JP2003507330A - ベンズアミド誘導体を有効成分とする製剤 - Google Patents
ベンズアミド誘導体を有効成分とする製剤Info
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Abstract
(57)【要約】
ベンズアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩に、分解物を生じにくい添加剤と混合すること、有機酸塩、アミン化合物および無機塩基性物質を配合すること、乾式造粒法で固形製剤を製造すること、さらに溶液製剤のpHを４〜12に調整することにより安定な製剤を得る。分解物の生成が少なく、医薬品として利用するに十分に安定な製剤を得ることができる。
Description
【０００１】
発明の分野
本発明は、医薬品、特に制癌剤として有用なベンズアミド誘導体またはその薬
学的に許容される塩を有効成分として含有する製剤に関する。
学的に許容される塩を有効成分として含有する製剤に関する。
【０００２】
背景技術
本発明に示されるベンズアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩は、ヒ
ストン脱アセチル化酵素阻害作用や分化誘導作用を持ち、細胞の増殖に関わる疾
患、例えば、悪性腫瘍、自己免疫疾患、皮膚病、感染症、血管性疾患、アレルギ
ー性疾患、消化管障害、ホルモン性疾患、糖尿病などの治療・改善剤、遺伝子治
療の効果増強薬または免疫抑制剤として有用である。特に制癌剤として効果が高
く、造血器腫瘍、固形癌に有効である（特開平10−152462号公報）。
ストン脱アセチル化酵素阻害作用や分化誘導作用を持ち、細胞の増殖に関わる疾
患、例えば、悪性腫瘍、自己免疫疾患、皮膚病、感染症、血管性疾患、アレルギ
ー性疾患、消化管障害、ホルモン性疾患、糖尿病などの治療・改善剤、遺伝子治
療の効果増強薬または免疫抑制剤として有用である。特に制癌剤として効果が高
く、造血器腫瘍、固形癌に有効である（特開平10−152462号公報）。
【０００３】
しかしながら、本発明のベンズアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩
は、それ自体は安定であるにも関わらず、経口、経皮、あるいは組織内投与に適
する剤形とするために一般に使用される添加物、例えば軽質無水ケイ酸、乳糖、
トウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロース、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウム、酸化チタン、ポリエチレングリコール類およびポリソルベート類な
どの添加物を加えると、不安定となり経時的に著しく分解する。
は、それ自体は安定であるにも関わらず、経口、経皮、あるいは組織内投与に適
する剤形とするために一般に使用される添加物、例えば軽質無水ケイ酸、乳糖、
トウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロース、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウム、酸化チタン、ポリエチレングリコール類およびポリソルベート類な
どの添加物を加えると、不安定となり経時的に著しく分解する。
【０００４】
また、最も一般的な固形製剤の製剤化手法である、湿式造粒法で錠剤とするこ
とにより、さらに不安定となり、単なる加水分解物とは異なる分解物を大量に生
じ、有効成分の比率が約 0.001〜25％程度の低濃度の製剤で特に著しく分解し、
医薬品として提供するに値する安定な固形製剤は得られなかった。また、液剤と
して通常用いられる成分、例えばポリソルベート類、ポリエチレングリコール類
およびグリセリンなどを用いた製剤も、同様に不安定であった。このため、ベン
ズアミド誘導体またはその塩を有効成分として約 0.001〜25％程度含有する製剤
の、医薬品としての利用は困難であった。
とにより、さらに不安定となり、単なる加水分解物とは異なる分解物を大量に生
じ、有効成分の比率が約 0.001〜25％程度の低濃度の製剤で特に著しく分解し、
医薬品として提供するに値する安定な固形製剤は得られなかった。また、液剤と
して通常用いられる成分、例えばポリソルベート類、ポリエチレングリコール類
およびグリセリンなどを用いた製剤も、同様に不安定であった。このため、ベン
ズアミド誘導体またはその塩を有効成分として約 0.001〜25％程度含有する製剤
の、医薬品としての利用は困難であった。
【０００５】
発明の開示
本発明の目的は、医薬品として有用なベンズアミド誘導体またはその薬学的に
許容される塩を有効成分として含有する組成物の安定性を向上し、医薬品製剤と
して有効に利用することを目的とするものである。
許容される塩を有効成分として含有する組成物の安定性を向上し、医薬品製剤と
して有効に利用することを目的とするものである。
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するために、ベンズアミド誘導体またはその薬
学的に許容される塩に種々の添加物を加えた溶液、粉末、固形成形物について、
温度、湿度や物理化学的性質が及ぼす影響を鋭意検討した結果、製剤に一般的に
用いられる添加物のうちベンズアミド誘導体の分解を引き起こしにくい添加物を
選択して用いること、有機酸塩、アミノ化合物および無機塩基性物質等を安定化
剤として添加すること、乾式造粒法により製造すること、あるいはpHを４〜12の
範囲、好ましくはpH７〜11の範囲に調整することにより、有効成分の不安定性の
問題を解決し、安定で、良好な製剤の製造を可能にし、本発明を完成するに到っ
た。
学的に許容される塩に種々の添加物を加えた溶液、粉末、固形成形物について、
温度、湿度や物理化学的性質が及ぼす影響を鋭意検討した結果、製剤に一般的に
用いられる添加物のうちベンズアミド誘導体の分解を引き起こしにくい添加物を
選択して用いること、有機酸塩、アミノ化合物および無機塩基性物質等を安定化
剤として添加すること、乾式造粒法により製造すること、あるいはpHを４〜12の
範囲、好ましくはpH７〜11の範囲に調整することにより、有効成分の不安定性の
問題を解決し、安定で、良好な製剤の製造を可能にし、本発明を完成するに到っ
た。
【０００７】
すなわち本発明は、［１］式（１）：
【化４】
【０００８】
［式中、Ａは式（２）：
【化５】
【０００９】
で示される構造のいずれかを表す。］
で表されるベンズアミド誘導体およびその薬学的に許容される塩と、賦形剤、
崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤および溶剤からなる群から選択された
１種または２種以上を含有してなる製剤であり、
崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤および溶剤からなる群から選択された
１種または２種以上を含有してなる製剤であり、
【００１０】
［２］前記ベンズアミド誘導体が、式（３）：
【化６】
【００１１】
で示される［１］に記載の製剤であり、
［３］前記賦形剤が、Ｄ−マンニトールである［１］または［２］に記載の製
剤であり、 ［４］前記崩壊剤が、部分α化デンプン、カルメロースカルシウムおよびカル
ボキシメチルスターチナトリウムからなる群から選択された１種または２種以上
である［１］〜［３］のいずれかに記載の製剤であり、 ［５］前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースである［１］〜［４］の
いずれかに記載の製剤であり、
剤であり、 ［４］前記崩壊剤が、部分α化デンプン、カルメロースカルシウムおよびカル
ボキシメチルスターチナトリウムからなる群から選択された１種または２種以上
である［１］〜［３］のいずれかに記載の製剤であり、 ［５］前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースである［１］〜［４］の
いずれかに記載の製剤であり、
【００１２】
［６］前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクから選択された
１種または２種である［１］〜［５］のいずれかに記載の製剤であり、 ［７］前記コーティング剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである［
１］〜［６］のいずれかに記載の製剤であり、 ［８］前記溶剤が、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミドおよびポリ
エチレングリコールからなる群から選択された１種または２種以上である［１］
〜［７］のいずれかに記載の製剤であり、 ［９］有機酸塩、アミノ化合物および無機塩基性物質からなる群から選択され
た１種または２種以上を添加してなる［１］〜［８］のいずれかに記載の製剤で
あり、
１種または２種である［１］〜［５］のいずれかに記載の製剤であり、 ［７］前記コーティング剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである［
１］〜［６］のいずれかに記載の製剤であり、 ［８］前記溶剤が、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミドおよびポリ
エチレングリコールからなる群から選択された１種または２種以上である［１］
〜［７］のいずれかに記載の製剤であり、 ［９］有機酸塩、アミノ化合物および無機塩基性物質からなる群から選択され
た１種または２種以上を添加してなる［１］〜［８］のいずれかに記載の製剤で
あり、
【００１３】
［10］前記有機酸塩がフマル酸一ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、デヒド
ロ酢酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウムおよびクエン酸三ナトリウムから
なる群から選択された１種または２種以上である［１］〜［９］のいずれかに記
載の製剤であり、 ［11］前記アミノ化合物がトリスヒドロキシメチルアミノメタン、モノエタノ
ールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノール
アミン、トリイソプロパノールアミン、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテ
ート、アルギニン、クレアチニン、グルタミン酸ナトリウム、グリシン、Ｌ−ア
ルギニンＬ−グルタメートおよびカルバコールからなる群から選択された１種ま
たは２種以上である［１］〜［９］のいずれかに記載の製剤であり、
ロ酢酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウムおよびクエン酸三ナトリウムから
なる群から選択された１種または２種以上である［１］〜［９］のいずれかに記
載の製剤であり、 ［11］前記アミノ化合物がトリスヒドロキシメチルアミノメタン、モノエタノ
ールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノール
アミン、トリイソプロパノールアミン、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテ
ート、アルギニン、クレアチニン、グルタミン酸ナトリウム、グリシン、Ｌ−ア
ルギニンＬ−グルタメートおよびカルバコールからなる群から選択された１種ま
たは２種以上である［１］〜［９］のいずれかに記載の製剤であり、
【００１４】
［12］前記無機塩基性物質が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、リン酸二ナ
トリウム塩およびアンモニアからなる群から選択された１種または２種以上であ
る［１］〜［９］のいずれかに記載の製剤であり、 ［13］乾式造粒法で顆粒を製造することを特徴とする［１］〜［12］のいずれ
かに記載の固形製剤であり、 ［14］pHを４〜12の範囲に調整することを特徴とする［１］〜［13］のいずれ
かに記載の溶液製剤である。
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、リン酸二ナ
トリウム塩およびアンモニアからなる群から選択された１種または２種以上であ
る［１］〜［９］のいずれかに記載の製剤であり、 ［13］乾式造粒法で顆粒を製造することを特徴とする［１］〜［12］のいずれ
かに記載の固形製剤であり、 ［14］pHを４〜12の範囲に調整することを特徴とする［１］〜［13］のいずれ
かに記載の溶液製剤である。
【００１５】
発明の実施の形態
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の意味する製剤とは、一般に有効成分に１種類以上の添加物を処方して
製造され、医薬品として様々な形態で用いるために適した形にしたものを意味す
る。
製造され、医薬品として様々な形態で用いるために適した形にしたものを意味す
る。
【００１６】
本発明において固形製剤、特に散剤を製造するには、有効成分に１種類以上の
分解を引き起こしにくい添加物を加え、当業者が通常行う方法で製造することが
できる。分解を引き起こしにくい添加物は、賦形剤としては、Ｄ−マンニトール
を、崩壊剤としては部分α化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウムお
よびカルメロースカルシウムを、結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロース
を、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウムおよびタルクを、コーティング剤
としてはヒドロキシプロピルメチルセルロースを例示することができ、これらは
１種または２種以上使用することができる。
分解を引き起こしにくい添加物を加え、当業者が通常行う方法で製造することが
できる。分解を引き起こしにくい添加物は、賦形剤としては、Ｄ−マンニトール
を、崩壊剤としては部分α化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウムお
よびカルメロースカルシウムを、結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロース
を、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウムおよびタルクを、コーティング剤
としてはヒドロキシプロピルメチルセルロースを例示することができ、これらは
１種または２種以上使用することができる。
【００１７】
また、本発明において固形製剤、特に乾式造粒法によって顆粒剤、錠剤および
カプセル剤を製造するには、有効成分に分解を引き起こしにくい添加物を加え、
グラニュレーターやＶ型混合機などの攪拌機で混合した後、ローラコンパクター
により圧縮成型し、更にパワーミルで破砕し造粒顆粒とする乾式造粒法により製
造することができる。
カプセル剤を製造するには、有効成分に分解を引き起こしにくい添加物を加え、
グラニュレーターやＶ型混合機などの攪拌機で混合した後、ローラコンパクター
により圧縮成型し、更にパワーミルで破砕し造粒顆粒とする乾式造粒法により製
造することができる。
【００１８】
また、有効成分にフマル酸一ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、デヒドロ酢
酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウムおよびクエン酸三ナトリウム等の有機
酸塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、モノエタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロ
パノールアミン、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、アルギニン、ク
レアチニン、グルタミン酸ナトリウム、グリシン、Ｌ−アルギニンＬ−グルタメ
ートおよびカルバコール等のアミノ化合物、および炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸リチウム、炭酸ストロンチウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ストロンチウム、水酸化ナ
トリウム、リン酸二ナトリウム塩およびアンモニア等の無機塩基物質からなる群
から選択された１種または２種以上を加えた後、乾式造粒を行うことによりさら
に安定な顆粒剤、錠剤およびカプセル剤を得ることができる。
酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウムおよびクエン酸三ナトリウム等の有機
酸塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、モノエタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロ
パノールアミン、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、アルギニン、ク
レアチニン、グルタミン酸ナトリウム、グリシン、Ｌ−アルギニンＬ−グルタメ
ートおよびカルバコール等のアミノ化合物、および炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸リチウム、炭酸ストロンチウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ストロンチウム、水酸化ナ
トリウム、リン酸二ナトリウム塩およびアンモニア等の無機塩基物質からなる群
から選択された１種または２種以上を加えた後、乾式造粒を行うことによりさら
に安定な顆粒剤、錠剤およびカプセル剤を得ることができる。
【００１９】
また、有機酸塩、アミノ化合物および無機塩基性物質を添加する場合は、賦形
剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤およびコーティング剤等の添加物に特に制限なく使
用することができ、賦形剤としては、乳糖、無水乳糖、Ｄ−マンニトール、トウ
モロコシデンプン、結晶セルロース等を、結合剤としてはヒドロキシプロピルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、グリセリン、水等を、崩
壊剤としてはカルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース、部分α化デンプン等を、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク等を、コーティング剤と
してはヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタアクリル酸コポリマー、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート等を例示することができる。
剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤およびコーティング剤等の添加物に特に制限なく使
用することができ、賦形剤としては、乳糖、無水乳糖、Ｄ−マンニトール、トウ
モロコシデンプン、結晶セルロース等を、結合剤としてはヒドロキシプロピルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、グリセリン、水等を、崩
壊剤としてはカルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース、部分α化デンプン等を、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク等を、コーティング剤と
してはヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタアクリル酸コポリマー、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート等を例示することができる。
【００２０】
また、本発明において安定な液剤、シロップ剤、注射剤、乳剤、懸濁剤、座剤
および内容物が液体のソフトカプセル剤またはハードカプセル剤等を製造するに
は、プロピレングリコールおよびジメチルアセトアミド等のような有効成分の分
解を引き起こしにくい溶媒に溶解し、当業者が通常行う方法で製造することがで
きる。
および内容物が液体のソフトカプセル剤またはハードカプセル剤等を製造するに
は、プロピレングリコールおよびジメチルアセトアミド等のような有効成分の分
解を引き起こしにくい溶媒に溶解し、当業者が通常行う方法で製造することがで
きる。
【００２１】
さらに、有効成分としてフマル酸一ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、デヒ
ドロ酢酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム等の有
機酸塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、モノエタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプ
ロパノールアミン、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、アルギニン、
クレアチニン、グルタミン酸ナトリウム、グリシン、Ｌ−アルギニンＬ−グルタ
メートおよびカルバコール等のアミン化合物、および炭酸アンモニウム、リン酸
二ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ストロンチ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ス
トロンチウム、水酸化ナトリウム、アンモニア等の無機塩基化合物から選択され
た１種または２種以上を溶媒に溶解すること、酸または塩基でpHを４〜12の範囲
に調整することで、さらに安定な液剤、シロップ剤、注射剤、乳剤、懸濁剤、座
剤および内容物が液体のソフトカプセル剤またはハードカプセル剤等を得ること
ができる。
ドロ酢酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム等の有
機酸塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、モノエタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプ
ロパノールアミン、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、アルギニン、
クレアチニン、グルタミン酸ナトリウム、グリシン、Ｌ−アルギニンＬ−グルタ
メートおよびカルバコール等のアミン化合物、および炭酸アンモニウム、リン酸
二ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ストロンチ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ス
トロンチウム、水酸化ナトリウム、アンモニア等の無機塩基化合物から選択され
た１種または２種以上を溶媒に溶解すること、酸または塩基でpHを４〜12の範囲
に調整することで、さらに安定な液剤、シロップ剤、注射剤、乳剤、懸濁剤、座
剤および内容物が液体のソフトカプセル剤またはハードカプセル剤等を得ること
ができる。
【００２２】
ここで、酸または塩基とは、医薬品として用いることのできる有機塩基、無機
塩基、有機酸、無機酸を表す。有機塩基とは、トリスヒドロキシメチルアミノメ
タン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジ
イソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、アルギニンなどを意味
する。無機塩基とは、水酸化ナトリウム、アンモニア水、炭酸水素カリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどを意味する。有機酸とは
、クエン酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、乳酸などを意味する。無機酸とは、塩酸
、硫酸、リン酸などを意味する。
塩基、有機酸、無機酸を表す。有機塩基とは、トリスヒドロキシメチルアミノメ
タン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジ
イソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、アルギニンなどを意味
する。無機塩基とは、水酸化ナトリウム、アンモニア水、炭酸水素カリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどを意味する。有機酸とは
、クエン酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、乳酸などを意味する。無機酸とは、塩酸
、硫酸、リン酸などを意味する。
【００２３】
また、本発明において凍結乾燥製剤を製造するには、有効成分を溶媒として知
られる従来公知のもの、例えば精製水、マクロゴール、プロピレングリコール、
ポリソルベートおよびジメチルアセトアミド等からなる群から選択された１種ま
たは２種以上と混合し、更に糖類、ゼラチン、デキストリン、フマル酸一ナトリ
ウム、アルギン酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウ
ム、エリソルビン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、アルギニン−グルタメ
ート等の有機酸塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、アンモニア水、モノ
エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパ
ノールアミン、トリイソプロパノールアミン、ジヒドロキシアルミニウムアミノ
アセテート、アルギニン、クレアチニン、グリシン、カルバコール等のアミン化
合物、炭酸アンモニウム、リン酸二ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基化合物から選択された１種または２種以
上を加え、更に必要に応じ酸または塩基でpHを４〜12に調整後、凍結下で減圧乾
燥し製造することができる。
られる従来公知のもの、例えば精製水、マクロゴール、プロピレングリコール、
ポリソルベートおよびジメチルアセトアミド等からなる群から選択された１種ま
たは２種以上と混合し、更に糖類、ゼラチン、デキストリン、フマル酸一ナトリ
ウム、アルギン酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウ
ム、エリソルビン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、アルギニン−グルタメ
ート等の有機酸塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、アンモニア水、モノ
エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパ
ノールアミン、トリイソプロパノールアミン、ジヒドロキシアルミニウムアミノ
アセテート、アルギニン、クレアチニン、グリシン、カルバコール等のアミン化
合物、炭酸アンモニウム、リン酸二ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基化合物から選択された１種または２種以
上を加え、更に必要に応じ酸または塩基でpHを４〜12に調整後、凍結下で減圧乾
燥し製造することができる。
【００２４】
本発明のこれら医薬製剤の投与方法には特に制限はなく、各種製剤形態、患者
の年齢、性別、疾患の程度およびその他の条件に応じた方法で投与される。例え
ば錠剤、丸剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場
合には、経口投与され、注射剤の場合は、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の
通常の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋肉内、皮下
もしくは腹腔内投与される。凍結乾燥製剤の場合は、生理食塩液、精製水等の溶
解液で溶解後、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈
内投与され、さらに必要に応じて単独で筋肉内、皮下もしくは腹腔内投与される
。坐剤の場合は直腸内投与される。
の年齢、性別、疾患の程度およびその他の条件に応じた方法で投与される。例え
ば錠剤、丸剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場
合には、経口投与され、注射剤の場合は、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の
通常の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋肉内、皮下
もしくは腹腔内投与される。凍結乾燥製剤の場合は、生理食塩液、精製水等の溶
解液で溶解後、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈
内投与され、さらに必要に応じて単独で筋肉内、皮下もしくは腹腔内投与される
。坐剤の場合は直腸内投与される。
【００２５】
本発明のこれら医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度お
よびその他の条件により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量としては、
体重１kg当り、一日約0.0001〜100mg 程度とするのがよい。また投与単位形態の
製剤中には有効成分化合物が約0.001〜1,000mgの範囲で含有されることが望まし
い。
よびその他の条件により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量としては、
体重１kg当り、一日約0.0001〜100mg 程度とするのがよい。また投与単位形態の
製剤中には有効成分化合物が約0.001〜1,000mgの範囲で含有されることが望まし
い。
【００２６】
本発明の製剤の有効成分であるベンズアミド誘導体またはその薬学的に許容さ
れる塩は、例えば特開平10−152462号公報記載の方法で製造することができる。 また、本発明でいう医薬品とは、制癌剤の他、自己免疫疾患、皮膚病、感染症
、血管性疾患、アレルギー性疾患、消化管障害、ホルモン性疾患、糖尿病などの
治療・改善剤、遺伝子治療の効果増強薬または免疫抑制剤を表す。
れる塩は、例えば特開平10−152462号公報記載の方法で製造することができる。 また、本発明でいう医薬品とは、制癌剤の他、自己免疫疾患、皮膚病、感染症
、血管性疾患、アレルギー性疾患、消化管障害、ホルモン性疾患、糖尿病などの
治療・改善剤、遺伝子治療の効果増強薬または免疫抑制剤を表す。
【００２７】
実施例
以下、下記の化合物、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−
３−イル）メトキシカルボニル］アミノメチルベンズアミド（化合物１）につい
て参考例、実施例により本発明の内容を詳細に説明するが、本発明はこれらによ
り限定されるものではない。
３−イル）メトキシカルボニル］アミノメチルベンズアミド（化合物１）につい
て参考例、実施例により本発明の内容を詳細に説明するが、本発明はこれらによ
り限定されるものではない。
【００２８】
【化７】
【００２９】実施例１．
化合物１を１ｇと、Ｄ−マンニトール、部分α化デンプン、カルメロースカル
シウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、ステアリン酸マグネシウム、タルクのそれぞれの１ｇを混合し散剤とした。同
様にして、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、カルメロース、軽質
無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化チタンを混合して比較対
照試料とした。これらの製剤を、60℃の気密条件下で４週間、および40℃相対湿
度75％開放の条件下で３ヶ月間保存した際の、HPLC分析による、有効成分に対す
る分解物の割合（％）を表（１）に示した。Ｄ−マンニトール、部分α化デンプ
ンカルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルクと１：１に配合して製
造した散剤は、安定であった。
シウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、ステアリン酸マグネシウム、タルクのそれぞれの１ｇを混合し散剤とした。同
様にして、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、カルメロース、軽質
無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化チタンを混合して比較対
照試料とした。これらの製剤を、60℃の気密条件下で４週間、および40℃相対湿
度75％開放の条件下で３ヶ月間保存した際の、HPLC分析による、有効成分に対す
る分解物の割合（％）を表（１）に示した。Ｄ−マンニトール、部分α化デンプ
ンカルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルクと１：１に配合して製
造した散剤は、安定であった。
【００３０】
【表１】
【００３１】実施例２．
表（２）に示す処方の製剤ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅおよびｆを、次の手順で製造し
た。すなわち、化合物１と、処方量の１／８，２／８，５／８に分割したＤ−マ
ンニトールをグラニュレーターを用い混合しながら順次加えて均一な混合粉末と
した。更に、処方量の１／２のステアリン酸マグネシウムを加えＶ型混合機で20
分間混合した後、ローラコンパクターにより圧縮成型し、更にパワーミルで破砕
し造粒顆粒とした。続いて、処方量のカルボキシメチルスターチナトリウム、処
方量の１／２のステアリン酸マグネシウムを加えＶ型混合機で混合し、打錠機で
製錠し、試料ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅおよびｆを得た。
た。すなわち、化合物１と、処方量の１／８，２／８，５／８に分割したＤ−マ
ンニトールをグラニュレーターを用い混合しながら順次加えて均一な混合粉末と
した。更に、処方量の１／２のステアリン酸マグネシウムを加えＶ型混合機で20
分間混合した後、ローラコンパクターにより圧縮成型し、更にパワーミルで破砕
し造粒顆粒とした。続いて、処方量のカルボキシメチルスターチナトリウム、処
方量の１／２のステアリン酸マグネシウムを加えＶ型混合機で混合し、打錠機で
製錠し、試料ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅおよびｆを得た。
【００３２】
【表２】
【００３３】参考例１．
化合物１と配合時に比較的安定なＤ−マンニトール、部分α化デンプン、カル
メロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロー
スおよびポリビニルピロリドンK30 等を、表（３）に示した処方で湿式造粒法に
より顆粒とし、打錠機で製錠し、試料ｇ〜ｉを得た。
メロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロー
スおよびポリビニルピロリドンK30 等を、表（３）に示した処方で湿式造粒法に
より顆粒とし、打錠機で製錠し、試料ｇ〜ｉを得た。
【００３４】
【表３】
【００３５】
実施例２および参考例１で得られた試料を、60℃の気密条件下で４週間および
80℃気密の条件で３日間保存した際の、HPLC分析による、化合物１の分解物の割
合（％）を表（４）に示す。参考例１に示した、湿式造粒法による有効成分を１
mg含有した製剤は、加水分解物以外の分解物を生じ不安定であったが、実施例２
の本発明試料は、 5.0mgおよび 1.0mg含有製剤共に、分解物の発生が低く抑えら
れ安定性が良好である。
80℃気密の条件で３日間保存した際の、HPLC分析による、化合物１の分解物の割
合（％）を表（４）に示す。参考例１に示した、湿式造粒法による有効成分を１
mg含有した製剤は、加水分解物以外の分解物を生じ不安定であったが、実施例２
の本発明試料は、 5.0mgおよび 1.0mg含有製剤共に、分解物の発生が低く抑えら
れ安定性が良好である。
【００３６】
【表４】
【００３７】実施例３．
化合物１をプロピレングリコールまたはジメチルアセトアミドに20mg／mlの濃
度に溶解し、溶液製剤とした。また、比較対照試料として、化合物１をポリソル
ベート80、またはポリエチレングリコール400 に20mg／mlの濃度に溶解した。表
（５）は、これらの製剤を80℃気密の条件で３日間保存した際の、化合物１の分
解物の割合（％）を示したものである。プロピレングリコールまたはジメチルア
セトアミドに溶解したときは安定性が良好であった。
度に溶解し、溶液製剤とした。また、比較対照試料として、化合物１をポリソル
ベート80、またはポリエチレングリコール400 に20mg／mlの濃度に溶解した。表
（５）は、これらの製剤を80℃気密の条件で３日間保存した際の、化合物１の分
解物の割合（％）を示したものである。プロピレングリコールまたはジメチルア
セトアミドに溶解したときは安定性が良好であった。
【００３８】
【表５】
【００３９】実施例４．
化合物１をポリエチレングリコール400 に20mg／mlの濃度で溶解し溶液製剤と
し、これを比較対照試料とした。この比較対照試料に、各種添加物を0.05Ｍの濃
度で添加し、本発明の溶液製剤とした。表（６）は、これらの製剤および比較対
照試料を80℃気密の条件で３日間保存した際の、有効成分の分解物の割合（％）
を示したものである。本発明の有機酸塩、アミノ化合物および無機塩基性物質を
添加した試料は安定性が向上した。
し、これを比較対照試料とした。この比較対照試料に、各種添加物を0.05Ｍの濃
度で添加し、本発明の溶液製剤とした。表（６）は、これらの製剤および比較対
照試料を80℃気密の条件で３日間保存した際の、有効成分の分解物の割合（％）
を示したものである。本発明の有機酸塩、アミノ化合物および無機塩基性物質を
添加した試料は安定性が向上した。
【００４０】
【表６】
【００４１】実施例５．
化合物１をポリエチレングリコール400 に20mg／mlの濃度で溶解し、pHを塩酸
または水酸化ナトリウムで変化させた 0.1Ｍトリスヒドロキシメチルアミノメタ
ン緩衝液を等量加え、化合物１を10mg／mlの溶液製剤とした。表（７）は、これ
らの製剤を80℃気密の条件で３日間保存した際の、有効成分の分解物の割合を示
したものである。本発明のpHを約７〜11の範囲に調整した試料は、安定性が良好
であった。
または水酸化ナトリウムで変化させた 0.1Ｍトリスヒドロキシメチルアミノメタ
ン緩衝液を等量加え、化合物１を10mg／mlの溶液製剤とした。表（７）は、これ
らの製剤を80℃気密の条件で３日間保存した際の、有効成分の分解物の割合を示
したものである。本発明のpHを約７〜11の範囲に調整した試料は、安定性が良好
であった。
【００４２】
【表７】
【００４３】実施例６．
化合物１をポリエチレングリコール400 に20mg／mlの濃度で溶解し、水酸化ナ
トリウムを０mMから10mMまでの濃度で変化させ添加し、溶液製剤とした。表（８
）は、これらの製剤のpHと80℃気密の条件で１日あるいは７日間保存した際の、
有効成分の分解物の割合を示したものである。本発明のpHを約７〜11の範囲に調
整した試料は、安定性が良好であった。
トリウムを０mMから10mMまでの濃度で変化させ添加し、溶液製剤とした。表（８
）は、これらの製剤のpHと80℃気密の条件で１日あるいは７日間保存した際の、
有効成分の分解物の割合を示したものである。本発明のpHを約７〜11の範囲に調
整した試料は、安定性が良好であった。
【００４４】
【表８】
【００４５】
産業上の利用可能性
医薬品として有用なベンズアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩に、
分解物を生じにくい添加剤と混合すること、有機酸塩、アミン化合物および無機
塩基性物質を配合すること、乾式造粒法で固形製剤を製造すること、さらに溶液
製剤のpHを４〜12に調整することにより、分解物の生成が少なく、医薬品として
利用するに十分に安定な製剤を得ることができる。
分解物を生じにくい添加剤と混合すること、有機酸塩、アミン化合物および無機
塩基性物質を配合すること、乾式造粒法で固形製剤を製造すること、さらに溶液
製剤のpHを４〜12に調整することにより、分解物の生成が少なく、医薬品として
利用するに十分に安定な製剤を得ることができる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 47/18 Ａ６１Ｋ 47/18
47/36 47/36
47/38 47/38
Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00
// Ｃ０７Ｄ 213/30 Ｃ０７Ｄ 213/30
213/65 213/65
213/75 213/75
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 坂部 雅弘
千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井製薬
工業株式会社内
(72)発明者 酒井 郁朗
千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井製薬
工業株式会社内
Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 CA02 CA17 DA01
4C076 AA31 CC27 DD28C DD38E
DD41C DD43C DD50Q DD51Q
EE32L EE38B FF36 FF63
GG05
4C086 AA01 BC17 MA05 MA41 NA03
ZB26
Claims (14)
- 【請求項１】 式（１）： 【化１】 ［式中、Ａは式（２）： 【化２】 で示される構造のいずれかを表す。］ で表されるベンズアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩と、賦形剤、
崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤および溶剤からなる群から選択された
１種または２種以上を含有してなる製剤。 - 【請求項２】 前記ベンズアミド誘導体が、式（３）： 【化３】 で示される請求項１に記載の製剤。
- 【請求項３】 前記賦形剤が、Ｄ−マンニトールである請求項１または２に
記載の製剤。 - 【請求項４】 前記崩壊剤が、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム
およびカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群から選択された１種また
は２種以上である請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤。 - 【請求項５】 前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースである請求項
１〜４のいずれか１項に記載の製剤。 - 【請求項６】 前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクから
選択された１種または２種である請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。 - 【請求項７】 前記コーティング剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スである請求項１〜６のいずれか１項に記載の製剤。 - 【請求項８】 前記溶剤が、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド
およびポリエチレングリコールからなる群から選択された１種または２種以上で
ある請求項１〜７のいずれか１項に記載の製剤。 - 【請求項９】 有機酸塩、アミノ化合物および無機塩基性物質からなる群か
ら選択された１種または２種以上を添加してなる請求項１〜８のいずれか１項に
記載の製剤。 - 【請求項１０】 前記有機酸塩がフマル酸一ナトリウム、アルギン酸ナトリ
ウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウムおよびクエン酸三ナ
トリウムからなる群から選択された１種または２種以上である請求項１〜９のい
ずれか１項に記載の製剤。 - 【請求項１１】 前記アミノ化合物がトリスヒドロキシメチルアミノメタン
、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソ
プロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、ジヒドロキシアルミニウム
アミノアセテート、アルギニン、クレアチニン、グルタミン酸ナトリウム、グリ
シン、Ｌ−アルギニンＬ−グルタメートおよびカルバコールからなる群から選択
された１種または２種以上である請求項１〜９のいずれか１項に記載の製剤。 - 【請求項１２】 前記無機塩基性物質が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム
、リン酸二ナトリウム塩およびアンモニアからなる群から選択された１種または
２種以上である請求項１〜９のいずれか１項に記載の製剤。 - 【請求項１３】 乾式造粒法で顆粒を製造することを特徴とする請求項１〜
12のいずれか１項に記載の固形製剤。 - 【請求項１４】 pHを４〜12の範囲に調整することを特徴とする請求項１〜
13のいずれか１項に記載の溶液製剤。
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