CZ302924B6

CZ302924B6 - Farmaceutický prostredek obsahující jako aktivní složku derivát benzamidu

Info

Publication number: CZ302924B6
Application number: CZ20020540A
Authority: CZ
Inventors: Suzuki@Tsuneji; Ando@Tomoyuki; Ishibashi@Masahiko; Sakabe@Masahiro; Sakai@Ikuo
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1999-08-16
Filing date: 2000-08-16
Publication date: 2012-01-18
Also published as: EP1207881B1; JP2003507330A; NO20020774L; CY1116273T1; NZ517356A; CN1370068A; JP2001064177A; MXPA02001575A; EE05331B1; PL353449A1; JP4854158B2; CN1205931C; NO20020774D0; ES2536705T3; RU2257206C2; ZA200201466B; DK1207881T3; KR100683876B1; UA73316C2; KR20020020815A

Abstract

Farmaceutický prostredek obsahuje derivát benzamidu obecného vzorce I, v nemž A znamená strukturu znázornenou kterýmkoliv ze vzorcu II, nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli, nosic vybraný ze skupiny tvorené laktózou, anhydridem laktózy, D-mannitolem, kukuricným škrobem a krystalickou celulózou, lubrikant vybraný ze skupiny tvorené stearátem horecnatým, stearátem vápenatým, kyselinou stearovou a talkem, dezintegracní cinidlo vybrané ze skupiny tvorené cástecne nabobtnalým škrobem, vápenatou solí karmelózy a sodnou solí karboxymethylovaného škrobu, alespon jednu látku vybranou ze skupiny tvorené aminoslouceninou a anorganickou bazickou látkou, pricemž uvedenou aminoslouceninou je alespon jedna sloucenina vybraná ze skupiny tvorené tris(hydroxymethyl)aminomethanem, monoethanolaminem, diethanolaminem, triethanolaminem, diisopropanolaminem, triisopropanolaminem, dihydroxyaluminiumaminoacetátem, argininem, kreatininem, glutamátem sodným, glycinem, L-arginin-L-glutamátem a karbacholem, uvedenou anorganickou bazickou látkou je alespon jedna látka vybraná ze skupiny tvorené uhlicitanem sodným, uhlicitanem draselným, uhlicitanem amonným, hydrogenuhlicitanem sodným, hydrogenuhlicitanem draselným, hydroxidem sodným, hydrogenfosforecnanem disodným a amoniakem.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících jako aktivní složku derivát benzamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, které jsou vhodné jako farmaceutické činidlo, zejména jako protirakovinné činidlo.

Dosavadní stav techniky

Deriváty benzamidu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soii podle předkládaného vynálezu mají schopnost inhibovat enzymy deacetylující histon a indukovat diferenciaci, a jsou vhodné jako terapeutická nebo zkvalitňující činidla pro choroby související s růstem buněk, jako jsou zhoubné nádory, autoimunitní onemocnění, kožní onemocnění, infekce, choroby krevního oběhu, alergická onemocnění, gastrointestinální poruchy, hormonální nemoci, diabetes mellitus apod., látky podporující účinek genové terapie nebo imunosupresiva. Zejména jsou účinné jako protinádorová činidla, a působí proti nádorům hematopoetického ústrojí a pevným nádorům [Japonská patentová přihláška (Kokai) 10-152462].

Třebaže jsou benzamidové deriváty a jejich farmaceuticky snášenlivé soli podle předkládaného vynálezu samy o sobě stabilní, stávají se nestabilními a během doby se znatelnou měrou rozkládají, pokud jsou kombinovány s aditivy, jako je lehký anhydrid kyseliny křemičité (bezvodý oxid křemičitý), laktóza, kukuřičný škrob, karboxymethycelulóza, metakřemičitan hlinito-hořečnatý, oxid titaničitý, polyethylenglykoly a polysorbáty, které jsou běžně užívány pro výrobu dávkovačích forem vhodných pro orální, podkožní nebo tkáňovou aplikaci.

Dále, jsou-li formulovány do tablet vlhkou granulací, tedy nejběžnějším granulačním způsobem přípravy pevných prostředků, stávají se ještě nestabilnějšími a vytvářejí ve velkých množstvích produkty rozkladu odlišné od jednoduchých hydrolyzátů, což má za následek vznik farmaceutických prostředků, ve kterých je podíl aktivních složek pouze 0,001 až 25 %, tedy prostředků znatelně rozložených, které jsou nevhodné jako farmaceutické pevné prostředky pro léčebné účely. Nestabilní byly také farmaceutické prostředky, které používají složky běžně užívané pro kapaliny, jako jsou polysorbáty, polyethylenglykoly a glycerol. Jako léčiva tedy bylo obtížné používat ty farmaceutické prostředky, které obsahují deriváty benzamidu nebo jejich farmaceuticky snášenlivé soli při koncentraci aktivní složky 0,001 až 25 %.

Předkládaný vynález je určen ke zlepšení stability prostředků obsahujících jako aktivní složku farmaceuticky vhodný benzamidový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a kjejich účinnému použití jako farmaceutických prostředků.

Pro vyřešení uvedených problémů byl proveden rozsáhlý výzkum účinků teploty, vlhkosti a fyzikálně chemických vlastností na roztoky, prášky a produkty pevného tvaru, do kterých byl přidán benzamidový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl. Vynálezci nakonec zjistili, že problém nestability aktivní složky může být vyřešen tím, že se připraví stabilní a vynikající farmaceutické prostředky, a to selektivním použitím takových aditiv, která indukují rozklad benzamidových derivátů jen nesnadno (vedle aditiv běžně používaných pro farmaceutické prostředky), přidáním stabilizátoru typu soli organické kyseliny, aminosloučeniny, anorganické bazické látky apod., a způsobem přípravy používajícím suchou granulací nebo nastavením pH v rozsahu 4 až 12, s výhodou v rozsahu 7 až 11, a tím vytvořili předkládaný vynález.

- 1 CZ 302924 B6

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se tedy týká:

1) Farmaceutického prostředku obsahujícího derivát benzamidu obecného vzorce I

(I).

v němž A znamená strukturu znázorněnou kterýmkoliv ze vzorců II

-C- Y (II), nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, nosič vybraný ze skupiny tvořené laktózou, anhydridem laktózy, D-mannitolem, kukuřičným škrobem a krystalickou celulózou, lubrikant vybraný ze skupiny tvořené stearátem hořečnatým, stearátem vápenatým, kyselinou stearovou a talkem, dezintegrační činidlo vybrané ze skupiny tvořené částečně nabobtnalým škrobem, vápenatou solí karmelózy a sodnou solí karboxymethylovaného škrobu, alespoň jednu látku vybranou ze skupiny tvořené aminosloucenínou a anorganickou bazickou látkou, přičemž uvedenou aminosloučeninou je alespoň jedna sloučenina vybraná ze skupiny tvořené /rZs(hydroxymethyl)aminomethanem, monoethanolaminem, d i ethanol aminem, triethanolaminem, diisopropanolaminem, triisopropanolaminem, dihydroxyaluminiumaminoacetátem, argininem, kreatininem, glutamátem sodným, glycinem, L-arginin-L-glutamátem a karbacholem, a uvedenou anorganickou bazickou látkou je alespoň jedna látka vybraná ze skupiny tvořené uhličitanem sodným, uhličitanem draselným, uhličitanem amonným, hydrogenuhličitanem sodným, hydrogenuhličitanem draselným, hydroxidem sodný, hydrogenfosforečnanem disodným, a amoniakem.

2) Farmaceutického prostředku ve výhodném provedení podle 1), přičemž uvedeným nosičem je D-mannitol, lubrikant vybraný ze skupiny tvořené stearátem hořečnatým a talkem, dezintegrační činidlo je vybrané ze skupiny tvořené Částečně nabobtnalým škrobem, vápenatou solí karmelózy a sodnou solí karboxymethylovaného škrobu, . Ί .

aminosloučenina je alespoň jedna sloučenina vybraná ze skupiny tvořené Zns(hydroxymethyl)aminomethanem, monoethanolaminem, diethanolaminem, triethanolaminem, diisopropanolaminem, triisopropanolaminem, dihydroxyaluminiumaminoacetátem, argininem, kreatininem, glutamátem sodným, glycinem, L -arginin-L- glutamátem a karbacholem, anorganickou bazická látka je alespoň jedna látka vybraná ze skupiny tvořené uhličitanem sodným, uhličitanem draselným, uhličitanem amonným, hydrogenuhličítanem sodným, hydrogenuhličitanem draselným, hydroxidem sodný, hydrogenfosforečnanem disodným, a amoniakem.

io

3) Farmaceutického prostředku ve výhodném provedení kteréhokoliv z bodů 1) až 2) přičemž derivát benzamidu je reprezentován vzorcem

(ΙΠ).

Předkládaný vynález bude nyní vysvětlen detailně.

Výraz farmaceutický prostředek, tak jak je zde používán, označuje obecně ty prostředky, které byly připraveny smíšením jednoho nebo více aditiv s aktivní složkou nebo aktivními složkami, a které byly formulovány do tvarů vhodných pro použití v různých dávkovačích formách léčiv.

2o Podle předkládaného vynálezu mohou být pevné prostředky, zejména prášky, připraveny tak, že k aktivní složce se přidá jedno nebo více než jedno aditivum, které nesnadno indukuje rozklad, a to způsobem běžně používaným osobou v tomto oboru zkušenou. Příklady aditiv, která nesnadno indukují rozklad, zahrnují: D—man ni to l jako nosič, částečně nabobtnalý škrob, sodnou sůl karboxymethylcelulózy a vápenatou sůl karmelózy jako dezintegranty, hydroxypropylcelulózu jako pojivo, stearát hořečnatý a talek (klouzek) jako lubrikanty a hydroxypropylmethylcelulózu jako potahovací činidlo. Může být použito jedno nebo více než jedno z nich.

Podle předkládaného vynálezu mohou pevné prostředky, zejména granule, tablety a tobolky, být připraveny způsobem suché granulace, při kterém jsou aditiva, která nesnadno indukují rozklad, přidávána k aktivní složce, smíšena v protřepávacím zařízení, jako je granulátor a mixer typu V, po smíšení v protřepávacím zařízení tlakově formována válcovým zhutňovačem a konečně drcena mlecím strojem za vzniku granulí.

Dále, stabilnější granule, tablety a tobolky mohou být získány tak, že se k aktivní složce přidá jedna nebo více nezjedná látka vybraná ze skupiny skládající se ze soli organické kyseliny, jako je mononatrium-fumarát, alginát sodný, dehydroacetát sodný, erythorbát sodný, a trinatriumcitrát, aminosloučeniny, jako je Zn's(hydroxymethyl)aminomethanem, monoethanolaminem, diethanolamin, triethanolamin, diisopropanolamin, triisopropanolamin, dihydroxyaluminiumaminoacetát, arginin, kreatinin, glutamát sodný, glycin, L-arginin, L-glutamát a karbachol. anor40 ganické bazické látky, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitanem lithný, uhličitan strontnatý, uhličitan amonný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan strontnatý, hydroxid sodný, hydrogenfosforečnan disodný a amoniak, a směs se granuluje způsobem suché granulace.

-3 CZ 302924 B6

Je-li přidána sůl organické kyseliny, amí nos loučen i na nebo anorganická bazická látka, pak aditiva, jako jsou nosiče, dezintegranty, pojivá, lubrikanty a potahovací činidla, mohou být použita bez omezení. Příklady zahrnují laktózu, anhydrid laktózy, D-mannitol, kukuřičný škrob a krystalickou celulózu jako nosič, hydroxypropylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, methylcelulózu, glyce5 rol a vodu jako pojivo, karměiózu, vápenatou sůl karmělózy, nízkosubstituovanou hydroxypropylcelulózu (s nižšími substituenty) a částečně nabobtnaný škrob jako dezintegrační činidlo, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, kyselinu stearovou a talek jako lubrikant, a hyd roxy p ropy Imethylcelulózu, kopolymer methakrylové kyseliny, a ftalát hydroxypropylmethylcelulózy jako potahovací činidlo.

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány jakýmkoliv způsobem v závislosti na dávkovači formě, věku a pohlaví pacienta, závažnosti onemocnění a dalších podmínkách. Například tablety, pilulky, kapaliny, sirupy, suspenze, emulze, granule a tobolky mohou být podávány orálně. Injekce mohou být aplikovány intravenózně buď samostatně nebo s příměsí běžných doplňků, jako je glukosa a některá aminokyselina, anebo - je-li potřeba mohou být samostatně aplikovány intramuskulárně, subkutánně nebo intraperitoneálně. Lyofilizované prostředky rekonstituované rozpouštědlem, jako je solný roztok a Čištěná voda, mohou být aplikovány intravenózně buď samostatně nebo s příměsí běžných doplňků, jako je glukosa, některá aminokyselina apod., anebo - je-li potřeba - mohou být samostatně aplikovány intramuskulárně, subkutánně nebo intraperitoneálně. Čípky mohou být přímo aplikovány intrarektálně.

Dávky farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu jsou voleny v závislosti na způsobu podávání, věku a pohlaví pacienta, závažnosti onemocnění atd. Obecně je denní dávka aktivní složky s výhodou v rozsahu 0,0001 až 100 mg/kg a v jednotce dávkovači formy farmaceutických prostředkuje aktivní složka s výhodou zahrnuta v rozsahu 0,001 až 1,000 mg.

Benzamidové deriváty, tedy aktivní složky předkládaného vynálezu, nebo jejich farmaceuticky snášenlivé soli, mohou být připraveny způsobem popsaným například v Japonské patentové při30 hlášce (Kokai) 10-152462.

Léčivy se zde rozumí - vedle protirakovinných činidel — činidla pro léčbu a/nebo zmírnění autoimunitních chorob, kožních nemocí, infekcí, onemocnění krevního oběhu, alergických chorob, gastrointestinálních poruch, hormonálních onemocnění, diabetů mellitus apod., činidla podporují35 cí účinek genové terapie nebo imunosupresiva.

Příklady provedení vynálezu

Předkládaný vynález bude nyní v příkladech a referenčních příkladech podrobněji vysvětlen s odkazem na sloučeninu vzorce III, totiž Λ—(2—amínoťenylf-4 [A—(pyridin—3 -yl)methoxykarbonyljaminomethylbenzamid (sloučenina 1). Je však třeba mít na paměti, že předkládaný vynález není na tyto příklady žádným způsobem omezen.

O

(ΪΠ)

-4CZ 302924 B6

Příklad 1.

g Sloučeniny l byl smíchán vždy s 1 g D-mannitolu, částečně nabobtnalý škrobu, vápenaté soli 5 karmelózy, hydroxypropylcelulózy, hydroxy propylmethylcelulózy, stearátu horečnatého a talku za vzniku práškového prostředku. Vedle toho byly smíchány laktóza, kukuřičný Škrob, krystalická celulóza, karmělóza, nízkohmotnostní anhydrid kyseliny křemičité (bezvodý oxid křemičitý), metakřemičitan hlinito-hořečnatý a oxid titan i čitý za vzniku referenčního kontrolního vzorku. Po uplynulém skladování za nepřístupu vzduchu pri 60 °C po dobu 4 týdnů a za přístupu vzduchu při ío 40 °C a relativní vlhkosti 75 % po dobu 3 měsíců byly tyto prostředky podrobeny analýze vysoce účinnou kapalinovou ehromatografií (HPLC). Procentuální obsah degradačních produktů vzhledem k aktivní složce je uveden v tabulce 1. Práškový prostředek připravený smíšením aktivní složky vždy v poměru 1:1 s D-mannitolem, částečně nabobtnalých škrobem, vápenatou solí karmelózy, hydroxypropylcelulózou, hydroxypropylmethyicelulózou, stearátem horečnatým nebo i? talkem byl stabilní.

Tabulka 1. Stabilita různých prášků

Aditivum	Skladovací podmínky
60 °C, bez vzduchu, 4 týdny	40 °C, 75% vzd. vlhkost 3 měsíce
Srovnávací kontrolní vzorek
žádné	0,18	0,19
laktosa	0,55	0,44
kukuřičný Škrob	0,39	0,34
krystalická celulosa	0,25	0,61
karmelosa	0,43	0,41
nízkohmotnostní anhydrid kys. křemičité	5,87	10,01
metakřemičitan hlinito-hořečnatý	17,94	5,45
oxid titaničitý	1,75	0,82
Přiklad
D-mannitol	0,21	0,21
částečně nabobtnalý škrob	0,21	0,34
vápenatá sůl karmelosy	0,30	0,21
hydroxypropylcelulosa	0,20	0,20
stearát hořečnatý	0,22	0,20
hydroxypropylmethylcelulosa	0,27	0,21
talek	0,36	0,23

-5 CZ 302924 B6

Příklad 2.

Farmaceutické prostředky a, b, c, d, e, f, uvedené v tabulce 2 byly připraveny následujícím pos5 tupém. Sloučenina 1 a D-mannítol byly rozděleny na tři díly, totiž 1/8, 2/8 a 5/8 předepsaného množství, které byly postupně za míchání pomocí granulátoru spojovány za vzniku homogenních prášků. Dále byla přidána polovina předepsaného množství stearátu horečnatého a směs byla míchána 20 minut v mixeru tvaru V, tlakově formována válcovým zhutňovačem a konečně drcena mlecím strojem za vzniku granulí. Následně bylo přidáno předepsané množství sodné solí io karboxy methy lovaného škrobu a druhá polovina předepsaného množství stearátu horečnatého a směs byla míchána v mixeru typu V, vytvarována do tablet tabletovacím strojem za vzniku vzorků a, b, c, d, e, f.

Tabulka 2. Receptura pro tablety (jednotka: mg)

Složka/počet		vzorek podle předkládaného vynálezu
a	b	c	d	e	ť
aktivní složka	5,0	1,0	1,0	1,0	i,o	1,0
D-mannitol	56,0	60,0	60,0	60,0	60,0	60,0
sodná sůl karboxymethylovaného škrobu	3,3	3,3	3,3	3,3	3,3	3,3
stearát hořečnatý	0,7	0,7	0,7	0,7	0,7	0,7
/m(hydroxym ethyl )am inomethan	-	-	0,5	-	-	-
hydrogenuhličitan draselný	-	-	-	0,5	-	-
uhličitan sodný	-	-		-	0,5	-
uhličitan draselný	-	-	-	-	-	0,5
celkem	65,0	65,0	65,5	65,5	65,5	65,5

Referenční příklad 1.

D-Mannitol, částečně nabobtnalý škrob, vápenatá sůl karmelózy, stearát hořečnatý, hydroxypropy (celulóza, polyvinylpyrrolidon K30 a podobné látky, které jsou při smíšení se sloučeninou 1 poměrně stabilní, byly granulovány podle receptury uvedené v tabulce 3 způsobem vlhké granulace a formovány do tablet tabletovacím strojem za vzniku vzorků g až i.

V tabulce 4 je uveden procentuální podíl degradačních produktů sloučeniny 1, přítomných ve směsi poté, co vzorky získané podle příkladu 2 a referenčního příkladu 1 byly skladovány za nepřístupu vzduchu při 60 °C po dobu 4 týdnů a za nepřístupu vzduchu při 80 °C po dobu 3 dnů a pak byly podrobeny analýze HPLC. Farmaceutické prostředky obsahující 1 mg aktivní složky získané způsobem vlhké granulace popsaným v referenčním příkladu 1 byly nestabilní, jelikož dávaly jiné degradační produkty než hydrolyzáty, zatímco vzorky podle předkládaného vynálezu popsané v příkladě 2, a to jak prostředky obsahující 5,0 mg, tak i prostředky obsahující 1,0 mg, byly stabilní, jelikož tvorba degradačních produktů zůstávala nízká.

-6CZ 302924 B6

Tabulka 3. Receptura pro tablety (jednotka: mg)

Složka/počet		vzorek
g	h	i
aktivní složka	1,0	1,0	1,0
D-mannitol	40,6	40,6	40,6
částečně nabobtnalý škrob	17,4	17,4	17,4
hydroxypropylcelulosa	2,0	2,0	-
polyvinylpyrrolidon	-	-	2,0
vápenatá sůl kartnelosy	3,3	-	3,3
stearát hořečnatý	0,7	0,7	0,7
celkem	65,0	65,0	65,0

Tabulka 4. Stabilita tablet obsahujících sloučeninu 1

Vzorek	Obsah (mg)	Podmínky skladování
60 °C, bez přístupu vzduchu, 4 týdny (%)	80 °C, bez přístupu vzduchu, 3 dny (%)
Vzorek podle	a	5,0	0,4	0,4
vynálezu	b	1,0	1,0	1,3
	c	1,0	0,7	0,5
	d	1,0	-	0,4
	e	1,0	-	0,4
	f	1,0	-	0,4
Referenční vzorek	g	1,0	4,1	3,0
	h	1,0	4,5	2,1
	i	1,0	5,8	5,3

Údaje v této tabulce představují celkové množství (v %) degradačních produktů vzniklých rozkladem sloučeniny 1.

io Průmyslová využitelnost

Farmaceutické prostředky, které tvoří pouze malá množství degradačních produktů a které jsou dostatečně stabilní, aby mohly být použity jako léčiva, mohou být získány smíšením farmaceuticky vhodných derivátů benzamidu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí saditivy, která nesnadno tvoří degradační produkty, přidáním soli organické kyseliny, aminosloučeniny nebo anorganické bazické látky, za vzniku pevných prostředků způsobem suché granulace, a dále nastavením pH kapalných prostředků v rozmezí 4 až 12.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát benzamidu

NK (D, v němž A znamená strukturu znázorněnou kterýmkoliv ze vzorců II (II), io nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, nosič vybraný ze skupiny tvořené laktózou, anhydridem laktózy, D-mannitolem, kukuřičným škrobem a krystalickou celulózou, is lubrikant vybraný ze skupiny tvořené stearátem hořečnatým, stearátem vápenatým, kyselinou stearovou a talkem, dezintegrační činidlo vybrané ze skupiny tvořené částečně nabobtnalým škrobem, vápenatou solí karmelózy a sodnou solí karboxy methy lovaného škrobu, alespoň jednu látku vybranou ze skupiny tvořené aminosloučeninou a anorganickou bazickou látkou, přičemž uvedenou aminosloučeninou je alespoň jedna sloučenina vybraná ze skupiny tvořené 25 řrw(hydroxymethyl)aminomethanem, monoethanolaminem, diethanolaminem, triethanolaminem, diisopropanolaminem, triisopropanolaminem, dihydroxyaluminiumaminoacetátem, argininem, kreatininem, glutamátem sodným, glycinem, L-arginin-L-glutamátem a karbacholem, a uvedenou anorganickou bazickou látkou je alespoň jedna látka vybraná ze skupiny tvořené 50 uhličitanem sodným, uhličitanem draselným, uhličitanem amonným, hydrogenuhličítanem sodným, hydrogenuhličitanem draselným, hydroxidem sodný, hydrogenfosforečnanem disodným, a amoniakem.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedeným 35 nosičem je D-mannitol, lubrikant je vybraný ze skupiny tvořené stearátem hořečnatým a talkem,

-8CZ 302924 B6 dezíntegrační činidlo je vybrané ze skupiny tvořené částečně nabobtnalým škrobem, vápenatou solí karmelózy a sodnou solí karboxymethyl ovane ho škrobu,

5 aminosloučenina je alespoň jedna sloučenina vybraná ze skupiny tvořené mXhydroxymethyl)aminomethanem, monoethanolaminem, d i ethanol aminem, triethanolaminem, diisopropanolaminem, triisopropanolaminem, dihydroxyaluminiumaminoacetátem, argininem, kreatininem, glutamátem sodným, glycinem, Larginin-L-glutamátem a karbacholem, io anorganickou bazická látka je alespoň jedna látka vybraná ze skupiny tvořené uhličitanem sodným, uhličitanem draselným, uhličitanem amonným, hydrogenuhličitanem sodným, hydrogenuhličitanem draselným, hydroxidem sodný, hydrogenfosforečnanem disodným, a amoniakem.
3. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, vyznačující se tím,

15 že derivát benzamiduje reprezentován vzorcem