CZ296381B6 - Farmaceutický prostredek - Google Patents
Farmaceutický prostredek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296381B6 CZ296381B6 CZ0025398A CZ25398A CZ296381B6 CZ 296381 B6 CZ296381 B6 CZ 296381B6 CZ 0025398 A CZ0025398 A CZ 0025398A CZ 25398 A CZ25398 A CZ 25398A CZ 296381 B6 CZ296381 B6 CZ 296381B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- hydrate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/887—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a hetero atom or a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Popisuje se farmaceutický prostredek, obsahující slouceninu vzorce I nebo její farmaceuticky prijatelnou sul nebo hydrát ve stabilizované forme a/nebo v kombinaci se zdrojem oxidu uhlicitého. Dále sepopisuje zpusob stabilizace slouceniny vzorce I, popr. zpusob výroby slouceniny vzorce II. Sloucenina vzorce I je karbapenemové antibiotikum.
Description
Zimmerman Jeffřey A., Rahway, NJ, US Williams John M., Rahway, NJ, US Bergquist Paul A., Rahway, NJ, US Dimichele Lisa M., Rahway, NJ, US DuBost David C., Rahway, NJ, US Kaufman Michael J., Rahway, NJ, US Sidler Daniel R., Rahway, NJ, US Hunke William A., Rahway, NJ, US (74) Zástupce:
JUDr. Zdeňka Korejzová, Břehová 1, Praha 1, 11000 (54) Název vynálezu:
Farmaceutický prostředek (57) Anotace:
Popisuje se farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo hydrát ve stabilizované formě a/nebo v kombinaci se zdrojem oxidu uhličitého. Dále se popisuje způsob stabilizace sloučeniny vzorce I, popř. způsob výroby sloučeniny vzorce II. Sloučenina vzorce I je karbapenemové antibiotikum.
CO co co O) CN
N o
Farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká karbapenemového antibiotického prostředku, stabilizované formy antibiotika a způsobu jejich přípravy. Prostředek je možno použít při léčbě infekčních onemocnění včetně grampozitivních a gramnegativních, aerobních a anaerobních bakterií. Prostředek vykazuje dobrou stabilitu vůči beta laktamázám a výhodnou dobu působení.
Dosavadní stav techniky
Karbapenemy jsou antibiotika, která se mohou používat při léčení jakéhokoli onemocnění, které se běžně antibiotiky může léčit, např. při léčení bakteriálních infekcí u savců včetně lidí. Karbapenemy byly poprvé izolovány z fermentačního média v roce 1974 a bylo zjištěno, že mají široké spektrum antibakteriální aktivity. Od té doby se karbopenemů týkala celá řada výzkumů, byly připraveny nové karbapenemové deriváty a byly publikovány stovky patentů a vědeckých článků.
Podstata vynálezu
Popisuje se farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu vzorce I:
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, stabilizované formy nebo hydrát spolu se zdrojem oxidu uhličitého.
Jak se zde používá, termín „stabilizovaná forma“ označuje sloučeniny, které mají na pyrrolidinovém dusíkovém atomu vytvořenou karbamátovou skupinu, jak je ukázáno u sloučenin vzorce II. Tento karbamátje možno získat spojením sloučeniny vzorce I, její soli, prekurzoru nebo hydrátu, se zdrojem oxidu uhličitého, jako je uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný. Příklady se uvádějí jako vzorce II a ΙΙ-a až II—g.
Termín „hydrát“ se používá v běžném smyslu a zahrnuje sloučeniny vzorce I a II fyzikálním způsobem spojené s vodou.
Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících karbapenemové antibiotikum vzorce:
(I)
-1 CZ 296381 B6 stejně jako solí, stabilizovaných forem, prekurzorů a hydrátů. Sloučenina I je karbapenemové antibiotikum vhodné zvláště pro intravenózní a intramuskulámí podávání.
V jednom provedení vynálezu se vytváří farmaceutický prostředek s jakýmkoliv farmaceuticky přijatelným pufrem, který poskytne po zředění pH 6,0 až 9,0. Výhodným farmaceuticky přijatelným pufrem je například hydrogenuhličitan sodný. pH prostředku po rozpuštění je 6,2 až 8,5.
V dalším hledisku vynálezu je zahrnuta stabilizovaná forma sloučeniny, která je ukázána níže jako vzorec II. Obecně je možno použít jakékoliv sloučeniny, která po rozpuštění poskytne oxid uhličitý a se sloučeninou vzorce I vytvoří sloučeninu vzorce II.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se obvykle vytvářejí s použitím zdroje oxidu uhličitého. Výhodnými zdroji oxidu uhličitého jsou oxid uhličitý (ve formě plynu, kapaliny nebo pevné látky), uhličitany a hydrogenuhličitany, a zvláště výhodně uhličitan sodný a hydrogenuhličitan sodný, které mohou být přidávány do prostředků, takže po rozpuštění se získá vhodné pH, například 6,2 až 8,5. Přirozené pH monosodné solí sloučeniny I je 5,4.
Sloučeniny vzorce I je možno syntetizovat podle patentu US 5 478 820 Betts a další, 26.12.1995, který se zde uvádí jako referenční. Sloučeniny vzorce I v lyofílizované nebo nelyofílizované formě ve spojení se sloučeninou poskytující oxid uhličitý, jako je uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný, přechází na sloučeninu vzorce II.
Obecně mohou být sloučeniny vzorce II syntetizovány kombinací sloučeniny vzorce I se zdrojem oxidu uhličitého a potom rozpouštěním směsi ve vhodném rozpouštědle. Sloučenina vzorce I může být smísena se zdrojem oxidu uhličitého a směs může být rozpuštěna, čímž se obecně vytvoří sloučenina vzorce II.
V mnoha případech je výhodné rozpustit sloučeninu vzorce I se sloučeninou produkující oxid uhličitý ve vodném rozpouštědle a potom výslednou směs lyofílizovat, čímž vznikne směs obsahující sloučeniny vzorce II.
Po rozpuštění se přeměňuje postupně sloučenina vzorce II (II, ΙΙ-a až II—g) na sloučeninu vzorce I (I, I-a, I-b a I-c).
Sloučenina vzorce I může být se sloučeninou produkující oxid uhličitý smísena ve formě prášku, takže po rozpuštění nebo rekonstituci vzniká sloučenina vzorce II nebo její sůl, prekurzor nebo hydrát.
Alternativně může být kombinována sloučenina vzorce I a sloučenina produkující oxid uhličitý v roztoku za vytvoření sloučeniny II a potom se směs lyofílizuje za poskytnutí prostředku obsahujícího sloučeninu II nebo její sůl, prekurzor nebo hydrát.
Množství uhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu sodného použité v prostředku se může měnit v širokých mezích. Například množství uhličitanu sodného v prostředku se může měnit již od 0,025 g uhličitanu sodného/gram léčiva až do 0,25 g uhličitanu sodného/g léčiva. Podobně se může množství hydrogenuhličitanu sodného v prostředku měnit již od 0,025 g/g léčiva až do 0,7 g/g léčiva. Pro nastavení pH prostředku po zředění nebo rekonstituci mohou být přidány další sloučeniny. Jejich příklady jsou hydroxid draselný, hydroxid sodný, N-methylglukamin apod.
-2CZ 296381 B6
Jeden z prostředků, který je zvláště zajímavý, se skládá z 3 až 6 hmotnostních dílů, s výhodou 4,5 hmotnostních dílů sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, stabilizované formy, prekurzory nebo hydrátu, a jednoho hmotnostního dílu hydrogenuhličitanu sodného. Karbapenem je s výhodou ve formě monosodné soli. pH, které vznikne po rozpuštění prostředkuje přibližně 6,5. Vytvoření léčiva tímto způsobem může prodloužit stabilitu výrobku vroztoku.
Další zvláště zajímavý prostředek se skládá z 4 až 10 hmotnostních dílů a zvláště z 6,7 hmotnostních dílů sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, stabilizované formy, prekurzoru nebo hydrátu, a jednoho hmotnostního dílu uhličitanu sodného. Karbapenem je s výhodou ve formě monosodné soli. Po rozpuštění tohoto prostředku se dosáhne pH přibližně 7,5. Vytvoření léčiva tímto způsobem může prodloužit stabilitu výrobku vroztoku.
Jak je uvedeno výše, sloučenina vzorce I nebo II může být použita v lyofílizované nebo nelyofilizované formě. Lyofílizovaná forma se vyrábí standardními způsoby lyofílizace.
V prostředcích podle předkládaného vynálezu mohou být také přítomny další složky. Protože prostředek se s výhodou podává injekcí, mohou být přidána různá ředidla, pufry, ochranné látky, místní anestetika, prostředky řídící osmotický tlak a jiné složky.
Reprezentativními příklady ředidel jsou sterilní vody pro injekce, normální fyziologický roztok, pětiprocentní roztok dextrózy (D5W), Ringerův roztok s laktátem apod. S výhodou je ředidlem normální fyziologický roztok nebo voda pro injekce.
Reprezentativními příklady pufrů je fosfátový pufrjako je dihydrogenfosforečnan sodný, citrátový pufrjako je citrát sodný, meglumin a tri(hydroxymethyl)aminomethan. Reprezentativními příklady ochranných látek jsou butylhydroxyaceton (BHA), butylhydroxytoluen (BHT) a benzalkoniumchlorid.
Reprezentativními příklady lokálních anestetik jsou benzokain, lidokain, novakain, pontokain apod. Reprezentativními příklady látek modifikujících osmotický tlak jsou chlorid sodný, mannitol, dextróza, glukóza, laktóza a sacharóza.
Reprezentativním příklady farmaceutických pomocných látek je voda, mannitol, sorbitol, dextróza, laktóza, glukóza, dextran, sacharóza, maltóza, želatina, bovinní sérový albumin (BSA), glycin, mannóza, ribóza, polyvinylpyrrolidon (PVP), deriváty celulózy, glutamin, inozitol, glutamát draselný, erythritol, serin a jiné aminokyseliny.
Jestliže je sloučenina vzorce I ve farmaceutickém prostředku s vhodným množstvím uhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu sodného, mohou být v prostředku po zředění nebo rekonstituci přítomny jakékoliv z výše uvedených látek. Sloučenina I je nestabilizovanou formou volné kyseliny. Různé soli sloučeniny vzorce I, jako například I-a až I-c se uvádějí dále:
-3CZ 296381 B6
Skupina X+ představuje kationt vyrovnávající náboj, který je přítomen spolu se sloučeninou pro dosažení celkové neutrality náboje. Typicky bude nabitou skupinou farmaceuticky přijatelný iont tvořící sůl jak oje sodík, draslík, hořčík apod. Může být také přítomen dvojmocný kation jako je Ca2+, například jestliže jsou ve sloučenině dva karboxylátové anionty jako je u vzorce I-a nebo když je vzhledem ke sloučenině přítomna polovina molámího množství jako je ve vzorci I-a nebo I-b. Když je vyrovnávajícím iontem (counterion) dvojmocný kationt, například Ca2+, je typicky přítomno vzhledem k karbapenemové skupině takové množství, aby bylo dosaženo celkové neutrality náboje. Pro zachování celkové neutrality náboje monokarboxylátu může být tedy přítomna polovina molámího ekvivalentu Ca2+. Do rámce předkládaného vynálezu spadají všechna taková provedení.
Četné ionty vytvářející soli se uvádějí v: Berge, S. M., a další J. Pharm. Sci. 66(1): 1-16 (1977).
Výhodnou skupinu kationtů tvořící soli X+jsou ionty zvolené ze skupiny: sodík, draslík, vápník, a hořčík. Výhodněji představuje skupina X+ kationt zvolený ze skupiny Na+, Ca2+ a K+.
Přídavkem vhodného množství sloučeniny produkující oxid uhličitý, zvláště hydrogenuhličitanu sodného nebo uhličitanu sodného se vytvoří jedna nebo více následujících stabilizovaných struktur:
-4CZ 296381 B6
Sloučenina II výše se označuje jako forma volné kyseliny stabilizované sloučeniny. Sloučeniny ΙΙ-a až II—g jsou příklady sodných forem stabilizované sloučeniny.
(Il-c)
-5CZ 296381 B6
(Π-g) o
Množství sloučeniny produkující oxid uhličitý, například hydrogenuhličitanu sodného nebo uhličitanu sodného, která se do prostředku přidává, je takové, že dostačuje k vytvoření sloučenin 5 vzorce II až II—g a popřípadě také poskytuje po rozpuštění nebo rekonstituci požadované pH prostředku.
Pro poskytnutí rovnováhy elektronů a celkové neutrality náboje je přítomno od 0 do 3 pozitivně nabitých vyrovnávajících iontů. V prostředku mohou být přítomny rozdílné vyrovnávající ionty. io Pro dosažení neutrality celkového náboje mohou být tedy například spolu přítomny vápník a sodík. Vyrovnávací ionty tedy mohou být měněny v širokých mezích. Obecně jsou vyrovnávacím iontem nebo vyrovnávacími ionty farmaceuticky přijatelné kationty.
Karbapenemová sloučenina podle předkládaného vynálezu je použitelná pro léčení bakteriálních 15 infekcí u zvířat a lidí. Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“ označuje takové formy solí, které budou zřejmě farmaceutickému chemikovi, tj. takové, které jsou v podstatě netoxické a poskytují požadované farmakokinetické vlastnosti, přijatelnou chuť, absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování. Další faktory praktičtější povahy, které jsou při výběru rovněž důležité jsou
-6CZ 296381 B6 cena surovin, snadnost krystalizace, výtěžek, stabilita, hygroskopičnost a tokové vlastnosti výsledného léčiva. Farmaceutické prostředky mohou být vhodně připraveny z aktivních složek v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči. Předkládaný vynález se tedy týká farmaceutických prostředků a způsobů léčení bakteriálních infekcí s použitím karbapenemových sloučenin.
Karbapenem může být použit v řadě farmaceutických prostředků. Výhodnou formou dodávání jsou injekce, které mohou být připraveny v jednotkové dávkovači formě nebo v zásobnících obsahujících více dávek. Prostředky mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí, olejovité nebo vodné podstaty, a mohou obsahovat pro své vytvoření různé prostředky, jako jsou ředidla, pufry, ochranné látky apod. Sloučenina je tedy přítomna v kombinaci s těmito farmaceuticky přijatelnými nosiči.
Alternativně může být aktivní složka ve formě prášku, který může být rekonstituován kapalinou jako je sterilní voda, fyziologický roztok apod. při podání. Prášek může být v lyofílizované nebo nelyofílizované formě. Představitelé orálních prostředků jsou typicky ve formě tablet, kapslí, roztoků nebo suspenzí. Tyto prostředky mohou být rovněž baleny v jednotkových dávkách nebo zásobnících pro více dávek. V těchto orálních prostředcích mohou být rovněž přítomny farmaceuticky přijatelné nosiče tvořené diluenty, látkami pro usnadnění tabletování a granule, kluzné látky, rozvolňovadla, pufry, sladidla, ochranné látky apod.
Místní prostředky mohou být ve formě směsi s farmaceuticky přijatelnými nosiči jako hydrofobní nebo hydrofilní masti, krémy, omývací roztoky, roztoky, náměty nebo p:ášky.
Podávané dávky závisí ve velké míře na stavu a velikosti léčeného savce stejně jako na cestě podávání a četnosti podávání. Výhodná je parenterální cesta (injekcí).
Prostředky pro jednotkové dávky podávané člověku ve formě kapaliny nebo pevné látky mohou obsahovat 0,01 až 99 % aktivního materiálu, přičemž výhodné rozmezí je 10 až 60 %. Prostředek bude obecně obsahovat od přibližně 10 do přibližně 3000 mg aktivní složky; obecně je však výhodně používat dávkovači množství v rozmezí od přibližně 100 do přibližně 1000 mg. Při parenterálním podávání je jednotková dávka obvykle ve formě roztoku sloučeniny ve sterilní vodě nebo fyziologickém roztoku nebo ve formě prášku, určeného pro rozpuštění nebo rekonstituci.
Výhodnou cestou podávání sloučeniny vzorce I je parenterální podávání formou intravenózní (i.v.) infuze. Alternativně může být sloučenina podávána intramuskulámí (i.m.) injekcí.
U dospělých se dávka přibližně 5 až přibližně 50 mg antibakteriální sloučeniny vzorce I na kg tělesné hmotnosti podává jednou až šestkrát za den. Výhodná dávka se pohybuje od přibližně 100 mg do přibližně 1000 mg sloučeniny podávané jednou až čtyřikrát za den, s výhodou jednou až dvakrát za den a nejvýhodněji jednou denně.
Pro mírné infekce jsou výhodné dávky přibližně 100 mg až přibližně 1000 mg jednou až čtyřikrát denně, nejvýhodněji jednou denně. Pro střední infekce je výhodná dávka přibližně 500 mg až přibližně 1000 mg jednou až čtyřikrát denně. Pro těžké, život ohrožující infekce je výhodná dávka přibližně 1000 až 2000 mg jednou až šestkrát denně.
Pro děti je výhodná dávka 5 až 25 mg/kg tělesné hmotnosti podává 1 až 4 x denně; výhodná je dávka 10 mg/kg 1 až 4 x denně.
Sloučenina vzorce I patří do široké skupiny známé jako karbapenemy. V přírodě se vyskytující karbapenemy jsou náchylné působení ledvinového enzymu známého jako dehydropeptidáza (DHP). Toto napadení nebo degradace může snížit účinnost karbapenemového antibakteriálního prostředku. Sloučenina použitá v předkládaném vynálezu takovému napadení podléhá v podstatě menší míře, a proto nevyžaduje použití inhibitoru DHP. Použití inhibitoru DHP je však možné a předkládá se, že bude v předkládaném vynálezu použito. Inhibitory DHP a jejich použití
-7 CZ 296381 B6 s karbapenemovými antibakteriálními prostředky se popisuje v evropských patentových přihláškách 79102616.4, podané 24.7.1979 (patent 0 007 614); a 82107174.3. podané 9.8.1982 (číslo publikace 0 072 014).
Sloučenina podle předkládaného vynálezu může být tam, kde je použití inhibitoru DHP žádoucí nebo nutné, kombinována nebo použita s vhodným inhibitorem DHP jak se popisuje ve výše uvedených patentech a publikované přihlášce. Uvedená evropská patentová přihláška definuje způsob stanovení vnímavosti uvedených karbapenemů kDHP a popisuje vhodné inhibitory, kombinované prostředky a způsoby léčení.
Výhodný hmotnostní poměr sloučenina vzorce I : inhibitor DHP v kombinovaných prostředcích je přibližně 1:1. Výhodným inhibitorem DHP je kyselina 7-(L-2-amino-2-karboxyethylthio)2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamid)-2-heptenový nebo její sůl, známá také jako cilastatin.
Karbapenem je účinný proti různým grampozitivním a v menší míře gramnegativním bakteriím a je tedy použitelný v humánní i veterinární medicíně.
Farmakokinetický profil zde popisovaného prostředkuje překvapivě lepší než u příbuzných sloučenin.
Příklady provedení vynálezu
Reprezentativní příklady farmaceutických prostředků obsahující popisované sloučeniny jsou uvedeny dále:
Sloučenina 1
| Sloučenina 1 | 4,5 g |
| Hydrogenuhličitan sodný | 1,0 g |
Prostředek je ve formě směsi práškových složek uvedených výše. Sloučenina I je ve formě monosodné soli. Výsledné pH vodného roztoku (225 ml) je přibližně 6,5.
Sloučenina 2
| Sloučenina I | 6,7 g |
| Uhličitan sodný | 1,0 g |
Prostředek je ve formě směsi výše uvedených práškových složek. Sloučenina I je ve formě monosodné soli. Výsledné pH roztoku (335 ml) je přibližně 7,5.
Příklad 1
| Sloučenina I | 45,4 mg/ml (ekvivalent 36 mg bezvodé volné kyseliny) |
| Hydrogenuhličitan sodný, USP | 8,0 mg/ml |
| Chlorid sodný, USP | 4,0 mg/ml |
-8CZ 296381 B6
Prášková směs výše uvedených složek jako v případě prostředku 1 se smísí s vodou a doplní na 1,0 ml. Konečné pH roztoku je uvedeno níže.
Stabilita roztoku tohoto intravenózního prostředku byla stanovena při 25 °C s následujícími výsledky:
| Zbylá % v roztoku v čase: | |||||||||
| Konc. (mg/ml) | Poč. pH | Konec. PH | 1 h | 2 h | 4 h | 6 h | 8 h | k (h'1) | Í90% (h) |
| 36 | 6,7 | 7,3 | 96,7 | 95,7 | 94,1 | 91,8 | 89,9 | 0,010438 | 7,3 |
| 12 | 7,0 | 7,4 | 98,6 | 98,0 | 97,2 | 96,5 | 95,0 | 0,004994 | 21,0 |
I když byla popsána pouze konkrétní výhodná provedení vynálezu do rámce přiložených nároků spadá i řada alternativních provedení a vynález tedy není příklady omezen.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (14)
1. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce I:
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, stabilizovanou formu nebo hydrát, v kombinaci se zdrojem oxidu uhličitého.
2. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce I:
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, stabilizovanou formu nebo hydrát v kombinaci s uhličitanem sodným nebo hydrogenuhličitanem sodným.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje 3 až
6 hmotnostních dílů sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, stabilizované formy nebo hydráty, a 1 hmotnostní díl hydrogenuhličitanu sodného.
-9CZ 296381 B6
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje 4,5 dílů sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, stabilizované formy nebo hydrátu,
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje 3 až 6 hmotnostních dílů sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, stabilizované formy nebo hydráty, a 1 hmotnostní díl uhličitanu sodného.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje 4,5 dílů sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, stabilizované formy nebo hydrátu.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje 4 až 10 hmotnostních dílů sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, stabilizované formy nebo hydrátu, a 1 hmotnostní díl uhličitanu sodného.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že 6,7 hmotnostních dílů sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, stabilizované formy nebo hydrátu je kombinováno s jedním hmotnostním dílem uhličitanu sodného.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje 4 až 10 hmotnostních dílů sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, stabilizované formy nebo hydrátu, a 1 hmotnostní díl hydrogenuhličitanu sodného.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že 6,7 hmotnostních dílů sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, stabilizované formy nebo hydrátu, je kombinováno s jedním hmotnostním dílem hydrogenuhličitanu sodného.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor dehydropeptidázy.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že inhibitorem dehydropeptidázy je cilastatin.
13. Sloučenina vzorce II:
OH
CH
H.
(II) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.
14. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce II:
OH
CH
-10CZ 296381 B6 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo hydrát, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
-11 CZ 296381 B6 kde X+ znamená farmaceuticky přijatelnou kationtovou skupinu.
5 16. Způsob výroby sloučeniny vzorce II, v y z n a č u j í c í se tím, že sloučenina vzorce I:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1851896P | 1996-05-28 | 1996-05-28 | |
| GBGB9612668.5A GB9612668D0 (en) | 1996-06-18 | 1996-06-18 | Carbapenem antibiotic composition and method of preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ25398A3 CZ25398A3 (cs) | 1998-07-15 |
| CZ296381B6 true CZ296381B6 (cs) | 2006-03-15 |
Family
ID=26309530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0025398A CZ296381B6 (cs) | 1996-05-28 | 1997-05-23 | Farmaceutický prostredek |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0863901B1 (cs) |
| JP (2) | JPH11509871A (cs) |
| KR (2) | KR100403497B1 (cs) |
| CN (1) | CN1067074C (cs) |
| AT (1) | ATE252584T1 (cs) |
| AU (1) | AU710102B2 (cs) |
| BG (1) | BG63821B1 (cs) |
| CA (1) | CA2227994C (cs) |
| CO (1) | CO4940412A1 (cs) |
| CY (1) | CY2437B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296381B6 (cs) |
| DE (1) | DE69725696T2 (cs) |
| DK (1) | DK0863901T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2242A1 (cs) |
| EA (1) | EA000534B1 (cs) |
| EE (1) | EE04678B1 (cs) |
| ES (1) | ES2208907T3 (cs) |
| HK (1) | HK1016176A1 (cs) |
| HR (1) | HRP970281B1 (cs) |
| HU (1) | HU229426B1 (cs) |
| ID (1) | ID16974A (cs) |
| IL (1) | IL123078A (cs) |
| IS (1) | IS2353B (cs) |
| MX (1) | MX9800808A (cs) |
| NO (1) | NO323815B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ329649A (cs) |
| PL (1) | PL188917B1 (cs) |
| PT (1) | PT863901E (cs) |
| RS (1) | RS49583B (cs) |
| SI (1) | SI0863901T1 (cs) |
| SK (1) | SK284359B6 (cs) |
| TR (1) | TR199800146T1 (cs) |
| TW (1) | TW434014B (cs) |
| WO (1) | WO1997045430A1 (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2268820A1 (en) * | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Merck & Co., Inc. | Stabilized carbapenem antibiotic compositions and method of making |
| EA001926B1 (ru) * | 1997-06-16 | 2001-10-22 | Мерк Энд Ко., Инк. | Стабилизированные карбапенемовые полупродукты и их синтетическое применение |
| US6180783B1 (en) * | 1997-06-16 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Stabilized carbapenem intermediates and improved process for carbapenem synthesis |
| US6504027B1 (en) | 1998-03-02 | 2003-01-07 | Merck & Co., Inc. | Decarboxylation process for synthesizing carbapenem antibiotics |
| WO2001032172A1 (en) * | 1999-10-29 | 2001-05-10 | Merck & Co., Inc. | Process for formulation of carbapenem antibiotic compositions |
| AR035728A1 (es) | 2001-01-16 | 2004-07-07 | Merck & Co Inc | Proceso perfeccionado para la sintesis de carbapenem |
| CN101357918B (zh) * | 2007-06-22 | 2011-05-18 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有异硫脲基巯基吡咯烷的培南衍生物 |
| CN101367815B (zh) * | 2007-06-28 | 2012-07-04 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 六元环甲酰胺取代的巯基吡咯烷碳青霉烯化合物 |
| US20100256107A1 (en) * | 2007-12-12 | 2010-10-07 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Preparation composition |
| CN101550138B (zh) * | 2008-04-03 | 2011-05-18 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 巯基氮杂环烷酰胺醇取代的培南衍生物 |
| WO2009150630A2 (en) * | 2008-06-11 | 2009-12-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparing a carbapenem antibiotic composition |
| KR101316971B1 (ko) | 2009-03-31 | 2013-10-11 | 미쓰비시마테리알덴시카세이가부시키가이샤 | 함불소 ｎ-알킬술포닐이미드 화합물 및 그 제조 방법, 그리고 이온성 화합물의 제조 방법 |
| US9234413B2 (en) | 2009-06-25 | 2016-01-12 | Shell Oil Company | Water injection systems and methods |
| WO2012047832A2 (en) | 2010-10-07 | 2012-04-12 | Shell Oil Company | Process for the production of alcohols from biomass |
| ES2484799T3 (es) | 2010-11-05 | 2014-08-12 | Shell Internationale Research Maatschappij B.V. | Tratamiento de biomasa para producir materiales útiles para biocombustibles |
| WO2012088108A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | Shell Oil Company | Process for the production of alcohols from biomass |
| AU2012352235B2 (en) | 2011-12-15 | 2015-01-15 | Shell Internationale Research Maatschappij B.V. | Method of treating byproducts from ethanol production |
| IN2014DN09552A (cs) | 2012-05-17 | 2015-07-17 | Shell Int Research | |
| CN103860485A (zh) * | 2012-12-18 | 2014-06-18 | 深圳市海滨制药有限公司 | 一种厄他培南钠冻干制剂及其制备方法 |
| BR112016023823A2 (pt) | 2014-04-17 | 2017-08-15 | Shell Int Research | método para produção de um produto de fermentação |
| WO2016025678A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Shell Oil Company | Process for preparing furfural from biomass |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES8502863A1 (es) * | 1982-09-10 | 1985-02-01 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para la produccion de un recipiente hermeticamente cerrado que contiene al menos un antibiotico de beta-lactama. |
| GB9202298D0 (en) * | 1992-02-04 | 1992-03-18 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| CA2091309A1 (en) * | 1992-03-26 | 1993-09-27 | Frederic H. Jung | Antibiotic compounds |
-
1997
- 1997-05-21 HR HR970281A patent/HRP970281B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 SI SI9730603T patent/SI0863901T1/xx unknown
- 1997-05-23 KR KR10-2001-7008925A patent/KR100403497B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 NZ NZ329649A patent/NZ329649A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 CZ CZ0025398A patent/CZ296381B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 KR KR1019980700717A patent/KR100344479B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 MX MX9800808A patent/MX9800808A/es active IP Right Grant
- 1997-05-23 EE EE9800022A patent/EE04678B1/xx unknown
- 1997-05-23 AU AU30775/97A patent/AU710102B2/en not_active Expired
- 1997-05-23 AT AT97925725T patent/ATE252584T1/de active
- 1997-05-23 SK SK109-98A patent/SK284359B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 IL IL12307897A patent/IL123078A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 JP JP9542800A patent/JPH11509871A/ja not_active Withdrawn
- 1997-05-23 DK DK97925725T patent/DK0863901T3/da active
- 1997-05-23 PL PL97324746A patent/PL188917B1/pl unknown
- 1997-05-23 EP EP97925725A patent/EP0863901B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-23 CA CA002227994A patent/CA2227994C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-23 WO PCT/US1997/008831 patent/WO1997045430A1/en active IP Right Grant
- 1997-05-23 PT PT97925725T patent/PT863901E/pt unknown
- 1997-05-23 CN CN97190911A patent/CN1067074C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-23 RS YUP-41/98A patent/RS49583B/sr unknown
- 1997-05-23 EA EA199800180A patent/EA000534B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 HU HU9901567A patent/HU229426B1/hu unknown
- 1997-05-23 TR TR1998/00146T patent/TR199800146T1/xx unknown
- 1997-05-23 ES ES97925725T patent/ES2208907T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-23 DE DE69725696T patent/DE69725696T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-26 CO CO97028781A patent/CO4940412A1/es unknown
- 1997-05-26 ID IDP971736A patent/ID16974A/id unknown
- 1997-05-27 DZ DZ970091A patent/DZ2242A1/fr active
- 1997-05-28 TW TW086107254A patent/TW434014B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-27 IS IS4663A patent/IS2353B/is unknown
- 1998-01-28 NO NO19980380A patent/NO323815B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 BG BG102273A patent/BG63821B1/bg unknown
-
1999
- 1999-03-29 HK HK99101281A patent/HK1016176A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-26 CY CY0400030A patent/CY2437B1/xx unknown
-
2008
- 2008-10-17 JP JP2008268213A patent/JP5255983B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5255983B2 (ja) | カルバペネム系抗生物質、組成物及び調製方法 | |
| EP1207881B1 (en) | Pharmaceutical agent comprising a benzamide derivative as active ingredient | |
| US5952323A (en) | Carbapenem antibiotic | |
| EP1326608B1 (en) | Stable compositions of oxapenem-3-carboxylic acids by co-lyophilisation with pharmaceutical carriers | |
| ES2310561T3 (es) | Composiciones farmaceuticas que contienen acidos oxapenem-3-carboxilicos. | |
| GB2369358A (en) | Oxapenems and pharmaceutical compositions thereof | |
| BR9702231B1 (pt) | composição farmacêutica, composto, e, processo para estabilizar um carbapenem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170523 |