JP2022151857A - エドキサバン口腔内崩壊錠 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、保存安定性に優れたエドキサバン口腔内崩壊錠、その製造方法、及びエドキサバン口腔内崩壊錠の保存安定性の改善方法を提供することを目的とする。【解決手段】本発明に係るエドキサバン口腔内崩壊錠は、薬効成分としてエドキサバンを含む薬効成分含有顆粒、迅速崩壊性顆粒、及び滑沢剤を含有する圧縮成形体であり、前記薬効成分含有顆粒が酸性アミノ酸を含むことを特徴とする。【選択図】なし

Description

本発明は、保存安定性に優れたエドキサバン口腔内崩壊錠、その製造方法、及びエドキサバン口腔内崩壊錠の保存安定性の改善方法に関するものである。

エドキサバン（化学名：Ｎ－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ’－［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（ジメチルカルバモイル）－２－（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）シクロヘキシル］オキサミド）は、ヒトの活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）を競合的かつ選択的に阻害する（非特許文献１）。

エドキサバンを薬効成分として含む市販の製剤の形態として、唾液や少量の水により口中で速やかに崩壊して薬効成分を放出する口腔内崩壊錠が販売されている（非特許文献１）。本願出願人の研究者も、優れた崩壊特性を有し、苦味が低減された口腔内崩壊錠剤として、薬効成分含有顆粒、迅速崩壊性顆粒、及び滑沢剤含有混合物を含有する圧縮成形体である口腔内崩壊錠を開発している（特許文献１～４）。

しかし、口腔内崩壊錠は、その含有成分の親水性や吸湿性が高いため、保存時に硬度や形状が変化するという問題があった。例えば特許文献５には、速やかな崩壊性と溶解性を示し、口当たりが良好で、保存安定性に優れた口腔内崩壊錠であって、エドキサバンに加えて、フマル酸などの有機酸を含む口腔内崩壊錠が開示されている。

特許第５０６２８７１号公報 特許第５０６２８７２号公報 特許第５５８４５０９号公報 国際公開第２０１７／２１７４９４号パンフレット 国際公開第２０１８／１０１３７３号パンフレット

「リクシアナ（登録商標）錠１５ｍｇ リクシアナ（登録商標）錠３０ｍｇ リクシアナ（登録商標）錠６０ｍｇ」添付文書

上述したように、薬効成分としてエドキサバンと有機酸を含む口腔内崩壊錠は知られているが、特許文献５に記載の実施例で実際に製造されている口腔内崩壊錠が含む有機酸はフマル酸のみであり、且つ錠剤の厚さや硬度は評価されているが、その経時的変化は評価されていない。
そこで本発明は、保存安定性に優れたエドキサバン口腔内崩壊錠、その製造方法、及びエドキサバン口腔内崩壊錠の保存安定性の改善方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を重ねた。その結果、エドキサバンを含む薬効成分含有顆粒、迅速崩壊性顆粒、及び滑沢剤を混合して圧縮成形することにより口腔内崩壊錠を得る場合には、薬効成分含有顆粒にエドキサバンに加えて酸性アミノ酸を配合することにより、錠剤の形状の安定性が改善されることを見出して、本発明を完成した。
以下、本発明を示す。

［１］ 薬効成分としてエドキサバンを含む薬効成分含有顆粒、迅速崩壊性顆粒、及び滑沢剤を含有する圧縮成形体であり、
前記薬効成分含有顆粒が酸性アミノ酸を含むことを特徴とするエドキサバン口腔内崩壊錠。
［２］ 前記薬効成分含有顆粒中、前記エドキサバンに対して１質量％以上、２０質量％以下の前記酸性アミノ酸を含む前記［１］に記載のエドキサバン口腔内崩壊錠。
［３］ 前記酸性アミノ酸がＬ－アスパラギン酸である前記［１］または［２］に記載のエドキサバン口腔内崩壊錠。
［４］ 前記薬効成分含有顆粒が、更に、２質量％水溶液の２０℃における粘度が２．０ｍＰａ・ｓ以上、６．０ｍＰａ・ｓ以下であるヒドロキシプロピルセルロースを含む前記［１］～［３］のいずれかに記載のエドキサバン口腔内崩壊錠。
［５］ 前記薬効成分含有顆粒が、更に、クロスカルメロースナトリウムを含む前記［１］～［４］のいずれかに記載のエドキサバン口腔内崩壊錠。
［６］ 前記エドキサバンが、エドキサバントシル酸塩またはその水和物である前記［１］～［５］のいずれかに記載のエドキサバン口腔内崩壊錠。
［７］ エドキサバン口腔内崩壊錠を製造するための方法であって、
薬効成分としてエドキサバンおよび酸性アミノ酸を含む薬効成分含有顆粒を製造する工程、
賦形剤および崩壊剤を含む迅速崩壊性顆粒を製造する工程、及び
前記薬効成分含有顆粒、前記迅速崩壊性顆粒、及び滑沢剤を混合して圧縮成形する工程を含むことを特徴とする方法。
［８］ 前記エドキサバンが、エドキサバントシル酸塩またはその水和物である前記［７］に記載の方法。
［９］ 薬効成分としてエドキサバンを含む薬効成分含有顆粒、迅速崩壊性顆粒、及び滑沢剤を含有する圧縮成形体であるエドキサバン口腔内崩壊錠の保存安定性を改善する方法であって、
前記薬効成分含有顆粒に酸性アミノ酸を配合することを特徴とする方法。
［１０］ 前記エドキサバンが、エドキサバントシル酸塩またはその水和物である前記［９］に記載の方法。

本発明に係るエドキサバン口腔内崩壊錠は、保存時における錠剤の厚さなどの形状や硬度の変化が抑制されており、保存安定性に優れている。よって本発明に係るエドキサバン口腔内崩壊錠は、薬効成分としてエドキサバンを含有する製剤の一つの形態として、産業上非常に優れている。

図１は、本発明に係るエドキサバン口腔内崩壊錠の溶出試験の結果を示すグラフである。 図２は、本発明に係るエドキサバン口腔内崩壊錠の溶出試験の結果を示すグラフである。 図３は、本発明に係るエドキサバン口腔内崩壊錠の溶出試験の結果を示すグラフである。

本発明に係る口腔内崩壊錠は、エドキサバンを薬効成分として含有する。エドキサバンの化学名はＮ－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ’－［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（ジメチルカルバモイル）－２－（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）シクロヘキシル］オキサミドであり、エドキサバンは以下の化学構造を有し、ヒトの活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）を競合的かつ選択的に阻害する。

薬効成分としてエドキサバンの塩を用いてもよい。かかる塩としては、例えば、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩などの有機酸塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；及び、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などの酸性アミノ酸塩等が挙げられ、トシル酸塩が好ましい。また、エドキサバンまたはその塩は溶媒和物であってもよく、水和物が好ましく、一水和物がより好ましい。即ち、本開示において薬効成分である「エドキサバン」には、上記化学構造の化合物に加えて、その塩およびそれらの溶媒和物も含まれる。

原料であるエドキサバンの大きさは、適宜調整すればよい。例えば、体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ₅₀）を１μｍ以上、７０μｍ以下とすることができ、３μｍ以上、４０μｍ以下が好ましい。よって、原料エドキサバンの結晶粒が大きい場合には、事前に粉砕することが好ましい。なお、本開示において体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ₅₀）は、レーザー回折式粒度分布測定装置により体積基準で測定するものとする。

本発明に係る口腔内崩壊錠におけるエドキサバンの量や割合は、エドキサバンがその作用効果を発揮可能な範囲で適宜調整すればよい。例えば、１錠あたりのエドキサバンの量としては、１ｍｇ以上、１００ｍｇ以下とすることができ、５ｍｇ以上が好ましく、１０ｍｇ以上がより好ましく、また、８０ｍｇ以下が好ましく、６０ｍｇ以下がより好ましく、１５±０．１５ｍｇ、３０±０．３ｍｇ、４０±０．４ｍｇまたは６０±０．６ｍｇがより更に好ましい。また、口腔内崩壊錠におけるエドキサバンの割合は、１質量％以上、５０質量％以下とすることができ、２質量％以上が好ましく、５質量％以上がより好ましく、１０質量％以上がより更に好ましく、また、４０質量％以下が好ましく、３０質量％以下がより好ましく、２０質量％以下がより更に好ましい。なお、上記の量と割合は、原料としてエドキサバンの塩またはその溶媒和物を用いた場合には、カウンターアニオンや溶媒を除いたエドキサバン自体の量と割合とする。

本発明に係るエドキサバン含有口腔内崩壊錠は、薬効成分としてエドキサバンを含む薬効成分含有顆粒、迅速崩壊性顆粒、及び滑沢剤を含有する圧縮成形体である。

薬効成分含有顆粒は、薬効成分であるエドキサバンの他、賦形剤、崩壊剤、結合剤などの一般的成分に加えて、酸性アミノ酸を含む。

賦形剤は、製剤の成形性や服用し易さの向上のために薬効成分を希釈したり製剤を増量したりするために配合される添加剤である。賦形剤としては、例えば、マンニトール、結晶セルロース、乳糖、エチルセルロース、デンプン、デキストリン、白糖等が挙げられる。賦形剤は一種のみ用いてもよいし、二種以上を組み合わせて併用してもよい。薬効成分含有顆粒における賦形剤の量は適宜調整すればよいが、例えば、薬効成分含有顆粒全体に対して１０質量％以上、７０質量％以下とすることができ、２０質量％以上が好ましく、また、６０質量％以下が好ましく、５０質量％以下がより好ましい。

崩壊剤は、水分を取り込んで錠剤の崩壊を促進させ、薬効成分が放出され易くするために配合される成分である。崩壊剤としては、特に制限されないが、例えば、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、軽質無水ケイ酸、クロスポビドン等が挙げられる。崩壊剤は一種のみ用いてもよいし、二種以上を組み合わせて併用してもよい。薬効成分含有顆粒における崩壊剤の量や割合は、錠剤が服用後に良好に崩壊して薬効成分を放出できる範囲で適宜調整すればよい。例えば、薬効成分含有顆粒全体に対して１質量％以上、２０質量％以下とすることができ、２質量％以上が好ましく、４質量％以上がより好ましく、また、１５質量％以下が好ましい。

薬効成分含有顆粒の崩壊剤の少なくとも一部として、クロスカルメロースナトリウム及び／又はカルメロースを配合することが好ましい。本発明者らによる実験的知見によれば、薬効成分含有顆粒の賦形剤の少なくとも一部としてクロスカルメロースナトリウム及びカルメロースから選択される少なくとも一方を配合することにより、胃中など低ｐＨ環境下におけるエドキサバンの溶出性が改善される。クロスカルメロースナトリウム及び／又はカルメロースの配合量は適宜調整すればよいが、例えば、薬効成分であるエドキサバン１質量部に対して０．０１質量部以上、０．５質量部以下とすることができる。

結合剤は、各成分を結合し、顆粒や錠剤の強度を増すために加えられる成分である。結合剤としては、特に制限されないが、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、エチルセルロース等を用いることができる。結合剤は一種のみ用いてもよいし、二種以上を組み合わせて併用してもよい。薬効成分含有顆粒における結合剤の量や割合は、所望の顆粒強度や錠剤強度などに応じて適宜調整すればよい。例えば、薬効成分含有顆粒全体に対して０．１質量％以上、２０質量％以下とすることができる。当該割合としては、０．５質量％以上が好ましく、１質量％以上がより好ましく、２質量％以上がより更に好ましく、また、１５質量％以下が好ましく、１０質量％以下がより好ましい。

薬効成分含有顆粒の結合剤の少なくとも一部として、ヒドロキシプロピルセルロースを配合することが好ましい。本発明者らによる実験的知見によれば、薬効成分含有顆粒の賦形剤の少なくとも一部としてヒドロキシプロピルセルロースを配合することにより、胃中など低ｐＨ環境下におけるエドキサバンの溶出性が改善される。ヒドロキシプロピルセルロースとしては、２質量％水溶液の２０℃における粘度が２．０ｍＰａ・ｓ以上、６．０ｍＰａ・ｓ以下であるものが好ましく、２．０ｍＰａ・ｓ以上、３．０ｍＰａ・ｓ以下のものがより好ましい。ヒドロキシプロピルセルロースの配合量は適宜調整すればよいが、例えば、薬効成分であるエドキサバン１質量部に対して０．０１質量部以上、０．５質量部以下とすることができる。

本発明では、薬効成分含有顆粒に酸性アミノ酸を配合することにより、保存時における錠剤の厚さや硬度の変化を抑制し、保存安定性に優れるエドキサバン口腔内崩壊錠を提供する。酸性アミノ酸としては、アスパラギン酸とグルタミン酸が挙げられる。酸性アミノ酸は一種のみ用いてもよいし、二種以上を組み合わせて併用してもよいが、アスパラギン酸を好適に用いる。また、酸性アミノ酸としては、Ｌ－酸性アミノ酸が好ましい。

酸性アミノ酸の配合量は適宜調整すればよいが、例えば、薬効成分含有顆粒全体に対して０．１質量％以上、１０質量％以下とすることができる。当該割合としては、０．５質量％以上が好ましく、１質量％以上がより好ましく、１．５質量％以上がより更に好ましく、また、８質量％以下が好ましく、５質量％以下がより好ましく、３質量％以下がより更に好ましい。また、酸性アミノ酸の配合量は、エドキサバンに対して１質量％以上、２０質量％以下とすることができる。当該割合としては、１．５質量％以上が好ましく、２質量％以上がより好ましく、４質量％以上がより更に好ましく、また、２０質量％以下が好ましく、１５質量％以下がより好ましく、１０質量％以下がより更に好ましい。

薬効成分含有顆粒の大きさは、適宜調整すればよい。例えば平均粒子径（Ｄ₅₀）を３０μｍ以上、３００μｍ以下とすることができ、５０μｍ以上、２００μｍ以下が好ましい。

迅速崩壊性顆粒は、口腔内で水分を吸収して本発明に係る口腔内崩壊錠の崩壊を迅速に促進し、薬効成分であるエドキサバンの放出を速めるための顆粒である。迅速崩壊性顆粒は、少なくとも賦形剤と崩壊剤を含む。その他、着色剤を含んでいてもよい。

迅速崩壊性顆粒に配合される賦形剤としては、薬効成分含有顆粒に配合される賦形剤と同様のものが挙げられるが、両者は同一であってもよいし互いに異なっていてもよい。迅速崩壊性顆粒における賦形剤の量は適宜調整すればよいが、例えば、迅速崩壊性顆粒全体に対して５０質量％以上、９５質量％以下とすることができ、６０質量％以上が好ましく、７０質量％以上がより好ましく、また、９０質量％以下がより好ましく、８０質量％以下がより更に好ましい。

迅速崩壊性顆粒に配合される崩壊剤としては、薬効成分含有顆粒に配合される賦形剤と同様のものが挙げられるが、両者は同一であってもよいし互いに異なっていてもよい。迅速崩壊性顆粒における崩壊剤の量は適宜調整すればよいが、例えば、迅速崩壊性顆粒全体に対して１０質量％以上、５０質量％以下とすることができ、１５質量％以上が好ましく、２０質量％以上がより好ましく、また、４０質量％以下が好ましく、３０質量％以下がより好ましい。

迅速崩壊性顆粒は、結合剤を含んでいてもよい。迅速崩壊性顆粒に配合される結合剤としては、薬効成分含有顆粒に配合される結合剤と同様のものが挙げられるが、両者は同一であってもよいし互いに異なっていてもよい。迅速崩壊性顆粒における結合剤の量は適宜調整すればよいが、例えば、迅速崩壊性顆粒全体に対して０．１質量％以上、１５質量％以下とすることができる。当該割合としては、１質量％以上が好ましく、２質量％以上がより好ましく、５質量％以上がより更に好ましく、また、１０質量％以下が好ましく、８質量％以下がより好ましい。

また、迅速崩壊性顆粒は、着色剤を含んでいてもよい。迅速崩壊性顆粒に配合される着色剤としては、特に制限されないが、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、酸化亜鉛などの金属酸化物；タルク；硫酸バリウム等が挙げられる。着色剤は一種のみ用いてもよいし、二種以上を組み合わせて併用してもよい。着色剤の量や割合は、例えば迅速崩壊性顆粒または錠剤全体を着色できる範囲で適宜調整すればよく、極微量でもよいが、例えば、迅速崩壊性顆粒全体に対して０．０１質量％以上、０．５質量％以下とすることができる。

迅速崩壊性顆粒の大きさは、適宜調整すればよい。例えば平均粒子径（Ｄ₅₀）を３０μｍ以上、２００μｍ以下とすることができ、４０μｍ以上、１５０μｍ以下が好ましい。

本発明に係るエドキサバン口腔内崩壊錠は、薬効成分含有顆粒と迅速崩壊性顆粒に加えて、少なくとも滑沢剤を含有する。滑沢剤は、薬効成分含有顆粒と迅速崩壊性顆粒との良好な混合を促進し、これらの混合物の打錠を容易にするものである。また、薬効成分含有顆粒および迅速崩壊性顆粒は、滑沢剤に加えて、賦形剤、崩壊剤、流動化剤、甘味料、香料などその他の添加剤と混合された上で打錠されてもよい。

滑沢剤は、各成分の表面に付着してその流動性を高めたり、各成分の装置への付着を抑制したりするために加えられる成分である。滑沢剤としては、特に制限されないが、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等を用いることができる。滑沢剤は一種のみ用いてもよいし、二種以上を組み合わせて併用してもよいが、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。滑沢剤の量や割合は、打錠が良好に行える範囲で適宜調整すればよい。例えば、錠剤全体に対して０．０１質量％以上、１０質量％以下とすることができる。当該割合としては、０．２質量％以上が好ましく、０．５質量％以上がより好ましく、また、５質量％以下が好ましく、２質量％以下がより好ましい。

薬効成分含有顆粒および迅速崩壊性顆粒と混合される賦形剤および崩壊剤としては、薬効成分含有顆粒および迅速崩壊性顆粒に配合される賦形剤および崩壊剤と同様のものが挙げられるが、両者は同一であってもよいし互いに異なっていてもよい。

流動化剤は、薬効成分含有顆粒、迅速崩壊性顆粒、及び滑沢剤に含まれる各成分の流動性を高め、これらが均一かつ迅速に混合されるよう添加される成分である。流動化剤としては、特に制限されないが、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク等を用いることができる。流動化剤は一種のみ用いてもよいし、二種以上を組み合わせて併用してもよい。

甘味料は、錠剤成分の苦み等の緩和のために配合される成分である。甘味料としては、特に制限されないが、例えば、アスパルテーム、サッカリン、エリスリトール、白糖等を用いることができる。甘味料は一種のみ用いてもよいし、二種以上を組み合わせて併用してもよい。甘味料の量や割合は適宜調整すればよいが、例えば、錠剤全体に対して０．１質量％以上、１０質量％以下とすることができ、０．２質量％以上が好ましく、０．５質量％以上がより好ましく、また、５質量％以下が好ましく、２質量％以下がより好ましい。

香料は、錠剤に香気を付与する成分であり、香料としては、特に制限されないが、例えば、ペパーミントミクロン、ヨーグルト香料、ピーチ香料、グレープフルーツ香料、アップル香料、アセロラ香料、ウメ香料、ウメシュ香料、コーヒー香料、紅茶香料等を用いることができる。香料は一種のみ用いてもよいし、二種以上を組み合わせて併用してもよい。香料の量や割合は適宜調整すればよいが、香料は微量でも香気を発することができる一方で、多過ぎるとかえって投与され難くなるおそれがあるため、例えば、錠剤全体に対して０．５質量％以下など微量用いることが好ましい。

本発明に係るエドキサバン含有口腔内崩壊錠は、前記成分構成を有する限り、一般的方法により製造することができる。例えば、本発明に係るエドキサバン含有口腔内崩壊錠は、薬効成分としてエドキサバンを含む薬効成分含有顆粒を製造する工程；賦形剤および崩壊剤を含む迅速崩壊性顆粒を製造する工程；及び、前記薬効成分含有顆粒、前記迅速崩壊性顆粒、及び少なくとも滑沢剤を混合して圧縮成形する工程を含む方法により製造することができる。

薬効成分含有顆粒と迅速崩壊性顆粒は、薬効成分含有顆粒が薬効成分としてエドキサバンを含むものである限り、一般的な顆粒の製法に従って製造することができる。例えば、顆粒は、転動または流動させた微細な原料粉末に溶媒を噴霧して結合させる湿式造粒法や、原料粉末に滑沢剤を配合した上で圧力を負荷して板状などのバルク状に成形した後、粉砕し、整粒する乾式造粒法により製造することができ、湿式造粒法で製造することが好ましい。

次いで、薬効成分含有顆粒と迅速崩壊性顆粒に加えて、滑沢剤、及び必要に応じてその他の添加剤を混合し、更に打錠装置を使って錠剤に圧縮成形する。

本発明に係るエドキサバン含有口腔内崩壊錠の水分含量は特に制限されないが、例えば、水分含量が５質量％以下となるよう各顆粒の製造条件などを調整することが好ましい。当該水分含量としては、３質量％以下が好ましい。当該水分含量の下限は特に制限されず、０質量％でもよいが、当該水分含量は例えば０．１質量％以上とすることができる。当該水分含量は、例えば、カールフィッシャー法により測定することができる。

本発明に係るエドキサバン含有口腔内崩壊錠の硬度も特に制限されないが、例えば、当該硬度としては２０Ｎ以上、１００Ｎ以下が好ましい。当該硬度は、例えば、打錠圧により調整することができる。なお、本発明に係るエドキサバン含有口腔内崩壊錠の保存中における硬度の低下は、薬効成分含有顆粒への酸性アミノ酸の配合により抑制されている。

本発明錠剤の大きさは、適宜調整すればよい。例えば錠剤の形状は経口で服用し易い円盤形やレンズ形などとし、その直径を４ｍｍ以上、１０ｍｍ以下、厚さを２ｍｍ以上、５ｍｍ以下とすることができる。また、本発明錠剤の形状を楕円形または楕円様形にしてもよく、その場合の長径を１０ｍｍ以上、１５ｍｍ以下、厚さを５ｍｍ以上、１０ｍｍ以下とすることができる。

本発明に係るエドキサバン含有口腔内崩壊錠の投与量は、患者の症状、重篤度、年齢、性別などに応じて適宜調整すればよいが、例えば、エドキサバンの投与量に換算して、１日あたり２０ｍｇ以上、８０ｍｇ以下を１回、又は２回に分けて投与すればよく、また、併用薬などに応じて投与量を減量または増量することができる。なお、エドキサバンとして塩や溶媒和物を投与した場合の量は、エドキサバンのみに換算するものとする。

前述したように、本発明者らは、口腔内崩壊錠を構成する薬効成分含有顆粒中に酸性アミノ酸を配合することにより、保存時における錠剤の厚さや硬度の変化が抑制され、口腔内崩壊錠の保存安定性が改善されることを見出している。そこで本発明では、薬効成分含有顆粒に酸性アミノ酸を配合することにより、薬効成分としてエドキサバンを含む薬効成分含有顆粒、迅速崩壊性顆粒、及び滑沢剤を含有する圧縮成形体であるエドキサバン口腔内崩壊錠の保存安定性を改善する。

以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例によって制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。

実施例１： エドキサバン口腔内崩壊錠の製造と保存安定性試験
（１）エドキサバン口腔内崩壊錠の製造
表１に示す組成を有するエドキサバン口腔内崩壊錠を製造した。
具体的には、エドキサバントシル酸塩水和物、Ｄ－マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ－ＳＳＬ」日本曹達社製，２質量％水溶液の２０℃における粘度：２．０～２．９ｍＰａ・ｓ）、結晶セルロース、クロスポビドン、カルメロース、及びＬ－アスパラギン酸を撹拌造粒機に投入して混合した後、精製水をスプレーして造粒した。次いで、得られた粒子を解砕し、流動層造粒機を用いて乾燥した後に整粒して薬効成分含有顆粒を調製した。
また、Ｄ－マンニトール、エチルセルロース、及び軽質無水ケイ酸を流動層造粒機へ投入し、トウモロコシデンプンとクロスポビドンを精製水に分散させた分散液をスプレーした。得られた粒子を乾燥および整粒して、迅速崩壊性顆粒を調製した。
前記薬効成分含有顆粒、迅速崩壊性顆粒、及びアスパルテームを混合し、更にステアリン酸マグネシウムを混合した後に打錠することにより、エドキサバン口腔内崩壊錠を得た。
また、比較のために、Ｌ－アスパラギン酸の代わりにフマル酸またはコハク酸を用いた以外は同様にして、比較例１，２のエドキサバン口腔内崩壊錠を製造した。

（２）保存安定性試験
得られた各錠剤を無包装のまま恒温恒湿槽（「ＳＲＨ－３０ＶＥＶＪ２」ナガノサイエンス社製）に入れ、４０℃，７５％ＲＨの条件で１ヵ月間維持した。
保存の前後において、錠剤硬度計（「ＴＢＨ４２５ＴＤ」ＥＲＷＥＫＡ社製）を用いて錠剤の硬度を測定し、ダイヤルシックネスゲージ（尾崎製作所社製）を用いて錠剤の厚さを測定した。結果を表２に示す。

表２に示される比較例１と比較例２の結果の通り、エドキサバン口腔内崩壊錠は親水性成分が多く特に高湿下で変質し易いため、相対湿度７５％、４０℃の条件下で１ヵ月保存した後、硬度が低下し、且つ錠厚が大きくなった。
それに対して、薬効成分含有顆粒に有機酸としてＬ－アスパラギン酸を配合した実施例１の錠剤は、同条件下で１ヵ月保存した後も硬度と錠厚の変化率が小さく、保存安定性に優れていることが明らかとなった。

実施例２，３： 崩壊剤の検討
（１）エドキサバン口腔内崩壊錠の製造
表３に示す組成を有するエドキサバン口腔内崩壊錠を製造した。
具体的には、エドキサバントシル酸塩水和物、Ｄ－マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ－ＳＳＬ」日本曹達社製，２質量％水溶液の２０℃における粘度：２．０～２．９Ｐａ・ｓ）、Ｌ－アスパラギン酸、及び崩壊剤としてクロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウムを撹拌造粒機に投入して混合した後、精製水をスプレーして造粒した。次いで、得られた粒子を解砕し、流動層造粒機を用いて乾燥した後に整粒して薬効成分含有顆粒を調製した。
また、Ｄ－マンニトール、エチルセルロース、及び軽質無水ケイ酸を流動層造粒機へ投入し、トウモロコシデンプン、三二酸化鉄、及び崩壊剤としてクロスポビドンを精製水に分散させた分散液をスプレーした。得られた粒子を乾燥および整粒して、迅速崩壊性顆粒を調製した。
前記薬効成分含有顆粒、迅速崩壊性顆粒、クロスポビドン、アスパルテーム、及び香料を混合し、更にステアリン酸マグネシウムを混合した後に打錠することにより、エドキサバン口腔内崩壊錠を得た。なお、表３中、三二酸化鉄と香料の配合量は極少ないため、小計量および合計量には含めていない。

（２）溶出試験
次に、第十八改正日本薬局方に従って、溶出試験を行った。具体的には、第十八改正日本薬局方 ６．１０溶出試験法 １．３．フロースルーセル法の装置に従って、試験液の貯槽、送液用ポンプ、フロースルーセル、恒温水槽を含むフロースルーセル法溶出試験器を用いた。
フロースルーセルの下部の円錐部分に直径約５ｍｍのビーズを敷き、その上に直径約１ｍｍのガラスビーズを敷いた。
錠剤ホルダーに錠剤を１錠ずつ載せ、３７±０．５℃に調整したｐＨ１．２の試験液を４ｍＬ／分の速度でフロースルーセル内に導入し、６０分間後、紫外可視分光光度計により試験液試料中のエドキサバン量を測定した。結果を図１に示す。
図１に示される結果の通り、エドキサバン口腔内崩壊錠の薬効成分含有顆粒に配合される崩壊剤がクロスポビドンである場合とクロスカルメロースナトリウムである場合とでは、エドキサバンの総放出量はほぼ変わりないが、クロスカルメロースナトリウムである場合では胃内などの低ｐＨ環境下でエドキサバンをより早く放出することが分かった。
よって、胃内におけるエドキサバン口腔内崩壊錠からエドキサバンをより早く放出させたいときには、薬効成分含有顆粒に配合される崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを用いることが好ましいことが明らかとなった。

実施例４，５： 崩壊剤の配合量の検討
組成を表４に示すものに変更した以外は実施例２，３（１）と同様にして、エドキサバン口腔内崩壊錠を製造した。なお、表４中、三二酸化鉄と香料の配合量は極少ないため、小計量および合計量には含めていない。

また、所定時間に試験液試料中のエドキサバン量を測定した以外は実施例２，３（２）と同様にして、溶出率を求めた。結果を図２に示す。
図２に示される結果の通り、エドキサバン口腔内崩壊錠の薬効成分含有顆粒に配合される崩壊剤であるクロスポビドンの量を２倍にしても、エドキサバンの低ｐＨ環境下での溶出性はほとんど変わらず、少なくとも本実験の範囲ではクロスポビドンの量はエドキサバンの溶出性に影響を与えないことが分かった。

実施例６，７： 結合剤の検討
薬効成分含有顆粒に配合される結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ－ＳＳＬ」日本曹達社製）またはビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマー（「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ^(R) ＶＡ６４」ＢＡＳＦ社製）を用いた表５に示す組成に変更した以外は実施例２，３（１）と同様にして、エドキサバン口腔内崩壊錠を製造した。なお、表５中、三二酸化鉄と香料の配合量は極少ないため、小計量および合計量には含めていない。

また、実施例２，３（２）と同様にして、所定時間に試験液試料中のエドキサバン量を測定した。結果を図３に示す。
図３に示される結果の通り、薬効成分含有顆粒に配合される結合剤がビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーであるエドキサバン口腔内崩壊錠に比べて、ヒドロシキプロピルセルロースであるエドキサバン口腔内崩壊錠からは、胃内などの低ｐＨ環境下でエドキサバンをより早く放出することが分かった。
よって、胃内におけるエドキサバン口腔内崩壊錠からエドキサバンをより早く放出させたいときには、薬効成分含有顆粒に配合される結合剤としてヒドロシキプロピルセルロースを用いることが好ましいことが明らかとなった。

実施例８，９
表６に示す組成を有するエドキサバン口腔内崩壊錠を製造した。
具体的には、エドキサバントシル酸塩水和物、Ｄ－マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ－ＳＳＬ」日本曹達社製，２質量％水溶液の２０℃における粘度：２．０～２．９Ｐａ・ｓ）、カルメロースまたはクロスカルメロースナトリウム、及びＬ－アスパラギン酸を撹拌造粒機に投入して混合した後、精製水をスプレーして造粒した。次いで、得られた粒子をスクリーン径６３５０μｍで解砕し、流動層造粒機を用いて乾燥した後にスクリーン径１５７５μｍで整粒して薬効成分含有顆粒を調製した。
また、Ｄ－マンニトール、エチルセルロース、及び軽質無水ケイ酸を流動層造粒機へ投入し、トウモロコシデンプン、クロスポビドン、及び三二酸化鉄を精製水に分散させた分散液をスプレーした。得られた粒子を乾燥および３０Ｍ篩で整粒して、迅速崩壊性顆粒を調製した。
前記迅速崩壊性顆粒の一部、アスパルテーム、及び香料を混合し、３０Ｍ篩で篩過し、倍散篩過末を得た。前記薬効成分含有顆粒と迅速崩壊性顆粒の残部を拡散式混合機で混合し、倍散篩過末とステアリン酸マグネシウムを混合し、ロータリー式打錠機で打錠することにより、エドキサバン口腔内崩壊錠を得た。なお、表６中、三二酸化鉄と香料の配合量は極少ないため、小計量および合計量には含めていない。

Claims (10)

1. 薬効成分としてエドキサバンを含む薬効成分含有顆粒、迅速崩壊性顆粒、及び滑沢剤を含有する圧縮成形体であり、
   前記薬効成分含有顆粒が酸性アミノ酸を含むことを特徴とするエドキサバン口腔内崩壊錠。
2. 前記薬効成分含有顆粒中、前記エドキサバンに対して１質量％以上、２０質量％以下の前記酸性アミノ酸を含む請求項１に記載のエドキサバン口腔内崩壊錠。
3. 前記酸性アミノ酸がＬ－アスパラギン酸である請求項１または２に記載のエドキサバン口腔内崩壊錠。
4. 前記薬効成分含有顆粒が、更に、２質量％水溶液の２０℃における粘度が２．０ｍＰａ・ｓ以上、６．０ｍＰａ・ｓ以下であるヒドロキシプロピルセルロースを含む請求項１～３のいずれかに記載のエドキサバン口腔内崩壊錠。
5. 前記薬効成分含有顆粒が、更に、クロスカルメロースナトリウムを含む請求項１～４のいずれかに記載のエドキサバン口腔内崩壊錠。
6. 前記エドキサバンが、エドキサバントシル酸塩またはその水和物である請求項１～５のいずれかに記載のエドキサバン口腔内崩壊錠。
7. エドキサバン口腔内崩壊錠を製造するための方法であって、
   薬効成分としてエドキサバンおよび酸性アミノ酸を含む薬効成分含有顆粒を製造する工程、
   賦形剤および崩壊剤を含む迅速崩壊性顆粒を製造する工程、及び
   前記薬効成分含有顆粒、前記迅速崩壊性顆粒、及び滑沢剤を混合して圧縮成形する工程を含むことを特徴とする方法。
8. 前記エドキサバンが、エドキサバントシル酸塩またはその水和物である請求項７に記載の方法。
9. 薬効成分としてエドキサバンを含む薬効成分含有顆粒、迅速崩壊性顆粒、及び滑沢剤を含有する圧縮成形体であるエドキサバン口腔内崩壊錠の保存安定性を改善する方法であって、前記薬効成分含有顆粒に酸性アミノ酸を配合することを特徴とする方法。
10. 前記エドキサバンが、エドキサバントシル酸塩またはその水和物である請求項９に記載の方法。

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