트, 티타늄 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트와 같은 첨가제와 함께 결합되면 불안정해지고 시간이 지남에 따라 현저하게 분해된다.

또한, 고형 제제를 제조는 가장 통상적인 과립화법인 습식 과립화에 의해 정제로 제제화되면 더욱 더 불안정해지고 단순한 가수분해생성물과는 다른 분해생성물을 대량 생산하여 유효 성분의 비율이 약 0.001 내지 25%인 저농도의 약학적 제제에서 현저하게 분해되어져서 의약으로서 제공되어질 약학적 고형 제제로 적합하지 않은 결과를 초래한다. 또한 폴리소르베이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세린과 같은 액체 제제들에 통상적으로 사용되는 성분들을 사용하는 약학적 제제들도 불안정하다. 그리하여 벤즈아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 약 0.001 내지 25% 함유하는 약학적 제제들은 의약으로서 사용하기 어렵다.

본 발명은 약학적으로 유용한 벤즈아미드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 함유하는 조성물의 안정성을 향상시키고 이들을 약학적 제제로서 효과적으로 사용하려는 것이다.

상기 문제점을 해결하기 위하여 벤즈아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 첨가되어지는 용액, 분말 및 고체 형태의 생성물에 대한 물리화학적 특성, 온도 및 습도에 대한 철저한 연구를 수행하였다. 그 결과, 본 발명자들은 약학적 제제에 통상적으로 사용되는 첨가제 중에서 벤즈아미드 유도체들의 분해를 쉽게 유발시키지 않는 첨가제를 선택적으로 사용하고 안정제로서 유기산염, 아미노화합물, 무기염기성 물질 등을 첨가하며 건식 과립화를 사용하거나 pH를 4 내지 12, 바람직하게는 7 내지 11로 조정함으로써 유효 성분의 불안정성의 문제가 해결될 수 있고 안정하고 우수한 약학적 제제를 제조할 수 있었으며 이로써 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은

[1] 식 (1)로 나타내어지는 벤즈아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제, 붕괴제, 결합제, 윤활제, 코팅제 및 용매로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 포함하는 약학적 제제

(여기서 A는 식 (2)의 어느 하나로서 나타나는 구조를 나타낸다

);

[2] 바람직한 양태로서 상기 벤즈아미드 유도체가 식 (3)으로 나타내어지는 상기 [1]의 약학적 제제

;

[3] 바람직한 양태로서 상기 부형제가 D-만니톨인 상기 [1] 또는 [2]의 약학적 제제;

[4] 또 다른 바람직한 양태로서 상기 붕괴제가 부분적으로 미리 젤라틴화된 전분, 카르멜로오즈 칼슘 및 카르복시메틸전분 나트륨으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 하나 이상인 상기 [1] 내지 [3] 중의 어느 하나의 약학적 제제;

[5] 바람직한 양태로서 상기 결합제가 하이드록시프로필 셀룰로오스인 상기 [1] 내지 [4] 중의 어느 하나의 약학적 제제;

[6] 바람직한 양태로서 상기 윤활제가 마그네슘 스테아레이트 및 활석으로부터 선택되는 하나 이상인 상기 [1] 내지 [5] 중의 어느 하나의 약학적 제제;

[7] 바람직한 양태로서 상기 코팅제가 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스인 상기 [1] 내지 [6] 중의 어느 하나의 약학적 제제;

[8] 바람직한 양태로서 상기 용매가 프로필렌 글리콜, 디메틸아세트아미드 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상인 상기 [1] 내지 [7] 중의 어느 하나의 약학적 제제;

[9] 바람직한 양태로서 상기 제제가 유기산염, 아미노 화합물 및 무기 염기성 물질로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상을 추가로 포함하는 상기 [1] 내지 [8] 중의 어느 하나의 약학적 제제;

[10] 바람직한 양태로서 상기 유기산염이 푸마르산 모노나트륨, 알긴산 나트륨, 데히드로아세트산 나트륨, 에리토르브산 나트륨 및 시트르산 트리나트륨으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상인 [1] 내지 [9] 중의 어느 하나의 약학적 제제;

[11] 바람직한 양태로서 상기 아미노 화합물이 트리스(하이드록시메틸)아미 노메탄, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민, 트리이소프로판올아민, 디하이드록시알루미늄 아미노아세테이트, 아르기닌, 크레아티닌, 글루탐산 나트륨, 글리신, L-아르기닌 L-글루타메이트 및 카바콜로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상인 상기 [1] 내지 [9] 중의 어느 하나의 약학적 제제;

[12] 바람직한 양태로서 상기 무기 염기성 물질이 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산암모늄, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 인산이나트륨 및 암모니아로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상인 상기 [1] 내지 [9] 중의 어느 하나의 약학적 제제;

[13] 바람직한 양태로서 상기 제제가 건식 과립화방법에 의해 과립을 제조하는 것을 포함하는 고형 제제인 상기 [1] 내지 [12] 중의 어느 하나의 약학적 제제;

[14] 바람직한 양태로서, 상기 제제가 액체 제제이고 pH가 4 내지 12의 범위내에서 조정되어지는 상기 [1] 내지 [13] 중의 어느 하나의 약학적 제제에 관한 것이다.

발명 실시의 양태

본 발명은 이하에서 보다 상세하게 설명되어질 것이다.

본 명세서에서 사용되는 것과 같이 약학적 제제는 유효 성분 또는 유효 성분들에 하나 이상의 첨가제를 제제화함으로써 제조되어지고 의약으로서 여러가지 투약형태에서 사용하기 적합한 형상으로 제제화된 것을 의미한다.

본 발명에 따라서, 고형 제제, 특히 분말은 당해 기술분야의 숙련자에 의해 통상적으로 사용되는 방법을 사용함으로써 쉽게 분해를 유발시키지 않는 하나 이상의 첨가제들을 유효 성분에 첨가시킴으로써 제조될 수 있다. 쉽게 분해를 유발하지 않는 첨가제들의 예는 부형제로서 D-만니톨; 붕괴제로서 부분적으로 미리 젤라틴화된 전분, 카르복시메틸전분 나트륨 및 카르멜로스 칼슘; 결합제로서 하이드록시프로필 셀룰로오스; 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트 및 활석 그리고 코팅제로서 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 이들 중 하나 이상이 사용될 수 있다.

본 발명에 따라서 고형 제제, 특히 과립, 정제 및 캡슐은 쉽게 분해를 유발하지 않는 첨가제들을 유효 성분에 첨가시키고 제립기 및 V형 혼합기와 같은 교반기에서 혼합하며 교반기에서의 혼합 후에 롤러 컴팩터로 압축성형하며 파우더 밀로 추가로 압착함으로써 과립을 형성하는 건식 과립화 방법에 의해 제조될 수 있다.

게다가, 보다 안정한 과립, 정제 및 캡슐은 유효 성분을 푸마르산 모노나트륨, 알긴산 나트륨, 데히드로아세트산 나트륨, 에리토르브산 나트륨 및 시트르산 트리나트륨과 같은 유기산염; 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민, 트리이소프로판올아민, 디하이드록시알루미늄, 아미노아세테이트, 아르기닌, 크레아티닌, 글루탐산 나트륨, 글리신, L-아르기닌 L-글루타메이트 및 카바콜과 같은 아미노 화합물; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산스트론튬, 탄산암모늄, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬, 탄산수소스트론튬, 수산화나트륨, 인산이나트륨 및 암모니아와 같은 무기 염기성 물질로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 유효 성분에 첨 가시킨 후 건식 과립화 방법에 의해 과립화함으로써 제조될 수 있다.

유기산염, 아미노 화합물 또는 무기 염기성 물질이 첨가되면, 부형제, 붕괴제, 결합제, 윤활제 및 코팅제와 같은 첨가제들은 제한없이 사용될 수 있다. 예로는 부형제로서 락토스, 무수 락토스, D-만니톨, 옥수수 전분 및 결정성 셀룰로오스; 결합제로서 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 메틸 셀룰로오스, 글리세린 및 물; 붕괴제로서 카르멜로스, 칼슘 카르멜로스, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 부분적으로 미리 젤라틴화된 전분; 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산 및 활석 그리고 코팅제로서 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 메타크릴산 공중합체 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 포함한다.

본 발명에 따르면, 안정한 액체, 시럽, 주사액, 에멀션, 현탁액, 좌약, 내용물이 액체인 연질 캡슐 또는 내용물이 액체인 경질 캡슐 등은 유효 성분을 프로필렌 글리콜 및 디메틸아세트아민과 같은 유효 성분을 쉽게 분해시키지 않는 용매에 용해시키고 당해 기술분야의 숙련자에게 통상적으로 사용되는 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

보다 안정한 액체, 시럽, 주사액, 에멀션, 현탁액, 좌약, 내용물이 액체인 연질 캡슐, 내용물이 액체인 경질 캡슐 등은 용매에 푸마르산 모노나트륨, 알긴산 나트륨, 데히드로아세트산 나트륨, 에리토르브산 나트륨, 시트르산 트리나트륨과 같은 유기산염; 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민, 트리이소프로판올아민, 디하이드록시알 루미늄 아미노아세테이트, 아르기닌, 크레아티닌, 글루탐산 나트륨, 글리신, L-아르기닌 L-글루타메이트 및 카바콜과 같은 아미노 화합물; 탄산암모늄, 인산이나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬, 탄산수소스트론튬, 수산화나트륨 및 암모니아와 같은 무기 염기성 물질로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 성분들을 용해시키고 산성 또는 염기성의 pH 4 내지 12의 범위로 조정함으로써 제조될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 산성 또는 염기성은 의약으로써 사용될 수 있는 유기 염기, 무기 염기, 유기산 또는 무기산을 의미한다. 유기 염기는 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민, 트리이소프로판올아민, 아르기닌 등을 의미한다. 무기 염기는 수산화나트륨, 암모니아수, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 등을 의미한다. 유기산은 시트르산, 숙신산, 아세트산, 타르타르산, 젖산 등을 의미한다. 무기산은 염산, 황산, 인산 등을 의미한다.

동결건조 제제를 제조하기 위하여, 본 발명에 따라서, 유효 성분을 증류수, 매크로골, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 및 디메틸아세트아미드로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 용매와 같은 통상적으로 공지된 용매와 혼합하하고 이렇게 얻어진 조성물에 설탕; 젤라틴; 덱스트린; 푸마르산 모노나트륨, 알긴산 나트륨, 글루탐산 나트륨, 데히드로아세트산 나트륨, 에리토르브산 나트륨, 시트르산 트리나트륨 및 아르기닌-글루타메이트와 같은 유기산염; 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 암모니아수, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디 이소프로판올아민, 트리이소프로판올아민, 디하이드록시알루미늄 아미노아세테이트, 아르기닌, 크레아티닌, 글리신 및 카바콜과 같은 아미노 화합물; 탄산암모늄, 인산이나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨과 같은 무기 염기성 물질로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 첨가하며 이어서 얻어진 조성물의 pH를 산성 또는 염기성의 원하는 4 내지 12의 범위로 조절하고 조성물을 감압하에서 동결 건조한다.

본 발명의 약학적 제제는 다양한 투약 형태, 환자의 나이 및 성별, 질병의 정도 및 다른 조건들에 의존하는 방법에 의해 투약될 수 있다. 예를 들면, 정제, 환제, 액제, 시럽제, 현탁제, 에멀션제, 과립제 및 캡슐제는 경구적으로 투여될 것이고 주사제는 단독으로 또는 글루코스 및 아미노산과 같은 통상적인 보조제와 함께 혼합하여 정맥주사될 것이고 필요에 따라 단독으로 근육으로, 피하로 또는 복강으로 투여될 것이다. 동결건조 제제는 생리식염수 및 중류수와 같은 용매와 재구성되어 단독으로 또는 글루코스, 아미노산 등과 같은 통상적인 보조제와 혼합되어 투여될 것이고 필요에 따라 단독으로 근육으로, 피하로, 복강내로 투여될 것이다. 좌약은 직접 직장내로 투여될 것이다.

본 발명의 약학적 제제들의 투여량은 투여방법, 환자의 나이 및 성별, 질병의 정도 등에 의존하여 적당하게 선택되어진다. 일반적으로 유효 성분 화합물의 하루 투여량은 약 0.0001 내지 100㎎/㎏ 범위가 바람직하고 단위 용량 형태의 약학적 제제에 대해서는 유효 성분 화합물은 약 0.001 내지 1000㎎의 범위에 포함되는 것이 바람직하다.

본 발명의 유효 성분인 벤즈아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면 일본공개특허공보(평) 제10-152462호에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 의약은 항암제외에 자기면역 질환, 피부병, 감염증, 혈관성 질환, 알레르기성 질환, 소화관 장해, 호르몬성 질환, 당뇨병 등의 치료제 및/또는 개선제, 유전자 치료 효과 증진제 또는 면역억제제로 사용된다.

본 발명은 이제 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐]아미노메틸 벤즈아미드(화합물 1) 화합물을 참조하여 실시예 및 참조예에서 상세하게 설명될 것이다. 그러나, 지시가 없으면 본 발명은 본 실시예에 의하여 어떠한 식으로 한정되지 않는다.

화합물 1

실시예 1

화합물 1(1g)을 D-만니톨, 부분적으로 미리 젤라틴화된 전분, 카르멜로스 칼슘, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트 및 활석 각각 1g과 혼합하여 분말 제제를 제조하였다. 유사하게, 락토스, 옥수수 전분, 결정성 셀룰로오스, 카르멜로스, 저분자량 규산 무수물, 마그 네슘 알루미늄 메타실리케이트 및 티타늄 옥사이드를 혼합하여 비교 대조 샘플을 제조하였다. 이러한 제제들을 60℃의 기밀조건하에서 4주 동안 그리고 40℃이고 상대습도 75%의 개방 조건하에서 석달동안 저장한 후에 HPLC 분석을 행하였다. 유효 성분에 대한 분해생성물의 백분율은 표 1에 나타내어진다. D-만니톨, 부분적으로 젤라틴화된 전분, 카르멜로스 칼슘, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트 또는 활석과 1:1로 혼합함으로써 제조되어진 분말 제제는 안정하다.

다양한 분말들의 안정성

저 장 조 건

첨가제 60℃ 40℃ 75%RH 기밀 개방 4주간 3개월

비교 대조 샘플 없음 0.18 0.19 락토스 0.55 0.44 옥수수 전분 0.39 0.34 결정성 셀룰로오스 0.25 0.61 카르멜로스 0.43 0.41 저분자량 규산무수물 5.87 10.01 마그네슘 알루미늄 메타실리케이트 17.94 5.45 티타늄 옥사이드 1.75 0.82

실시예 D-만니톨 0.21 0.21 부분적으로 젤라틴화된 전분 0.21 0.34 카르멜로스 칼슘 0.30 0.21 하이드록시프로필 셀룰로오스 0.20 0.20 마그네슘 스테아레이트 0.22 0.20 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 0.27 0.21 활석 0.36 0.23

표 중의 숫자는 화합물 1의 분해에 의해 생성된 분해생성물의 전체량(%)을 나타낸다.

실시예 2

표 2에 나타낸 약학적 제제 a, b, c, d, e 및 f는 다음 절차에 따라 제조되어진다. 그리하여 화합물 1 및 처방량의 1/8, 2/8 및 5/8로 분할되어진 D-만니톨은 제립기를 사용하여 혼합하면서 순차적으로 첨가되어 균일한 분말로 제조되었다. 또한, 마그네슘 스테아레이트의 처방량의 1/2이 또한 첨가되어져 20분 동안 V형 혼합기에서 혼합되고 롤러 컴팩터에 의해 압축성형되며 분말밀에 의해 파쇄하여 과립을 제조하였다. 연속적으로, 처방량의 카르복시메틸 전분 나트륨과 처방량의 1/2의 마그네슘 스테아레이트를 혼합한 후 V형 혼합기에서 혼합하며 타정기에서 정제로 만들어서 샘플 a, b, c, d, e 및 f를 얻었다.

정제용 제제(단위:㎎)

성분/번호 본 발명의 샘플 a b c d e f

유효 성분 5.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0

D-만니톨 56.0 60.0 60.0 60.0 60.0 60.0 카르복시메틸 전분 나트륨 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3 마그네슘 스테아레이트 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 - - 0.5 - - - 탄산수소칼륨 - - - 0.5 - - 탄산나트륨 - - - - 0.5 - 탄산칼륨 - - - - - 0.5

합 계 65.0 65.0 65.5 65.5 65.5 65.5

참고예 1

화합물 1과 혼합했을 때 비교적 안정한 D-만니톨, 부분적으로 젤라틴화된 전분, 카르멜로스 칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 K30 등을 표 3에 나타낸 제제에 따라 습식 과립화 방법에 의해 과립화하고 타정기에서 정제로 만들어 샘플 g내지 i를 얻었다.

정제용 제제(단위:㎎)

성분/번호 본 발명의 샘플 g h i

유효 성분 1.0 1.0 1.0

D-만니톨 40.6 40.6 40.6 부분적으로 젤라틴화된 전분 17.4 17.4 17.4 하이드록시프로필 셀룰로오스 2.0 2.0 - 폴리비닐피롤리돈 - - 2.0 카르멜로스 칼슘 3.3 - 3.3 마그네슘 스테아레이트 0.7 0.7 0.7

합 계 65.0 65.0 65.0

실시예 2 및 참고예 1에서 얻어진 샘플들을 60℃의 기밀조건하에서 4주동안 그리고 80℃의 기밀 조건하에서 3일동안 저장한 다음 HPLC분석을 행하였을 때 화합물 1의 분해생성물의 백분율을 표 4에 나타내었다. 참고예 1에 나타낸 습식 과립화 방법에 의해 얻어진 유효 성분 1㎎을 함유하는 약학적 제제는 가수분해생성물이외의 분해생성물을 생성하기에 불안정하고 반면에 실시예 2의 본 발명 샘플들 5.0㎎과 1.0㎎을 함유하는 제제는 분해생성물의 생성이 적기에 안정하다.

화합물 1을 함유하는 정제들의 안정성

샘플 저장조건 함량 60℃ 기밀 80℃ 기밀 (㎎) 4주 (%) 3일 (%)

본 발명 샘플 a 5.0 0.4 0.4 b 1.0 1.0 1.3 c 1.0 0.7 0.5 d 1.0 - 0.4 e 1.0 - 0.4 f 1.0 - 0.4

참고예 g 1.0 4.1 3.0 h 1.0 4.5 2.1 i 1.0 5.8 5.3

표의 숫자는 화합물 1의 분해에 의해 생성된 분해생성물의 전체량(%)을 나타 낸다.

실시예 3

화합물 1을 프로필렌 글리콜 또는 디메틸아세트아미드에 20㎎/㎖의 농도로 용해시켜 액체 제제를 제조하였다. 비교 대조 샘플로서 화합물 1을 폴리소르베이트 80 또는 폴리에틸렌 글리콜 400에 20㎎/㎖ 농도로 용해시켰다. 표 5는 이 제제들을 80℃의 기밀 조건하에서 3일동안 저장하였을 때 화합물 1의 분해생성물의 백분율을 나타낸다. 프로필렌 글리콜 또는 디메틸아세트아미드에 용해시켰을 때 우수한 안정성을 나타내었다.

다양한 용매에 용해시켰을 때의 안정성

첨가제 분해생성물의 양 (%)

폴리소르베이트 80 18.1 폴리에틸렌 글리콜 400 41.4 디메틸아세트아미드 4.1 프로필렌 글리콜 3.6

표의 숫자는 화합물 1의 분해에 의해 생성된 분해생성물의 전체량(%)을 나타낸다.

실시예 4

화합물 1을 폴리에틸렌 글리콜 400에 20㎎/㎖의 농도로 용해시켜 액체 제제를 제조하였고 이를 비교 대조 샘플로 하였다. 비교 대조 샘플에 각 첨가물을 0.05M의 농도로 첨가하여 본 발명의 액체 제제를 제조하였다. 표 6은 이러한 제제들 및 비교 대조 샘플들을 80℃의 기밀 조건에서 3일동안 저장하였을 때 유효 성분들의 분해생성물의 백분율을 나타낸다. 본 발명의 유기산염, 아미노 화합물 또는 무기 염기성 물질이 첨가되었을 때 샘플에서 안정성이 향상되었다.

화합물 1 20㎎/㎖ 폴리에틸렌 글리콜 400에 각각의 첨가제를 0.05M 배합했을 때의 액체 제제의 안정성(저장 조건:80℃, 기밀, 저장기간: 3일)

첨가제 분해 생성물의 양 (%) pH

비교 대조 심플 없음 41.4 5.3

본 발명 샘플 푸마르산 나트륨 21.6 7.0 알긴산 나트륨 23.7 6.7 나트륨 데히드로아세테이트 13.0 8.6 에리토르브산 나트륨 13.2 7.3 시트르산 트리나트륨 28.2 8.0 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 2.9 10.1 모노에탄올아민 4.3 11.5 디에탄올아민 3.9 11.7 트리에탄올아민 9.6 9.4 디이소프로판올아민 4.7 9.9 트리이소프로판올아민 16.5 8.3 디하이드록시알루미늄 아미노아세테이트 7.3 6.4 L-아르기닌 10.6 11.5 크레아티닌 18.6 7.0 글루탐산 나트륨 23.1 - 글리신 26.7 - L-아르기닌 L-글루타메이트 29.4 6.5 카바콜 32.3 5.4 탄산암모늄 3.6 10.7 인산이나트륨 10.8 7.6 탄산나트륨 16.8 10.1 탄산수소나트륨 25.0 6.5 탄산수소칼륨 15.5 7.0 암모니아 4.6 11.7

표의 숫자는 화합물 1의 분해에 의해 생성된 분해생성물의 전체량(%)을 나타낸다.

실시예 5

화합물 1을 폴리에틸렌 글리콜 400에 20㎎/㎖의 농도로 용해시켜 pH가 염산 또는 수산화나트륨에 의해 변하는 0.1M 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 완충액을 당량 부피로 가하여 화합물 1을 10㎎/㎖의 액체 제제로 제조하였다. 표 7은 이 러한 제제들을 80℃의 기밀 조건에서 3일동안 저장했을 때 유효 성분의 분해생성물의 백분율을 나타낸다. 본 발명의 샘플들의 pH를 7 내지 9의 범위로 조절하면 우수한 안정성을 나타내었다.

화합물 1 10㎎/㎖ 폴리에틸렌 글리콜 400 용액의 pH 변화에 따른 안정성(저장 조건:80℃, 기밀, 저장기간: 3일)

pH 분해생성물의 양 (%)

3.8 98.6 13.2 48.8 7.3 11.9 7.7 8.2 8.5 5.8 9.5 5.6 10.1 4.4

표의 숫자는 화합물 1의 분해에 의해 생성된 분해생성물의 전체량(%)을 나타낸다.

실시예 6

화합물 1을 폴리에틸렌 글리콜 400에 20㎎/㎖의 농도로 용해시키고 수산화나트륨을 첨가하여 최종 농도 0mM 로부터 10mM까지의 다양한 농도의 액체 제제를 제조하였다. 표 8은 이러한 제제들을 80℃의 기밀 조건하에서 1일 또는 7일 동안 각 pH에서 저장하였을 때 유효 성분들의 분해생성물의 백분율을 나타낸다. 본 발명의 샘플들의 pH를 7 내지 11의 범위로 조절하였을 때 우수한 안정성을 나타내었다.

화합물 1을 폴리에틸렌 글리콜 400에 20㎎/㎖로 용해시킨 후 수산화나트륨을 첨가하였을 때 액체 제제의 pH와 안정성과의 관계(저장 조건:80℃, 기밀, 저장기간: 1일 또는 7일)

수산화나트륨의 농도(mM) pH 분해생성물의 양 (%) 80℃-1일 80℃-7일

0 5.3 16.0 63.7 0.01 5.9 14.1 60.6 0.1 6.1 14.3 56.0 1.0 7.3 9.7 33.7 2.0 8.9 4.6 12.4 3.0 9.4 5.0 9.8 4.0 10.4 6.0 9.7 5.0 10.8 9.7 11.4 10.0 13.1 71.5 90.6

표의 숫자는 화합물 1의 분해에 의해 생성된 분해생성물의 전체량(%)을 나타낸다.

분해생성물을 거의 생성하지 않고 의약으로 사용될 만큼 충분히 안정한 약학적 제제는 유용한 벤즈아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 쉽게 분해생성물을 생성하지 않는 첨가제와 혼합하고, 유기산염, 아미노 화합물 또는 무기 염기성 물질과 배합하며 건식 과립화 방법에 의해 고형 제제를 생성하고 추가로 액체 제제의 pH를 4 내지 12로 조절함으로써 얻어진다.

Claims (14)

1. 식 (1)로 나타내어지는 벤즈아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;

   락토스, 무수 락토스, D-만니톨, 옥수수 전분 및 결정성 셀룰로오스락토스, 무수 락토스, D-만니톨, 옥수수 전분 및 결정성 셀룰로오스로 이루어진 그룹에서 선택되는 부형제;

   마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산 및 활석으로 이루어진 그룹에서 선택되는 윤활제;

   부분적으로 미리 젤라틴화된 전분, 카르멜로스 칼슘 및 카르복시메틸전분 나트륨으로 이루어진 그룹에서 선택되는 붕괴제; 및

   트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민, 트리이소프로판올아민, 디하이드록시알루미늄 아미노아세테이트, 아르기닌, 크레아티닌, 글루탐산 나트륨, 글리신, L-아르기닌 L-글루타메이트 및 카바콜로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노 화합물, 및

   탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산암모늄, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 인산이나트륨 및 암모니아로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 무기 염기성 물질로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 포함하며,

   항암제; 자기면역질환, 피부병, 감염증, 혈관성 질환, 알레르기성 질환, 소화관 장해, 호르몬성 질환, 당뇨병 등의 치료제 및/또는 개선제; 유전자 치료의 효과증진제; 및 면역억제제로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 약학적 제제.

   

   (여기서 A는 식 (2)의 어느 하나에 의해 나타내어지는 구조를 나타낸다

   

   )
2. 제 1항에 있어서,

   상기 부형제는 D-만니톨이고,

   상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트 및 활석으로 이루어진 그룹에서 선택되며,

   상기 붕괴제는 부분적으로 미리 젤라틴화된 전분, 카르멜로스 칼슘 및 카르복시메틸전분 나트륨으로 이루어진 그룹에서 선택되고,

   상기 아미노 화합물은 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민, 트리이소프로판올아민, 디하이드록시알루미늄 아미노아세테이트, 아르기닌, 크레아티닌, 글루탐산 나트륨, 글리신, L-아르기닌 L-글루타메이트 및 카바콜로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며,

   상기 무기 염기성 물질은 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산암모늄, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 인산이나트륨 및 암모니아로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 약학적 제제.
3. 식 (1)로 나타내어지는 벤즈아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;

   프로필렌 글리콜, 디메틸아세트아마이드 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택되는 하나 이상의 용매; 및

   푸마르산 모노나트륨, 알긴산 나트륨, 데히드로아세트산 나트륨, 에리토르브산 나트륨 및 시트르산 트리나트륨으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 유기산염,

   트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민, 트리이소프로판올아민, 디하이드록시알루미늄 아미노아세테이트, 아르기닌, 크레아티닌, 글루탐산 나트륨, 글리신, L-아르기닌 L-글루타메이트 및 카바콜로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노 화합물, 및

   탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산암모늄, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 인산이나트륨 및 암모니아로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 무기 염기성 물질로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 포함하며,

   항암제; 자기면역질환, 피부병, 감염증, 혈관성 질환, 알레르기성 질환, 소화관 장해, 호르몬성 질환, 당뇨병 등의 치료제 및/또는 개선제; 유전자 치료의 효과증진제; 및 면역억제제로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 약학적 제제.

   

   (여기서 A는 식 (2)의 어느 하나에 의해 나타내어지는 구조를 나타낸다

   

   )
4. 제 3항에 있어서,

   상기 용매는 폴리에틸렌 글리콜 400이고,

   pH는 염산 또는 수산화 나트륨으로 7 내지 11로 조절되는 약학적 제제
5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 벤즈아미드 유도체가 식 (3)으로 나타내어지는 약학적 제제.

   
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