CZ20031214A3 - Farmaceutické kompozice obsahující oxapenem-3-karboxylové kyseliny - Google Patents

Farmaceutické kompozice obsahující oxapenem-3-karboxylové kyseliny Download PDF

Info

Publication number
CZ20031214A3
CZ20031214A3 CZ20031214A CZ20031214A CZ20031214A3 CZ 20031214 A3 CZ20031214 A3 CZ 20031214A3 CZ 20031214 A CZ20031214 A CZ 20031214A CZ 20031214 A CZ20031214 A CZ 20031214A CZ 20031214 A3 CZ20031214 A3 CZ 20031214A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oxapenem
compound
solution
formula
yob
Prior art date
Application number
CZ20031214A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296089B6 (cs
Inventor
Hans Rudolf Pfaendler
Iain Nelson Simpson
Original Assignee
Amura Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP00309207A external-priority patent/EP1199077A1/en
Priority claimed from GB0105766A external-priority patent/GB0105766D0/en
Priority claimed from GB0119165A external-priority patent/GB2369358A/en
Application filed by Amura Limited filed Critical Amura Limited
Publication of CZ20031214A3 publication Critical patent/CZ20031214A3/cs
Publication of CZ296089B6 publication Critical patent/CZ296089B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0046—Ear
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Farmaceutické kompozice obsahující oxapenem-3-karboxylové kyseliny
Oblast techniky
Předložený vynález se týká oxapenemových sloučenin, farmaceutických kompozic, které je obsahují a jejich lékařského použití.
Dosavadní stav techniky β-laktamová antibiotika (např. penicilíny, cefalo sporiny a karbapenemy) jsou dobře známá pro léčení bakteriálních infekcí, ale jejich dlouhotrvající používání je spojeno se zvětšenou bakteriální odolností.
Základní mechanismus bakteriální odolnosti je založen na βlaktamázách. Existují Čtyři třídy β-laktamázy, známé jako třídy A až D. Klinicky jsou nejdůležitější β-laktamázy třídy A a třídy C. Při neutralizaci některých forem odolnosti se ukázala úspěšnou kombinovaná terapie využívající β-laktamové antibiotikum a βlaktamázový inhibitor. Známé kombinované produkty jsou, např. Tazocim (RTM), který je kombinací piperacilinového antibiotika a tazobaktamového inhibitoru, a Augmentin (RTM), což je kombinace amoxycilinového antibiotika a inhibitoru z „clavulanic“ kyseliny. Avšak tazobaktam a klavulanová kyselina jsou účinné pouze vůči β-laktamázám třídy A, přičemž jsou zanechávány jejich antibiotické partnery nechráněny vůči β-laktamázám třídy B, D a nejvýznamněji třídy C.
• · ·
Ačkoliv β-laktamázové inhibitory s aktivitou vůči βlaktamázám třídy C jsou známy, až dosud neexistuje žádný komerčně dostupný („široko spektrální“) inhibitor se „širokým spektrem“ aktivní vůči β-laktamázám jak třídy A tak třídy C.
Patent EP 0 301394 ukazuje širokou řadu různých oxapenemových sloučenin, které jsou antibakteriálními prostředky. EP 0 362622 uvádí oxapenemové sloučeniny, které jsou širokospektrovými β-laktamázovými inhibitory, vysoce aktivními vůči β-laktamázám třídy A, třídy C a třídy D. Patent EP 0 548790 odhaluje, že stereochemie chirálního bočního řetězce na 6uhlíkovém atomu oxapenemové struktury má značný účinek na βlaktamázovou inhibiční aktivitu in vitro. Sloučeniny mající (l'S)1-hydroxyalkylový boční řetězec, s opačnou konfigurací ke konfiguraci thienamycinu, ukazují zvýšenou aktivitu in vitro vůči /?-laktamáze TEM 1 z E. coli, β-laktamáze běžné třídy A. Žádný z výše uvedených dokumentů nedává důkaz příslušné aktivity in vivo.
Důležité je rovněž dosáhnout dostatečně vysokých krevních hladin a dlouhých biologických poločasů života β-laktamů k léčení bakteriálních infekcí. S tradičními β-laktamovými antibiotiky, např. v cefalosporinovém poli byl tento problém řešen použitím sloučenin jako Ceftazidim a Ceftriaxon (in vivo biologické poločasy rozpadu v lidském séru 1,7 - 2,1 hodiny a 5,8 - 8,7 hod.). V kontrastu proti tomu odpovídající in vivo biologické poločasy života netradičních β-laktamů, např. karbapenemů Imipenem a jsou mnohem kratší (0,9 a 1,0 hod.). Poločas života klavulanátu in vivo je (0,7 - 1,4 hod.). Relativně dlouhý biologický poločas rozpadu je velmi důležitý pro praktickou použitelnost antibiotik a β-laktamázových inhibitorů.
• ·
Tito žadatelé zjistili, že některé nové sloučeniny v rámci nejširšího generického odhalení patentu EP 0 362622 vykazují překvapivě vysokou biologickou dostupnost a špičkovou (nadprůměrnou) aktivitu vůči β-laktamázám třídy A a třídy C. Kromě toho zjistili, že tyto sloučeniny vykazují neočekávanou a mimořádnou stabilitu v krevním séru, což může vést ke zvýšeným krevním hladinám a zvětšenému biologickému poločasu života.poločasu rozpadu).
Podle předloženého vynálezu je z prvního aspektu poskytnuta oxapenemová sloučenina, která je, nebo je schopna tvoření obojetného iontu (zwitteriontu) o vzorci la nebo Ib:
vněmž R je řetězcem, která
Ci-Ce alkylskupina s rozvětveným nebo obsahuje protonovaný bazický substituent.
přímým
Přednostně protonovaným bazickým substituentem je protonovaná dusíkatá báze. Ještě přednostněji je protonovaným bazickým substituentem protonovaný amin nebo protonovaný aminomethylenaminosubstituent.
Preferovanými sloučeninami jsou sloučeniny vzorce la, kde R je -(CH2)4NH3 + (dále je k ní odkazováno jako ke sloučenině E); R je (CH2)3NH3 + (dále je k ní odkazováno jako ke sloučenině PFOB); R je -(CH2)2NH3 + (dále je k ní odkazováno jako ke sloučenině A);
• · • ·
R je -(CH2)2NHCH:NH2 + (dále je k ní odkazováno jako ke sloučenině B); nebo R je -CH2NHCH:NH2 + (dále je k ní odkazováno jako ke sloučenině D).
Bude vysoko hodnoceno, že protonace dusíku ve výše uvedených R skupinách B a D může probíhat na obou atomech (jednom i druhém) dusíku. Tak B a D mohou být rovněž reprezentovány vzorcem Ia, kde R je -(CH2)2NH2 + CH:NH a CH2NH2 + CH:NH.
Upřednostňována je rovněž sloučenina o vzorci Ib, v němž R je -(CH2)3NH3 + (dále k ní zde bude odkazováno jako k YOB).
Bude vysoko oceňováno, že existuje rovnováha mezi sloučeninami tohoto vynálezu v jejich obojetné formě (zwitteriontu) (tj. když bazická (např. Emino) skupina byla protonována a skupina karboxylové kyseliny deprotono vána) a jejich „neiontová“ forma (jestliže bazické skupiny (např. amin) a skupiny karboxylové kyseliny jsou neutrální). „Neiontové“ formy daných kompozic a rovnovážné směsi zwitteriontových a „neiontových“ forem jsou všechny uvnitř rozsahu tohoto vynálezu. Tak „oxapenemová sloučenina, která je schopna tvorby obojetného iontu“, obsahuje oxapenemové sloučeniny v „neiontové“ formě, tj. oxapenemové sloučeniny o vzorci Ia nebo vzorci Ib, kde CO2' byl protonován na CO2H a „protonovaná bazická skupina“ nebo „protonovaná dusíkatá báze“ na skupině R byla deprotonována. Příklady oxapenemových sloučenin, které jsou schopné tvorby obojetného iontu, jsou sloučeniny o vzorci I, kde CO2' byl protonován na CO2H a skupiny R jsou -(CH2)4NH2, -(CH2)3NH2, (CH2)2NH2, -(CH2)jNHCH:NH nebo -CH2NHCH:NH; sloučeniny o • · · · • · vzorci Ib, kde CO2 byl protonován na CO2H a R skupina je (CH2)3NH2.
Dále, „oxapenemová sloučenina, která je schopná tvorby obojetného iontu“, rovněž obsahuje směsi oxap en em o vých sloučenin jak ve zwitteriontových tak „neiontových“ formách.
Žadatelé zjistili, že kombinace: (a) příslušné stereochemie v polohách 5 a 6 struktury oxapenemového dvojitého kruhu; a (b) příslušné struktury obojetného iontu (nebo schopnosti tvorby takové struktury obojetného iontu);
s pozoruhodnou biologickou dostupností a aktivity.
dává sloučeniny širokým spektrem
Nárokované sloučeniny vykazují ve srovnání se známými sloučeninami pozoruhodně vysokou biologickou dostupnost. Tyto sloučeniny vykazují pozoruhodnou aktivitu proti β-laktamázám třídy A a C. Zvláště sloučenina YOB vykazuje pozoruhodně vysokou aktivitu a selektivitu vůči β-laktamázám třídy A.
Sloučeniny popsané v tomto vynálezu a β-laktamová antibiotika jsou aktivní vůči široké oblasti grampoziti vní ch (staphylokoky, streptokoky) a gram-negativních (střevní baktérie, nefermentační druhy) bakterií odpovědných za infekce močového traktu, dýchacího traktu, ran a poranění a nitrobřišní sepse. Oxapenemová sloučenina a antibiotikum mohou být podávány současně (např. jako směs), nebo, např. jako samostatné léky. Oxapenem a antibiotikum mohou být podávány v různých dobách.
Podle vynálezu je v dalším aspektu poskytována farmaceutická kompozice obsahující farmakologicky účinné množství oxapeneraové sloučeniny podle prvního aspektu vynálezu.
• · • · · • · · · · · • · · • · · · · · • · * · · • · · · · · · · · . · ·· ··· ·· ··
Preferované farmakologicky být β-laktamové farmaceutické kompozice dále obsahují účinné množství antibiotika. Antibiotikem může antibiotikum (např. ceftazidim).
Podle vynálezu je v ještě dalším ohledu poskytován způsob léčby infekce obsahující krok podávání léku pacientovi, jestliže potřebuje farmakologicky účinné množství obojetného iontu o vzorci Ia nebo Ib:
kde R je alkylskupina Cj-Cg o rozvětveném nebo přímém řetězci, který obsáhuje protonovaný bazický substituent. Přednostně protonovaným bazickým sub stituentem je protonovaná dusíkatá báze. Přednostně protonovaným bazickým substituejitem je protonovaný amin nebo protonovaný aminomethylenaminový substituent. Daný způsob může dále obsahovat krok podávání farmakologicky účinného množství antibiotika pacientovi. Oxapenemová sloučenina a antibiotikum mohou být podávány současně nebo v různých časech.
Léčba může probíhat β-laktamázovou inhibici.
Přednostně se daný způsob používá pro léčení infekcí močových cest, dýchacího traktu, ran z poranění a nitrobřišní sepse. Pacientem může být člověk nebo zvíře.
Stručný popis obrázků • · · · • 9
Předložený vynález bude nyní ilustrován s odkazem na obrázky, v nichž:
Obr. 1 ukazuje hladiny plazmové krve oxapenemových analog po podkožním_podání při 50 mg na kg v myších; a obr. 2 ukazuje schematický diagram syntézy sloučeniny vyjadřující daný vynález (PFOB) z komerčně dostupné sloučeniny.
Detailní popis vynálezu (Podstata vynálezu)
Přes 40 oxapenemových analogických látek bylo syntetizováno a testováno in vitro. Studie vzájemné závislosti (SAR) aktivity příslušných struktur identifikovaly funkce pro různé části oxapenemové molekuly s ohledem na chemickou stabilitu, výslednou vazebnou afinitu, antibakteriální aktivitu a spektrum a rozsah β-laktamázové inhibice. Z příslušných strukturních studií nebylo možné předpovídat biologickou dostupnost.
Syntetizovali a testovali jsme některé oxapenemové sloučeniny, známé jako PFOB, YOB, A, E, B, D, U a XOB. Jejich struktury jsou ukázány v tab. 1. Lze vidět, že PFOB, YOB, E, B, D a A jsou ztělesněními předloženého vynálezu.
Dané syntézy jsou diskutovány dále.
Tab. 1: Struktury oxapenemových sloučenin
Icompound Formula R Group 1
Ipfob “ I a -(CH2)3NH3 + I
“· Ia o \e -(CH2)4NH3 + I
y ÚK/ Λ u- Ia ~(CH2)2NH3 + I
LU? ·' “· Ia (CH2)2NHCH:NH2 + I
». Ia -CH2NHCH: NH2 + I
YOB ohh ··’.. Ib co, -(CH2)3NH3 + I
η· Ia -ch3 I
IxOB ν' Ik Ib .YL®· —ch3 I
A. Farmakokinetické testování
Hladiny plazmové krve u myší (průměr 3 na časový bod) o složeních XOB, YOB, PFOB a YOB byly měřeny v časových bodech 5, 10, 20 a 30 minut následujících po podkožním (SC) podání při dávce 50 mg na kg. Výsledky jsou ukázány v tab. 2 a zobrazeny na obr. 1.
Tabulka 2
Sloučenina Konc. (mg/1) 5 min Konc. (mg/1) 10 min Konc. (mg/1) 20 min Konc. (mg/1) 3 0 min
YOB 40, 12 44,88 13,79 1 0,4
PFOB 26,42 25,39 12,9 2,89
XOB 16,2 10,43 2,63 1,21
U 0,55 0,21 0,03 0
Z hladin plazmové krve ve všech časových bodech lze jasně vidět, že po podkožním podání mají sloučeniny podle vynálezu (zwitteriontové sloučeniny PFOB a YOB) značně vyšší biologickou dostupnost ve srovnání se solemi XOB a U. Dále je třeba poznamenat, že jediným rozdílem mezi PFOB a U, a YOB a XOB je aminem substituovaný řetězec (místo methylskupiny) ve sloučeninách PFOB a YOB. Aminem substituovaný řetězec umožňuje obojetnou iontovou strukturu. Tím jsou dané kompozice extrémně vhodné pro používání v nemocnicích v proti infekci odolných a podkožních podávačích režimech.
B, Aktivita in vitro v kombinaci s ceftazidimem
Kvantitativní rozbory či zkoušky k určení minimální inhibiční koncentrace (MIC) byly prováděny Avarovým roztokem (zředěním Avarem) podle směrnic NCCLS (2000). V následujících datech nejnižší koncentrace MIC ukazuje nejsilnější aktivitu.
p-laktamázy třídy A
Samotný ceftazidim (CAZ) a poměr 2:1 ceftazidimu s každým z PFOB, YOB, U a XOB (CAZ + PFOB, CAZ + YOB, CAZ + U a
CAZ+XOB) byly všechny testovány vůči různým druhům βlaktamázám třídy A. Výsledky jsou ukázány v tab. 3.
• · · ·
Tabulka 3: Inhibiční aktivita vůči β-laktamázám třídy A
Organismus CAZ CAZ + PFOB CAZ + YOB CAZ+U CAZ + XOB
E.coli ATCC 25922 0,25 0,25 0,03 0,125 0,25
E.coli ATCC 352 1 8 0,125 0,125 0,125 0,125 0,125
E.coli J53-1 0,125 0,125 0,125 0,125 0,25
E.coli TEM-1 0,25 0,5 0,06 0,25 0,25
E.coli TEM-3 16 2 2 2 2
E.coli TEM-6 >64 4 2 8 2
E.coli TEM-9 >64 8 2 8 4
E.coli TEM-10 >64 16 2 8 4
Lze vidět, že proti E.coli TEM-3, TEM-6, TEM-9 a TEM-10 všechny oxapenemy, jsou-li použity v kombinaci s CAZ, vykazují značně vyšší aktivitu ve srovnání se samotným CAZ.
YOB, kompozice podle tohoto vynálezu, vykazuje značnou aktivitu ve srovnání s XOB (strukturně a stereochemicky blízká kompozice, která není zwitteriontem). To je zvlášť dobře demonstrováno hodnotami MIC vůči E.coli ATCC 25922 a TEM-1 pro YOB (0,03 a 0,06) při srovnání s těmito hodnotami pro XOB (0,25 a 0,25). Je třeba poznamenat, že hodnoty MIC proti TEM-9 a TEM-10 rovněž vykazují příslušnou nadřazenost.
β-laktamázy třídy C
Samotný ceftazidim (CAZ) a poměr 1:1 ceftazidimu s každým z PFOB, YOB, U a XOB (CAZ + PFOB, CAZ + YOB, CAZ + U a
CAZ+XOB) byly každý testovány vůči různým β-laktamázám třídy
C. Výsledky jsou vidět v tab. 4.1.
• · · · · · • · · · ι · · · ··
Tab. 4.1: Inhibiční aktivita proti β-laktamázám třídy C stlačeným střevními baktériemi
Organismus CAZ CAZ + PFOB CAZ + YOB CAZ + U CAZ + XOB
E. cloacae P99 32 4 4 2 4
E. cloacae Hennessy >64 4 16 4 4
E. cloacae 84- NOC >64 4 8 8 8
C. freundii C2-noc 64 0,03 4 2 2
S marcescens S2- noc 1 0,03 0,03 0,25 0,5
Lze vidět, že vůči všem organismům vykazují všechny oxapenemy, jsou-li použity v kombinaci s CAZ, vyšší aktivitu ve srovnání se samotným CAZ.
PFOB, kompozice podle tohoto vynálezu, vykazuje značnou aktivitu ve srovnání s U (strukturně a stereochemicky blízká kompozice , která není obojetným iontem). Toto je demonstrováno hodnotami MIC proti E. cloacae 84-noc , C Freundii C2-noc a S marcescens S2-noc pro PFOB (4, 0,03 a 0,03), jsou-li srovnány s hodnotami pro U (8, 2 a 0,25). Je nutno rovněž poznamenat, že hodnota MIC pro YOB vůči S marcescens S2-noc je značně větší než hodnota XOB.
Samotný ceftazidim (CAZ) a ceftazidim s každým PFOB, YOB, U a XOB (CAZ+PFOB, CAZ + YOB, CAZ + U a CAZ + XOB) v poměru 2:1 byly všechny testovány proti různým β-laktamázám třídy C. Výsledky jsou ukázány v tab. 4.2.
• · · ·
Tab. 4.1: Inhibiční aktivita proti β-laktamázám třídy C (poměr 2:1) stlačeným střevními baktériemi
Organismus CAZ CAZ + PFOB CAZ + YOB CAZ+U CAZ + XOB
E. cloacae P99 32 4 8 4 8
E. cloacae Hennessy >64 4 8 8 8
E. cloacae 84-NOC >64 4 16 16 16
C-freundii C2-noc 64 2 2 4 4
S marcescens S2- con 1 0,5 1 0,5 0,5
Opět zase PFOB, ztělesnění tohoto vynálezu, vykazuje značnou aktivitu při srovnání s U (strukturně a stereochemicky blízká kompozice, která není obojetným iontem či zwitteriontem). To je demonstrováno srovnáním hodnot MIC proti E. cloacae Hennessy, E. cloacae 84-noc a C Freundii C2-noc pro PFOB (4,4 a 2) s hodnotami pro U (8, 16 a 4). Je třeba rovněž poznamenat, že hodnota MIC pro YOB vůči C. freundii C2-noc je větší než hodnota XOB.
Souhrn
Lze rovněž vidět, že kompozice ztělesňující daný vynález mají pozoruhodnou kombinaci větší biologické dostupnosti kombinované s „širkospektrální“ aktivitou (či aktivitou „širokého spektra“) vůči β-laktamázám jak třídy A, tak třídy C.
Neexistuje žádná jednoduchá předpověď závislosti nebo vzájemného vztahu mezi aktivitou dané sloučeniny a stereochemií substituentu na C-6: U a PFOB mají (1 R)-1 -hydroxy ethylový boční řetězec, zatímco XOB a YOB mají (1 ' S)-1-hydroxyethylový
• · • · · · · · boční řetězec. Vyšší aktivity PFOB a YOB nemohly být předpověděny.
C.l Chemická stabilita XOB a YOB
Hydrolytické poločasy rozpadu byly určeny při teplotě 37 °C ve fyziologickém fosfátovém pufru pH 7,4 pomocí UV spektroskopie při 265 nm při koncentraci oxapenemu 10'4.
XOB YOB
Hydrolytický poločas rozpadu 6,5 hod 7,0 hod
C.2 Stabilita XOB a YOB v krevním séru
Stabilita krevního séra byla určena mikrobiologicky s použitím agarového difúzního testu s Escherichia coli TEM 1 (rezistentního na penicilín). Oxapenemy byly inkubovány sterilním hovězím sérem (OXOID) při 37°C při koncentraci 0,033 %.
V intervalech 0 h, 1,5 h, 3 h, 4,5 h a 6 h byly alikvotní vzorky (30 ml) umístěny na disk (kotouč) komerčního filtru (OXOID) obsahujícího piperacilin (75 mg) a zbývající množství aktivního β1 aktamázového inhibitoru (oxapenemu) byla vypočtena z pozorovaných průměrů se zmenšující se inhibicí (27 - 12 mm) ve srovnání s průměry (24 - 0 mm) získanými s piperacilinovými (75 mg) disky označujícími různá množství (10 mg, 5 mg, 2,5 mg, 1,25 mg, 0 mg) β-Iaktamázového inhibitoru.
XOB YOB
Poločas rozpadu séra při 37°C 1,0 h 2,4 h
Tak zwitteriontová sloučenina YOB je daleko stabilnější než XOB v krevním séru, kdežto naopak chemická stabilita těchto dvou • · · · * · • · · * * * • · ·» • * · « · · « ·* ; ·····* sloučenin je prakticky stejná. Toto překvapující zvětšení stability krevního séra zwitteriontového oxapenemového YOB (při srovnání s XOB strukturně a stereochemicky blízká kompozice, jež není obojetným iontem) je velmi podstatné a významné. Tato stabilita způsobuje vysoké krevní hladiny a dlouhý biologický poločas rozpadu a tudíž lepší schopnost pro léčení bakteriálních infekcí při terapii lidí a zvířat.
D, Syntéza sloučeniny PFOB. A, E a YOB
D.l Syntéza (5R, 6R, 1 R)-3-(4-amino-1,1 -dimethylbutyl)-6-( 1 hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-ene-2karboxylové kyseliny [PFOB]
Níže popsaná syntéza je ukázána schématicky na obr. 2 připojených výkresů.
Ke Pfaudlerově nádobě o objemu 35 1 (GLMS) byly vloženy acetonitril (16,7 kg) a (3R, 4R)-4-(acetoxy)-3 -[( 1 R)-1 - [ [(1,1 dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-2-azetidinon (3,34 kg, 11,6 mol). Do sběrné baňky bylo naplněno 21 % methylmerkaptanu sodného (5,8 1, 17,4 mol, 1,5 ekvivalentů). Ten byl přidáván k dané vsázce při 15-20 °C (chlazení je požadováno k řízení exotermní reakce) po dobu dvou hodin. Daná vsázka pak byla míchána po dobu 1 hodiny, po níž analýza TLC prokázala dokončení reakce. Spodní vodní fáze byla vypuštěna a fáze produktu (acetonitril) byla promyta 6,7 1 20 % solanky předtím, než byla vysušena na rotační odparce (20 1). Surový produkt byl pak krystalizován z hexanu (13,3 1) ochlazením na 0 °C z refluxu (zpětného toku). Krystalický produkt byl zfiltrován a promyt • · · • · «· • « · t * · · • · • · · • · * · · * hexanem (1 1). Sušení za vakua poskytlo sloučeninu III z obr. 2 (2,49 kg, 78 %), bod tání 93 °C jako bílé jehlice.
Do 20 1 skleněné nádoby byl naplněn THF (tetrahydrofuran 8,25 1) následován sloučeninou (III) (1,65 kg, 6,0 mol). Vsázka byla ochlazena na -40 °C a 2,5 M butyllitium (2,4 1) bylo plněno při <-25 °C (v typickém případě -45 až -35 °C) po dobu 1 hodiny. Vsázka byla ponechána, dokud teplota nedosáhne -25°C. Do druhé nádoby byl vložen THF (4,1 1) a ^ura-nitrobenzyljodacetát (1,92 kg, 6,02 mol), který byl pak ochlazen na -10°C. Roztok sloučeniny (III) byl pak přenesen do druhého roztoku při udržování teploty < 0 °C (v typickém případě <-8 °C) po dobu 30 minut s použitím kanyly pod vakuem. Po míchání do dokončení reakce (dvě hodiny při < -5 °C) byla vsázka ochlazená na -10 °C a přidána do nádoby 50 1 obsahující 20 % solanky (16 1). Spodní vodná fáze byla zpětně extrahována di chl oromethanem (13 1). Dané dvě organické fáze byly pak spojeny a oddestilovány dosucha, aby byla poskytnuta surová sloučenina (IV) z obr. 2 (přibližně 3 kg). Byl doplněn tetrahydrofuran (THF) - zhruba 2 1 -, aby bylo umožněno skladování produktu ve formě přibližně 40 % roztoku.
Roztok THF (3,54 1), obsahující přibližně 40 % sloučeninu IV (1292 g, 2,76 mol), je oddestilován na KF < 0,1 %, pak opět rozpuštěn v čerstvém THF (KF < 0,05 %), 7,5 1. K tomu byl při < 50 °C přidán chlorid 5-Aido-2,2-dimethylpentanové (valerové) kyseliny (1,23 kg, 6,5 mol, 2,35 ekvivalentů). 20 % (1,04 M) roztok litium bis(trimethylsilyl)amidu je přidáván (6000 ml, 6,24 mol, 2,25 ekvivalentů) po kapkách při < -65°C. Směs značně ztmavěla a byla promíchávána při -70 °C po dobu 1 hodiny. Reakce byla potlačena naplněním na toluen (12,5 1) a 10 % HC1 (12,5 1). Organická fáze byla pak vymývána následně roztokem 25 • « i • ·
V c 4 * •
» ·
4» v · 4 4 ·* • * • · > 4 * r · · * • » · ·
44* · · % KHCO3, vody (12,5 1) a nasycené solanky (6 1). Organická fáze byla pak koncentrována a odpařena, čímž byl poskytnut tmavý koncentrovaný roztok (přibližně 30 % produkt).
K 25 kg odpařeného oxidu křemičitého doplněného přibližně 50 litry toluenu byl vložen materiál (ze tří dávek či vsázek z výše uvedené reakce) rozpuštěný ve 20 % hexanu v toluenu (20 1). Ten byl eluován pod tlakem 0,5 bar tak, aby byl daný materiál naplněn na daný sloupec a recyklován, dokud se nezačnou objevovat příslušné předky (frakce 1). Malé množství předků bylo odděleno do této frakce a vyřazeno. Pak byly eluovány následující frakce:
frakce 2-4 frakce 5-6 frakce 7-8 frakce 9 - 10 toluen (každá 25 1) % ethylacetátu v toluenu (každá 25 1) % ethylacetátu v toluenu (každá 25 1) 10 % ethylacetátu v toluenu (každá 25 1)
Frakce obsahující příslušný produkt byly pak oddestilovány na objem 25 1 13,5 % roztoku sloučeniny V z obr. 2 (3,51 kg, 68 %).
Tetrahydrofuranový roztok sloučeniny V byl odehnán na rotační odparce na příslušný olej (4,44 kg, obsahující 3,2 kg sloučeniny V, 5,15 mol, obsahující určité množství THF). Tento olej byl pak opětně rozpuštěn v THF (10,75 1), aby byl vytvořen konečný roztok (KF 0,0326 %). Ten byl plněn do nádoby 100 1, pak kyselinou octovou (2,98 1) a tetra-n-butylamoniumfluoridem (5,36 kg, 17,13 mol) a dalším THF (21,5 1). To bylo během plnění doprovázeno určitým pěněním. Daná dávka byla zahřívána, až dosáhla refluxu (65 °C), a pak byla udržována při teplotě blízké refluxu po dobu 16 hodin. Vzorkování pro analýzu TLC ukázalo
99 « · * í ·99 • ( 9 9 • 9 9 • 9 Λ· 9 9 • · ··<·· ·
» · ··· • 9 9 «9 9 • 9 9·· ·· ···· «9 · • » · » » * • 9 9 >
9* ·· jen stopové množství počátečního materiálu. Byl přidán toluen (32 1) a obsah nádoby byl před potlačením reakce pomocí 1 M roztoku hydrogenuhličitanu draselného (27 1) ochlazován po dobu 15 minut s opětovným pěněním na 20°C.
Organická fáze byla promývána 1 M roztokem hydrogenuhličitanu draselného (2 x 27 1), 10 % roztokem solanky (4 x 1 1 1) a 20 % roztokem solanky (3 1). Tento promývací režim má za cíl zajistit důkladné odstranění octové kyseliny.
Roztok toluenu byl oddestilován na objem přibližně 5 1 a uchován ve zmrazovací skříni, zatímco druhá dávka byla připravena tak, aby dávala dalších 4,2 kg surového produktu.
Surový materiál byl čištěn dosucha mžikovou sloupcovou chromatografií s použitím tlaku dusíku (0,5 bar).
Kolona o průměru 30 cm byla plněna suspenzí rekrystalizovaného oxidu křemičitého (Chrogel Silica I 254, 25 kg) v toluenu (50 1), dávající po usazení hloubku lože 80 cm. Toluen byl eluován, dokud se oxid křemičitý částečně nevysušil. Surový produkt z výše uvedeného (8,5 kg) byl rozpuštěn v toluenu (20 1) a doplněn k oxidu křemičitému a naplněn na daný sloupec s použitím příslušného tlaku dusíku. Produkt byl pak eluován následujícími směsmi rozpouštědel.
100%toluen 501 toluen: ethylacetát (98:2) 75 1 toluen:ethylacetát (95:5) 25 1 toluen: ethylacetát (80:20) 100 1 toluen:ethylacetát (70:30) 50 1 • · · · • · · · ·· · · · · · · • · · · · • ···· · * · • · · · · · ·
toluen: ethyl acetát (60:40) toluen: ethylacetát (60:40) +0,5% isopropanol
1
Byly shromážděny následující velikosti frakcí:
Číslo frakce
- 7
8-12
- 20
Velikost frakce
1
1
1
Koncentrace ve vakuu na 20 1 rotační odparce poskytla sloučeninu VI z obr. 2 jako bledý červenooranžový olej (jednotlivý bod pomocí TLC, 4,004 kg, 7,88 mol, 76,5 %).
Do 2 1 baňky byl naplněn dichloromethan (1,02 1) a methyldisulfid (398 g, 4,23 mol). Pak byla vložena radikální zachycovací látka (3-/cr/-butyl-4-hydroxy-5-methylfenylsulfid,
1,85 g, 0,005 mol) a daná vsázka byla ochlazena na -35°C. Do roztoku byl po dobu 2 hodin rozstřikován plynný chlor (296 g,
8,35 mol), z čehož rezultuje oranžový roztok methylsulfenylchloridu.
Tento roztok byl po dobu 25 minut přidáván do 20 1 baňky obsahující dichloromethan (11,4 1) a sloučeninu VI (4,97 kg 38,2 % roztoku v dichloromethanu, z toho 1,9 kg aktivního, 3,74 mol) při -25 °C až -15 °C. Daná várka byla pak míchána při -25 °C po dobu 20 minut. Po dokončení reakce, jak bylo indikováno TLC analýzou (nepřítomnost počátečního materiálu), byla daná vsázka prudce ochlazena v 50 1 baňce obsahující roztok hydrosiřičitanu sodného (1,196 kg) a hydrouhličitanu sodného (0,975 kg) ve vodě ·· ·» ·· ···· ·· ···· • · · ··· ·· · ···· · ···· · · · ίο ···· ·· · · · € · · · ·· (23 1). Dané fáze byly odděleny a vodná fáze byla zpětně vyluhována dichloromethanem (1,5 kg, 2 1). Spojené organické fáze byly promyty nasyceným roztokem solanky (6 1) a sušeny nad síranem hořečnatým (1 kg) před zahuštěním ve vakuu na olej na 20 1 rotační odparce tak, aby byla získána sloučenina VII z obr. 2 jako surový červený olej (1,74 kg, 3,51 mol, 93,7 % surového výtěžku), který byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (2,71 kg) a uchováván při -30 °C pro použití v dalším stupni.
Sloučenina VII (1,028 kg) byla koncentrována ve vakuu, přičemž zanechává surový olej, který byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (9,5 kg, 10,6 1, hodnota KF = 0,02 %) a naplněn do 20 1 baňky. Baňka byla pak zpětně ochlazena na < - 50 °C a po dobu 5 minut byl přidáván triethylamin (848 g, 1,168 1). Vsázka byla míchána při - 50 °C po dobu 1 hodiny, ohřívána na 20 °C po dobu dvou hodin a pak po další 2 hodiny míchána při 20-25 °C. Dokončení reakce bylo prokázáno TLC analýzou (zmizení počátečního materiálu). Do 50 1 baňky byl naplněn toluen (17,7 1) a k němu byla přidána reakční směs, načež následovalo propláchnutí toluenem (3,55 1). Po sedimentaci a rozdělení byla organická fáze promyta 10 % roztokem solanky (3 x 12 1) a dále nasyceným roztokem solanky (3 1), předtím sušena nad síranem sodným (1 kg) a koncentrována ve vakuu, dokud nebyly získány 2 1 objemu roztoku sloučeniny VIII z obr. 2 v toluenu, který byl doplněn na 4,5 kg toluenem.
Suspenze silikagelu 60 (1 500 g) ve směsi diethylether:n-pentan (1,5:1) byla doplněna a naplněna do plášťované kolony (80 mm vnitřního průměru) a ochlazena glykolem cirkulujícím při -15 °C. Surová sloučenina VIII (22,5-25,0 % hmotn., 450 g roztoku, 101,3112,5 g aktivní surové směsi) byla doplněna k oxidu siřičitému a • · · · eluována směsí diethy lether: n-pentan (1,5:1) předem ochlazenou na -20°C. Produkt byl eluován s 25 1 smíšeného rozpouštědla a 2 1 diethyIetheru s jímáním 1 1 frakcí a koncentrován ve vakuu při -20 °C, aby byla získána trans sloučenina VIII z obr. 2 (v typickém případě 46 g), která byla uchovávána při -20°C.
Do 20 1 baňky byla nalita demineralizovaná voda (750 ml), 10 % paladium na dřevěném uhlí (Johnson Matthey, typ 87 1, 60 % vody, 55 g vlhké pevné látky, 2,2 g paladia, 0,0207 mol, 0,021 1 ekvivalentu) a ethylacetát (1 750 ml). Baňka byla proplachována dusíkem po dobu 15 minut, pak vodíkem a daná vsázka byla ochlazena na < 0°C. Po celou dobu bylo prováděno silné míchání (450 až 500 rpm - otáček/minutu).
Trans sloučenina VIII (45 g, 0,098 mol) byla rozpuštěna v ethylacetátu (300 ml) při -30 °C, z čehož vyplývá konečná teplota roztoku -5°C. Ten byl přidán do dané vsázky, zatímco reakční teplota a teplota sběrné nádrže jsou udržovány při < 0°C.
Vsázka byla hydrogenována po dobu až 90 minut, přičemž se po celou dobu udržuje stálý průtok vodíku. Reakce je považována za dokončenou, když analýza HPLC organické vrstvy prokázala nepřítomnost výchozího materiálu.
Katalyzátor byl odstraněn filtrací pomocí Celitu 52 1 (50 g, předem promytý demineralizovanou vodou a ethylacetátem) co možná nejrychleji udržováním teploty na méně než 0 °C.
Vyčerpaný katalyzátor byl promyt předchlazeným ethylacetátem (100 ml) a demineralizovanou vodou (2 x 100 ml) při 0 °C. Po sedimentaci byla vodná fáze izolována, udržována při 0 °C a ·· ·· ·· ···· ·· ··· ··· ··· · · ···· · · · · · · · · • · ··» * ··· · ···· ·» ·· ··· ·· ·· promyta směsí z/-pentan:toluen (3:1) (225 ml), která byla ochlazena na -20°C.
Vodná fáze obsahující produkt byla postupně filtrována přes sklovláknitý papír 1,6 mm (třída GF/A) a polyethersulfonovou membránu (velikost pórů 0,2 mm, třída PES) se sklovláknitou předfiltrační náložkou (třída GFP), což má za následek zcela jasný bledý žlutě-j antarový roztok. Ten byl zmrazován na 200 ml alikvotní podíly na stěnách 500 ml baněk při -78°C. Po sušení ze zmrazeného stavu po dobu 72 hodin byla izolována (5R, 6R, 1 R)3-(4-amino-l,l-dimethylbutyl)-6-(l'-hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxa-lazabicyklo[3,2.0]hept-2-ene-2-karboxylová kyselina (v typickém případě korigovaný výtěžek na ~50 %) jako objemná míchaná bílá až bleděžlutá pevná látka.
D.2 Syntéza A, E
Sloučeniny A a E jsou připravovány jednoduchou adaptací výše uvedené syntézy PFOB.
D.3 Syntéza (5R, 6R, 1'S)-3-(4-amino-1,1-dimethyIbutyl)-6-(l hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxa-l-azabi cyklo [3.2.0] hept-2-ene-2-karboxylové kyseliny [YOB]
Ve Schlenkově baňce 500 ml vybavené magnetickou míchačkou a kondenzátorem zpětného toku připojeným s balonem naplněným dusíkem byl roztok p-nitrobenzyl (3S, 4R)-(3-(1 (R)tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-methylthio-2-oxo-azetidinyl)acetátu (14,13 g, 30,15 mmol) [sloučenina IV v syntéze PFOB], octová kyselina (17,3 ml, 302 mmol) a tetrabutylamoniumfluorid (23,2 g, 88,6 mmol) v suchém tetrahydrofuranu refluxován (vařen • · • ·
pod zpětným chladičem) po dobu 12 hodin. Analýza TLC na silikagelu indikovala téměř úplnou konverzi. Směs byla zředěna toluenem (2500 ml) a promývána následně 500 ml podíly 10 % KHCO3, 10 % NaCI (dvakrát) a nasyceného NaCI. Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a filtrát byl odpařen ve vakuu, přičemž zanechal nekrystalický zbytek (12 g). Čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu (440 g, 40 - 63 mm) se směsí toluen:ethyl acetát (2:1, 3:2 a 1:1) s použitím 440 ml frakcí dalo p-nitrobenzyl(3 S, 4R)-(3-( 1'®-hydroxyethyl)-4methylthio-2-oxoazetidinyl)acetát jako čistý krystalický produkt (6,38 g, 60 %) z frakcí 10 - 16. B.t. 77 - 79°C.
Do 500 ml Schlenkovy baňky vybavené magnetickým míchadlem, pryžovou přepážkou a balonem naplněným dusíkem byly přidány p-nitrobenzyl(3 S, 4R)-(3-(l '®-hydroxyethyl)-4methylthio-2-oxoazetidinyl)acetát (6,35 g, 17,93 mmol), trifenylfosfin (9,4 g, 3 5,85 mmol) a suchý tetrahydrofuran (134 ml). K této směsi byla přidána suchá mravenčí kyselina (2,03 ml, 53,79 mmol) a k tomuto míchanému roztoku byl při -10 °C pomalu přidáván po dobu 30 minut diisopropylazodikarboxylát (7,03 ml, 35,86 mmol). Po 10 minutách se vytvořila sraženina. Daná suspenze byla míchána dalších 30 minut při 0 °C a po dalších 90 minut při teplotě místnosti, kdy se opět rozpustila na danou sraženinu. Tím byl získán tmavožlutý roztok. Reakční směs byla zředěna toluenem (1500 ml) a následně promyta 1200 ml podíly vody, 10 % KHCO3 a 10 % NaCI. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, čímž zůstal příslušný olej. Ten byl čištěn silikagelovou chromatografií (205 g, 63 - 200 mm) s použitím 200 ml frakcí směsi toluen-ethy1acetátu (9:1). Tyto frakce byly vyšetřovány silikagelovou TLC (chloroform-ethylacetát 4:1). Z frakcí 6-15 • · • · byl jímán p - ni t r ob e nzy 1 ( 3 S , 4R) - ( 3 - ( 1 ' ( S )-for my 1 o xy et h y 1 )-4methylthio-2-oxoazetidinyl)acetát jako znečištěná semikrystalická pevná látka (10,01 g) (6,85 % = 100 %).
Do 500 ml baňky s kulatým dnem vybavené magnetickým míchadlem byly přidány surový p-nitrobenzyl(3 S, 4R)-(3-(l'(S)formyloxyethyl)-4-methy lthio-2-oxoazetidinyl)acetát (10,01 g, připravený ze 17,93 mmol prekurzoru (primární látky)) a methanol (180 ml). K této směsi byl přidán vodný 1 N HCI (17,9 ml, 17,9 mmol) a roztok byl míchán přes noc při pokojové teplotě. TLC na silikagelu ukázala úplnou reakci. Reakční směs byla zředěna toluenem (1600 ml) a roztok byl promyt následně studenou vodou (1100 ml), 10 % KHCO3 (500 ml) a 10 % NaCl (500 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým, z filtrována a výsledný roztok byl odpařen ve vakuu, přičemž byl ponechán příslušný olej. Ten byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím 200 ml frakcí a směsmi toluen-ethylacetát (2 : 1 a 1 : 1). pNitrobenzyl (3S, 4R)-(3-( 1'(S)-hydroxyethyl)-4-methy lthio-2oxoazetidinyl)acetát byl získán jako nekrystalická pevná látka (3,77 g, 59%) z frakcí 9 - 19.
Do 100 ml Schlenkovy baňky vybavené magnetickým míchadlem a balonem naplněným dusíkem byly přidány pnitrobenzyl(3S, 4R)-(3-(l'(S)-hydroxyethyl)-4-methylthio-2-oxoazetidinyl)acetát (3,72 g, 10,50 mol) a suchý (ethanolu zbavený) methylenchlorid (23 ml). Roztok p-nitrobenzylchloroformátu (3,08 g, 14,28 mmol) v methylenchloridu byl pomalu přidáván při -18°C. K této směsi byl za míchání přidáván pevný N,Ndimethylaminopyridin (1,74 g, 14,28 mmol) v malých částech po dobu 20 minut. Po míchání při -18 °C po dobu 4 hodin silikagelová TLC indikovala úplnou reakci. Reakční směs byla • · • · · · « · zředěna methylenchloridem (230 ml) a výsledný roztok byl promyt následně podíly (120 ml) 1 N HCI, nasyceného NaHCO3 a 10 % NaCI. HCl-fáze byla opětovně extrahována methylenchloridem (40 ml) a extrakční roztok byl promyt NaHCO3. Spojené extrakční roztoky byly sušeny nad síranem hořečnatým, zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, čímž zůstává surový produkt (5,24 g). Čištění silikagelovou chromatografií (170 g, 63 200 mm) s použitím 170 ml frakcí směsi toluen-ethylacetát (6 : 1) dalo p-nitrobenzyl(3S,4R)-(3-(l'(S)-p-nitrobenzyloxy-karbonyloxy ethyl)-4-methylthio-2-oxoazetidinyl)acetát jako nekrystalickou pevnou látku (4,80 g, 86 %).
Do 250 ml Schlenkovy baňky vybavené magnetickým míchadlem, pryžovou přepážkou a balonem naplněným dusíkem byly přidány pnitrobenzyl(3S, 4R)-(3-(l'(S)-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-4-methylthio-2-oxoazetidinyl)acetát (1,00 g,
1,87 mmol) a suchý tetrahydrofuran (46 ml). K této směsi byl přidán při -78 °C 5-azido-2,2-dimethyl-pentanoylchlorid (0,37 g, 1,96 mmol) a následně při -78 °C 1 M roztok lithium bistrimethylsilylamidu (3,74 ml, 3,74 mmol) v tetrahydrofuranu byl přidán během 15 minut. Původně vytvořený oranžový roztok se zbarvil na bledě žlutou barvu. Po 15 minutách dodatečného míchání TLC analýza na silikagelu ukázala dokončenou reakci. Reakční směs byla zředěna toluenem (240 ml), promyta příslušnými podíly (220 ml) 2 N HCI a dvakrát nasyceným NaCI. Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a filtrát byl odpařen ve vakuu tak, že dal nekrystalický surový materiál (1,38 g) po krátkém sušení ve vysokém vakuu. Čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu (92 g, 63 - 200 mm) směsí toluen-ethylacetát (9:1) s použitím 90 ml frakcí dalo pnitrobenzyl-7-azido-4,4-dimethyl-2-[(3S,4R)-4-methylthio-3-[(S)• · * a • · · · · a · ···· · · ··· · ···· · · · · · · · ·· l-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]-2-oxo-l-azetidinyl]-3-oxoheptanoát jako bledě žlutou nekrystalickou pevnou látku (1,01 g, 79 %) po dvojitém odpaření s methylenchloridem a sušení za vysokého vakua.
Do 250 ml Schlenkovy baňky vybavené magnetickým míchadlem, pryžovou přepážkou a balonem naplněným dusíkem byly přidány pnitrobenzyl-7-azido-4,4-dimethyl-2-[93S,4R)-4-methylthio-3[(S)l-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]-2-oxo-l-aze-tidinyl)]-3oxoheptanoát (0,97 g, 1,41 mmol) a suchý, ethanolu zbavený methylenchlorid (56 ml). K této směsi byl zaváděn injekční stříkačkou při -60 °C suchý plynný chlor přívodem skrz povrch. Po 10 minutách při -50 °C analýza TLC na silikagelu ukázala dokončenou reakci. Studený roztok byl nalit na vodný roztok obsahující NaHSC>3 (2,82 g, bezvodý) a uhličitan sodný (2,23 g, bezvodý). Směs byla 4 minuty třepána, byla shromážděna organická fáze a vodná fáze byla extrahována malým podílem methylenchloridu. Organické roztoky byly následně dvakrát promyty příslušnými podíly (37 ml) 10 % NaCI a organické roztoky byly spojeny a sušeny nad síranem hořečnatým. Po odpaření ve vakuu byla získána nekrystalická pevná látka (0,95 g). Ta byla čištěna mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (2,3 g, 63 - 200 mm) se směsmi toluen-ethyl acetát 19 : 1 a 4 : 1 s použitím 5 ml frakcí. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu a sušení zbytku ve vysokém vakuu byl z frakcí 2-14 získán p-nitrobenzyl 7-azido-2-[(3S,4R)-4-chloro-3-[(S)-l-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]-2-oxo-l-azetidinyl]-4,4-dimethyl-3-oxo-heptanoát jako bledě žlutá, nekrystalická pevná látka (930 mg, 97 %).
Do 100 ml Schlenkovy baňky vybavené magnetickým míchadlem, pryžovou přepážkou a balonem naplněným dusíkem byly přidány p• · nitrobenzyl-7-azido-[(3S,4R)-4-chloro-3-[(S)-l-pnitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]-2-oxo-l-azetidinyl]-4,4dimethyl-3-oxo-heptanoát (910 mg, 1,35 mmol) a suchý tetrahydrofuran (27 ml). K této směsi byl při -30 °C pomalu přidáván 0,92 M roztok tert-butoxidu draselného (1,54 ml, 1,42 mmol) v suchém tert-butanolu. Reakční směs byla dále míchána pod dobu 150 minut při -30 °C. TLC ukázala dokončenou reakci. Tmavožlutý roztok byl zředěn ethylacetátem (150 ml), ponechán stát po dobu 5 minut a pak byl promyt s 10 % NaCl (130 ml), 10 % NaCl (65 ml) a nasyceným NaCl (65 ml). Organická vrstva byla shromážděna a sušena nad síranem hořečnatým. Po sušení ve vysokém vakuu po dobu 90 minut rezultoval po filtraci a odpaření rozpouštědla ve vakuu žlutý olej (860 mg). Ten byl čištěn středotlakou sloupcovou chromatografií při nízké teplotě (-13 °C) na silikagelu (60 g, 5 - 20 mm) směsí toluen-butylacetát (19:1) jímající frakce po 30 ml každou. Frakce byly uchovávány při -20 °C. Po odpaření rozpouštědla ve vysokém vakuu byl z frakcí 11-13 získán čistý trans p-nitrobenzyl (5R,6R)-3-[4-azido-l,ldimethylbutyl]-6-[(S)-l-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]-7-oxo4-oxa-1-azabicyklo [3,2.0]hept-2-ene-2-karboxylát (306 mg, 35 %) jako bezbarvá nekrystalická pevná látka. Z frakcí 14-21 byla podobně zajištěna izomerická směs cis-trans (277 mg, 32 %).
Do 100 ml dvouhrdlé Schlenkovy baňky vybavené magnetickým míchadlem, pryžovou přepážkou a připojené k hydrogenačnímu zařízení bylo paladium na uhlíkovém katalyzátoru (10 %, 300 mg) v ethylacetátu (13 ml) a vodě (13 ml) předem hy drogenováno po dobu 20 minut při 0 °C. Roztok pnitrobenzyl (5R,6R)-3-[4-azido-l,l-dimethylbutyl]-6-[(S)-l-pnitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]-7-oxo-4-oxa-l- azabicyklo ···· ·· ·· ··· · · [3.2.0]hept-2-ene-2-karboxylátu (280 mg, 0,44 mmol) v ethylacetátu (10 ml) byl pak přidáván za míchání injekční stříkačkou při 0 °C. Po 50 minutách míchání při 0 °C příjem vodíku skončil (bylo spotřebováno 90 ml vodíku). Katalyzátor byl odstraněn filtrací, promyt malým množstvím ethylacetátu a vody a zchlazená směs dvou fází byla ponechána separaci. Vodná fáze byla promyta dvakrát podíly (po 3 ml) studeného ethylacetátu a vody a vodná a ethylacetátové fáze byly opětovně extrahovány dvakrát.příslušnými podíly (3 ml) vody. Zbývající ethylacetát byl odstraněn ze spojených vodných fází ve vakuu a pak ve vysokém vakuu při 0 °C a daný objem byl zmenšen na 13 ml ve vysokém vakuu. Roztok byl vymrazován při -25 °C po dobu tří dnů, aby byla získána (5R, 6R)-3 - [4-am ino-1,1-di methy lbuty 1 ]-6-[(S )-1 hydroxyethyl]-7-oxo—4-oxa - 1-azabicyklo- [3.2.0] hept-2-ene-2karboxylová kyselina (YOB) jako bezbarvý objemný prášek (98 mg, 75 %).
E. Příprava pro použití jako farmaceutika ;
Farmaceutické přípravky mohou být připravovány následovně.
PŘÍKLAD 1 (Způsob A)
Vysoce stabilní farmaceutický přípravek (5 R, 6R, 1 ' R)-3-(4ami no - 1,1 - di methy lbutyl)-6-(l'-hy droxyethy l)-7-oxo-4-oxa - 1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-ene-karboxylové kyseliny (PFOB) v laktóze.
• · · · • · -• · · · ··· · ····
Roztok 3,79 g (8,25 mmol) p-nitrobenzyl (5R,6R, 1 'R)-3-(4azido-l-dimethylbutyl]-6-(l'-hydroxyethyl]-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo[3,2.0]hept-2-ene-2-karboxylátu v 30 ml ethylacetátu byl přidáván při 0 “C injekční stříkačkou přes pryžovou přepážku do předhydrogenované směsi 3,1 g paladia na dřevěném uhlí (10 %) ve 120 ml ethylacetátu a 60 ml vody. Po reakční době 70 minut při 0 °C bylo absorbováno 840 ml vodíku (teoretické množství 740 ml). Reakční směs byla zfiltrována skleněným filtrem G5 o průměru 10 cm, zbytek byl promyt 30 ml studené vody a 30 ml studeného ethylacetátu a ze spojených filtrátů byla odstraněna ethylacetátová vrstva. Vodná vrstva byla promyta při 0 °C s 50 ml studeného ethylacetátu a 50 ml studeného toluenu a výsledný vodný koloidní roztok byl lisován membránovým filtrem s použitím injekční stříkačky, kde je separován na dané vrstvy. Vodná vrstva byla evakuována ve vysokém vakuu, aby se odstranila zbytková organická rozpouštědla. K vodnému roztoku (89,8 ml) byl přidán studený roztok obsahující 7,20 g monohydrátu laktózy ve 180 ml vody a podíly po 3 ml výsledného roztoku byly plněny do skleněných ampulí. Obsah byl zamrznut v lázni suchého ledu s acetonem a voda byla odstraněna v lyofilizátoru při -25 °C během 4 dní při 0,01 mbar. Výsledný bílý prášek byl sušen v exsikátoru nad oxidem fosforečným přes noc při 0,001 mbar a pokojové teplotě, což dává 98,3 mg bílého prášku v každé ampuli. UV spektroskopie ve vodě při 262 nm zjistila obsah 18,2 mg titulní sloučeniny a 80,1 mg laktózy v každé ampuli. Ampule byly naplněny suchým dusíkem a utěsněny nebo jinak uchovávány nad sušicími prostředky.
Farmaceutická kompozice může být rovněž připravena následovně:
PŘÍKLAD 2 • · · ·
(5R,6R,l'R)-3-(4-amino-l,l-dimethylbutyl)-6-(l'-hydroxyethyl)-7oxo-4-oxa-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-ene-2-karboxylová kyselina.
Podle postupu uvedeného v části Cl byla po jednoduchém zmrazování při -25 °C (bez laktózy) a po nočním sušení při 0,001 bar a teplotě místnosti nad oxidem fosforečným byla získána čistá výše uvedená sloučenina jako bílý prášek. Takto získaná sloučenina je vhodná pro podávání jako farmaceutikum známými způsoby nebo dále diskutovanými způsoby.
PŘÍKLAD 3
Výroba farmaceutických přípravků. *
Ve farmaceutických kompozicích mohou být použity nové oxapenemové sloučeniny. Oxapenemové sloučeniny mohou být zavedeny do farmaceutických kompozicí či léků běžnými způsoby, jako např. těmi, jež jsou uvedeny v patentu EP 0 301 3 94. Jiné způsoby přípravy léků obsahují následující:
Základní dávková forma je připravena mícháním 300 mg (4:1) kolyofilizátu monohydrátu laktózy a (5R, 6R, 1 R)-3-(4-amino-1,1 dimethylbutyl)-6-(l'-hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo[3.2.0)]hept-2-ene — 2-karboxylové kyseliny (PFOB, příklad 1) se 120 mg cefakloru a 5 mg stearanu hořečnatého a 425 mg směsi je přidáno k želatinové kapsli č. 3. Podobně, jestliže je použit ko• · lyofilizát o větším obsahu oxapenem-3-karboxyIové kyseliny, mohou být podobně připraveny jiné dávkové formy, které mohou být plněny do želatinových kapslí č. 3; a mělo-li být nutné míchat více než 425 mg příslušných složek dohromady, mohou být rovněž vyráběny větší kapsle a rovněž lisované tablety a pilulky. Následující příklady ilustrují výrobu farmaceutických přípravků.
TABULKA 5
(4 : 1) ko-lyofilizát monohydrátu laktózy al (5R,6R, 1 R)- 3-(4-amino-l,l-dimethylbutyl)-6-(l'-hydroxyethyl)-7- oxo-4-oxa-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-ene-2-karboxylové kyseliny 62 5 mg
Cefaklor 2 5 0 mg
Kukuřičný škrob V.S.P. 200 mg
Fosforečnan dvojvápenatý 60 mg
Stearan hořečnatý 60 mg 1
Ko-ly ofilizát a druhá aktivní složka (Cefaklor) jsou smíšeny s fosforečnanem dvoj vápenatým (dicalcium phosphate) a zhruba polovinou kukuřičného škrobu. Směs je pak granulována a hrubě sítována. Je sušena při 45 °C a opět sítována přes síta o šířce oka 1,0 mm (síta č. 16). Přidá se zbytek kukuřičného škrobu a stearan hořečnatý a daná směs se stlačí, aby se zformovaly příslušné tablety, z nichž každá váží 1195 mg a má průměr 1,27 cm (0,5 in.).
Matečný roztok
Amnule (4:1) ko-lyofilizát monohydrátu laktózy a (5R, 6R, 1 'R)-3-(4- amino-1, l-dimethylbutyl)-6-(l '-
• 9 • 9 • 9
99 9
hydroxyethyI)-7-oxo-4-oxa-l- azabicyklo[3.2.0]hept-2-ene-2- karboxyiové kyseliny 1250 mg
Ceftazidim 5 00 mg
Sterilní voda (je přidávána ze samostatné ampule použitím injekční stříkačky bezprostředně před použitím) 5 ml
Opthalmickv roztok (4:1) ko-lyofilizát monohydrátu laktózy a (5R,6R,l'R)-3-(4- amino-1, l-dimethylbutyl)-6-(l hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxa-l- azabicyklo[3.2.0]hept-2-ene-2- karboxylové kyseliny 625 mg
C eftazi d i m 250 mg
Hydroxypropylmethylcelulóza 1 5 mg
Sterilní voda (je přidávána ze samostatné ampule použitím stříkačky bezprostředně před použitím) 2 ml
Ontickv roztok (4:1) ko-lyofilizát monohydrátu laktózy a (5R, 6R, 1'R)-3-(4- amino-1, l-dimethylbutyl)-6-(l ' - hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxa-l- azabicyk!o[3.2.0]hept-2-ene-2- karboxylové kyseliny 250 mg
Ceftazidim 10 0 mg
• · ·♦ · · ··* * • » · · · * · ···· · · *·· · ·· ··· · ··· • · · · · · ·
Benzalkoniumchlorid 0,1 mg
Sterilní voda (je přidávána ze samostatné ampule použitím stříkačky bezprostředně před použitím) 2 ml
Topický krém nebo mast 2 5 0 mg
(4:1) ko-lyofilizát monohydrátu laktózy a (5R,6R, l'R)-3-(4- amino-l,l-dimethylbutyl)-6-(l hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxa-l- azabicyklo[3.2.0]hept-2-ene-2- karboxylové kyseliny
Ceftazidim 100 mg
Polyethylenglykol 4000 V.S.P. 800 mg
Polyethylenglykol 400 V.S.P. 200 mg
YOB, A, B, D a E mohou být použity jako farmaceuticky aktivní prostředky v podobných příkladech jednoduchou substitucí za PFOB ve výše uvedených formulacích či složeních.
Mělo by se poznamenat, že není nutné ko-lyofilizovat aktivní oxapenem (PFOB, YOB atd.) s nosičem (např. laktózou) před mícháním s jinými reakčními činidly, ačkoliv ko-lyofilizace by měla zvýšit stabilitu.
Aktivní komponenty ve výše uvedených přípravcích mohou být míchány samotné nebo spolu s jinými biologicky aktivními sloučeninami, jako např. linkomycinem, penicilinem, streptomycinem, novobiocinem, gentamycinem, neomycinem, kolistinem a klanamycinem nebo s jinými terapeutickými prostředky, jako např. probenicidem.
• · ·9
9 9 · • · · · · ··♦« ·· · ·· ·
Je nutno chápat, že specifikace a příslušné příklady jsou ilustrativní, ale neomezují tento vynález a že jiná ztělesnění v duchu oblasti vynálezu se sama nabídnou těm, kteří jsou kvalifikováni v daném oboru.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Oxapenemová sloučenina, která je, obojetného iontu o vzorci Ia nebo Ib nebo je schopna tvorby kde R je alkylskupinou Ci-Cg s rozvětveným nebo přímým řetězcem, která obsahuje protonovaný bazický substituent.
  2. 2. Oxapenemová sloučenina podle nároku 1, kde protonovaným bazickým substituentem je protonovaná dusíkatá báze.
  3. 3. Oxapenemová sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde protonovaným bazickým substituentem je protonovaný amin nebo protoťřovaná aminomethylenaminoskupina. ,
  4. 4. Oxapenemová sloučenina podle nároku 1, 2 nebo 3, mající vzorec Ia, kde R je -(CH2)4NH3 + , -(CH2)3NH3 + , -(CH2)2NH3 + , -(CH2)2NHCH:NH2 + , nebo R je -CH2NHCH:NH2 + .
  5. 5. Oxapenemová sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, mající vzorec Ia, kde R je -(CH2)3NH3 + .
  6. 6. Oxapenemová sloučenina podle nároku 1, 2 nebo 3, mající vzorec Ib, kde R je -(CH2)3NH3 + .
    obsahující farmakologicky účinné sloučeniny podle jakéhokoliv »· 4< «4 444« *· 444* Λ · 44» 4 4 4
  7. 7. Farmaceutická kompozice množství oxapenemové předcházejícího nároku.
  8. 8. β-laktamázový inhibitor obsahující oxapenemovou sloučeninu podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6.
  9. 9. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, která dále obsahuje farmaceuticky účinné množství antibiotika.
  10. 10. Způsob léčení infekce obsahující krok podávání léku pacientovi v potřebě jeho farmakologicky účinného množství obojetného iontu o vzorci Ia nebo Ib:
    kde R je alkylskupina Ci-Cg s rozvětveným nebo přímým řetězcem, která zahrnuje protonovaný bazický substituent.
  11. 11. Způsob léčení podle nároku 10, v němž obojetný ion má vzorec Ia, kde R je -(CH2)4NH3 + , -(CH2)3NH3+, -(CH2)2NH3 + , -(CH2)2NHCH:NH2 + nebo -CH2NHCH.NH2NH2 + ; nebo v němž obojetný ion má vzorec Ib, kde R je -(CH2)3NH3 + .
  12. 12. Způsob podle nároku 10 nebo nároku 11, který dále obsahuje krok podávání léku pacientovi ve farmakologicky účinném množství antibiotika.
CZ20031214A 2000-10-19 2001-10-11 Oxapenemové slouceniny, farmaceutická kompozice abeta-laktamázový inhibitor tyto slouceniny obsahující, a jejich pouzití CZ296089B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00309207A EP1199077A1 (en) 2000-10-19 2000-10-19 Stable compositions of oxapenem-3-carboxylic acids by Co-lyophilisation with pharmaceutical carriers
GB0105766A GB0105766D0 (en) 2001-03-08 2001-03-08 Orally active compounds
GB0119165A GB2369358A (en) 2000-10-19 2001-08-06 Oxapenems and pharmaceutical compositions thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031214A3 true CZ20031214A3 (cs) 2003-10-15
CZ296089B6 CZ296089B6 (cs) 2006-01-11

Family

ID=27223564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031214A CZ296089B6 (cs) 2000-10-19 2001-10-11 Oxapenemové slouceniny, farmaceutická kompozice abeta-laktamázový inhibitor tyto slouceniny obsahující, a jejich pouzití

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7247622B2 (cs)
EP (1) EP1326607B1 (cs)
JP (1) JP4283535B2 (cs)
CN (1) CN1219512C (cs)
AT (1) ATE401884T1 (cs)
AU (2) AU9400401A (cs)
BR (1) BR0114762A (cs)
CA (1) CA2425314C (cs)
CZ (1) CZ296089B6 (cs)
DE (1) DE60135002D1 (cs)
DK (1) DK1326607T3 (cs)
ES (1) ES2310561T3 (cs)
HU (1) HUP0500956A3 (cs)
IL (1) IL155183A0 (cs)
MX (1) MXPA03003280A (cs)
PL (1) PL206257B1 (cs)
WO (1) WO2002032423A1 (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0106428D0 (en) * 2001-03-15 2001-05-02 Amura Ltd Antibacterial composition
EP2491065B1 (en) 2009-10-23 2014-11-26 Dow Corning Corporation Hydrophilically-modified silicone compositions
WO2013053953A1 (en) * 2011-10-14 2013-04-18 Université de Liège Method for measuring beta-lactam antibiotics

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2045236A (en) * 1979-03-26 1980-10-29 Hoechst Uk Ltd Oxapenem derivatives
US4293555A (en) * 1979-04-17 1981-10-06 Merck & Co., Inc. 6- and 6,6-Disubstituted-2-substituted-oxapen-2-em-3-carboxylic acids
DE3725375A1 (de) * 1987-07-31 1989-02-09 Bayer Ag Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren
DE3833693A1 (de) * 1988-10-04 1990-04-05 Bayer Ag Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren und ihre verwendung als ss-lactamasehemmer
DE4027928A1 (de) * 1990-09-04 1992-03-05 Bayer Ag Neue 2-tert.substituierte methyl-oxapenem-3-carbonsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE4142423A1 (de) * 1991-12-20 1993-06-24 Pfaendler Hans Rudolf ((ls)-hydroxyalkyl)oxapenem-3-carbonsaeuren und ihre verwendung als betalactamasehemmer
WO1996038450A1 (en) * 1995-05-31 1996-12-05 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
EP1199077A1 (en) * 2000-10-19 2002-04-24 Amura Limited Stable compositions of oxapenem-3-carboxylic acids by Co-lyophilisation with pharmaceutical carriers
GB0106428D0 (en) * 2001-03-15 2001-05-02 Amura Ltd Antibacterial composition

Also Published As

Publication number Publication date
HK1053793A1 (en) 2003-11-07
AU2001294004B2 (en) 2007-04-26
HUP0500956A3 (en) 2013-01-28
EP1326607B1 (en) 2008-07-23
ES2310561T3 (es) 2009-01-16
US7247622B2 (en) 2007-07-24
CA2425314C (en) 2009-04-28
PL206257B1 (pl) 2010-07-30
MXPA03003280A (es) 2004-12-13
DK1326607T3 (da) 2008-11-17
CZ296089B6 (cs) 2006-01-11
HUP0500956A2 (en) 2006-05-29
JP4283535B2 (ja) 2009-06-24
IL155183A0 (en) 2003-11-23
ATE401884T1 (de) 2008-08-15
BR0114762A (pt) 2003-10-07
WO2002032423A1 (en) 2002-04-25
EP1326607A1 (en) 2003-07-16
PL361312A1 (en) 2004-10-04
CN1469744A (zh) 2004-01-21
AU9400401A (en) 2002-04-29
CN1219512C (zh) 2005-09-21
JP2004511519A (ja) 2004-04-15
US20040067929A1 (en) 2004-04-08
DE60135002D1 (de) 2008-09-04
CA2425314A1 (en) 2002-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3426248B1 (en) Bicyclic aryl monobactam compounds and methods of use thereof for the treatment of bacterial infections
TW200816999A (en) Penem products
WO2002094829A1 (en) Carbapenem compound
CZ20031214A3 (cs) Farmaceutické kompozice obsahující oxapenem-3-karboxylové kyseliny
BE897854A (fr) Derives de carbapeneme antibiotiques
ZA200302804B (en) Pharmaceutical compositions containing oxapenem-3-carboxylic acids.
AU2001294004A1 (en) Pharmaceutical compositions containing oxapenem-3-carboxylic acids
KR100814802B1 (ko) 옥사페넴-3-카르복시산을 포함하는 제약학적 조성물
JP3148235B2 (ja) 抗菌性ペネム化合物
JP2009502934A (ja) 二環式６−アルキリデンペネムβ−ラクタマーゼインヒビターおよびβ−ラクタム抗生物質の組み合わせ：広範なスペクトルの抗生物質
FR2696179A1 (fr) Dérivés de thioalkylthiocarbacéphalosporine, procédé pour leurs préparations et formulation pharmaceutique les contenant pour le traitement ou la prophylaxie des infections bactériennes.
LU82163A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;acide penicillanique utile notamment comme antibiotiques et leurs procedes de preparation
JPS58128387A (ja) 新規β−ラクタム化合物およびその製法と用途
EP0008884B1 (en) Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their compositions
HK1053793B (en) Pharmaceutical compositions containing oxapenem-3-carboxilic acids
CN101328181B (zh) 新的培南化合物
JPH11504910A (ja) カルバペネム類のエステル
HK1053612B (en) Stable compositions of oxapenem-3-carboxylic acids by co-lyophilisation with pharmaceutical carriers

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20061011