TWI245630B

TWI245630B - Pharmaceutical agent comprising a benzamide derivatives as active ingredient

Info

Publication number: TWI245630B
Application number: TW089115860A
Authority: TW
Inventors: Tsuneji Suzuki; Tomoyuki Ando; Masahiko Ishibashi; Masahiro Sakabe; Ikuo Sakai
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1999-08-16
Filing date: 2000-08-07
Publication date: 2005-12-21
Also published as: EP1207881B1; JP2003507330A; NO20020774L; CY1116273T1; NZ517356A; CZ302924B6; CN1370068A; JP2001064177A; MXPA02001575A; EE05331B1; PL353449A1; JP4854158B2; CN1205931C; NO20020774D0; ES2536705T3; RU2257206C2; ZA200201466B; DK1207881T3; KR100683876B1; UA73316C2

Description

I245630

發明領域本發明係關於一種醫藥組合物，特定言之，係關於包含作為活性成性之苯醯胺衍生物或其醫藥上可接受的鹽續的醫藥；r周配物，#亥调配物適用為藥劑，特定言之抗癌劑。背景技藝根據本發明之苯醯胺衍生物或其醫藥上可接受的鹽類具有抑制組織蛋白去乙醯化酵素及謗發分化的能力，因而適用於治療或改善涉及細胞生長的疾病（如惡性腫瘤、自體免疫疾病、皮膚病、感染、血管疾病、過敏疾病、円腸病症、荷爾蒙疾病、糖尿病等之類）的藥劑，可用為基因療法功效的增強物，或免疫抑制劑。特定言之，他們是有效的抗腫瘤劑，並且可有效對抗造血器官腫瘤及固體腫瘤（曰本未審核專利案公告（公開）案號1〇-152462)。然而，儘管本發明的這些苯醯胺衍生物及其醫藥上可接受的鹽類就其本身而言是安定的，但當他們與常用來製作劑型以適於經口、經皮膚或組織投藥之添加物（如輕矽酸酐、乳糖、玉米澱粉、羧甲基纖維素、偏矽酸鎂銘、氧化鈥、聚乙二醇及聚山梨醇酯）結合時，則變成不安定並且隨著時間而顯著分解。更進一步’當他們以濕式製粒法（是最常用來製作固體 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)八4規^0>< 297公釐^ 1245630 五、發明説明

調配物的製粒法）配製成藥片時，他們變成更不安定並大量產生不同於簡單水解物的分解產物，導致此醫藥調配物中活性成份的比例低至約〇〇〇1至25%，如此顯著的分解，使I不週合作為可提供醫療用藥之醫藥固體調配物。同樣的，使用常用作液體成份（如聚山梨醇酯、聚乙一醇及甘油）的醫藥調配物也不安定。因此很難使用含有約0.001至25%苯醯胺衍生物或其醫藥上可接受的鹽類作為活性成份之'醫藥調配物作為醫療用藥。本發明之揭示内容本發明欲增強含有醫藥上適用的苯醯胺衍生物或其醫藥上可接受的鹽類作為活性成份之組合物的安定性，並有效地用為醫藥調配物。為了要解決上述問Μ，就溫度、濕度、及物化性質對已添加苯醯胺衍生物或其醫藥上可接受的鹽類的溶液、粉末和固體形狀產物之影響進行深入研究。結果，本發明者已經發現活性成份的不安定之問題可以解法，而: 可以在常用於醫藥調配物的添加物中，選擇使用不容易诱發苯醯胺衍生物分解的添加物進行製作，添加有機酸鹽，胺基化合物及無機鹼性物質等之類作為安定劑，並使用乾式製粒法或調整ρΗ在4到12的範圍（以ρΗ 7到。的範圍較佳），製作安定且優良的醫藥調配物，因此完成本發明。因此，本發明係關於 -5-

1245630 A7 B7 五、發明説明（3 ) [1] 一種醫藥調配物，該調配物包含如式（1)苯醯胺衍生物： NH. (1) 其中A表示式（2)所示的任何一個結構：

或其醫藥上可接受的鹽類，及一種或多種添加物，該添加物選自由賦形藥、崩解劑、結合劑、潤滑劑、包覆物及溶劑所組成的群體； [2]其較佳具體實施例為上述[1]的醫藥調配物中，該苯醯胺衍生物以式（3)表示〇 (3) [3]其較佳具體實施例中，上述[1]或[2]的醫藥調配物 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

nh2 0

〇 1245630 五、發明説明（4 中’該賦形劑為D -甘露醇； [4]另—項較佳具體實施例十，上述⑴到⑺中任一瑁之醫藥調配物中，該崩解劑為選自由部分預糊化藏粉Γ叛甲基纖維素_、幾m粉㈣組成的群體中之一種或多種； [5] 較佳具體實施例中，上述⑴到[4]中任一项之醫藥調配物中，該結合劑為羥丙基纖維素； [6] 較佳具體實施例中’上述⑴到[5]中任一項之醫藥調配物中’該潤滑劑為選自硬脂酸鎂及滑石中之一種或多種； m較佳具體實施例中，上述⑴到[6]t任一項之醫藥調配物中，該包覆物為羥丙基甲基纖維基； [8] 較佳具體實施例中’上述⑴到⑺中任一項之醫藥調配物中，該溶劑為選自由丙二醇、二甲基乙醯胺及聚乙二醇所組成的群體中之一種或多種； [9] 較佳具體實施例中’上述⑴到[8]中任一項之醫藥調配物中’該調配物更包含自由有機酸鹽、胺基化合物及無機鹼性物質所組成的群體中之一種或多種· _較佳具體實施例中’上述π]到[9]中任一項之醫藥調配物中’該有機酸鹽為選自由反丁缔二酸一鋼鹽、讓酸鈉、去氫醋酸鈉、異抗壞血酸納及檸檬酸三納所組成的群體中之一種或多種； 1245630 A7 _______ B7 五、發明説明（5 ) Π1]較佳具體實施例中，上述[1]到[9]中任一項之醫藥調配物中，該胺基化合物為選自由三（羥甲基）胺基甲烷、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、三異丙酵胺、二羥胺基醋酸鋁、精胺酸、肌酸酐、麩胺酸納、甘胺酸、L·精胺酸-L -麩胺酸鹽及碳醯膽鹼所組成的群體中之一種或多種； Π2]較佳具體實施例中，上述[1]到[9]中任一項之醫藥調配物中，該無機鹼性物質為選自由碳酸鈉、碳酸部、碳酸銨、重碳酸鈉、重碳酸鉀、氫氧化鈉、磷酸二鋼及氨所組成的群體中之一種或多種； [13] 較佳具體實施例中，上述⑴到[12]中任一項之醫藥調配物中，該調配物是固體調配物，其包括依乾式製粒法製作的顆粒；及 [14] 較佳具體實施例中，上述⑴到[13]中任一項之醫藥碉配物中，該調配物是液體調配物，其pH經調整至4至12 的範圍内。進行本發明之具體實施例下文更詳細解釋本發明。本文使用的醫藥調配物一般係指以一種或數種添加物與一種或數種活性成份調配，並且配製成適於醫藥用藥的不同劑型。根據本發明，固體調配物，特定言之粉末，可以使用 -8 -

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21()X 297公爱） 1245630 A7 B7 五、發明説明（6 ) :知此技藝者慣用的方法，將一種或數種不容易謗發分解的添加物加至活性成份中而製成。不容易謗發分解的㈣物之實例包括：作為賦形劑D甘露糖醇；作為崩解^〈部份預糊化殿粉、瘦酸甲基澱粉納及叛甲基纖維素躬劑，作為結合劑之經丙I纖維素；作為潤滑劑之硬月曰酸鍰及滑石；#為包覆物之羥丙基甲基纖維素。可以使用其中一種或多種。根據本發明，固體調配物，#定言之顆粒、藥片及膠囊可以用乾式製粒法製造，在此方法中，添加不容易謗發分解的添加物至活性成份中，在一個如製粒機和V型混合機的振盪混合機中混合，在此混合物加至振盪混合機 I後，以滾筒式壓縮機壓縮成型，然後以動力粉碎機壓碎形成顆粒。更進一步，較安定的顆粒、藥片及膠囊之製法可為在活I*生成仏中添加一種或多種選自下列之物質：有機酸鹽 (如反丁烯二酸一鈉鹽、藻酸鈉、去氫醋酸鈉、異抗壞血、"内及檸樣故二納）、胺基化合物（如三（輕甲基）胺基甲烷、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、三 /、丙醇胺、胺基醋酸二羥基鋁、精胺酸、肌酸奸、麩胺酸鈉、甘胺酸、L-精胺酸、L_麩胺酸鹽及碳醯膽鹼）；無機鹼性物質（如碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鳃、碳酸銨、重碳酸鈉、重碳酸鉀、重碳酸鋰、重碳酸鳃、氫氧國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) -9 1245630五、發明説明（7 A7 B7

化鋼、鱗酸二納及枭、夂虱），並以乾式製粒法製成顆粒當添加有機酸鹽、胺某、月女基化a物或典機鹼性物使用添加物，如賦形藥、处人十丨 ’ ^ 、吉合劑、潤滑劑及包覆物’“加以限制。其實例包括作為賦形劑乳糖纤、D-甘露糖醇、玉米殿粉及晶狀纖維素；二合劑之羥丙基纖維素、罨ru^ 素4乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、甘油及水結合劑；你&山μ +丨、，作為朋解劑 < 羧甲基纖維素、羧甲纖維素#5、低度取代之輕肉其代 < 么内基纖維素及邵份預糊化澱粉；作為潤滑劑之硬脂酸鎂、又細鮫鎂、硬月日鉍鈣、硬脂酸及滑石；作為包覆物之以基甲基纖料、甲基㈣酸共聚物及丙基甲基纖雉素苯二甲酸醋。 ^ 根據本發明，安定的液體、糖漿'注射劑、乳液、懸浮液、栓劑、其内容為液體的軟膠囊或其内容為液體的硬膠囊等之類之製法可依熟知此技藝者慣用的方法，使活性成份溶於不容易謗發此活性成份分解的溶劑（如丙一醇、二甲基乙醯胺）中而製成。較士足的液體、糖漿、注射劑、乳液、懸浮液、拾劑、其内容為液體的軟膠囊或其内容為液體的硬膠囊等之類之製法可使一種或多種成份溶於溶劑中，該成份則選自：有機酸鹽（自如反丁烯二酸一鈉鹽、藻酸制、去5 醋酸鈉、異抗壞血酸鈉及檸檬酸三鈉）、胺基化合物（如二 (羥甲基）胺基甲烷、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、一

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1245630 A7 B7 五、發明説明（8 ) 異丙醇胺、三異丙醇胺、胺基醋酸二羥基鋁、精胺酸、肌酸酐、麩胺酸鈉、甘胺酸、精胺酸-L_麩胺酸鹽及碳酿膽驗）；無機鹼性物質（如碳酸銨、磷酸二鈉、碳酸鋼、反故甲硬故麵、碳u思、重碳酸鋼、重碳酸卸、重破酸鋰、重碳酸鳃、氫氧化鈉及氨），並以酸或鹼調整PH在 4到12的範圍。本文使用的酸或鹼係指可作醫療用藥的有機鹼、無機驗有機故或典機故。有機驗係指三（¾甲基）胺基甲燒、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺、精胺酸等之類的。無機鹼係指氫氧化鈉、氨水、重碳酸鉀、碳酸鉀、重碳酸鈉、碳酸鈉等之類的。有機酸係指檸檬酸、琥拍酸、醋酸、酒石酸、乳酸等之類的。無機酸係指鹽酸、硫酸、磷酸等之類的。根據本發明，為了要產生冷凍乾燥的調配物，由活性成份與傳統已知的溶劑（如一種或多種選自：純水、聚乙二醇、丙二醇、聚山梨醇醋、二甲基乙醯胺的溶劑)混合，在所產生的組合物中再添加一種或多種選自下列之添加物：[明膠、糊精、有機酸鹽(如反丁烯二酸—鋼鹽、藻錢、㈣酸㉝、去氫醋酸納、異抗壞血酸鈉及檸檬酸三鈉及精胺酸-麩胺酸鹽）、胺基化合物（如三（羥甲基）胺基甲烷、氨水、單乙醇胺、二乙醢 0咚胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、=異丙醇胺、胺基醋酸二幾基銘、精胺 -11 -

1245630 A7 -—________B7 五、發明説明（9 ) 酸、肌酸酐、甘胺酸及碳醯膽鹼）' 無機鹼性物質（如碳酸鈉、磷酸二鈉、碳酸鈉、重碳酸鈉、重碳酸鉀），然後依而要，在所產生的組合物中添加酸或驗，將其pH調至4到 12，此組合在減壓下冷凍乾燥。本發明的醫藥調配物可依任何方法投藥，端賴不同劑量型式、病患的年齡性別、疾病的嚴重性及其他條件等而定。例如藥片、藥丸、液體、糖漿、懸浮液、乳液、顆粒及膠囊可以口服；注射劑可以單獨經靜脈投藥或與慣用的補充劑（如葡萄糖及胺基酸）先形成混合物再投藥，如有需要，可單獨經肌内、皮下或腹膜内投藥。冷凍乾燥的調配物與溶劑（如生理食鹽水及純水）再組成，即可單獨經靜脈内投藥或與慣用的補充劑（如葡萄糖及胺基酸等之類）先形成混合物再投藥，如有需要，可單獨的經肌内、皮下或腹膜内投藥。栓劑可以直接經直腸内投藥。本發明醫藥調配物之劑量依投藥方式、病患的年齡性別、疾病的嚴重性等作適當的選擇。活性成份化合物的每曰劑量一般約0.0001到100毫克/公斤之範圍較佳，對此早位劑型的醫藥調配物*言，活性成份化合物在約0侧至1000毫克的範圍内較佳。本發明活性成份苯醯胺衍生物，或其醫藥上可接受的鹽類可依述於如：日本未審核專利公告案（公開）案號仏 152462的方法製作。 -12- 本紙張尺度適财@ ®家標準(CNS) A4規格(21GX297公董) - -----— __ 1245630

本文使用的醫療用藥除了指抗癌藥物外亦指用於治療及/或改善自體免疫疾病、皮膚病、感染、血管疾病、過敏症、胃腸疾病、荷爾蒙疾病、糖尿病等的藥劑，及基因療法效果的增強劑或免疫抑制劑。實例

現在本發明將參考下列化合物，N-(2_胺苯基〇比咬-3-基）甲氧羰基]胺甲基苯醯胺（化合物1)，以實例和參考實例作更詳細解釋。然而，值得注意的是本發明不以任何方式局限於這些實例。化合物1

裝訂

線實例1 _ 取1克化合物1與各1克D -甘露糖醇、部份預糊化澱粉、叛甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂及滑石混合’製成粉末調配物。同樣地，由乳糖、玉米澱粉、晶狀纖維素、羧甲基纖維素、輕質碎酸肝、偏矽酸鎂鋁及氧化鈦混合，製成比較用之對照樣本。這些調配物存放於密閉條件及60°C下四週及在開放 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐） 1245630 A7 B7 五、發明説明（11 ) 條件及40°C，75%相對濕度下三個月之後，以HPLC進行分析。降解產物相對於活性成份的百分比（％)列於表1。以 1 : 1之比例與D -甘露糖醇、部份預糊化澱粉、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂或滑石混合製成的粉末調配物是安定的。表（1):不同粉末的安定性儲存條件添加物 60°C 40°C，75%相對濕度密閉四週開放二個月比較用對照樣本空樣本 0.18 0.19 乳糖 0.55 0.44 玉米澱粉 0.39 0.34 晶狀纖維素 0.25 0.61 羥甲基纖維素 0.43 0.41 輕質矽酸酐 5,87 10.01 偏碎酸鍰銘 17.94 5.45 氧化鈦 1.75 0.82 實例 D-甘露糖醇 0.21 0.21 部份預糊化澱粉 0.21 0.34 羧甲基纖維素鈣 0.30 0.21 羥丙基纖維素 0.20 0.20 硬脂酸鎂 0.22 0.20 羥丙基T基纖維素 0.27 0.21 滑石 0.36 0.23 表中的數字表示由化合物1分解產生之降解產物的總量（％) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) -14- 1245630 A7 B7 五、發明説明（12 列於表⑺的醫藥調配物a，b，e，d，e，f係依下列程序製作。因此在-個製粒機進行混合下，將分成處方量之 1/8，2/8，及5/8的化合物1與D _甘露糖醇連續加入，製作均質的粉末。更進一步，硬脂酸鎂的1/2處方量在此加入，並在V_型混合機巾混合20分鐘，以滾筒式壓縮機恩縮成型，再以動力粉碎機將之壓碎形成顆粒。隨後，添加處方量的羧甲基澱粉鈉及1/2處方量之硬脂酸鎂，並以 V-型混合機混合，以壓片機製成藥片，獲得樣本a，b，c， d， e，及f 表（2)

a b C d e f 活性成份 5.0 1.0 1.0 1.0 1.0 丄 1 A D-甘露糖醇 56.0 60.0 60.0 60.0 60.0 I.U 60 〇羧甲基澱粉鈉 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3 \J\J .\J 3.3 硬脂酸鎂 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 三(羥甲基)胺基甲烷 - 崎 0.5 重碳酸钾 - - 麵 0.5 碳酸鈉碳酸钾 D -甘露糖醇、部份預糊化澱粉、羧甲基纖維素鈣、硬 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

參者實例1 . 1245630 A7 B7 五發明説明（13 脂酸鎂、㈣基纖維素、聚乙烯四H各⑽κ3〇,等等與化合物！混合時相當安定的相似物依照表⑺調配物，依濕式製粒法，用壓片機製成藥片，獲得樣本g至^。表（3):藥片調配物（單位：毫克）

#性成份甘露糖醇部份預糊化澱粉羧丙基纖維素聚乙晞四氫吡啶烷酮羧甲基纖維素鈣 j更脂酸鍰_ 3.3 0.7 65.0 65.0 2.0 3.3 0.7 65.0

裝’ 訂

線化合物1的降解產物百分比（％)列於表4，該獲自實例2 及參考實例1的樣本存放於密閉條件下6〇。〇四週及密閉條件下80°C三天，然後進行HPLC分析。參考實例i所示液濕式製粒法所獲得含有1毫克活性成份的醫藥調配物不安定，因為他們產生不同於水解物的降解產物，然而本發明樣本，如實例2所示，含有5.0及1.〇毫克的調配物之降解產物產量低，因此安定。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1245630 A7 B7 五、發明説明（14 表(4): 含有化合物1的藥片的安定性樣本儲存條件含量(毫克） 60〇C， 80°C，密閉密閉 4 週(％) 3 天(％) 本發明的樣本 a 5.0 0.4 0.4 b 1.0 1.0 1.3 c 1.0 0.7 0.5 d 1.0 - 0.4 e 1.0 - 0.4 f 1.0 - 0.4 參考實例 g 1.0 4.1 30 h 1.0 4.5 2.1 i 1.0 5.8 5.3 表中的數字表示由化合物1分解所產生降解產物的總量裝 (%)。實例3 化合物1依20毫克/毫升的濃度溶於丙二醇或二甲基乙醯胺，以製作液體調配物。化合物1依20毫克/亳升的濃度 ί谷於聚山梨醋80或i乙一鮮400中，作為比較用之對照樣本。當這些調配物存放於密閉條件下80t三天，化合物1 的降解產物百分比（％)列於表5。當他們溶於丙二醇或二甲基乙酿胺時，他們展現出良好安定性。訂

k

1245630 A7 B7 五、發明説明（15 ) 表（5):溶於不同溶劑時的安定性添加物降解產物量(％) 聚山梨醇酯80 , 18.1 聚乙二醇400 41.4 二甲基乙醯胺 4.1 丙二醇 3.6 表中的數字表示由化合物1分解所產生降解產物的總量 (%) 0 實例4 . 化合物1依20毫克/毫升的濃度溶於聚乙二醇400，製作設定為比較用之對照樣本的液體調配物。在比較用之對照樣本中添加每一種添加物，濃度為0.05M，製作本發明液體調配物。當這些調配物和比較用對照樣本存放於密閉條件下80°C三天時，活性成份之降解產物的百分比（％) 列於表（6)。添加本發明之有機酸鹽，胺基化合物，或無機鹼性物質時，可增強這些樣本的安定性。表（6):液體調配物的安定性，其中每一種添加物以 0.05M混合至依20毫克/毫升濃度溶於聚乙二醇400的化合物1中。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格(210 X 297公釐）裝訂

線 1245630

A B 五、發明説明（16 ) (存放條件：80°C，密閉，存放期間··三天）添加物降解產物量 (%) pH(%) 比較用對照樣本空樣本 41.4 5.3 本發明樣本反丁烯二酸鈉 21.6 7.0 藻酸鈉 23.7 6.7 去氫醋酸鈉 13.0 8.6 異抗壞血酸鈉 13.2 7.3 擰檬酸三鈉 28.2 8.0 三(羥甲基)胺基甲烷 2.9 10.1 單乙醇胺 4.3 11.5 二乙醇胺 3.9 11.7 三乙醇胺 9.6 9.4 二異丙醇胺 4.7 9.9 三異丙醇胺 16.5 8.3 胺基醋酸二羥基鋁 7.3 6.4 L-精胺酸 10.6 11.5 肌酸酐 18.6 7.0 麩胺酸鈉 23.1 - 甘胺酸 26.7 - L-精胺酸-L-麩胺酸鹽 29.4 6.5 碳醯膽鹼 32.3 5.4 碳酸銨 3.6 10.7 磷酸二鈉 10.8 7.6 碳酸納 16.8 10.1 重碳酸鋼 25.0 6.5 重碳酸4甲 15.5 7.0 氨 4.6 11.7 表中的數字表示由化合物1分解所產生降解產物的總量 (%)。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1245630 A7 B7 五、發明説明（

實例5 . 添加等體積的0。1 Μ三（羥甲基）胺基甲烷缓衝液（以鹽酸或氫氧化鈉改變其pH)至依20毫克/毫升濃度溶於聚乙二醇400的化合物1中製作化合物1濃度丨〇毫克/毫升的液體調配物。當這些調配物存放於密閉條件下8(rc三天，此活性成份之降解產物的百分比（％)列於表7。本發明之pH調整於7到11範圍的樣本展現良好安定性。表（7) : 10毫克/毫升的含化合物1之聚乙錦r二醇400溶液的安定性 (存放條件·· 80°C，密閉，存放期間：三天） — pH ------------**"""— 一降解產物量 3.8 98.6 13.2 48.8 7.3 11.9 7.7 8.2 8.5 5.8 9.5 5.6 10.1 4.4 一表中的數字表示由化合物1分解所產生降解產物的總量 (%) ° 實例6 . 化合物1依20毫克/毫升濃度溶於聚乙二醇400，添加氫氧化鈉，使最終不同濃度為0 mM至10 mM，製作液體調配物。當這些調配物儲存於該調配物的每一 pH，並存放 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1245630 五、發明説明（18 ) 於密閉條件下80。(：一天或七天，百分比（％)列於表8。本發日月、生成份之降解產物的展現良好安n <pH調整於7mm圍的樣本表（8):液體調配物之pH虚&、此調配物醇400，然後添加，、安疋性的關係中，化合物1依20毫克/亳升氫氧化鈉間：一天或七天）降解產物量 80°C-七天 63.7 60.6 56.0 33.7 12.4 9.8 9.7 11.4 90.6 (存放條件：80°C，密閉，存放期

氫氧化鈉濃度 pH (mM) 8〇°r 0 5.3 16.0 0.01 5.9 14.1 0.1 6.1 14.3 1.0 7.3 9.7 2.0 8.9 4.6 3.0 9.4 5.0 4.0 10.4 6.0 5.0 10.8 9.7 10.0 13.1 71.5 表中的數字表示由化合物丨分解所產生降解產物的總量 (%)。工業的應用性降解產物產量低且其安定性足以用作醫療用藥的醫藥調配物可獲自醫藥上適用的苯醯胺衍生物或其醫藥上可接受的鹽類與不容易產生降解產物的添加物混合，並摻 21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1245630 A7 B7 五、發明説明（19 ) 和有機酸鹽，胺基化合物，或無機鹼性物質，依乾式製粒法產生固體調配物，並進一步調整此液體調配物的pH 至4到12。裝

線 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）

Claims

1245630 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 . 一種用以抑制組織蛋白去乙醯化酵素及謗發分化之醫藥凋配物，其包含式⑴代表的苯醯胺衍生物：

其中A代表式（2)中任一個結構式：

或其醫藥上可接受的鹽類，與一種或多種添加物，孩添加物選自由D -甘露糖醇、羧甲基澱粉鈉、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、部分預糊化澱粉、羥丙基甲基纖維素、二甲基乙醯胺、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、重碳酸納、重碳酸鉀、氫氧化鈉、磷酸二鈉、氨、反丁缔二酸一鈉鹽、去氫醋酸鈉、異抗壞血酸鈉及檸檬酸三鈉所組成的群體中。 2 .如申請專利範圍第1項之醫藥調配物，其中該苯醯胺衍生物以式（3)代表： -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21Qχ297公董) 1245630 申請專利粑圍〇

3. 如申清專利範圍第1礙2 jg 士般#、囷弟袁2員又醫藥調配物，其中該胺i 化合物為一種或—雜7 μ ^種以上選自由三（羥甲基）胺基t 燒、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺三異丙醇胺、胺基醋酸二„鋁、精胺酸、肌酸奸越胺酸納、甘胺酸、了 ^ ^ 胺鉍L·猜胺鉍麩胺酸鹽及碳醯月) 鹼所組成的群體中。 4. 如申請專利範圍第…項之醫藥調配物，其中復。一種或兩種選自藻酸鈉及溶劑所組成的群體中。t 5·如申請專利範圍第4項之醫藥調配物，其中該溶劑為一種或兩種選自聚乙二醇及丙二醇所組成的群體中。… 6.如申請專利範圍第丨或2項之醫藥調配物，其中該調酉物是一種包含依乾式製粒法製作的顆粒的固體調酉物。 7·如申請專利範圍第1或2項之醫藥調配物，其中該調酉物是液體調配物，其pH調整在4至12的範圍内。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） Γ.… 1 ,Λ" i-j .，· α ~本丨 j 申請曰期 mi 案號 089115860 類別 __^ 襴由本局填註） ------ 發明 c型_ 專，中 — 文

1245630 V .中文說明書替換本(92年2月）專利説明書發明a 、新型名稱含苯醯胺衍生物作為活性成份之藥劑文名國籍 -、發明創作人 “PHARMACEUTICAL AGEN丁 COMPRISING Λ ^ENZAMIDE derivative as active ingredient 1·铃木常司 2·安藤知行 3.石橋正彦 4·坂部雅弘 1.2.3.4.5.均日本 5.酒井郁朗住、居所裝 ιζ均日本國千葉縣茂原市東鄉1144番地三井化學股份有限公司内 3Λ5·均日本國千葉縣茂原市東鄉19〇〇番地之i 三井製藥工業股份有限公司内姓义 (名稱f 德商先靈公司國籍德國三、申請人 f事務; 德國柏林市木勒街178號 24i 1. 瑪吉 2. 克羅斯博士 _ 1 - 玎線