PL206257B1 - Związek oksapenemowy, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie - Google Patents
Związek oksapenemowy, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i zastosowanieInfo
- Publication number
- PL206257B1 PL206257B1 PL361312A PL36131201A PL206257B1 PL 206257 B1 PL206257 B1 PL 206257B1 PL 361312 A PL361312 A PL 361312A PL 36131201 A PL36131201 A PL 36131201A PL 206257 B1 PL206257 B1 PL 206257B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- oxapenem
- solution
- formula
- toluene
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- NTSDTZZTKYEUBA-YFKPBYRVSA-N (5S)-7-oxo-6-oxa-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CS[C@@H]2OC(=O)N12 NTSDTZZTKYEUBA-YFKPBYRVSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- -1 oxapenem compound Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N ceftazidime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JTCJHLLFFDVSII-BYPYZUCNSA-N (5S)-6-oxa-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical class O=C1O[C@H]2SC=CN12 JTCJHLLFFDVSII-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 9
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 7
- 101000740462 Escherichia coli Beta-lactamase TEM Proteins 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 7
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 6
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 6
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 6
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- QNXQLPUEZYZYFC-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QNXQLPUEZYZYFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC=C(C)C(O)=O FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KEICUBJHMOUMBG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-decyl-2-oxo-1,3,6,2$l^{5}-dioxazaphosphocan-6-yl)ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCP1(=O)OCCN(CCO)CCO1 KEICUBJHMOUMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 3
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YGHXQHFFCQDLRJ-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-4,4-dimethyl-5-oxopentyl)-diazonioazanide Chemical compound ClC(=O)C(C)(C)CCCN=[N+]=[N-] YGHXQHFFCQDLRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 2
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 2
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 2
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJNFEDQKHJZAEX-YVZVNANGSA-N (5r,6r)-3-(5-amino-2-methylpentan-2-yl)-6-[(1s)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(C)(C)CCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@@H](O)C)[C@H]21 MJNFEDQKHJZAEX-YVZVNANGSA-N 0.000 description 1
- OZBZQLHFHVWHPS-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCC2CCN12 OZBZQLHFHVWHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFHKLSPMRRWLKI-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-(3-tert-butyl-4-hydroxy-5-methylphenyl)sulfanyl-6-methylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C)=CC(SC=2C=C(C(O)=C(C)C=2)C(C)(C)C)=C1 YFHKLSPMRRWLKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058040 Abdominal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 238000002768 Kirby-Bauer method Methods 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940098164 augmentin Drugs 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002833 beta-lactamase TEM-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085777 cefaclor 250 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940028509 ceftazidime 500 mg Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N methanethiol;sodium Chemical compound [Na].SC XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDCYYCUMAFYDDU-UHFFFAOYSA-N methyl thiohypochlorite Chemical compound CSCl DDCYYCUMAFYDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0046—Ear
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy związku oksapenemowego, zawierającej go kompozycji farmaceutycznej i zastosowania medycznego.
Dobrze znane jest zastosowanie antybiotyków β-laktamowych (na przykład penicylin, cefalosporyn i karbapenemów), ale ich długotrwałe stosowanie wiąże się ze zwiększeniem oporności bakteryjnej.
Zasadniczy mechanizm powstawania oporności bakteryjnej jest związany z β-laktamazami. Są cztery klasy β-laktamaz, znane jako klasy A do D. Najważniejsze klinicznie są β-laktamazy klasy A i C. Jako sposób przeciwdziałania pewnym postaciom oporności, skuteczna okazała się terapia łączona przy użyciu antybiotyku β-laktamowego i inhibitora β-laktamazy. Znanymi produktami łączonymi są na przykład Tazocim®, który jest połączeniem antybiotyku piperacyliny i inhibitora, tazobaktamu oraz Augmentin®, połączenie antybiotyku amoksycyliny i inhibitora kwasu klawulanowego. Jednakże tazobaktam i kwas klawulanowy są skuteczne tylko przeciwko β-laktamazom klasy A, co pozostawia ich partnerów antybiotykowych niezabezpieczonymi przeciwko β-laktamazom klasy B, D i co najważniejsze, klasy C.
Chociaż znane są inhibitory β-laktamazy o aktywności przeciwko β-laktamazom klasy C, to dotychczas nie ma dostępnego handlowo inhibitora o szerokim spektrum, aktywnego przeciwko β-laktamazom, zarówno klasy A, jak i C.
W EP 0 301 394 ujawniono szeroki zakres związków oksapenemowych, które są środkami przeciwbakteryjnymi.
W EP 0 362 622 ujawniono związki oksapenemowe o szerokim spektrum hamowania β-laktamaz, wysoce aktywne przeciwko β-laktamazom klasy A, klasy C i klasy D.
W EPO 548 790 ujawniono, że stereochemia chiralnego łańcucha bocznego przy węglu 6 struktury oksapenemu ma znaczny wpływ na aktywność hamowania β-laktamazy in vitro. Związki mające boczny łańcuch (1'S)-1-hydroksyalkilowy, o konfiguracji przeciwnej do konfiguracji tienamycyny, wykazują zwiększoną aktywność in vitro przeciwko β-laktamazie TEM 1 z E. Coli, typowej β-laktamazie klasy A. Żaden z powyższych dokumentów nie wykazuje szczególnej aktywności in vivo.
W leczeniu infekcji bakteryjnych ważne jest także uzyskanie dostatecznie wysokich poziomów we krwi i długich okresów półtrwania β-laktamów. W dziedzinie tradycyjnych antybiotyków β-laktamowych, np. cefalosporyn, problem ten rozwiązano za pomocą związków takich jak ceftazydym i ceftriakson (biologiczne okresy półtrwania in vivo w osoczu ludzkim odpowiednio 1,7-2,1 godzin i 5,8-8,7 godzin). W przeciwieństwie do tego, odpowiadające biologiczne okresy półtrwania in vivo antybiotyków β-laktamowych nietradycyjnych, na przykład antybiotyku karbapenemowego, imipenemu, są znacznie krótsze (0,9 i 1,0 godziny). Okres półtrwania klawulanianu wynosi 0,7-1,4 godziny. Relatywnie długi biologiczny okres półtrwania jest bardzo ważny dla praktycznej stosowalności antybiotyków i inhibitorów β-laktamaz.
Zgłaszający nieoczekiwanie stwierdził, że kilka nowych związków w zakresie najszerszego ogólnego ujawnienia EP 0 362 622 wykazuje zaskakująco wysoką biodostępność i doskonałą aktywność przeciwko β-laktamazom klasy A i klasy C. Ponadto stwierdzono, że wykazują one nieoczekiwanie bardzo dobrą stabilność w osoczu krwi, co może prowadzić do zwiększonych poziomów w osoczu i zwiększonego biologicznego okresu półtrwania.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, w pierwszym jego aspekcie, przedmiotem wynalazku jest związek oksapenemowy, będący zwitterjonem o wzorze la lub Ib, lub zdolny do tworzenia zwitterjonu o wzorze la lub Ib:
w których R oznacza grupę C1-C8 alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą protonowany podstawnik zasadowy, którym jest protonowana grupa aminowa lub protonowana grupa aminometylenoaminowa.
PL 206 257 B1
Korzystnymi związkami są te związki o wzorze la, w których:
R oznacza -(CH2)4NH3+ (dalej okreś lany jako zwi ą zek E);
R oznacza -(CH2)3NH3+ (dalej okreś lany jako zwi ą zek PFOB);
R oznacza -(CH2)2NH3+ (dalej okreś lany jako zwi ą zek A);
R oznacza - (CH2)2NHCH:NH2+ (dalej określany jako związek B); lub
R oznacza -CH2NHCH:NH2+ (dalej okreś lany jako związek D), a w szczególności związek o wzorze la, w którym R oznacza -(CH2)3NH3+.
Zrozumiałe jest, że protonowanie azotu w grupach R związków B i D może mieć miejsce przy każdym z atomów azotu. Zatem, B i D mogą być również przedstawione wzorem la, w którym R oznacza -(CH2)2NH2+CH:NH i -CH2NH2+CH:NH.
Również korzystny jest związek o wzorze Ib, w którym R oznacza -(CH2)3NH3+ (dalej określany jako YOB).
Jest zrozumiałe, że będzie istniała równowaga pomiędzy związkami według wynalazku w ich postaci zwitterjonowej [tj. gdy grupa zasadowa (np. aminowa) jest protonowana, a grupa kwasu karboksylowego deprotonowana] oraz związkami w ich postaci „niejonowej” [gdy grupa zasadowa (np. aminowa) i grupa kwasu karboksylowego są obojętne]. Postaci „niejonowe” kompozycji oraz mieszaniny postaci zwitterjonowych i „niejonowych” są wszystkie objęte zakresem wynalazku. Zatem, określenie „związek oksapenemowy, który jest zdolny do tworzenia zwitterjonu”, obejmuje związki oksapenemowe w postaci „niejonowej”, to jest związki oksapenemowe o wzorze la lub wzorze Ib, w którym grupa CO2- została protonowana do CO2H, a „protonowana grupa zasadowa” lub „protonowana zasada azotowa” w grupie R jest deprotonowana. Przykładami związków oksapenemowych, które są zdolne do tworzenia zwitterjonu są związki o wzorze la, w którym grupa CO2- jest protonowana do CO2H, a grupami R są grupy -(CH2)4NH2, -(CH2)3NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)2NHCH:NH, lub -CH2NHCH:NH; oraz związki o wzorze Ib, w którym grupa CO2- jest protonowana do CO2H, a grupą R jest grupa -(CH2)3NH2.
Termin „związek oksapenemowy, który jest zdolny do tworzenie zwitterjonu” obejmuje również mieszaniny związków oksapenemowych w postaciach zwitterjonowej i „niejonowej”.
Zgłaszający stwierdził, że połączenie: (a) szczególnej stereochemii w pozycjach 5 i 6 dwupierścieniowej struktury oksapenemowej; i (b) szczególnej struktury zwitterjonowej (lub zdolności do tworzenia takiej struktury zwitterjonowej); daje związki o znaczącej biodostępności i szerokim spektrum działania.
Zastrzegane związki wykazują niezwykle wysoką biodostępność w porównaniu ze związkami znanymi. Związki wykazują niezwykłą aktywność przeciwko β-laktamazom klas A i C.
W szczególności niezwykle wysoką aktywność i selektywność przeciwko β-laktamazom klasy A wykazuje związek YOB.
Zgodnie z powyższym, w następnym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, zawierająca skuteczną farmakologicznie ilość związku oksapenemowego określonego powyżej. Kompozycja ma aktywność hamownia β-laktamazy.
W kolejnym aspekcie, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku zwitterjonowego o wzorze la lub Ib:
w których R oznacza grupę alkilową C1-C8 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą protonowany podstawnik zasadowy, którym jest protonowana grupa aminowa lub protonowana grupa aminometylenoaminowa, do wytwarzania leku do leczenia infekcji.
Korzystnie, stosuje się związek zwitterjonowy określony jest wzorem la, w którym R oznacza -(CH2)4NH3+, -(CH2)3NH3+, -(CH2)2NH3+, -(CH2)2NHCH:NH2+ lub -CH2NHCH:NH2+; lub w którym związek zwitterjonowy jest określony wzorem Ib, w którym R oznacza -(CH2)3NH3+.
PL 206 257 B1
Związki opisane w tym wynalazku jak i antybiotyki β-laktamowe są aktywne przeciwko szerokiemu zakresowi bakterii Gram-dodatnich (gronkowce, paciorkowce) i Gram-ujemnych (pałeczki jelitowe, gatunki niefermentujące), odpowiedzialnych za infekcje układu moczowego, układu oddechowego, ran i posocznicę wewnątrzbrzuszną. Związek oksapenemowy i antybiotyk mogą być podawane jednocześnie (na przykład jako mieszanina lub, na przykład, jako oddzielne leki. Oksapenem i antybiotyk mogą być podawane w różnych porach.
Zatem, kompozycje farmaceutyczne mogą zawierać dodatkowo skuteczną farmakologicznie ilość antybiotyku, takiego jak antybiotyk β-laktamowy (np. ceftazydym). Pacjent może być człowiekiem lub pacjentem zwierzęcym.
Krótki opis rysunków
Przedmiotowy wynalazek zostanie zilustrowany w odniesieniu do rysunków, na których: figura 1 przedstawia poziomy analogów oksapenemu w osoczu krwi po podskórnym podaniu myszom w dawce 50 mg na kg; a figura 2 przedstawia schemat syntezy związku, ilustrujący syntezę związku według wynalazku (PFOB) ze związku dostępnego w handlu.
Szczegółowy opis wynalazku
Zsyntetyzowano i przetestowano in vitro ponad 40 analogów oksapenemu. Badania zależności struktura-aktywność (SAR) pozwoliły zidentyfikować funkcje różnych części cząsteczki oksapenemu w odniesieniu do stabilności chemicznej, powinowactwa wiązania docelowego, aktywności przeciwbakteryjnej i jej spektrum, oraz stopnia hamowania β-laktamaz. Nie było możliwe przewidzenie aktywności na podstawie badań struktury.
Zsyntetyzowaliśmy i przebadaliśmy szereg związków oksapenemowych, znanych jako PFOB, YOB, A, E, B, D, U i XOB. Ich struktury przedstawiono w tabeli 1. Można zauważyć, że PFOB, YOB, E, B, D i A stanowią wykonania niniejszego wynalazku.
Syntezy omówiono poniżej.
T a b e l a 1
Struktura związków oksapenemowych
| Związek | Wzór | Grupa R |
| 1 | 2 | 3 |
| PFOB | OH ΥΦ · co2 | -(CH2)3NH3+ |
| E | OH co2 | -(CH2)4NH3+ |
| A | OH ΎΦ - CO2 | -(CH2)2NH3+ |
PL 206 257 B1 cd tabeli 1
| 1 | 2 | 3 |
| B | OH Ύχ - 0 bot | (CH2)2NHCH:NH2+ |
| D | OH ΖΎ - οο2 | -CH2NHCH:NH2+ |
| YOB | 9ηη w · C02 | -(CH2)3NH3+ |
| U | OH ΖΎ - οο2 | -CH3 |
| XOB | 9ηη w · C02 | -CH3 |
A. Testy farmakokinetyczne
Poziomy w osoczu krwi u myszy (średnia z 3 na punkt czasowy) kompozycji XOB, YOB, PFOB i YOB mierzono w punktach czasowych 5, 10, 20 i 30 minut po podaniu podskórnym (SC) w dawce 50 mg na kg.
Wyniki przedstawiono w tabeli 2 i zilustrowano na fig. 1.
T a b e l a 2
| Związek | Stężenie (mg/l) 5 min | Stężenie (mg/l) 10 min | Stężenie (mg/l) 20 min | Stężenie (mg/l) 30 min |
| YOB | 40,12 | 44,88 | 13,79 | 10,40 |
| PFOB | 26,42 | 25,39 | 12,90 | 2,89 |
| XOB | 16,20 | 10,43 | 2,63 | 1,21 |
| U | 0,55 | 0,21 | 0,03 | 0,00 |
PL 206 257 B1
Na podstawie poziomów w osoczu krwi w różnych punktach czasowych można wyraźnie stwierdzić, że związki według wynalazku po podaniu podskórnym (zwitterjonowe związki PFOB i YOB) mają zaskakująco dobrą biodostępność w porównaniu z solami XOB i U. Ponadto, należy zauważyć, że jedyną różnicą pomiędzy PFOB i U oraz pomiędzy YOB i XOB, jest łańcuch podstawiony grupą aminową (zamiast grupy metylowej) w związkach PFOB i YOB. Łańcuch podstawiony grupą aminową umożliwia strukturę zwitterjonową. Zatem, kompozycje są wyjątkowo odpowiednie do stosowania w szpitalach w reż imach podawania drogą i. p. i s. c.
B. Aktywność in vitro w połączeniu z ceftazydymem
Testy, w celu oznaczenia minimalnego stężenia hamującego (MIC), przeprowadzono w rozcieńczeniach agarowych zgodnie z zaleceniami NCCLS (2000). W danych pokazanych poniżej najniższa wartość MIC wskazuje najsilniejszą aktywność.
β-Laktamazy klasy A
Ceftazydym sam (CAZ) i ceftazydym w stosunku 2:1 z każdym z PFOB, YOB, U i XOB (CAZ +
PFOB, CAZ + YOB, CAZ + U i CAZ + XOB) testowano względem różnych β-laktamaz klasy A.
Wyniki przedstawiono w tabeli 3.
T a b e l a 3
Aktywność hamująca w stosunku do β-laktamaz klasy A
| Organizm | CAZ | CAZ + PFOB | CAZ + YOB | CAZ + U | CAZ + XOB |
| E. coli ATCC 25922 | 0,25 | 0,25 | 0,03 | 0,125 | 0,25 |
| E. coli ATCC 35218 | 0,125 | 0,125 | 0,125 | 0,125 | 0,125 |
| E. coli J53-1 | 0,125 | 0,125 | 0,125 | 0,125 | 0,25 |
| E. coli TEM-1 | 0,25 | 0,5 | 0,06 | 0,25 | 0,25 |
| E. coli TEM-3 | 16 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| E. coli TEM-6 | > 64 | 4 | 2 | 8 | 2 |
| E. coli TEM-9 | > 64 | 8 | 2 | 8 | 4 |
| E. coli TEM-10 | > 64 | 16 | 2 | 8 | 4 |
Widoczne jest, że wszystkie oksapenemy, stosowane w połączeniu z CAZ wykazują bardzo dobrą aktywność przeciwko E. coli TEM-3, TEM-6, TEM-9 i TEM-10 w porównaniu z samym CAZ.
YOB, kompozycja według wynalazku, wykazuje zaskakująco wysoką aktywność w porównaniu z XOB (kompozycja bliska strukturalnie i stereochemicznie, która nie jest zwitterjonem). Szczególnie dobrze wykazują to wartości MIC przeciwko E. coli ATCC 25922 i TEM-1 dla YOB (0,03 i 0,06) w porównaniu z wartościami dla XOB (0,25 i 0,25). Należy zauważyć, że wartości MIC przeciwko TEM-9 i TEM-10 są również bardzo dobre.
β-Laktamazy klasy C
Ceftazydym sam (CAZ) i ceftazydym w stosunku 1:1 z każdym z PFOB, YOB, U i XOB (CAZ + PFOB, CAZ + YOB, CAZ + U i CAZ + XOB) testowano względem różnych β-laktamaz klasy C.
Wyniki przedstawiono w tabeli 4.1.
T a b e l a 4.1
Aktywność hamująca w stosunku do β-laktamaz klasy C z Enterobacteriacaeae
| Organizm | CAZ | CAZ + PFOB | CAZ + YOB | CAZ + U | CAZ + XOB |
| E. cloacae P99 | 32 | 4 | 4 | 2 | 4 |
| E. cloacae Hennessy | > 64 | 4 | 16 | 4 | 4 |
| E. cloacae 84-CON | > 64 | 4 | 8 | 8 | 8 |
| C. freundii C2-eon | 64 | 0,03 | 4 | 2 | 2 |
| S. marcescens S2-con | 1 | 0,03 | 0,03 | 0,25 | 0,5 |
PL 206 257 B1
Widoczne jest, że wszystkie oksapenemy, stosowane w połączeniu z CAZ wykazują bardzo dobrą aktywność przeciwko wszystkim organizmom w porównaniu z samym CAZ.
PFOB, kompozycja według wynalazku, wykazuje zaskakująco wysoką aktywność w porównaniu z U (kompozycja bliska strukturalnie i stereochemicznie, która nie jest zwitterjonem). Szczególnie dobrze wykazują to wartości MIC przeciwko E. cloacae 84-eon, C. Freundii C2-con i S. marcescens S2-con dla PFOB (odpowiednio 4, 0,03 i 0,03) w porównaniu z wartościami dla U (8, 2 i 0,25). Należy zauważyć, że wartości MIC dla YOB przeciwko S. marcescens S2-con są znacznie lepsze w porównaniu z XOB.
Ceftazydym sam (CAZ) i ceftazydym w stosunku 2:1 z każdym z PFOB, YOB, U i XOB (CAZ +
PFOB, CAZ + YOB, CAZ + U i CAZ + XOB) testowano względem różnych β-laktamaz klasy C.
Wyniki przedstawiono w tabeli 4.2.
T a b e l a 4.2
Aktywność hamująca w stosunku β-laktamaz klasy C z Enterobacteriacaeae (stosunek 2:1)
| Organizm | CAZ | CAZ + PFOB | CAZ + YOB | CAZ + U | CAZ + XOB |
| E. cloacae P99 | 32 | 4 | 8 | 4 | 8 |
| E. cloacae Hennessy | > 64 | 4 | 8 | 8 | 8 |
| E. cloacae 84-CON | > 64 | 4 | 16 | 16 | 16 |
| C. freundii C2-eon | 64 | 2 | 2 | 4 | 4 |
| S. marcescens S2-con | 1 | 0,5 | 1 | 0,5 | 0,5 |
Także w tym przypadku PFOB, kompozycja według wynalazku, wykazuje zaskakująco wysoką aktywność w porównaniu z U (kompozycja bliska strukturalnie i stereochemicznie, która nie jest zwitterjonem). Wykazano to przez porównanie wartości MIC przeciwko E. cloacae Hennessy, E. cloacae 84-con i C. Freundii C2-con dla PFOB (odpowiednio 4,4 i 2) z wartościami dla U (8, 16 i 4). Należy zauważyć, że wartości MIC dla YOB przeciwko C. freundii C2-con są znacznie lepsze w porównaniu z XOB.
Podsumowanie
Można zauważyć, że kompozycje według wynalazku charakteryzują się niezwykłą kombinacją doskonałej biodostępności w połączeniu z szerokim spektrum aktywności przeciwko β-laktamazom dwóch klas, A i C. Nie ma prostej metody przewidywania zależności pomiędzy aktywnością związku a stereochemią podstawnika przy C-6: U i PFOB mają (1'R)-1-hydroksyetylowy łańcuch boczny, natomiast XOB i YOB mają (1'S)-1-hydroksyetylowy łańcuch boczny. Doskonałej aktywności PFOB i YOB nie można było przewidzieć.
C.1 Stabilność chemiczna XOB i YOB
Hydrolityczne okresy półtrwania oznaczono w 37°C w buforowanym fizjologicznie fosforanie, pH 7,4, metodą spektroskopii UV, przy 265 nm i stężeniu oksapenemu 10-4 M.
| XOB | YOP | |
| Hydrolityczny okres półtrwania | 6,5 h | 7,0 h |
C.2 Stabilność XOB i YOB w osoczu krwi
Stabilność w osoczu krwi oznaczono mikrobiologicznie, stosując agarowy test dyfuzji z Escherichia coli TEM 1 (szczep oporny na penicylinę). Oksapenemy inkubowano z jałową surowicą bydlęcą (OXOID) w temperaturze 37°C w stężeniu 0,033%. Próbki (30 ml) pobierane w odstępach czasowych w 0 h, 1,5 h, 3 h, 4,5 h i 6 h wylewano na handlowe krążki bibuły filtracyjnej (OXOID) zawierające piperacylinę (75 mg) i obliczano ilości pozostałego aktywnego inhibitora β-laktamazy (oksapenemu) z obserwowanych zmniejszających się średnic hamowania (27-12 mm) w porównaniu ze średnicami (24-0 mm) otrzymanymi dla krążków z piperacyliną (75 mg) potraktowanych różnymi ilościami (10 mg, 5 mg, 2,5 mg, 1,25 mg, 0 mg) inhibitora β-laktamazy.
| XOB | YOP | |
| Okres półtrwania w osoczu w 37°C | 1,0 h | 2,4 h |
PL 206 257 B1
Zatem, zwitterjonowy związek YOB jest dużo bardziej stabilny w osoczu krwi niż XOB, podczas gdy stabilności chemiczne obu związków są praktycznie jednakowe. Ten nieoczekiwany wzrost stabilności w osoczu krwi zwitterjonowego oksapenemu YOB (w porównaniu z XOB, kompozycją bliską strukturalnie i stereochemicznie, która nie jest zwitterjonem) jest bardzo znaczący i ważny. Stabilność ta zapewnia wysokie poziomy we krwi i długi biologiczny okres półtrwania i przez to doskonałą zdolność do leczenia infekcji bakteryjnych u ludzi i zwierząt.
D. Synteza związku PFOB, A, E i YOB
D.1 Synteza kwasu (5R,6R,1'R)-3-(4-amino-1,1-dimetylobutylo)-6-(1'-hydroksyetylo)-7-okso-4-oksa-1-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego [PFOB]
Opisana poniżej synteza jest przedstawiona schematycznie na figurze 2 załączonych rysunków.
Do reaktora Pfaudler'a o pojemności 35 1 (GLMS) wprowadzono acetonitryl (16,7 kg) i (3R,4R)-4-(acetoksy)-3-[(IR)-1-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-2-azetydynon (3,34 kg, 11,6 mola). Do kolby górnej załadowano 21% sól sodowa merkaptanu metylu (5,8 1, 17,4 mola, 1,5 równoważników). Dodano go do wsadu w temperaturze 15-20°C (wymagane chłodzenie dla kontrolowania reakcji egzotermicznej) w ciągu 2 godzin. Następnie wsad mieszano przez 1 godzinę, po którym to czasie analiza TLC wykazała zakończenie reakcji.
Dolną fazę wodną wyładowano, a fazę produktu (w acetonitrylu) przemyto 6,7 1 20% solanki, po czym odpędzono do sucha w wyparce rotacyjnej (20 l). Następnie surowy produkt krystalizowano z heksanu (13,3 1), chłodząc od temperatury wrzenia do 0°C. Krystaliczny produkt odsączono i przemyto heksanem (1 l). Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano związek III z fig. 2 (2,49 kg, 78%), t.t. 93°C w postaci białych igieł.
Do naczynia szklanego o pojemności 20 l załadowano THF (8,25 l) i następnie związek (III) (1,65 kg, 6,0 moli). Wsad ochłodzono do -40°C i załadowano 2,5 M butylolit (2,4 l) w temperaturze < -25°C (typowo -45 do -35°C), w ciągu 1 godziny. Całość pozostawiono do osiągnięcia temperatury -25°C. Do drugiego naczynia załadowano THF (4,1 l) i jodooctan paranitrobenzylu (1,92 kg, 6,02 mola), który następnie ochłodzono do -10°C. Roztwór związku (III) przeniesiono następnie do drugiego roztworu, utrzymując temperaturę < 0°C (typowo < -8°C), w ciągu 30 minut, stosując kaniulę pod próżnią. Mieszano do zakończenia reakcji (dwie godziny w temperaturze < -5°C), po czym ochłodzono wsad do -10°C i dodano do naczynia o pojemności 50 l, zawierającego 20% solankę (16 l). Niższą fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (13 l). Następnie połączono dwie fazy organiczne i odpędzono do suchości, otrzymując surowy związek (IV) z figury 2 (około 3 kg). Dodano THF (około 2 l) w celu umoż liwienia przechowywania produktu w postaci około 40% roztworu.
Roztwór w THF (3,54 l), zawierający około 40% związku IV (1292 g, 2,76 mola) odparowano do KF < 0,1%, po czym ponownie rozpuszczono w świeżym THF (KF < 0,05%), 7,5 l. Dodano do niego chlorek kwasu 5-azydo-2,2-dimetylopentanowego (1,23 kg, 6,5 mola, 2,35 równoważnika) w temperaturze < -50°C. Wkroplono w temperaturze < -65°C 20% (1,04M) roztwór bis(trimetylosililo)amidku litu 6000 ml, 6,24 mola, 2,25 równoważnika). Mieszaninę, która znacznie ściemniała, mieszano w temperaturze -70°C przez 1 godzinę. Reakcję zatrzymano przez wyładowanie do toluenu (12,5 l) i 10% HCl (12,5 l). Następnie fazę organiczną przemyto kolejno 25% KHCO3 (12,5 l), wodą (12,5 l) i nasyconą solanką (6 l). Następnie fazę organiczną zatężono i odparowano, otrzymując ciemny zatężony roztwór (około 30% produktu).
Produkt (z trzech szarż powyższej reakcji) rozpuszczony w 20% heksanie w toluenie (20 l) dodano do 2 5 kg krzemionki chromatograficznej przygotowanej z około 50 l toluenu. Eluowano pod ciśnieniem 0,5 bara, załadowano materiału na kolumnę i zawracano aż do pokazania się czoła (frakcja 1). Małą ilość czoła oddzielono w tej frakcji i odrzucono. Następnie eluowano następujące frakcje;
Frakcje 2-4 toluen (po 25 l każda),
Frakcje 5-6 6% octan etylu w toluenie (po 25 l),
Frakcje 7-8 8% octan etylu w toluenie (po 25 l),
Frakcje 9-10 10% octan etylu w toluenie (po 25 l).
Następnie frakcje zawierające produkt odpędzono do objętości 25 l 13,5% roztworu związku V z fig. 2 (3,51 kg, 68%).
Roztwór tetrahydrofuranowy związku V odpędzono na wyparce rotacyjnej, aż do uzyskania oleju (4,44 kg, zawierający 3,2 kg związku V, 5,15 mola, w tym część THF). Olej ten ponownie rozpuszczono w THF (10,75 l), otrzymując roztwór finalny (KF 0,0326%). Roztwór ten załadowano do naczynia o pojemności 100 l, po czym dodano kwas octowy (2,98 l) i fluorek tetra-n-butyloamoniowy (5,36 kg, 17,13 mola) i więcej THF (21,5 l). Podczas załadowywania obserwowano lekkie pienienie. Szarżę
PL 206 257 B1 ogrzano do wrzenia (65°C) i następnie utrzymywano w temperaturze bliskiej wrzenia przez 16 godzin. Analiza próbki za pomocą TLC wykazała obecność jedynie śladowej ilości substratu. Dodano toluen (32 l) i zawartość naczynia ochłodzono do 20°C, po czym zatrzymano reakcję dodając w ciągu 15 minut 1M roztwór wodorowęglanu potasu (27 l), znów obserwując pienienie.
Fazę organiczną przemyto 1M roztworem wodorowęglanu potasu (2 x 27 l), 10% solanką (4 x 11l) i 20% roztworem solanki (3 l). Przemywanie to miał o na celu dokładne usunięcie kwasu octowego.
Roztwór toluenowy odpędzono do objętości około 5 l i przechowywano w lodówce, aż do wytworzenia drugiej partii 4,2 kg surowego produktu.
Surowy materiał oczyszczono metodą suchej chromatografii kolumnowej szybkiej pod ciśnieniem 0,5 bara azotu.
Do kolumny o średnicy 30 cm załadowano zawiesinę krzemionki chromatograficznej (Chrogel Silica I 254, 25 kg) w toluenie (50 l), otrzymując głębokość złoża 80 cm po osadzeniu. Toluen eluowano, aż krzemionka była częściowo sucha. Surowy produkt otrzymany powyżej (8,5 kg) rozpuszczono w toluenie (20 l) zał adowano na krzemionkę i wprowadzono na kolumnę , stosują c ciś nienie azotu. Następnie produkt eluowano stosując następujące mieszaniny rozpuszczalników.
100% toluen 50 l, toluen:octan etylu (98:2) 75 l, toluen:octan etylu (95:5) 25 l, toluen:octan etylu (80:20) 100 l, toluen:octan etylu (70:30) 50 l, toluen:octan etylu (60:40) 50 l, toluen:octan etylu (60:40) + 0,5% izopropanol 50 l.
Zebrano następujące frakcje
Numer frakcji Wielkość frakcji
1-7
8-12
13-20 l, l, 25 l.
Po zatężeniu pod próżnią w 20-litrowej wyparce rotacyjnej otrzymano związek VI z fig. 2 jako jasny, czerwono-pomarańczowy olej (pojedyncza plama w TLC, 4,004 kg, 7,88 mola, 76,5%).
Do 2-litrowej kolby załadowano dichlorometan (1,02 l) i disulfid metylowy (398 g, 4,23 mola). Następnie wprowadzono zmiatacz wolnych rodników (sulfid 3 -tert-butylo-4-hydroksy-5-metylowofenylowy, 1,85 g, 0,005 mola) i wsad ochłodzono do -35°C. Przez roztwór przepuszczano przez 2 h gazowy chlor (296 g, 8,35 mola), otrzymując pomarańczowy roztwór chlorku metylosulfenylu.
Roztwór ten dodano do 20-litrowej kolby zawierającej dichlorometan (11,4 l) i związek VI (4,97 kg 38,2% roztworu w dichlorometanie, 1,9 kg aktywnego związku, 3,74 mola) w temperaturze -25°C do -15°C w ciągu 25 minut. Następnie mieszano wsad w temperaturze -25°C przez 20 minut. Kiedy TLC wykazała zakończenie reakcji (nieobecność substratu), wsad wylano do 50-litrowej kolby zawierającej roztwór wodorosiarczynu sodu (1,196 kg) i wodorowęglanu sodu (0,975 kg) w wodzie (23 l). Rozdzielono fazy i fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (1,5 kg, 2 l). Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem solanki (6 l) i wysuszono nad siarczanem magnezu (1 kg), po czym zatężono pod próżnią do oleju w 20-litrowej wyparce rotacyjnej, otrzymując związek VII z fig. 2 jako surowy czerwony olej (1,74 kg, 3,51 mola, wydajność produktu surowego 93,7%), który rozpuszczono w tetrahydrofuranie (2,71 kg) i przechowywano w temperaturze -30°C do użycia w następnym etapie.
Związek VII (1,028 kg) zatężono pod próżnią, otrzymując surowy olej, który rozpuszczono w tetrahydrofuranie (9,5 kg, 10,6 1, wartość KF = 0,02%) i załadowano do 20-litrowej kolby. Następnie kolbę ponownie ochłodzono do temperatury < -50°C i dodano w ciągu 5 minut trietyloaminę (848 g, 1,168 l). Wsad mieszano w temperaturze -50°C przez 1 godzinę, ogrzano do 20°C w ciągu 2 godzin następnie mieszano w temperaturze 20-25°C przez następne dwie godziny. TLC wykazała zakończenie reakcji (zanik substratu). Do 50-litrowej kolby załadowano toluen (17,7 l) i dodano do niego mieszaninę reakcyjną, przepłukując naczynie reakcyjne toluenem (3,55 l). Po dekantacji i rozdzieleniu faz, fazę organiczną przemyto 10% roztworem solanki (3 x 12 l), następnie nasyconym roztworem solanki (3 l), wysuszono nad siarczanem sodu (1 kg), po czym zatężono pod próżnią aż do uzyskania l objętości roztworu związku VIII z fig. 2 w toluenie, który uzupełniono toluenem do 4,5 kg.
Sporządzono zawiesinę żelu krzemionkowego 60 (1500 g) w mieszaninie eter dietylowy:n-pentan (1,5:1), załadowano ją na kolumnę z płaszczem (średnica wewnętrzna 80 mm) i ochłodzono cyrkulującym glikolem do -15°C. Surowy związek VIII (22,5-25,0% w/w, 450 g roztworu, 101,3-112,5 g su10
PL 206 257 B1 rowej mieszaniny związku aktywnego) załadowano na krzemionkę i eluowano mieszaniną eter dietylowy:n-pentan (1,5:1) ochłodzoną do -20°C. Produkt eluowano 25 l mieszaniny rozpuszczalników i 2 l eteru dietylowego, zbierając frakcje po 1 l i zatężono pod próżnią w temperaturze -20°C, otrzymując związek trans VIII z fig. 2 (zwykle 46 g), który przechowywano w temperaturze -20°C.
Do 10-litrowej kolby załadowano wodę demineralizowaną (750 ml), 10% pallad na węglu (Johnson Matthey, Typ 87L, 60% wody, 55 g wilgotnej substancji stałej, 2,2 g palladu, 0,0207 mola, 0,0211 równ.) i octan etylu (1750 ml). Kolbę przedmuchiwano azotem przez 15 minut, następnie wodorem i ochłodzono wsad do < 0°C. Cały czas stosowano energiczne mieszanie (450 do 500 obr./min.).
Związek trans VIII (45 g, 0,098 mola) rozpuszczono w octanie etylu (300 ml) w temperaturze -30°C, uzyskując końcową temperaturę -5°C. Dodano go do wsadu, utrzymując temperaturę reakcji i temperaturę gł owicy < 0°C.
Wsad uwodorniano przez okres do 90 minut, utrzymując cały czas stały przepływ wodoru. Reakcję uznano za zakończoną, kiedy analiza HPLC warstwy organicznej wykazała nieobecność substratu.
Możliwie jak najszybciej katalizator usunięto przez filtrację przez Celit 521 (50 g, uprzednio przemyty wodą demineralizowaną i octanem etylu), utrzymując temperaturę poniżej 0°C. Zużyty katalizator przemyto ochłodzonym octanem etylu (100 ml) i wodą demineralizowaną (2 x 100 ml) w temperaturze 0°C. Po dekantacji oddzielono fazę wodną, utrzymywano ją w temperaturze 0°C i przemyto mieszaniną n-pentan:toluen (3:1) (225 ml), ochłodzoną do -20°C.
Fazę wodną zawierającą produkt przesączono kolejno przez papier z włókna szklanego 1,6 mm (gatunek GF/A) i membranę polieterosulfonową (wielkość porów 0,2 mm, gatunek PES) z wkładem przedfiltracyjnym z włókna szklanego (gatunek GFP), otrzymując całkowicie przezroczysty, jasny żółtobursztynowy roztwór. Roztwór ten zamrażano w porcjach po 200 ml na ściankach kolb o pojemności 500 ml w temperaturze -78°C. Liofilizowano przez 72 godziny, otrzymując kwas (5R,6R,1'R)-3-(4-amino-1,1-dimetylobutylo)-6-(1'-hydroksyetylo)-7-okso-4-oksa-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowy (typowo -50% wydajności skorygowanej) w postaci objętościowego osadu barwy od białawej do jasnożółtej.
D.2 Synteza A, E
Związki A i E wytworzono przez zwykłą adaptację powyższej syntezy PFOB.
D.3 Synteza kwasu (5R, 6R, 1'S)-3-(4-amino-1,1-dimetylo-butylo)-6-(1'-hydroksyetylo)-7-okso-4-oksa-1-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego [YOB]
W kolbie Schlenka o pojemnoś ci 500 ml, wyposaż onej w mieszad ł o magnetyczne i chł odnicę zwrotną połączoną z balonem wypełnionym azotem, ogrzewano do wrzenia roztwór (3S,4R)-(3-(1'(R)-tert-butylodimetylosililoksyetylo)-4-metylo-tio-2-oksoazetydynylo)octanu p-nitrobenzylu (14,13 g, 30,15 mmola) (związek IV w syntezie PFOB), kwas octowy (17,3 ml, 302 mmole) i fluorek tetrabutyloamoniowy (23,2 g, 88,6 mmola) w suchym tetrahydrofuranie ogrzewano do wrzenia przez 12 h. TLC na silikażelu wykazała prawie całkowitą konwersję. Mieszaninę rozcieńczono toluenem (2500 ml) i przemyto kolejno porcjami po 500 ml 10% KHCO3, 10% NaCl (dwa razy) i nasyconego NaCl. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano przesącz pod próżnią, otrzymując niekrystaliczną pozostałość (12 g). Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (440 g, 40-63 mm) układem toluen-octan etylu (2:1, 3:2 i 1:1), zbierając frakcje po 440 ml, otrzymano (3S,4R)-(3-(1'(R)-hydroksyetylo)-4-metylotio-2-oksoazetydynylo)octan p-nitrobenzylu w postaci czystego krystalicznego produktu (6,38 g, 60%) z frakcji 10-16. T.t. 77-79°C.
Do kolby Schlenka o pojemności 500 ml wyposażonej w mieszadło magnetyczne, gumową przegrodę i balon wypełniony azotem dodano (3S,4R)-(3-(1'(R)-hydroksyetylo)-4-metylotio-2-oksoazetydynylo)octan p-nitrobenzylu (6,35 g, 17,93 mmola), trifenylofosfinę (9,4 g, 35,86 mmola) i suchy tetrahydrofuran (134 ml). Do tej mieszaniny dodano kwas mrówkowy (2,03 ml, 53,79 mmola) i do tego mieszanego roztworu dodano powoli w ciągu 30 minut w temperaturze -10°C azodikarboksylan diizopropylu (7,03 ml, 35,86 mmola). Po 10 minutach wytrącił się osad. Zawiesinę mieszano przez dodatkowe 30 minut w temperaturze 0°C i przez następne 90 minut w temperaturze pokojowej, uzyskując rozpuszczenie się wytrąconego osadu. Otrzymano w ten sposób ciemnożółty roztwór. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem (1500 ml) i następnie przemyto porcjami po 1200 ml wody, 10% KHCO3 i 10% NaCl. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, otrzymując olej. Oczyszczono go metodą chromatografii na silikażelu (205 g, 63-200 mm), zbierając frakcje po 200 ml i stosując układ toluen-octan etylu (9:1).
Frakcje badano metodą TLC na silikażelu (chloroform-octan etylu 4:1). Z frakcji 6-15 zebrano (3S,4R)-(3-(1'(S)-formyloksyetylo)-4-metylotio-2-oksoazetydynylo) octan p-nitrobenzylu jako zaniePL 206 257 B1 czyszczone, półkrystaliczne ciało stałe (10,01 g) (6,85% = 100%). Do kolby okrągłodennej o pojemności 500 ml wyposażonej w mieszadło magnetyczne dodano surowy (3S,4R)-(3-(1'(S)-formyloksyetylo)-4-metylotio-2-oksoazetydynylo)octan p-nitrobenzylu (10,01 g, wytworzony z 17,93 mmola prekursora) i metanol (180 ml). Do tej mieszaniny dodano 1N wodny roztwór HCl (17,9 ml, 17,9 mmola) i roztwór mieszano do następnego dnia w temperaturze pokojowej. TLC na silikażelu wykazała całkowite przereagowanie. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem (1600 ml) i roztwór przemyto następnie zimną wodą (1100 ml), 10% KHCO3 (500 ml) i 10% NaCl (500 ml). Warstwę organiczna wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i uzyskany roztwór odparowano pod próżnią, otrzymując olej. Oczyszczono go metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu, zbierając frakcje po 200 ml i stosując układ toluen-octan etylu (2:1 i 1:1). Z frakcji 9-19 otrzymano (3S,4R)-(3-(1'(S)-hydroksyetylo)-4-metylotio-2-oksoazetydynylo)octan p-nitrobenzylu w postaci niekrystalicznego osadu (3,77 g, 59%).
Do kolby Schlenka o pojemności 100 ml wyposażonej w mieszadło magnetyczne i balon wypełniony azotem dodano (3S,4R)-(3-(1'(S)-hydroksyetylo)-4-metylotio-2-oksoazetydynylo) octan p-nitrobenzylu (3,72 g, 10,50 mmola) i suchy (wolny od etanolu) chlorek metylenu (23 ml). Dodano powoli w temperaturze -18°C roztwór chloromrówczanu p-nitrobenzylu (3,08 g, 14,28 mmola) w chlorku metylenu. Do tej mieszaniny dodano w małych porcjach w ciągu 20 minut, podczas mieszania, stałą N,N-dimetyloaminopirydynę (1,74 g, 14,28 mmola). Mieszano w temperaturze -18°C przez 4 h, po którym to czasie TLC na żelu krzemionkowym wykazała zakończenie reakcji. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu (230 ml), a uzyskany roztwór przemyto następnie porcjami (120 ml) 1N HCl, nasyconego NaHCO3 i 10% NaCl. Fazę HCl ekstrahowano chlorkiem metylenu (40 ml) i roztwór ekstrakcyjny przemyto NaHCO3. Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, otrzymując surowy produkt (5,24 g). Po oczyszczeniu metodą chromatografii na silikażelu (170 g, 63-200 mm), stosując frakcje po 170 ml mieszaniny toluen-octan etylu (6:1), otrzymano (3S,4R)-(3-(1'(S)-p-nitrobenzyloksykarbonyloksyetylo)-4-metylotio-2-oksoazetydynylo)octan p-nitrobenzylu w postaci niekrystalicznego ciała stałego (4,80 g, 86%).
Do kolby Schlenka o pojemności 250 ml wyposażonej w mieszadło magnetyczne, gumową przegrodę i balon wypełniony azotem dodano (3S,4R)-(3-(1'(S)-p-nitrobenzyloksykarbonyloksyetylo)-4-metylotio-2-oksoazetydynylo)octan p-nitrobenzylu (1,00 g, 1,87 mmola) i suchy tetrahydrofuran (46 ml). Do tej mieszaniny dodano w temperaturze -78°C chlorek 5-azydo-2,2-dimetylopentanoilu (0,37 g, 1,96 mmola) i następnie w ciągu 15 minut w temperaturze -78°C 1M roztwór bis-trimetylosililoamidku litu (3,74 ml, 3,74 mmola) w tetrahydrofuranie. Początkowo utworzony pomarańczowy roztwór zmienił barwę na bladożółtą. Po 15 minutach dodatkowego mieszania TLC na żelu krzemionkowym wykazała zakończenie reakcji. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem (240 ml), przemyto porcjami (220 ml) 2N HCl i dwa razy nasyconym NaCl. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano przesącz pod próżnią, otrzymując po krótkim suszeniu w wysokiej próżni niekrystaliczny surowy materiał (1,38 g). Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (92 g, 63-200 mm) frakcjami po 90 ml układu toluen-octan etylu (9:1) otrzymano po dwukrotnym odparowaniu z chlorkiem metylenu i wysuszeniu w wysokiej próżni 7-azydo-4,4-dimetylo-2-[(3S,4R)-4-metylotio-3-[(S)-1-p-nitrobenzyloksykarbonyloksyetylo]-2-okso-1-azetydynylo]-3-okso-heptanian p-nitrobenzylu w postaci jasnożółtej warstwy (1,01 g, 79%).
Do kolby Schlenka o pojemności 250 ml wyposażonej w mieszadło magnetyczne, gumową przegrodę i balon wypełniony azotem dodano 7-azydo-4,4-dimetylo-2-[(3S,4R)-4-metylotio-3-[(S)-1-p-nitrobenzyloksykarbonyloksyetylo]-2-okso-1-azetydynylo]-3-oksoheptanian p-nitrobenzylu (0,97 g, 1,41 mmola) i suchy chlorek metylenu, wolny od etanolu (56 ml). Do tej mieszaniny dodano strzykawką podpowierzchniowo w temperaturze -60°C suchy gazowy chlor. Po 10 minutach w temperaturze -50°C TLC na silikażelu wykazała zakończenie reakcji. Zimny roztwór wylano do wodnego roztworu zawierającego NaHSO3 (2,82 g, bezwodny) i węglan sodu (2,23 g, bezwodny). Mieszaninę wytrząsano przez 4 min, zebrano fazę organiczną, a fazę wodną ekstrahowano małą porcją chlorku metylenu. Roztwory organiczne przemyto następnie dwiema porcjami (37 ml) 10% NaCl i roztwory organiczne połączono i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu pod próżnią otrzymano niekrystaliczny osad (0,95 g). Oczyszczono go metodą szybkiej chromatografii na silikażelu (2,3 g, 63-200 mm) z ukł adem toluen-octan etylu 19:1 i 4:1, stosują c frakcje po 5 ml. Z frakcji 2-14 otrzymano, po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią i wysuszeniu pozostałości pod wysoką próżnią, 7-azydo-2-[(3S,4R)-4-chloro-3-[(S)-1-p-nitrobenzyloksykarbonyloksyetylo-2-okso-1-azetydynylo]-4,4-dimetylo-3-oksoheptanian p-nitrobenzylu w postaci jasnożółtego, niekrystalicznego osadu (930 mg, 97%).
PL 206 257 B1
Do kolby Schlenka o pojemności 100 ml wyposażonej w mieszadło magnetyczne, gumową przegrodę i balon wypełniony azotem dodano 7-azydo-[(3S,4R)-4-chloro-3-[(S)-1-p-nitro-benzyloksykarbonyloksyetylo-2-okso-1-azetydynylo]-4,4-dimetylo-3-oksoheptanian p-nitrobenzylu (910 mg, 1,35 mmola) i suchy tetrahydrofuran (27 ml). Do tej mieszaniny dodano powoli 0,92M roztwór tertbutanolanu potasu (1,54 ml, 1,42 mmola) w suchym tert-butanolu w temperaturze -3 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 150 minut w temperaturze -30°C. TLC wykazała całkowite przereagowanie. Ciemnożółty roztwór rozcieńczono octanem etylu (150 ml), odstawiono na 5 minut, po czym przemyto 10% NaCl (130 ml), 10% NaCl (65 ml) i nasyconym NaCl (65 ml). Warstwę organiczną zebrano i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po odsączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano po wysuszeniu przez 90 minut pod wysoką próżnią żółty olej (860 mg). Oczyszczono go metodą średniociśnieniowej chromatografii kolumnowej w niskiej temperaturze (-13°C) na silikażelu (60 g, 5-20 mm) układem toluen-octan butylu (19:1), zbierając frakcje po 30 ml. Frakcje utrzymywano w temperaturze -20°C. Z frakcji 11-13 otrzymano po odparowaniu rozpuszczalnika pod wysoką próżnią czysty trans (5R,6R)-3-[4-azydo-1,1-dimetylobutylo]-6-[(S)-1-p-nitrobenzyloksykarbonyloksyetylo]-7-okso-4-oksa-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylan p-nitrobenzylu (306 mg, 35%) w postaci bezbarwnej stałej substancji niekrystalicznej. Z frakcji 14-21 w podobny sposób otrzymano mieszaninę izomerów cis-trans (277 mg, 32%).
W kolbie dwuszyjnej o pojemności 100 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, gumową przegrodę i połączonej z aparatem do uwodorniania katalizator pallad na węglu (10%, 300 mg) w octanie etylu (13 ml) i wodzie (13 ml) uwodorniano wstępnie przez 20 minut w temperaturze 0°C. Następnie dodano za pomocą strzykawki podczas mieszania w temperaturze 0°C roztwór (5R,6R)-3-[4-azydo-1,1-dimetylobutylo]-6-[(S)-1-p-nitrobenzyloksykarbonyloksyetylo]-7-okso-4-oksa-1-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylanu p-nitrobenzylu (280 mg, 0,44 mmola) w octanie etylu (10 ml). Po 50 minutach mieszania w temperaturze 0°C wychwyt wodoru zakończył się (zużyto 90 ml wodoru). Usunięto katalizator przez odsączenie, przemyto małą porcją octanu etylu i wody i ochłodzoną dwufazową mieszaninę odstawiono do sedymentacji. Fazę wodną przemyto dwa razy porcjami po 3 ml zimnego octanu etylu i wody, a fazy octanowe reekstrahowano porcjami po 3 ml wody. Z połączonych faz wodnych usunięto resztki octanu etylu pod próżnią i następnie wysoką próżnią w temperaturze 0°C i zmniejszono objętość do 13 ml pod wysoką próżnią. Roztwór liofilizowano w temperaturze -25°C przez trzy dni, otrzymując kwas (5R,6R)-3-[4-amino-1,1-dimetylobutylo]-6-[(S)-1-hydroksyetylo]-7-okso-4-oksa-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowy (YOB) w postaci bezbarwnego, objętościowego proszku (98 mg, 75%).
E. Preparaty do stosowania jako farmaceutyki
Preparaty farmaceutyczne można wytworzyć jak następuje.
P r z y k ł a d 1 (Metoda A)
Preparat farmaceutyczny kwasu (5R,6R,1'R)-3-(4-amino-1,1-dimetylobutylo)-6-(11-hydroksyetylo)-7-okso-4-oksa-1-azabicyklo [3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego (PFOB) w laktozie o wysokiej stabilności
Roztwór 3,79 g (8,25 mmola) (5R,6R,1'R)-3-(4-azydo-1-dimetylobutylo)-6-(1'-hydroksyetylo)-7-okso-4-oksa-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylanu p-nitrobenzylu w 30 ml octanu etylu dodano w temperaturze 0°C za pomocą strzykawki przez gumową przegrodę do wcześniej nawodorowanej mieszaniny 3,1 g palladu na węglu (10%) w 120 ml octanu etylu i 60 ml wody. Po czasie reakcji 70 minut, w temperaturze 0°C, pochłonięte zostało 840 ml wodoru (ilość teoretyczna 740 ml). Mieszaninę reakcyjną przesączono przez filtr szklany G5 o średnicy 10 cm, pozostałość przemyto 30 ml zimnej wody i 30 ml zimnego octanu etylu, przesącze połączono i oddzielono warstwę octanową. Warstwę wodną przemyto w temperaturze 0°C 50 ml zimnego octanu etylu i 50 ml zimnego toluenu i uzyskany koloidalny roztwór wodny przeciśnięto za pomocą strzykawki przez filtr membranowy, po czym rozdzielono warstwy. Warstwę wodną odessano za pomocą wysokiej próżni w celu usunięcia resztek
PL 206 257 B1 rozpuszczalników organicznych. Do roztworu wodnego (89,8 ml) dodano zimny roztwór zawierający 7,20 g monohydratu laktozy w 180 ml wody i porcjami po 3 ml uzyskanego roztworu napełniano szklane ampułki. Zawartość zamrożono w łaźni z suchego lodu w acetonie i usunięto wodę w liofilizatorze w temperaturze -25°C w cią gu 4 dni pod ciś nieniem 0,01 barów. Uzyskany biał y proszek wysuszono przez noc w eksykatorze nad pięciotlenkiem fosforu pod ciśnieniem 0,001 mbara i w temperaturze pokojowej, otrzymując w każdej ampułce 98,3 mg białego proszku. Spektroskopia UV w wodzie przy 262 nm wykazała w każdej ampułce zawartość 18,2 mg związku tytułowego i 80,1 mg laktozy. Ampułki napełniono suchym azotem i zatopiono lub alternatywnie przechowywano nad środkiem suszącym.
Kompozycję farmaceutyczną można wytworzyć jak następuje.
P r z y k ł a d 2
Kwas (5R,6R,1'R)-3-(4-amino-1,1-dimetylobutylo)-6-(1'-hydroksyetylo)-7-okso-4-oksa-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowy (PFOB)
ο
COO
Postępując według procedury podanej w sekcji C1 otrzymano czysty tytułowy związek w postaci białego proszku po zwykłej liofilizacji w temperaturze -25°C (bez laktozy) i po suszeniu przez noc pod ciśnieniem 0,001 bara i w temperaturze pokojowej nad pięciotlenkiem fosforu. Tak otrzymany związek jest odpowiedni do podawania jako środek farmaceutyczny znanymi metodami lub tak jak opisano poniżej.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie preparatów farmaceutycznych
Nowe związki oksapenemowe można stosować w kompozycjach farmaceutycznych. Związki oksapenemowe można przetwarzać na kompozycje farmaceutyczne/leki za pomocą typowych metod, takich jak metody opisane w EP 0 301394. Inne metody wytwarzania leków obejmują następujące.
Dawkę jednostkową wytwarza się mieszając 300 mg koliofilizatu (4:1) monohydratu laktozy i kwasu (5R,6R,1'R)-3-(4-amino-1,1-dimetylobutylo)-6-(1'-hydroksyetylo)-7-okso-4-oksa-1-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego (PFOB, przykład 1) ze 120 mg cefakloru i 5 mg stearynianu magnezu i 425 mg tej mieszaniny wprowadza się do kapsułki żelatynowej nr 3. Podobnie, można wytwarzać inne postaci dawkowania i napełniać nimi kapsułki żelatynowe nr 3, jeśli stosuje się koliofilizat o wyższej zawartości kwasu oksapenemo-3-karboksylowego i, w razie potrzeby, wymieszać ze sobą więcej niż 425 mg składników i wytwarzać większe kapsułki, oraz prasowane tabletki i pigułki. Poniższe przykłady ilustrują wytwarzanie preparatów farmaceutycznych.
T a b e l a 5
Koliofilizat (4:1) monohydratu laktozy i kwasu (5R,6R,1'R)-3-(4-amino-1,1-dimetylobutylo)-6-(1'hydroksyetylo)-7-okso-4-oksa-1-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego 625 mg
Cefaklor 250 mg
Skrobia kukurydziana V.S.P. 200 mg
Diwodorofosforan wapnia 60 mg
Stearynian magnezu 60 mg
Koliofilizat i drugi składnik czynny (cefaklor) zmieszano z diwodorofosforanem wapnia i około połową skrobi kukurydzianej. Następnie mieszaninę granulowano i zgrubnie przesiano. Wysuszono ją w temperaturze 45°C i przesiano przez sita mesh 1,0 mm (sita nr 16). Dodano pozostałą część skrobi kukurydzianej i stearynianu magnezu i prasowano mieszaninę na tabletki o wadze 1195 mg i średnicy 1,27 cm (0,5 cala).
Roztwór pozajelitowy
Ampułka
Koliofilizat (4:1) monohydratu laktozy i kwasu (5R,6R,1'R)-3-(4-amino-1,1-dimetylobutylo)-6-(1'-hydroksyetylo)-7-okso-4-oksa-1-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego 1250 mg
Ceftazydym 500 mg
Jałowa woda (dodaje się bezpośrednio przed użyciem z oddzielnej ampułki za pomocą strzykawki) 5 mg
PL 206 257 B1
Roztwór oftalmiczny
Koliofilizat (4:1) monohydratu laktozy i kwasu (5R,6R,1'R)-3-(4-amino-1,1-dimetylobutylo)-6-(11-hydroksyetylo)-7-okso-4-oksa-1-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego 625 mg
Ceftazydym 250 mg
Hydroksypropylometyloceluloza 15 mg
Jałowa woda (dodaje się bezpośrednio przed użyciem z oddzielnej ampułki za pomocą strzykawki) 2 mg
Roztwór do oczu
Koliofilizat (4:1) monohydratu laktozy i kwasu (5R,6R,1'R)-3-(4-amino-1,1-dimetylobutylo)-6-(1'-hydroksyetylo)-7-okso-4-oksa-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego 250 mg
Ceftazydym 100 mg
Chlorek benzalkonium 0,1 mg
Jałowa woda (dodaje się bezpośrednio przed 2 ml użyciem z oddzielnej ampułki za pomocą strzykawki) 2 ml
Krem lub maść do stosowania miejscowego zewnętrznego
Koliofilizat (4:1) monohydratu laktozy i kwasu (5R,6R,1'R)-3-(4-amino-1,1-dimetylobutylo)-6-(1'-hydroksyetylo)-7-okso-4-oksa-1-azabicyklo [3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego 250 mg
Ceftazydym 100 mg
Glikol polietylenowy 4000 V.S.P. 800 mg
Glikol polietylenowy 400 V.S.P. 200 mg
YOB, A, B, D i E mogą być zastosowane jako środki farmaceutycznie czynne w podobnych przykładach przez zwykłe zastąpienie nimi PFOB w powyższych formulacjach.
Należy zauważyć, że ko-liofilizacja aktywnego oksapenemu (PFOB, YOB, itp.) z nośnikiem (np. laktozą) przed zmieszaniem z innymi składnikami nie jest konieczna, aczkolwiek koliofilizacja powinna zwiększać stabilność.
Składniki aktywne w powyższych preparatach można mieszać same lub razem z innymi składnikami aktywnymi biologicznie, takimi jak linkomycyna, penicylina, streptomycyna, nowobiocyna, gentamycyna, neomycyna, kolistyna i klanamycyna lub z innymi środkami terapeutycznymi, takimi jak probenicid.
Jest zrozumiałe, że opis i przykłady stanowią ilustrację, nie zaś ograniczenie wynalazku i że zakres wynalazku wyznaczają zastrzeżenia patentowe.
Claims (8)
1. Związek oksapenemowy, będący związkiem zwitterjonowym o wzorze la lub Ib, lub zdolny do tworzenia związku zwiterjonowego o wzorze la lub Ib:
w których R oznacza grupę C1-C8 alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą protonowany podstawnik zasadowy, którym jest protonowana grupa aminowa lub protonowana grupa aminometylenoaminowa.
2. Związek oksapenemowy według zastrz. 1, o wzorze la, w którym R oznacza -(CH2)4NH3+, -(CH2)3NH3+, -(CH2)2NH3+, -(CH2)2NHCH:NH2+ lub R oznacza -CH2NHCH:NH2+.
3. Związek oksapenemowy według zastrz. 1 albo 2, o wzorze Ia, w którym R oznacza
-(CH2)3NH3+.
4. Związek oksapenemowy według zastrz. 1, o wzorze Ib, w którym R oznacza -(CH2)3NH3+.
PL 206 257 B1
5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako czynnik aktywny zawiera skuteczną farmakologicznie ilość związku oksapenemowego określonego w zastrz. 1-4.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że przeznaczona jest do hamowania β-laktamazy.
7. Zastosowanie związku zwitterjonowego o wzorze la lub Ib w których R oznacza grupę C1-C8 alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą protonowany podstawnik zasadowy, którym jest protonowana grupa aminowa lub protonowana grupa aminometylenoaminowa, do wytwarzania leku do leczenia infekcji.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, w którym związek zwiterjonowy określony jest wzorem la, w którym R oznacza -(CH2)4NH3+, -(CH2)3NH3+, -(CH2)2NH3+, -(CH2)2NHCH:NH2+ lub -CH2NHCH:NH2+; lub w którym związek zwitterjonowy jest określony wzorem Ib, w którym R oznacza -(CH2)3NH3+.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00309207A EP1199077A1 (en) | 2000-10-19 | 2000-10-19 | Stable compositions of oxapenem-3-carboxylic acids by Co-lyophilisation with pharmaceutical carriers |
| GB0105766A GB0105766D0 (en) | 2001-03-08 | 2001-03-08 | Orally active compounds |
| GB0119165A GB2369358A (en) | 2000-10-19 | 2001-08-06 | Oxapenems and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL361312A1 PL361312A1 (pl) | 2004-10-04 |
| PL206257B1 true PL206257B1 (pl) | 2010-07-30 |
Family
ID=27223564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL361312A PL206257B1 (pl) | 2000-10-19 | 2001-10-11 | Związek oksapenemowy, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7247622B2 (pl) |
| EP (1) | EP1326607B1 (pl) |
| JP (1) | JP4283535B2 (pl) |
| CN (1) | CN1219512C (pl) |
| AT (1) | ATE401884T1 (pl) |
| AU (2) | AU9400401A (pl) |
| BR (1) | BR0114762A (pl) |
| CA (1) | CA2425314C (pl) |
| CZ (1) | CZ296089B6 (pl) |
| DE (1) | DE60135002D1 (pl) |
| DK (1) | DK1326607T3 (pl) |
| ES (1) | ES2310561T3 (pl) |
| HK (1) | HK1053793A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0500956A3 (pl) |
| IL (1) | IL155183A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA03003280A (pl) |
| PL (1) | PL206257B1 (pl) |
| WO (1) | WO2002032423A1 (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0106428D0 (en) * | 2001-03-15 | 2001-05-02 | Amura Ltd | Antibacterial composition |
| WO2011049919A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Dow Corning Corporation | Hydrophilically-modified silicone compositions |
| CA2851984C (en) * | 2011-10-14 | 2020-10-27 | Universite De Liege | Method for measuring beta-lactam antibiotics |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2045236A (en) | 1979-03-26 | 1980-10-29 | Hoechst Uk Ltd | Oxapenem derivatives |
| US4293555A (en) * | 1979-04-17 | 1981-10-06 | Merck & Co., Inc. | 6- and 6,6-Disubstituted-2-substituted-oxapen-2-em-3-carboxylic acids |
| DE3725375A1 (de) | 1987-07-31 | 1989-02-09 | Bayer Ag | Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren |
| DE3833693A1 (de) * | 1988-10-04 | 1990-04-05 | Bayer Ag | Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren und ihre verwendung als ss-lactamasehemmer |
| DE4027928A1 (de) | 1990-09-04 | 1992-03-05 | Bayer Ag | Neue 2-tert.substituierte methyl-oxapenem-3-carbonsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE4142423A1 (de) | 1991-12-20 | 1993-06-24 | Pfaendler Hans Rudolf | ((ls)-hydroxyalkyl)oxapenem-3-carbonsaeuren und ihre verwendung als betalactamasehemmer |
| WO1996038450A1 (en) | 1995-05-31 | 1996-12-05 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| EP1199077A1 (en) * | 2000-10-19 | 2002-04-24 | Amura Limited | Stable compositions of oxapenem-3-carboxylic acids by Co-lyophilisation with pharmaceutical carriers |
| GB0106428D0 (en) * | 2001-03-15 | 2001-05-02 | Amura Ltd | Antibacterial composition |
-
2001
- 2001-10-11 JP JP2002535661A patent/JP4283535B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-11 AU AU9400401A patent/AU9400401A/xx active Pending
- 2001-10-11 MX MXPA03003280A patent/MXPA03003280A/es active IP Right Grant
- 2001-10-11 AT AT01974489T patent/ATE401884T1/de active
- 2001-10-11 ES ES01974489T patent/ES2310561T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-11 CZ CZ20031214A patent/CZ296089B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-11 DK DK01974489T patent/DK1326607T3/da active
- 2001-10-11 HU HU0500956A patent/HUP0500956A3/hu unknown
- 2001-10-11 PL PL361312A patent/PL206257B1/pl unknown
- 2001-10-11 BR BR0114762-5A patent/BR0114762A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-10-11 US US10/399,704 patent/US7247622B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-11 AU AU2001294004A patent/AU2001294004B2/en not_active Ceased
- 2001-10-11 CN CNB018176275A patent/CN1219512C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-11 DE DE60135002T patent/DE60135002D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-11 IL IL15518301A patent/IL155183A0/xx unknown
- 2001-10-11 WO PCT/GB2001/004527 patent/WO2002032423A1/en active IP Right Grant
- 2001-10-11 EP EP01974489A patent/EP1326607B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-11 CA CA002425314A patent/CA2425314C/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-08-21 HK HK03105985A patent/HK1053793A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2425314A1 (en) | 2002-04-25 |
| ATE401884T1 (de) | 2008-08-15 |
| EP1326607B1 (en) | 2008-07-23 |
| US20040067929A1 (en) | 2004-04-08 |
| BR0114762A (pt) | 2003-10-07 |
| IL155183A0 (en) | 2003-11-23 |
| AU9400401A (en) | 2002-04-29 |
| JP2004511519A (ja) | 2004-04-15 |
| US7247622B2 (en) | 2007-07-24 |
| CN1219512C (zh) | 2005-09-21 |
| HUP0500956A3 (en) | 2013-01-28 |
| HK1053793A1 (en) | 2003-11-07 |
| PL361312A1 (pl) | 2004-10-04 |
| DK1326607T3 (da) | 2008-11-17 |
| CA2425314C (en) | 2009-04-28 |
| WO2002032423A1 (en) | 2002-04-25 |
| CZ20031214A3 (cs) | 2003-10-15 |
| MXPA03003280A (es) | 2004-12-13 |
| EP1326607A1 (en) | 2003-07-16 |
| HUP0500956A2 (en) | 2006-05-29 |
| ES2310561T3 (es) | 2009-01-16 |
| DE60135002D1 (de) | 2008-09-04 |
| AU2001294004B2 (en) | 2007-04-26 |
| CZ296089B6 (cs) | 2006-01-11 |
| CN1469744A (zh) | 2004-01-21 |
| JP4283535B2 (ja) | 2009-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Baltzer et al. | Mutual pro-drugs of β-lactam antibiotics and β-lactamase inhibitors | |
| EP2964268A1 (en) | Antibiotic conjugates | |
| CN103347515A (zh) | 化合物及其用途 | |
| TW200816999A (en) | Penem products | |
| JPS59181280A (ja) | ペネム化合物および該化合物を含有する医薬組成物 | |
| CZ315696A3 (en) | Pharmaceutical mixture and the use thereof | |
| PL206257B1 (pl) | Związek oksapenemowy, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie | |
| RU2289582C2 (ru) | Соединение карбапенема | |
| BE848545A (fr) | Derives n-methylene substitues de thienamycine, | |
| BE897854A (fr) | Derives de carbapeneme antibiotiques | |
| KR100814802B1 (ko) | 옥사페넴-3-카르복시산을 포함하는 제약학적 조성물 | |
| US6482818B2 (en) | C-2 S/O-and S/N formaldehyde acetal derivatives of carbapenem-3-carboxylic acids and their use as antibiotics and β-lactamase inhibitors | |
| ZA200302804B (en) | Pharmaceutical compositions containing oxapenem-3-carboxylic acids. | |
| AU2001294004A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing oxapenem-3-carboxylic acids | |
| GB2051046A (en) | Penicillanic acid derivatives | |
| CN101412718B (zh) | 含有硫基杂环胺甲酰基的碳青霉烯衍生物 | |
| JPH05194528A (ja) | 新規な１−オキサペネム−３−カルボン酸類及びそのβ−ラクタマーゼ阻害薬としての用途 | |
| CN1185783A (zh) | 碳代青霉烯酯 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |