ES2310561T3 - Composiciones farmaceuticas que contienen acidos oxapenem-3-carboxilicos. - Google Patents

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Abstract

Compuesto de oxapenem que es, o es capaz de formar, un zwitterión de fórmula Ia o Ib: (Ver fórmula) en el que R es un grupo alquilo C 1-C 8 de cadena lineal o ramificada que comprende una amina protonada o un grupo aminoetilenamino protonado.

Description

Composiciones farmacéuticas que contienen ácidos oxapenem-3-carboxílicos.
La presente invención se refiere a compuestos de oxapenem, composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y a sus utilizaciones médicas.
Los antibióticos de \beta-lactama (por ejemplo las penicilinas, cefalosporinas y carbapenems) son bien conocidos en el tratamiento de las infecciones bacterianas, pero su utilización prologada está asociada al incremento de la resistencia bacteriana.
El principal mecanismo de la resistencia bacteriana es mediante \beta-lactamasas. Existen cuatro clases de \beta-lactamasas, conocidas como las clases A a D. Clínicamente, la clase A y la clase C de \beta-lactamasas son las más importantes. La terapia combinatoria utilizando un antibiótico de \beta-lactama y un inhibidor de \beta-lactamasa ha demostrado tener éxito contrarrestando algunas formas de resistencia. Las combinaciones conocidas de productos son, por ejemplo, Tazocim (RTM) que es una combinación del antibiótico piperacilina y del inhibidor tazobactam, y Augmentina (RTM), una combinación del antibiótico amoxicilina y del inhibidor ácido clavulánico. Sin embargo, tazobactam y ácido clavulánico son solamente efectivos contra la clase A de \beta-lactamasas, dejando sus antibióticos asociados desprotegidos contra las clases B, D y más importantemente, la clase C de \beta-lactamasas.
Aunque se conocen inhibidores de las \beta-lactamasas con actividad contra la clase C de \beta-lactamasas, hasta la fecha no existen inhibidores de "amplio espectro" activos contra tanto la clase A como la C de \beta-lactamasas comercialmente disponibles.
El documento EP 0 301394 da a conocer una multiplicidad de compuestos de oxapenem que son agentes antibacterianos. El documento EP 0 362622 da a conocer compuestos de oxapenem que son inhibidores de la \beta-lactamasa de amplio espectro, muy activos contra la clase A, la clase C y la clase D de \beta-lactamasas. El documento EP 0 548790 da a conocer que la estereoquímica de una cadena lateral quiral en el carbono-6 de la estructura del oxapenem tiene un pronunciado efecto sobre la actividad inhibidora de la actividad \beta-lactamasa in vitro. Los compuestos con una cadena lateral (1'S)-1-hidroxilalquilo, con configuración opuesta a la de la tienamicina, muestra una actividad in vitro incrementada contra la \beta-lactamasa TEM 1 de E. coli, una clase común de \beta-lactamasa A. ninguno de los documentos anteriores proporciona evidencia particular de actividad in vivo.
También es importante lograr niveles sanguíneos suficientemente elevados y vidas medias prolongadas de las \beta-lactamas con el fin de tratar las infecciones bacterianas. Con los antibióticos de \beta-lactama tradicionales, por ejemplo, en el campo de la Cefalosporina, este problema se ha resuelto mediante compuestos tales como la Ceftacidima y Ceftraxon (vidas medias in vivo en suero humano 1,7 a 2,1 horas y 5,8 a 8,7 horas, respectivamente). Por el contrario, las correspondientes vidas medias biológicas in vivo de las \beta-lactamas no-tradicionales, por ejemplo, el carbapenem Imipenem son mucho más cortas (0,9 y 1,0 horas). La vida media in vivo de Clavulanato es (0,7 a 1,4 horas). Una prolongada vida media biológica es muy importante para la aplicabilidad práctica de los antibióticos y de los inhibidores de la \beta-lactamasa.
Los presentes solicitantes han descubierto que varios nuevos compuestos dentro de la descripción genérica más amplia del documento EP 0 362622 muestran una biodisponibilidad sorprendentemente elevada y una actividad superior contra la clase A y la clase C de \beta-lactamasas. Además, se ha descubierto que muestran una estabilidad inesperada y superior en el suero sanguíneo que pueden conducir a un incremento en los niveles sanguíneos y la vida media biológica.
Según la presente invención, en un primer aspecto se proporciona un compuesto de oxapenem que es, o es capaz de formar, un zwitterión de fórmula Ia o Ib:
1
en las que R es un grupo alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada que comprende una amina protonada o un sustituyente aminometilenamino protonado.
Los compuestos preferidos son los de fórmula Ia en los que R es -(CH_{2})_{4}NH_{3}^{+} (referido a continuación como Compuesto E); R es -(CH_{2})_{3}NH_{3}^{+} (referido a continuación como Compuesto PFOB); R es -(CH_{2})_{2}NH_{3}^{+} (referido a continuación como Compuesto A); R es -(CH)_{2}NHCH:NH_{2}^{+} (referido a continuación como compuesto B) o R es -CH_{2}NHCH:NH_{2}^{+} (referido a continuación como Compuesto D).
Se apreciará que la protonación del nitrógeno en los grupos R de B y D mostrados anteriormente puede tener lugar en uno cualquiera de los nitrógenos. Por consiguiente B y D se pueden representar también mediante la fórmula Ia en la que R es -(CH_{2})_{2}NH_{2}^{+}CH:NH y -CH_{2}NH_{2}^{+}CH:NH.
También es preferido el compuesto de fórmula Ib en el que R es -(CH_{2})_{3}NH_{3}^{+} (referido a continuación como YOB).
Se apreciará que existe un equilibrio entre los compuestos de la presente invención en sus formas zwitteriónicas (es decir cuando el grupo básico (p.ej. amino) está protonado y el grupo de ácido carboxílico desprotonado) y sus formas "no iónicas" (cuando los grupos básicos (p. eje. amino) y los grupos de ácido carboxílico son neutros). Las formas "no iónicas" de las composiciones y las mezclas en equilibrio de las formas zwitteriónicas y "no iónicas", se encuentran todas ellas dentro del ámbito de la presente invención. Por consiguiente, "un compuesto de oxapenem capaz de formar un zwitterión" comprende compuestos de oxapenem en forma "no iónica", es decir compuestos de oxapenem de Fórmula Ia o Fórmula Ib en los que el CO_{2}^{-} se ha protonado a CO_{2}H, y el "grupo básico protonado" o "la base de nitrógeno protonada" en el grupo R se ha desprotonado. Los ejemplos de compuestos de oxapenem que son capaces de formar un zwitterión son compuestos de Fórmula Ia en los que el CO_{2}^{-} ha sido protonado a CO_{2}H y los grupos R son -(CH_{2})_{4}NH_{2}, -(CH_{2})_{3}NH_{2}, -(CH_{2})_{2}NH_{2}, -(CH_{2})_{2}NHCH:NH o -CH_{2}NHCH:NH y compuestos de Fórmula Ib en los que CO_{2}^{-} ha sido protonado a CO_{2}H y el grupo R es -(CH_{2})_{3}NH_{2}.
Además, "un compuesto de oxapenem capaz de formar un zwitterión" comprende también mezclas de los compuestos de oxapenem tanto en las formas zwitteriónicas como "no iónicas".
Los solicitantes han descubierto que la combinación de: (a) la particular estereoquímica en las posiciones 5 y 6 de la estructura de doble anillo del oxapenem y (b) la particular estructura zwitteriónica (o la capacidad de ser capaz de formar tal estructura zwitteriónica), proporcionan compuestos de notable biodisponibilidad y amplio espectro de actividad.
Los compuestos reivindicados muestran una notable biodisponibilidad en comparación con compuestos conocidos. Los compuestos muestran notable actividad contra las clases A y C de \beta-lactamasas. El compuesto YOB en particular muestra una actividad notablemente elevada y selectividad contra la clase A de \beta-lactamasas.
Los compuestos descritos en la presente invención y los antibióticos de \beta-lactama son activos contra una amplia gama de bacterias Gram-positivas (estafilococos, estreptococos) y bacterias Gram-negativas (enterobacterias, especies no fermentativas) bacterias responsables de las infecciones de las vías urinarias, vías respiratorias, heridas y sepsis intra-abdominal. Los compuestos de oxapenem y antibióticos se pueden administrar a la vez (por ejemplo como una mezcla) o, por ejemplo, como medicamentos independientes. Los oxapenems y antibióticos se pueden administrar a diferentes tiempos.
Según la presente invención, todavía en otro aspecto se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de oxapenem según el primer aspecto de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas preferidas comprenden además una cantidad farmacológicamente efectiva de un antibiótico. Este antibiótico puede ser un antibiótico de \beta-lactama (p. eje. ceftacidima).
Según la presente invención en otro aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento destinado al tratamiento de una infección que comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesita una cantidad farmacológicamente efectiva de un zwitterión de fórmula Ia o Ib:
2
en la que R es un grupo alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada que comprende un sustituyente básico protonado. Preferentemente el sustituyente básico protonado es una base de nitrógeno protonada. Preferentemente el sustituyente básico protonado es una amina protonada o un sustituyente de aminometilenamino protonado. El procedimiento puede comprender además una etapa de administración al paciente una cantidad farmacológicamente efectiva de un antibiótico. El compuesto de oxapenem y el antibiótico se pueden administrar a la vez, o a tiempos diferentes.
El tratamiento puede ser mediante la inhibición de \beta-lactamasa.
Preferentemente, el procedimiento está destinado al tratamiento de las infecciones de las vías urinarias, vías respiratorias, heridas y la sepsis intraabdominal. El paciente puede ser humano o animal.
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Breve descripción de los dibujos
La presente invención se ilustrará a continuación haciendo referencia a los dibujos en los que:
La Fig. 1 muestra los niveles de análogo de oxapenem en plasma sanguíneo después de la administración subcutánea de 50 mg por kg en ratones; y
la Fig. 2 muestra un diagrama esquemático de la síntesis de un compuesto de la presente invención (PFOB) a partir de un compuesto comercialmente disponible.
Descripción detallada de la presente invención
Se han sintetizado y ensayado in vitro más de 40 análogos de oxapenem. Los estudios de la relación estructura actividad (SAR) han identificado funciones de múltiples partes de la molécula de oxapenem relacionadas a la estabilidad química, afinidad de unión a la diana, actividad antibacteriana y espectro y nivel de inhibición de \beta-lactamasas. No ha sido posible predecir la biodisponibilidad a partir de los estudios estructurales.
Se han sintetizado y ensayado múltiples compuestos de oxapenem, conocidos como PFOB, YOB, A, E, B, D, U y XOB. Sus estructuras se muestran en la Tabla 1. Se puede observar que PFOB, YOB, E, B, D y A son formas de realización de la presente invención.
Las síntesis se describe a continuación.
TABLA 1 Estructura de los compuestos de oxapenem
3
A. Ensayos farmacocinéticos 
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Los niveles en plasma sanguíneo en ratones (media de 3 por punto de tiempo) de las composiciones XOB, YOB, PFOB y YOB se midieron a los tiempos de 5, 10, 20 y 30 minutos después de la administración subcutánea (SC) de una dosis de 50 mg por kg. Los resultados se muestran en la Tabla 2 y se ilustran en la Figura 1.
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TABLA 2
4
Se puede observar claramente a partir de los niveles en plasma sanguíneo a todos los puntos de tiempo que a continuación de la administración subcutánea, los compuestos de la presente invención (compuestos zwitteriónicos PFOB y YOB) poseen una biodisponibilidad marcadamente superior en comparación con las sales de XOB y U. además, se debe advertir que la única diferencia entre PFOB y U, y entre YOB y XOB, es que la cadena aminosustituida (en lugar de grupo metilo) en los compuestos PFOB y YOB. La cadena aminosustituida permite la estructura zwitteriónica. Así, las composiciones so muy adecuadas para su utilización en hospitales en regímenes de administración i.p. y s.c..
B. Actividad in vitro en combinación con Ceftazidima
Los ensayos destinados a determinar la Concentración Inhibitoria Mínima (MIC) se realizaron mediante diluciones en agar según las guías NCCLS (2000). En los datos siguientes la MIC mínima indica la actividad más fuerte.
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\beta-Lactamasas de clase A
La ceftazidima solamente (CAZ) y una proporción 2:1 de cefatazidima con cada uno de entre PFOB, YOB, U y XOB (CAZ+PFOB, CAZ+YOB, CAZ+U Y CAZ+XOB) se ensayaron contra una multiplicidad de \beta-lactamasas clases de clase A. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
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TABLA 3 Actividad inhibidora contra \beta-lactamasas clase A
5
Se puede observar que contra E. coli, TEM-3, TEM-6, TEM-9 y TEM-10 todos los oxapenems cuando se utilizan en combinación con CAZ, muestran una actividad marcadamente superior en comparación con CAZ solamente.
YOB, una composición según la presente invención, muestra una actividad notable cuando se compara con XOB (una composición estereoquímica y estructuralmente próxima que no es un zwitterión). Esto lo demuestran particularmente bien mediante los valores MIC contra E. coli ATCC 25922 y TEM-1 para YOB (0,03 y 0,06) cuando se compara con dichos valores para XOB (0,25 y 0,25). Se subraya que los valores MIC contra TEM-9 y TEM-10 también muestran superioridad.
\beta-Lactamasas clase C
La ceftazidima solamente (CAZ) y una proporción 1:1 de ceftazidima con cada uno de PFOB, YOB, U y XOB (CAZ+PFOB, CAZ+YOB, CAZ+U y CAZ+XOB) se ensayaron contra una multiplicidad de \beta-lactamasas clase C. Los resultados se muestran en la Tabla 4.1.
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TABLA 4.1 Actividad inhibidora contra \beta-lactamasas clase C des-reprimidas de Enterobacteriaceae
6
Se puede observar que contra todos los organismos todos los oxapenems, utilizados en combinación con CAZ, muestran una actividad superior en comparación con solamente CAZ.
PFOB, una composición según la presente invención, muestra una notable actividad cuando se compara con U (una composición estructuralmente y estereoquímicamente próxima que no es un zwitterión). Esto lo demuestran los valores MIC contra E. cloacae 84-con, C Freundii C2-con y S marcescens S2-con para PFOB (4, 0,03 y 0,03, respectivamente) cuando se comparan con los de U (8, 2 y 0,25). También se subraya que el valor MIC para YOB contra S marcescens S2-con es notablemente superior que el de XOB.
Ceftazidima solamente (CAZ) y una proporción de 2:1 de ceftazidima con cada uno de entre PFOB, YOB, U y XOB (CAZ+PFOB, CAZ+YOB, CAZ+U y CAZ+XOB) se ensayaron contra una multiplicidad de \beta-lactamasas clase C. Los resultados se muestran en la Tabla 4.2.
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TABLA 4.2 Actividad inhibidora contra \beta-lactamasas de clase C des reprimidas de Enterobacteriacaeae (proporción 2:1)
7 
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Otra vez PFOB, una forma de realización de la presente invención, muestra una notable actividad cuando se compara con U (una composición estructuralmente y estereoquímicamente próxima que no es un zwitterión). Esto lo demuestra la comparación de los valores MIC contra E. cloacae Hennessy, E. cloacae 84-con y C Freundii C2-con para PFOB (4,4 y 2 respectivamente) con los de U (8, 16 y 4). También se debe subrayar que el valor MIC para YOB contra C. freundii C2-con es superior al de XOB.
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Sumario
Se puede observar que las composiciones de la presente invención comprenden una notable combinación de superior biodisponibilidad en con un "amplio espectro" de actividad contra las clases A y C de \beta-lactamasas.
No existe una simple predicción de la dependencia o relación entre la actividad del compuesto y la estereoquímica del sustituyente en C-6: U y PFOB tienen cadenas laterales (1'R)-1-hidroxietilo mientras que XOB y YOB tienen la cadena lateral (1'S)-1-hidroxietilo. Las superiores actividades de PFOB y YOB no se habrían podido predecir.
C.1 Estabilidad química de XOB y YOB
Las vidas medias de hidrólisis se determinaron a 37ºC en tampón fosfato fisiológico pH 7,4 mediante espectroscopia UV a 265 nm a una concentración 10^{-4} M de oxapenem.
8
C.2 Estabilidad de XOB y YOB en el suero sanguíneo
La estabilidad en suero sanguíneo se determinó microbiológicamente utilizando un ensayo de difusión en agar con Escherichia coli TEM 1 (resistente a penicilina). Los oxapenems se incubaron con suero bovino estéril (OXOID= a 37ºC a una concentración del 0,033%. A intervalos de 0 h, 1,5 h, 3 h, 4,5 h y 6 h se aplicaron alícuotas de 30 ml de las muestras sobre discos de papel de filtro comerciales (OXOID) que contenía piperacilina (75 mg) y las cantidades restantes de inhibidor de \beta-lactamasa activo (oxapenem) se calcularon a partir de los decrecientes diámetros de inhibición observados (27 a 12 mm) en comparación con los obtenidos (24 a 0 mm) obtenidos con discos de peperacilina (75 mg) en los que se depositaron múltiples cantidades (10 mg, 5 mg, 2,5 mg, 1,25 mg, 0 mg) de inhibidor de \beta-lactamasa.
9
En consecuencia, el compuesto zwitteriónico YOB es mucho más estable que XOB en el suero sanguíneo, mientras que por el contrario, las estabilidades químicas de los dos compuestos son prácticamente iguales. Este sorprendente incremento en la estabilidad en el suero sanguíneo del oxapenem zwitteriónico YOB (cuando se compara a XOB, una composición estructuralmente y químicamente próxima que no es zwitteriónica) es de la mayor significancia e importancia. Esta estabilidad produce elevados niveles sanguíneos y una larga vida media biológica y por consiguiente una capacidad superior en el tratamiento de las infecciones bacterianas en la terapia humana y veterinaria.
D. Síntesis de los compuestos PFOB, A, E y YOB D.1 Síntesis de ácido (5R, 6R, 1'R)-3-(4-amino-1,1-dimetilbutil)-6-(1'-hidoxietil)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]hepta-2-eno-2-carboxílico [PFOB]
La síntesis descrita más adelante se muestra esquemáticamente en las Figura 2 de los dibujos adjuntos.
En un recipiente Pfaudler de 35 l (ULMS) se carga acetonitrilo (16,7 kg) y (3R,4R)-4-(acetoxi)-3-[(1R)-1-[[1,1-dimetiletil) dimetilsilil]oxi]etil]-2-azetidinona (3,34 kg, 11,6 moles). En el frasco de cabeza se cargó 21% sodio metil mercaptano (5,8 l, 17,4 moles, 1,5 equivalentes). Esto se añadió al lote a entre 15º y 20ºC (se necesita refrigeración con el fin de controlar el calor exotérmico) durante 2 horas. A continuación se agitó el lote durante 1 hora después de este tiempo el análisis por TLC mostró reacción completa. La fase acuosa inferior se descartó y la fase del producto (acetonitrilo) se lavó con 6,7 l sal muera al 20% antes de ser secada en un evaporador rotatorio (20 l). A continuación se cristalizó a partir de hexano (13,3 l) con enfriamiento a 0ºC a reflujo. El producto cristalino se filtró y lavó con hexano (1 l). El secado al vacío produjo el compuesto III de la Fig. 2 (2,49 kg, 78%) m.p. 93ºC como agujas blancas.
Un recipiente (vidrio) de 20 l se cargó con THF (8,25 l) seguido del compuesto III (1,65 kg, 6,0 moles). El lote se enfrió a -40ºC y se cargaron 2,5 M de butillitio (2,4 l) a < -25ºC (típicamente a entre -45 y -35ºC), durante 1 hora. Se permitió alcanzar -25ºC. En un segundo recipiente se cargó THF (4,1 l) y para-nitrobenzil iodoacetato (1,92 kg, 6,02 moles) que se enfrió a -10ºC. La disolución de compuesto III se transfirió a continuación a la segunda disolución a la vez que se mantuvo la temperatura < -0ºC (típicamente < -8ºC), durante 30 minutos utilizando una cánula en vacío. Después de agitar hasta terminar (2 h < -5ºC) el lote se enfrió a -10ºC y se añadió a un recipiente de 50 l conteniendo sal muera al 20% (16 l). La fase acuosa inferior se retro extrajo con diclorometano (13 l). A continuación se combinaron las dos fases orgánicas y se secaron para producir compuesto crudo (IV) de la Figura 2 (aproximadamente 3 kg). Se cargó THF (aproximadamente 2 l) con el fin de almacenar el producto en una disolución de aproximadamente el 40%.
Una disolución de THF (3,54 l) con aproximadamente un 40% de compuesto IV, (1292 g, 2,76 moles) se evaporó a KF< 0,1%), a continuación se redisolvió en THF reciente (KF < 0,05%), 7,5 l. A esto se añadió cloruro de ácido 5-azido-2,2-dimetilpentanoico (1,23 kg, 6,5 moles, 2,35 equivalentes) a <-50ºC. Se añade una disolución al 20% (1,04 M) de bis(trimetilsilil)amida litio (6000 ml, 6,24 moles, 2,25 equivalentes) gota a gota a <-65ºC. La mezcla se oscureció considerablemente y se dejó agitando a -70ºC durante 1 hora. La reacción se apagó mediante la carga de tolueno (12,5 l) y 10% HCL (12,5 l). La fase orgánica a continuación se lavó sucesivamente con 25% KHCO3 (12,5 l) agua (12,5 l) y sal muera saturada (6 l). A continuación se concentró la fase orgánica y evaporó para obtener una disolución concentrada oscura (aproximadamente 30% producto).
En 25 kg de sílice Flash en aproximadamente 50 l de tolueno se cargó material (de los lotes de las reacciones anteriores) disuelto en 20% hexano en tolueno (20 l). Esto se eluyó a una presión de 0,5 bar con el fin de cargar el material en la columna y se recicló hasta que empezaron a aparecer los frentes (fracción 1). En esta fracción se separó una pequeña cantidad de los frentes y se descartó. A continuación se eluyeron las siguientes fracciones:
Fracciones 2 - 4 Tolueno (25 l cada una)
Fracciones 5 - 6 6% acetato de etilo en tolueno (25 l cada una)
Fracciones 7 - 8 8% acetato de etilo en tolueno (25 l cada una)
Fracciones 9 - 10 10% acetato de etilo en tolueno (25 l cada una)
Las fracciones que contienen producto se evaporaron a un volumen de 25 l de una disolución al 13,5% del compuesto V de la Fig. 2 (3,51 kg, 68%).
Una disolución de tetrahidrofurano del compuesto V se concentró en un evaporador rotatorio hasta un aceite (4,44 kg, conteniendo 3,2 kg de compuesto V, 5,15 moles, incluido algo de THF). Este aceite se redisolvió en THF (10,75 l) con el fin de formar una disolución final (KF 0,0326%). Esta se cargó en un recipiente de 100 l, seguido de ácido acético (2,98 l) y fluoruro de tetra-n-butil-amonio (5,36 kg, 17,13 mol) y más THF (21,5 l). Esto estuvo acompañado de algo de espuma durante la carga. El lote se calentó hasta reflujo (65ºC) y a continuación se mantuvo cerca del reflujo durante 16 horas. Muestras para análisis por TLC demostraron solamente trazas del material inicial. Se añadió tolueno (32 l) y el contenido del recipiente se enfrió a 20ºC, antes de parar la reacción con 1 M de disolución de bicarbonato potásico (27 l) durante 15 minutos con espuma otra vez.
La fase orgánica se lavó con disolución 1 M de bicarbonato potásico (2 x 27 l), 10% sal muera (4 x 11 l) y disolución al 20% de sal muera (3 l). Este régimen de lavado tuvo el fin de asegurar una completa eliminación del ácido acético.
La disolución de tolueno se evaporó a un volumen de aproximadamente 5 l y se almacenó en un congelador mientras se preparaba un segundo lote produciendo otros 4,2 kg de producto crudo.
El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna flash en seco utilizando nitrógeno a presión (0,5 bar).
En una columna de 30 cm de diámetro se cargó una pasta de sílice Flash (Chrogel Silica I 254, 25 kg) en tolueno (50 l), que produjo un lecho de 80 cm de profundidad después de decantarse. El tolueno se eluyó hasta que la sílice quedó parcialmente seca. El producto crudo anterior (8,5 kg) se disolvió en tolueno (20 l) y se cargó en la sílice y se cargó en la columna utilizando nitrógeno a presión. A continuación se eluyó el producto con las siguientes mezclas de disolventes:
10
Se recogieron las siguientes fracciones:
100
La concentración mediante al vacío en un evaporador rotativo 20L produjo el compuesto VI de la Fig. 2 como un aceite rojo-naranja pálido, (mancha única por TLC, 4,004 kg, 7,88 mol, 76,5%).
En un frasco 2L se cargó diclormentano (1,02 l) y disulfuro de metilo (398 g, 4,23 mol). Se cargó a continuación un secuestrador de radicales (3-ter-butil-4-hidroxi-5-metilfenilsulfuro, 1,85 g, 0.005 mol) y se enfrió el lote a -35ºC. Se roció gas de cloro (296 g, 8,35 moles) dentro de la disolución durante 2 horas, produciendo una disolución naranja de metil sufenil cloruro.
Esta disolución se añadió a un frasco de 20 l que contenía diclorometano (11,4 l) y el compuesto VI (4,97 kg de una disolución en diclorometano al 38,2%, 1,9 kg activo, 3,74 mol) a entre -25ºC y -15º C durante 25 minutos. El lote se agitó a -25ºC durante 20 minutos. Cuando se completó la reacción, tal como se mostró por TLC (ausencia de material inicial), el lote se apagó en un frasco de 50 l que contenía una disolución de sulfuro de sódico hidrógeno (1,196 kg) y bicarbonato sódico (0,975 kg) en agua (23 l). Se separaron las fases y la fase acuosa se retro-extrajo con diclorometano (1,5 kg, 2 l). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución de sal muera saturada (6 l) y se secaron sobre sulfato de magnesio (1 kg) antes de concentrar al vacío hasta un aceite en un evaporador rotatorio de 20 l, produciendo el compuesto VII de la Fig. 2 como un aceite rojo crudo (1,74 kg, 3,51 mol, 93,7% rendimiento crudo) que se disolvió en tetrahidrofurano (2,71 kg) y se almacenó a -30ºC para su utilización en la etapa siguiente.
El compuesto VII (1,028 kg) se concentró al vacío produciendo un aceite crudo, que se disolvió en tetrahidrofurano (9,5 kg, 10,6 l, valor KF = 0,02%) y se cargó en un frasco de 20 l. El frasco se enfrió a < -50ºC y se añadió trietilamina (848 g, 1,168 l) durante un período de 5 minutos. El lote se agitó a -50ºC durante 1 hora, se calentó a 20ºC durante 2 horas y se agitó a entre 20 y 25ºC durante otras 2 horas. La reacción de dio por completa mediante TLC (desaparición del material inicial). Se cargó tolueno (17,7 l) en un frasco de 50 l y a esto se añadió la mezcla de reacción seguido de un enjuagado con tolueno (3,55 l). Después de decantada y separada, la fase orgánica se lavó con 10% disolución de sal muera (3 x 12 l), seguido de disolución de sal muera (3 l), secado sobre sulfato sódico (1 kg) y a continuación concentrado al vacío hasta que se obtuvo un volumen de 2 l de disolución del compuesto VIII de la Fig. 2 en tolueno que se completó hasta 4,5 kg con tolueno.
Se hizo una pasta de gel de sílice 60 (1500 g) en dietiléter:n-pentano (1,5:1) y se cargó en una columna encamisada (80 mm i.d.) y se enfrió mediante circulación de glicol a -15ºC. El compuesto VIII crudo (22,5 a 25% peso/peso, 450 g de disolución, 101,3 a 112,5 g de mezcla cruda activa) se cargó en la sílice y se eluyó con dietiléter:n-pentano (1,5:1) preenfriado a -20ºC. El producto se eluyó con 25 l de una mezcla de disolventes y 2 l de dietiléter con recogida de fracciones de 1 l y concentración al vacío a -20ºC para producir el compuesto VIII trans de la Fig. 2 (típicamente 46 g) que se almacenó a -20ºC.
En un frasco de 10 l se cargó agua desmineralizada (750 ml), 10% paladio en carbón (Jonson Matthey, Type 87l, 60% agua, 55 g sólido húmedo, 2,2 g paladio, 0,0207 mol, 0,0211 equivalentes) y acetato de etilo (1750 ml). El frasco se purgó con nitrógeno durante 15 minutos y a continuación hidrógeno, se enfrió el lote a < 0ºC. Se utilizó una agitación vigorosa (450 a 500 rpm) durante todo el tiempo.
El compuesto VIII tras (45 g, 0,098 mol) se disolvió en acetato de etilo (300 ml) a -30ºC, lo que resultó en una temperatura de la disolución final de -5ºC. Esto se añadió al lote mientras que mantenía las temperaturas de la reacción y cabezal a < 0ºC.
El lote se hidrogenó durante 90 minutos, manteniendo durante todo el tiempo un flujo de hidrógeno estable. La reacción se consideró completa cuando el análisis mediante HPLC de la capa orgánica mostró una ausencia total de material inicial.
Se extrajo el catalizador mediante filtración a través de Celite 521 (50 g, prelavada con agua desmineralizada y acetato de etilo) lo más rápidamente posible manteniendo una temperatura inferior a 0ºC. El catalizador gastado se lavó con acetato de etilo preenfriado (100 ml) y agua desmineralizada (2 x 100 ml) a 0ºC. Después de decantada, se aisló la fase acuosa, se mantuvo a 0ºC y se lavó no n-pentano:tolueno (3:1) (225 ml) que se había enfriado a -20ºC.
La fase acuosa que comprende el producto se filtró sucesivamente a través de papel de fibra de vidrio 1,6 mm (grado GF/A) y membrana de polietersulfona (tamaño de poro 0,2 mm, grado PES) con un cartucho de prefiltro de fibra de vidrio (grado GFP) que produjo una solución color ámbar amarillo pálido completamente transparente. Esta se congeló en alícuotas de 200 ml sobre las paredes de frascos de 500 ml a -78ºC. Después de liofilizar durante 72 horas se aisló ácido (5R, 6R, 1'R)-3-(4-amino-1,1-dimetibutil)-6-(1'-hidroxietil)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico (rendimiento corregido típicamente aproximadamente 50%) en forma de un sólido amarillento voluminoso.
D.2 Síntesis de A, E
Los compuestos A y E se preparan mediante la simple adaptación de la síntesis de PFOB, anterior.
D.3 Síntesis de ácido (5R, 6R, 1'S)-3-(4-amino-1,1-dimetilbutil)-6-(1'-hidoxietil)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]hepta-2-eno-2-carboxílico (YOB)
En un frasco Schlenk de 500 ml adaptado con un agitador magnético y un condensador de reflujo conectado a un globo lleno de nitrógeno, se puso a reflujo una disolución de p-nitrobenzil (3S, 4R)-(3-(1'(R)-ter-butildimetilsililoxietil)-4-metiltio-2-oxoacetidinil) acetato (14,13 g, 30,15 mmol) [compuesto IV en la síntesis de PFOB], ácido acético (17,3 ml, 302 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (23,2 g, 88,6 mmol) en tetrahidrofurano seco, durante 12 horas. TLC en gel de sílice indicó una conversión casi completa. La mezcla se diluyó con tolueno (2500 ml) y se lavó a continuación con porciones de 500 ml de 10% KHCO3, 10% NaCl (dos veces) y NaCl saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se evaporó al vacío dejando un residuo no cristalino (12 g). La purificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice (440 g, 40 a 63 mm) con tolueno-acetato de etilo (2:1,32 y 1:1) utilizando fracciones de 440 ml produjo acetato de p-nitrobencil (3S, 4R)-(3-(1'(R)-hidroxietil)-4-metiltio-2-oxoacetidinilo) en forma de un producto cristalino puro (6,38 g, 60%) en las fracciones 10 a 16. MP. 77 a 79ºC.
En un frasco Schlenk de 500 ml adaptado con un agitador magnético, un septo de goma y un globo lleno de nitrógeno se añadió acetato de p-nitrobencil (3S, 4R)-(3-(1'(R)-hidroxietil)-4-metiltio-2-oxoacetidinilo) (6,35 g, 17,93 mmol), trifenilfosfina (9,4 g, 35,86 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (134 ml). A esta mezcla se añadió ácido fórmico anhidro (2,03 ml, 53,79 mmol) y a esta disolución agitada a -10ºC se añadió lentamente durante 30 minutos diisopropil azodicarboxilato (7,03 ml, 35,86 mmol). Después de 10 minutos se formó un precipitado. La suspensión se agitó durante 30 minutos adicionales a 0ºC y durante otros 90 minutos a temperatura ambiente, con lo que se disolvió el precipitado. Así se obtuvo una disolución amarillo oscuro. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (1500 ml) y a continuación se lavó con porciones de 1200 ml de agua, 10% KHCO_{3} y 10% NaCl. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y el disolvente se eliminó al vacío dejando un aceite. Éste se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (205 g, 63 - 200 mm) utilizando fracciones de 200 ml de tolueno-acetato de etilo (9:1). Las fracciones se investigaron mediante TLC en gel de sílice (cloroformo-acetato de etilo 4:1). De las fracciones 6 a 15 se recogió p-nitrobencil (3S, 4R)-(3-(1'(S)-formiloxietil)-4-metiltio-2-oxoacetidinil) acetato como un sólido semicristalino impuro (10,01 g) (6,85% = 100%).
A un frasco de 500 ml de fondo redondo adaptado con un agitador magnético se añadió p-nitrobencil (3S, 4R)-(3-(1'-(S)-formiloxietil)-4-metiltio-2-oxoacetidinil)acetato (10,01 g, preparado a partir de 17,93 mmol de precursor) y metanol (180 ml). A esta mezcla se añadió 1 N HCl acuoso (17,9 ml, 17,9 mmol) y se agitó la disolución durante la noche a temperatura ambiente. TLC en gel de sílice indicó que la reacción fue completa. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (1600 ml) y a continuación se lavó la disolución con agua fría (1100 ml), 10% KHCO_{3} (500 ml) y 10% NaCl (500 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y la disolución resultante se evaporó al vacío dejando un aceite. Se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando fracciones de 200 ml y tolueno-acetato de etilo (2:1 y 1:1). Se obtuvo p-nitrobencil (3S, 4R)-(3-(1'(S)-hidroxietil)-4-metiltio-2-oxoacetildinil)acetato en forma de un sólido no cristalino (3,77 g, 59%) de las fracciones 9 a 19.
A un frasco Schlenk de 100 ml adaptado con un agitador magnético y un globo lleno de nitrógeno se añadió p-nitrobencil (3S, 4R)-(3-(1'(S)-hidroxietil)-4-metiltio-2-oxaetidinil)acetato (3,72 g, 10,50 mmol) y cloruro de metileno anhidro (libre de etanol) (23 ml). Una disolución de p-nitrobencilcloroformato (3,08 g, 14,28 mmol) en cloruro de metileno se añadió lentamente a -18ºC. A esta mezcla se añadió con agitación N,N-demetilaminopiridina (1,74 g, 14,28 mmol) en pequeñas porciones durante 20 minutos. Después de agitar a -18ºC durante 4 horas TLC en gel de sílice indicó una reacción completa. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (230 ml) y la disolución resultante se lavó a continuación con porciones (120 ml) de 1 N HCl, NaHCO_{3} saturado y 10% NaCl. La fase de HCl se reextrajo con cloruro de metileno (40 ml) y la disolución de extracción se lavó con NaHCO_{3}. Las disoluciones de extracción combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se eliminó el disolvente al vacío dejando un producto crudo (5,24 g). La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (170 g, 63 a 200 mm) utilizando fracciones de 170 ml de tolueno-acetato de etilo (6:1) produjo p-nitrobencil (3S, 4R)-(3-(1'(S)-p-nitrobenciloxacarboniloxietil)-4-metiltio-2-oxoacetidinil)acetato en forma de un sólido no cristalino (4.80 g, 86%).
A un frasco Schlenk de 250 ml adaptado con un agitador magnético, un septo de goma y un globo lleno de nitrógeno se añadió p-nitrobencil (3S, 4R)-(3-(1'(S)-p-nitrobenciloxcarboniloxietil)-4-metiltio-2-oxoacetidinil)acetato (1,00 g, 1,87 mmol) y tetrahidrofurano seco (46 ml). A esta mezcla se añadió cloruro de 5-azido-2,2-dimetil-pentanoilo (0,37 g, 1,96 mmol) a -78ºC y a continuación se añadió a -78ºC una disolución 1 M de bis-trimetilsililamida litio (3,74 ml, 3,74 mmol) en tetrahidrofurano durante 15 minutos. La disolución naranja formada originalmente se volvió amarillo pálido. Después de 15 minutos de agitación adicional TLC en gel de sílice indicó reacción completa. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (240 ml), se lavó con porciones de (220 ml) de 2 N HCl y dos veces con NaCl saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se evaporó al vacío para producir material crudo no cristalino (1,38 g) después de un corto secado a un vacío elevado. La purificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice (92 g, 63 a 200 mm) con tolueno acetato de etilo (9:1) utilizando fracciones de 90 ml produjo p-nitrobencil 7-acido-4,4'-dimetil-2-[(3S,4R)-4-metiltio-3-[(S)-1-p-nitrobenciloxcarboniloxietil]-2-oxo-1-acetidinil]-3-oxoheptanoato en forma de un sólido amarillo no cristalino (1,01 g, 79%) después de una doble evaporación con cloruro de metileno y secado al vacío.
A un frasco Schlenk de 250 ml adaptado con una agitador magnético, un septo de goma y un globo lleno de nitrógeno se añadió p-nitrobencil-7-azido-4,4-dimetil-2-[(3S-4R)-4-metiltio-3-[(S)-1-p-nitrobenciloxcarboniloxietil]-2-oxo-1-acetidinil]-3-oxohetanoato (0,97 g, 1,41 mmol) y cloruro de metileno anhidro libre de etanol (56 ml). En esta mezcla a -60ºC se introdujo gas de cloro mediante una jeringa, introducida a través de la superficie. Después de 10 minutos a -50ºC TLC en gel de sílice indicó reacción completa. La disolución fría se vertió sobre una disolución acuosa que contenía NaHSO_{3} (2,82 g, anhidro) y carbonato sódico (2,23 g, anhidro). La mezcla se agitó durante 4 minutos, la fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con una pequeña porción de cloruro de metileno. Las disoluciones orgánicas se lavaron a continuación dos veces con porciones (37 ml) de 10% NaCl y se combinaron las disoluciones orgánicas y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar al vacío se produjo un sólido no cristalino (0,95 g). Se purificó mediante cromatografía rápida de columna en gel de sílice (2,3 g, 63 a 200 mm) con tolueno - acetato de etilo 19:1 y 4:1 utilizando fracciones de 5 ml. De las fracciones 2 a 14 se obtuvo p-nitrobencil 7-azido-2-[(3S, 4R)-4-cloro-3-[(S)-1-p-nitrobenciloxcarboniloxietil]-2-oxo-1-acetidinil]-4,4-dimetil-3-ox-heptanoato en forma de un sólido amarillo pálido no cristalino (930 mg, 97%) después de la evaporación del disolvente al vacío y secado del residuo a un vacío elevado.
A un frasco Schlenk de 100 ml adapatado con un agitador magnético un septo de goma y un globo lleno de nitrógeno se añadió p-nitrobencil 7-azido-[(3S, 4R)-4-cloro-3-[(S)-1-p-nitrobenciloxcarboniloxietil]-2-oxo-1-acetidinil]-4,4-dimetil-3-oxo-heptanoato (910 mg, 1,35 mmol) y tetrahidrofurano seco (27 ml). A esta mezcla se añadió lentamente una disolución 0,92 M de ter-butóxido de potasio (1,54 ml, 1,42 mmol) en ter-butanol seco a -30ºC. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 150 minutos a -30ºC. TLC indicó una conversión completa. La disolución amarillo oscuro se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se dejó estar durante 5 minutos y a continuación se lavó con 10% NaCl (130 ml), 10% NaCl (65 ml) y NaCl saturado (65 ml). La capa orgánica se recogió y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar y evaporar el disolvente al vacío se produjo un aceite amarillo (860 mg) después secar a un vacío elevado durante 90 minutos. Se purificó mediante cromatografía de columna de presión media a baja temperatura (-13ºC) en gel de sílice (60 g, 5 a 20 mm) con tolueno-acetato de etilo (19:1) recogiendo fracciones de 30 ml cada una. Las fracciones se mantuvieron a -20ºC. De las fracciones 11 a 13 se obtuvo trans p-nitrobencil (5R,6R)-3-[4-azido-1,1-dimetilbutil]-6-[(S)-1-p-nitrobenciloxicarboniloxietil]-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0]hepta-2-eno-2-carboxilato (306 mg, 35%) en forma de un sólido no cristalino incoloro después de evaporar el disolvente a un vacío elevado. A partir de las fracciones 14 a 21 se obtuvo de modo semejante una mezcla isomérica cis-trans (277 mg, 32%).
En un frasco con cuello adaptado de 100 ml con un agitador magnético, un septo de goma y conectado a un aparato de hidrogenación se prehidrogenó catalizador de paladio en carbón (10%, 300 mg) en acetato de etilo (13 ml) y agua (13 ml) durante 20 minutos a 0ºC. A continuación se añadió una disolución de p-nitrobencil (5R, 6R)-3-[4-acido-1,1-dimetilbuti]-6-[(S)-1-p-nitrobenciloxicarboniloxietil]-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]hepta-2-eno-2-carboxilato (280 mg, 0,44 mmol) en acetato de etilo (10 ml) mediante una jeringa a 0ºC con agitación. Después de agitar durante 50 minutos a 0ºC se terminó la admisión de hidrógeno (se consumieron 90 ml de hidrógeno). Se extrajo el catalizador mediante filtración se lavó con una pequeña porción de acetato de tilo y agua y la mezcla de dos fases enfriada se dejó separar. Se lavó dos veces la fase acuosa con porciones (3 ml) de acetato de etilo frío y agua y se reextrajeron las fases de acetato de etilo dos veces con porciones (3 ml) de agua. El acetato de etilo residual se eliminó al vacío de las fases acuosas combinadas y a continuación en un vacío elevado a 0ºC y se redujo el volumen a 13 ml a un vacío elevado. La disolución se liofilizó a -25ºC durante 3 días para producir ácido (5R,6R)-3-[4-amino-1,1-diemtibutil]-6-[(S)-1-hidroxietil]-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]hepta-2-eno-2-carboxílico (YOB) en forma de un polvo voluminoso incoloro (98 mg, 75%).
E. Preparaciones para utilización como fármacos
Las preparaciones farmacéuticas se pueden producir como sigue.
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Ejemplo 1 Procedimiento A
Una preparación farmacéutica de elevada estabilidad de ácido (5R,6R,1'R)-3-(4-amino-1,1-dimetilbutil)-6-(1'-hidroxietil)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3,2.0]hepta-2-eno-2-carboxílico (PFOB) en lactosa.
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Se añadió una disolución de 3,79 g (8,25 mmol) de p-nitrobencil (5R,6R,1'R)3-(4-azido-1-dimetilbutil)-6-(1'-hidroxietil)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]hepta-2-eno-2 carboxilato en 30 ml de acetato de etilo a 0ºC mediante una jeringa a través del septo de goma a una mezcla prehidrogenda de 3,1 g de paladio en carbón (10%) en 120 ml de acetato de etilo y 60 ml de agua. Después de un tiempo de reacción de 70 minutos a 0ºC, se habían adquirido 840 ml de hidrógeno (cantidad teórica 740 ml). La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de vidrio G5 de 10 cm de diámetro, el residuo se lavó con 30 ml de agua fría y 30 mol de acetato de etilo frío y se eliminó la capa de acetato de etilo de los filtrados combinados. La capa acuosa se lavó a 0ºC con 50 ml de acetato de etilo frío y 50 ml de tolueno frío y las disolución coloidal acuosa resultante se comprimió a través de una filtro de membrana utilizando una jeringa con lo que se separaron las capas. La capa acuosa se evacuó a un vacío elevado con el fin de eliminar los disolventes orgánicos residuales. A la disolución acuosa (89,8 ml) se añadió una disolución fría comprendiendo 7,20 g de monohidrato de lactosa en 180 ml de agua y se llenaron ampollas de vidrio con porciones de 3 ml de la disolución resultante. El contenido se congeló en un baño de hielo seco acetona y se eliminó el agua en un liofilizador a -25ºC durante 4 días a 0,01 mbar. El polvo blanco resultante se secó durante la noche en un desecador sobre pentóxido de fósforo a 0,001 mbar a temperatura ambiente dejando 98,3 mg de un polvo blanco en cada ampolla. La espectroscopia UV en agua a 262 nm reveló un contenido de 18,2 mg del compuesto titular y 80,1 mg de lactosa en cada ampolla. Las ampollas se llenaron con nitrógeno seco y se sellaron o por el contrario se almacenaron sobre agentes desecantes.
Una preparación farmacéutica se puede preparar también como sigue:
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Ejemplo 2 Ácido (5R,6R,1'R)-3-(4-amino-1,1-dimetilbutil)-6-(1'-hidroxietil)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]hepta-2-eno-2-carboxílico (PFOB) 
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Siguiendo el procedimiento descrito en la sección C1 el compuesto titular se obtuvo como polvo blanco limpio después de una simple liofilización a -25ºC (sin lactosa) y después de secar durante la noche a 0,001 bar y temperatura ambiente sobre pentóxido de fósforo. El compuesto obtenido de este modo es adecuado para la administración como fármaco mediante los procedimientos conocidos, o los discutidos a continuación.
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Ejemplo 3 Producción de preparaciones farmacéuticas
Los nuevos compuestos de oxapenem se pueden utilizar en composiciones farmacéuticas. Los compuestos de oxapenem se pueden preparar en composiciones/medicamentos farmacéuticas mediante los procedimientos convencionales, tales como los dados a conocer en EP 0 301394. Otros procedimientos de preparar medicamentos comprenden los siguientes:
Una dosis unitaria se prepara mezclando 300 mg de coliofilizados de lactosa monohidrato y ácido (5R,6R,1'R)-
3-(4-amino-1,1-dimetilbutil)-6-(1'-hidroxietil)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]hepta-2-eno-2-carboxílico (PFOB,
Ejemplo 1) con 120 mg de Cefaclor y 5 mg de estearato de magnesio y la mezcla de 425 mg se añade a una cápsula de gelatina nº 3. De modo semejante, si se utiliza coliofilizado de contenido superior en ácido oxapenem-3-carbóxílico, se pueden preparar otras formas de dosis de modo semejante y rellenar en cápsulas de gelatina nº 3; y si fuese necesario mezclar más de 425 mg de los constituyentes, se pueden producir cápsulas más grandes y también pastillas comprimidas, tabletas y píldoras. Los siguientes ejemplos ilustran la producción de preparaciones farmacéuticas.
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TABLA 5 
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El coliofilizado y los demás constituyentes activos (Ceflacor) se mezclan con el fosfato dicálcico y aproximadamente la mitad del almidón de maíz. La mezcla se granula y se tamiza groseramente. Se seca re-tamiza 45ºC a través de un tamiz tamaño 1,0 mm mesh (tamices tamaño nº.16). Se añade el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio y se comprime la mezcla con el fin de producir tabletas cada una de un peso de 1195 mg y de un diámetro de 1,27 cm (0,5 in).
Disolución parenteral
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15
Se pueden utilizar como agentes farmacológicamente activos YOB, A, B, D y E en ejemplos semejantes mediante la simple sustitución de PFOB en las formulaciones anteriores.
Cabe destacar que no es necesario coliofilizar los oxapenems activos (PFOB, YOB etc) con vehículo (p.ej. lactosa) antes de mezclarlos con los demás agentes, aunque la coliofilización debe amplificar la estabilidad.
Los componentes activos en las preparaciones anteriores se pueden mezclar solos o juntos con otros componentes biológicamente activos, tales como lincomicina, una penicilina, estrepomicina, novobiocina, gentamicina, neomicina, colistina y klanamicina o con otros agentes terapéuticos tales como probenicid.
Se entiende que la memoria y los ejemplos son ilustrativos pero no limitativos de la presente invención y que otras formas de realización comprendidas dentro del espíritu y del alcance de la presente invención resultarán obvias para los expertos en la materia.

Claims (10)

1. Compuesto de oxapenem que es, o es capaz de formar, un zwitterión de fórmula Ia o Ib:
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en el que R es un grupo alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada que comprende una amina protonada o un grupo aminoetilenamino protonado.
2. Compuesto de oxapenem según la reivindicación 1 que presenta la fórmula Ia en el que R es -(CH_{2})_{4}NH_{3}^{+}, -(CH_{2})_{3}NH_{3}^{+}, -(CH_{2})_{2}NH_{3}^{+}, -(CH_{2})_{2}NHCH:NH_{2}^{+}, o R es -CH_{2}NHCH:NH_{2}^{+}.
3. Compuesto de oxapenem según la reivindicación 1 ó 2 que presenta la fórmula Ia en la que R es -(CH_{2})_{3}NH_{3}^{+}.
4. Compuesto de oxapenem según la reivindicación 1 que presenta la fórmula Ib en la que R es -(CH_{2})_{3}NH_{3}^{+}.
5. Composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de oxapenem según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
6. Inhibidor de \beta-lactamasa que comprende un compuesto de oxapenem según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
7. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, que comprende asimismo una cantidad farmacéuticamente eficaz de un antibiótico.
8. Utilización de un compuesto de oxapenem según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de infecciones.
9. Utilización según la reivindicación 8, en la que el zwitterión es de fórmula Ia en la que R es -(CH_{2})_{4}NH_{3}^{+}, -(CH_{2})_{3}NH_{3}^{+}, -(CH_{2})_{2}NH_{3}^{+}, -(CH_{2})_{2}NHCH:NH_{2}^{+} o CH_{2}NHCH:NH_{2}^{+} o en la que el zwitterión es de fórmula Ib en la que R es -(CH_{2})_{3}NH_{3}^{+}.
10. Utilización según la reivindicación 8 ó 9, en la que el medicamento comprende asimismo un antibiótico.
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