CZ296089B6 - Oxapenemové slouceniny, farmaceutická kompozice abeta-laktamázový inhibitor tyto slouceniny obsahující, a jejich pouzití - Google Patents
Oxapenemové slouceniny, farmaceutická kompozice abeta-laktamázový inhibitor tyto slouceniny obsahující, a jejich pouzití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296089B6 CZ296089B6 CZ20031214A CZ20031214A CZ296089B6 CZ 296089 B6 CZ296089 B6 CZ 296089B6 CZ 20031214 A CZ20031214 A CZ 20031214A CZ 20031214 A CZ20031214 A CZ 20031214A CZ 296089 B6 CZ296089 B6 CZ 296089B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxapenem
- compounds
- solution
- protonated
- compound
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 title claims description 9
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 title claims description 9
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 47
- JTCJHLLFFDVSII-BYPYZUCNSA-N (5S)-6-oxa-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical class O=C1O[C@H]2SC=CN12 JTCJHLLFFDVSII-BYPYZUCNSA-N 0.000 title description 22
- -1 oxapenem compound Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N ceftazidime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 9
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 7
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 6
- 101000740462 Escherichia coli Beta-lactamase TEM Proteins 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 5
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 5
- FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC=C(C)C(O)=O FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KEICUBJHMOUMBG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-decyl-2-oxo-1,3,6,2$l^{5}-dioxazaphosphocan-6-yl)ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCP1(=O)OCCN(CCO)CCO1 KEICUBJHMOUMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058040 Abdominal sepsis Diseases 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940030850 avar Drugs 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 2
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- CZMJOWAIADXCPF-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl) thiohypochlorite Chemical compound CC1=CC=CC=C1SCl CZMJOWAIADXCPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGHXQHFFCQDLRJ-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-4,4-dimethyl-5-oxopentyl)-diazonioazanide Chemical compound ClC(=O)C(C)(C)CCCN=[N+]=[N-] YGHXQHFFCQDLRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTSDTZZTKYEUBA-YFKPBYRVSA-N (5S)-7-oxo-6-oxa-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CS[C@@H]2OC(=O)N12 NTSDTZZTKYEUBA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MJNFEDQKHJZAEX-YVZVNANGSA-N (5r,6r)-3-(5-amino-2-methylpentan-2-yl)-6-[(1s)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(C)(C)CCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@@H](O)C)[C@H]21 MJNFEDQKHJZAEX-YVZVNANGSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YFHKLSPMRRWLKI-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-(3-tert-butyl-4-hydroxy-5-methylphenyl)sulfanyl-6-methylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C)=CC(SC=2C=C(C(O)=C(C)C=2)C(C)(C)C)=C1 YFHKLSPMRRWLKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSOCIUAGVJHTET-UHFFFAOYSA-N 4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=COC2CCN12 KSOCIUAGVJHTET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLLGNLCYQGEJAX-UHFFFAOYSA-N 7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=COC2CC(=O)N12 GLLGNLCYQGEJAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical group NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123930 Lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 1
- XMGZWGBXVLJOKE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;toluene Chemical compound CC(O)=O.CC1=CC=CC=C1 XMGZWGBXVLJOKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000012459 agar diffusion assay Methods 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940098164 augmentin Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940085777 cefaclor 250 mg Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- 239000002801 charged material Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N methanethiol;sodium Chemical compound [Na].SC XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 description 1
- IWPOSDLLFZKGOW-UHFFFAOYSA-N oct-3-enoic acid Chemical compound CCCCC=CCC(O)=O IWPOSDLLFZKGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0046—Ear
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Oxapenemová sloucenina, kterou je, nebo je schopna jeho tvorby, obojetný iont obecného vzorce Ia nebo Ib, kde R je C.sub.1.n.-C.sub.8.n. alkylskupinas rozvetveným nebo prímým retezcem, která zahrnuje protonovaný bazický substituent. Slouceniny majípouzití jako .beta.-laktamázové inhibitory s vysokou biologickou dostupností. Farmaceutická konpozice obsahující úcinné mnozství oxapenemové slouceniny a jejich pouzití.
Description
Oxapenemové sloučeniny, farmaceutická kompozice a beta-laktamázový inhibitor tyto sloučeniny obsahující, a jejich použití
Oblast techniky
Předložený vynález se týká oxapenemových sloučenin, farmaceutických kompozic, které je obsahují a jejich lékařského použití.
Dosavadní stav techniky β-laktamová antibiotika (např. peniciliny, cefalosporiny a karbapenemy) jsou dobře známá pro léčení bakteriálních infekcí, ale jejich dlouhotrvající používání spojeno se zvětšenou bakteriální odolností.
Základní mechanismu s bakteriální odolnosti je založen na β-laktamázách. Existují čtyři třídy β-laktamázy, známé jako třídy A až D. Klinicky jsou nejdůležitější β-laktamázy třídy A a třídy
C. Při neutralizaci některých forem odolnosti se ukázala úspěšnou kombinovaná terapie využívající β-laktamové antibiotikum a β-laktamázový inhibitor. Známé kombinované produkty jsou, např. Tazocim (RTM), který je kombinací piperacilinového antibiotika a tazobaktamového inhibitoru, a Augmentin (RTM), což kombinace amoxycilinového antibiotika a inhibitoru z „clavulanic“ kyseliny. Avšak tazobaktam a klavulanová kyselina jsou, účinné pouze vůči β-laktamázám třídy A, přičemž zanechávají jejich antibiotické partnery nechráněny vůči β-laktamázám třídy B, D a nej významněji třídy C.
Ačkoliv β-laktamázové inhibitory s aktivitou vůči-laktamázám třídy C jsou známy, až dosud neexistuje žádný komerčně dostupný („široko spektrální“) inhibitor se „širokým spektrem“ aktivní vůči β-laktamázám jak třídy A tak třídy C.
Patent EP 0 301394 ukazuje širokou řadu různých oxapenemových sloučenin, které jsou antibakteriálními prostředky. EP 0 362622 uvádí oxapenemové sloučeniny, které jsou širokospektrovými β-laktamázovými inhibitory, vysoceaktivními vůči β-laktamázám třídy A, třídy C a třídy
D. Patent EP 0 548790 odhaluje, že stereochemie chirálního bočního řetězce na 6-uhlíkovém atomu oxapenemové struktury má značný účinek na β-laktamázovou inhibiční aktivitu in vitro. Sloučeniny mající (l'S)-l-hydroxyalkylovýboční řetězec, s opačnou konfigurací ke konfiguraci thienamycinu, ukazují zvýšenou aktivitu in vitro vůči β-laktamáze TEM 1 z E. coli, β-laktamáze běžné třídy A. Žádný z výše uvedených dokumentů nedává důkaz příslušné aktivity in vivo.
Důležité je rovněž dosáhnout do statečně vysokých krevních hladin a dlouhých biologických poločasů života β-laktamů k léčení bakteriálních infekcí. S tradičními β-laktamovými antibiotiky, např. v cefalosporinovém poli byl tento problém řešen použitím sloučenin jako Ceftazidim a Ceftriaxon (in vivo biologické poločasy rozpadu v lidském séru 1,7-2,1 hodiny a 5,8-8,7 hod.). V kontrastu proti tomu odpovídající in vivo biologické poločasy života netradičních β-laktamů, např. karbapenemů Imipenem a jsou mnohem kratší (0,9 a 1,0 hod.). Poločas života klavulanátu in vivo je (0,7-1,4 hod.). Relativně dlouhý biologický poločas rozpadu je velmi důležitý pro praktickou použitelnost antibiotik a β-laktamázových inhibitorů.
Tito žadatelé zjistili, že některé nové sloučeniny v rámci nejširšího generického odhalení patentu EP 0 362622 vykazují překvapivě vysokou biologickou dostupnost a špičkovou (nadprůměrnou) aktivitu vůči β-laktamázám třídy A a třídy C. Kromě toho zjistili, že tyto sloučeniny vykazují neočekávanou a mimořádnou stabilitu v krevním séru, což může vést ke zvýšeným krevním hladinám a zvětšenému biologickému poločasu života (poločasu rozpadu).
Podle předloženého vynálezu z prvního aspektu poskytnuta oxapenemová sloučenina, která je, nebo schopna tvoření obojetného iontu (zwitteriontu) o vzorci la nebo Ib:
(la)
(Ib), v němž R je Cj-C8 alkylskupina s rozvětveným nebo přímým řetězcem, která obsahuje protonovaný bazický substituent.
Přednostně protonovaným bazickým substituentem je protonovaná dusíkatá báze. Ještě přednostněji protonovaným bazickým substituentem protonovaný amin nebo protonovaný aminomethylenaminosubstituent.
Preferovanými sloučeninami jsou sloučeniny vzorce la, kde R je -(CH2)4NH3 + (dále je k ní odkazováno jako ke sloučenině E); R je (CH2)3NH3+ (dále je k ní odkazováno jako ke sloučenině PFOB); R je -(CH2)2NH3 + (dále je k ní odkazováno jako ke sloučenině A); R je -(CH2)2NHCH:NH2+ (dále je k ní odkazováno jako ke sloučenině B); nebo R je -CH2NHCH:NH2 + (dále je k ní odkazováno jako ke sloučenině D).
Bude vysoko hodnoceno, že protonace dusíku ve výše uvedených R skupinách B a D může probíhat na obou atomech (jednom i druhém) dusíku. Tak B a D mohou být rovněž reprezentovány vzorcem la, kde R je -(CH2)2NH2 +CH:NH a -CH2NH2 +CH:NH.
Upřednostňována je rovněž sloučenina o vzorci Ib, v němž R je -(CH2)3NH3 + (dále k ní zde bude odkazováno jako k YOB).
Bude vysoko oceňováno, že existuje rovnováha mezi sloučeninami tohoto vynálezu v jejich obojetné formě (zwitteriontu) (tj. když bazická (např. Emino) skupina byla protonována a skupina karboxylové kyseliny deprotonována) a jejich „neiontová“ forma (jestliže bazické skupiny (např. amin) a skupiny karboxylové kyseliny jsou neutrální). „Neiontové“ formy daných kompozic a rovnovážné směsi zwitteriontových a „neiontových“ forem jsou všechny uvnitř rozsahu tohoto vynálezu. Tak „oxapenemová sloučenina, která je schopna tvorby obojetného iontu“, obsahuje oxapenemové sloučeniny v „neiontové“ formě, tj. oxapenemové sloučeniny o vzorci la nebo vzorci Ib, kde CO2~ byl protonován na CO2H a „protonovaná bazická skupina“ nebo „protonovaná dusíkatá báze“ na skupině R byla deprotonována. Příklady oxapenemových sloučenin, které jsou schopné tvorby obojetného iontu, jsou sloučeniny o vzorci I, kde CO2' byl protonován na CO2H a skupiny R jsou -(CH2)4NH2, -<CH2)3NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)2NHCH:NH nebo -CH2NHCH :NH; sloučeniny o vzorci Ib, kde CO2“ byl protonován na CO2H a R skupina je -<CH2)3NH2.
Dále, „oxapenemová sloučenina, která je schopná tvorby obojetného iontu“, rovněž obsahuje směsi oxapenemových sloučenin jak ve zwitteriontových tak „neiontových“ formách.
Žadatelé zjistili, že kombinace: (a) příslušné stereochemie v polohách 5 a 6 struktury oxapenemového dvojitého kruhu; a (b) příslušné struktury obojetného iontu (nebo schopnosti tvorby takové struktury obojetného iontu); dává sloučeniny s pozoruhodnou biologickou dostupností a širokým spektrem aktivity.
Nárokované sloučeniny vykazují ve srovnání se známými sloučeninami pozoruhodně vysokou biologickou dostupnost. Tyto sloučeniny vykazují pozoruhodnou aktivitu proti β-laktamázám
-2CZ 296089 B6 třídy A a C. Zvláště sloučenina YOB vykazuje pozoruhodně vysokou aktivitu a selektivitu vůči β-laktamázám třídy A.
Sloučeniny popsané v tomto vynálezu a β-laktamová antibiotika jsou aktivní vůči široké oblasti grampozitivních (staphylokoky, streptokoky) a gram-negativních (střevní baterie, nefermentační druhy) bakterií odpovědných za infekce močového traktu, dýchacího traktu, ran a poranění a nitrobřišní sepse. Oxapenemová sloučenina a antibiotikum mohou být podávány současně (např. jako směs), nebo, např. jako samostatné léky. Oxapenem a antibiotikum mohou být podávány v různých dobách.
Podle vynálezu je v dalším aspektu poskytována farmaceutická kompozice obsahující farmakologicky účinné množství oxapenemové sloučeniny podle prvního aspektu vynálezu. Preferované farmaceutické kompozice dále obsahují účinné množství antibiotika. Antibiotikem může být β-laktamové antibiotikum (např. ceftazidim).
Podle vynálezu je v ještě dalším ohledu poskytován způsob léčby infekce obsahující krok podávání léku pacientovi, jestliže potřebuje farmakologicky účinné množství obojetného iontu o vzorci la nebo lb:
OH s
kde R je alkylskupina Ci-C8 o rozvětveném nebo přímém řetězci, který obsahuje protonovaný bazický substituent. Přednostně protonovaným bazickým substituentem je protonovaná dusíkatá báze. Přednostně protonovaným bazickým substituentem protonovaný substituent. amin nebo protonovaný aminomethylenaminový substituent. Daný způsob může dále obsahovat krok podávání farmakologicky účinného množství antibiotika pacientovi. Oxapenemová sloučenina a antibiotikum mohou být podávány současně nebo v různých časech.
Léčba může probíhat β-laktamázovou inhibicí.
Přednostně se daný způsob používá pro léčení infekci močových cest, dýchacího traktu, ran z poranění a nitrobřišní sepse. Pacientem může být člověk nebo zvíře.
Stručný popis obrázků
Předložený vynález bude nyní ilustrován s odkazem na obrázky, v nichž:
Obr. 1 ukazuje hladiny plazmové krve oxapenemových analogů po podkožním podání při 50 mg na kg v myších; a obr. 2 ukazuje schematický diagram syntézy sloučeniny vyjadřující daný vynález (PFOB) z komerčně dostupné sloučeniny.
Podstata vynálezu
Detailní popis vynálezu
Přes 40 oxapenemových analogických látek bylo syntetizováno a testováno in vitro. Studie vzájemné závislosti (SAR) aktivity příslušných struktur identifikovaly funkce pro různé části oxapenemové molekuly s ohledem na chemickou stabilitu, výslednou vazebnou afinitu, antibakteriální aktivitu a spektrum a rozsah β-laktamázové inhibice. Z příslušných strukturních studií nebylo možné předpovídat biologickou dostupnost.
-3CZ 296089 B6
Syntetizovali a testovali jsme některé oxapenemové sloučeniny, známé jako PFOB, YOB, A, E, B, D, U a XOB. Jejich struktury jsou ukázány v tabulce 1. Lze vidět, že PFOB, YOB, Ε, B, D a A jsou ztělesněními předloženého vynálezu.
Dané syntézy jsou diskutovány dále.
Tabulka 1: Struktury oxapenemových sloučenin
| | Sloučenina | Vzorec | R Skupina | |
| PFOB | Ia | ~{CH2)3NH3 + | |
| 1 | X- | Ia | -(ch2)4nh3 + |
| 1 | X | Ia | -(CH2)2NH3 + |
| X- | Ia | (CH2)2NHCH:NH2 + | |
| X | Ia | -CH2NHCH:NH2 + | |
| YOB | X | Ib | -(CH2)3NH3 + |
| X | Ia | -ch3 | |
| IxOB | χ· | Ib | -ch3 |
A. Farmakokinetické testování
Hladiny plazmové krve u myší (průměr 3 na časový bod) o složeních XOB, YOB, PFOB a YOB byly měřeny v časových bodech 5, 10, 20 a 30 minut následujících po podkožním (SC) podání při dávce 50 mg na kg. Výsledky jsou ukázány v tabulce 2 a zobrazeny na obr. 1.
Tabulka 2
| Sloučenina | Konc. (mg/1) 5 min | Konc. (mg/1) 10 min | Konc. (mg/1) 20 min | Konc. (mg/1) 30 min |
| YOB | 40,12 | 44,88 | 13,79 | 10,4 |
| PFOB | 26,42 | 25,39 | 12,9 | 2,89 |
| XOB | 16,2 | 10,43 | 2,63 | 1,21 |
| U | 0,55 | 0,21 | 0,03 | 0 |
-4CZ 296089 B6
Z hladin plazmové krve ve všech časových bodech lze jasně vidět, že po podkožním podání mají sloučeniny podle vynálezu (zwitteriontové sloučeniny PFOB a YOB) značně vyšší biologickou dostupnost ve srovnání se solemi XOB a U. Dále třeba poznamenat, že jediným rozdílem mezi PFOB a U, a YOB a XOB je aminem substituovaný řetězec (místo methylskupiny) ve sloučeninách PFOB a YOB. Aminem substituovaný řetězec umožňuje obojetnou iontovou strukturu. Tím jsou dané kompozice extrémně vhodné pro používání v nemocnicích v proti infekci odolných a podkožních podávačích režimech.
B. Aktivita in vitro v kombinaci s ceftazidimem
Kvantitativní rozbory či zkoušky k určení minimální inhibiční koncentrace (MÍC) byly prováděny Avarovým roztokem (zředěním Avarem) podle směrnic NCCLS (2000). V následujících datech nejnižší koncentrace MIC ukazuje nejsilnější aktivitu.
β-laktamázy třídy A
Samotný ceftazidim (CAZ) a poměr 2:1 ceftazidimu s každým z PFOB, YOB, U a XOB (CAZ+PFOB, CAZ+YOB, CAZ+U a CAZ+XOB) byly všechny testovány vůči různým druhům β-laktamázám třídy A. Výsledky jsou ukázány v tabulce 3.
Tabulka 3: Inhibiční aktivita vůči β-laktamázám třídy A
| Organismus | CAZ | CAZ+PFOB | CAZ+YOB | CAZ+U | CAZ+XOB |
| E.coli ATCC 25922 | 0,25 | 0,25 | 0,03 | 0,125 | 0,25 |
| E. coli ATCC 35218 | 0,125 | 0,125 | 0,125 | 0,125 | 0,125 |
| E. coli J53-1 | 0,125 | 0,125 | 0,125 | 0,125 | 0,25 |
| E. coli TEM-1 | 0,25 | 0,5 | 0,06 | 0,25 | 0,25 |
| E. coli TEM-3 | 16 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| E. coli TEM-6 | >64 | 4 | 2 | 8 | 2 |
| E. coli TEM-9 | >64 | 8 | 2 | 8 | 4 |
| E. coli TEM-10 | >64 | 16 | 2 | 8 | 4 |
Lze vidět, že proti E. coli TEM-3, TEM-6, TEM-9 a TEM-10 všechny oxapenemy, jsou-li použity v kombinaci s CAZ, vykazují značně vyšší aktivitu ve srovnání se samotným CAZ.
YOB, kompozice podle tohoto vynálezu, vykazuje značnou aktivitu ve srovnání s XOB (strukturně a stereochemicky blízká kompozice, která není zwitteriontem). To zvlášť dobře demonstrováno hodnotami MIC vůči E.coli ATCC 25922 a TEM-1 pro YOB (0,03 a 0,06) při srovnání s těmito hodnotami pro XOB (0,25 a 0,25). Je třeba poznamenat, že hodnoty MIC proti TEM-9 a TEM-10 rovněž vykazují příslušnou nadřazenost.
β-laktamázy třídy C
Samotný ceftazidim (CAZ) a poměr 1:1 ceftazidimu s každým z PFOB, YOB, U a XOB (CAZ+PFOB, CAZ+YOB, CAZ+U a CAZ+XOB) byly každý testovány vůči různým β-laktamázám třídy C. Výsledky jsou vidět v tabulce 4.1.
-5CZ 296089 B6
Tabulka 4.1: inhibiční aktivita proti β-laktamázám třídy C stlačeným střevními bakteriemi
| Organismus | CAZ | CAZ+PFOB | CAZ+YOB | CAZ+U | CAZ+XOB |
| E. cloacae P99 | 32 | 4 | 4 | 2 | 4 |
| E. cloacae Hennessy | >64 | 4 | 16 | 4 | 4 |
| E. cloacae 84-NOC | >64 | 4 | 8 | 8 | 8 |
| C. freundii C2-noc | 64 | 0,03 | 4 | 2 | 2 |
| S marcescens S2-noc | 1 | 0,03 | 0,03 | 0,25 | 0,5 |
Lze vidět, že vůči všem organismům vykazují všechny, oxapenemy, jsou-li použity v kombinaci s CAZ, vyšší aktivitu ve srovnání se samotným CAZ.
PFOB, kompozice podle tohoto vynálezu, vykazuje značnou aktivitu ve srovnání s U (strukturně a stereochemicky blízká kompozice, která není obojetným iontem). Toto je demonstrováno hodnotami MIC proti E. cloacae 84-noc , C Freundii C2-noc a 5' marcescens S2-noc pro PFOB (4, 0,03 a 0,03), jsou-li srovnány s hodnotami pro LI (8, 2 a 0,25). Je nutno rovněž poznamenat, že hodnota MIC pro YOB vůči S marcescens S2-noc je značně větší než hodnota XOB.
Samotný ceftazidim (CAZ) a ceftazidim s každým PFOB, YOB, U a XOB (CAZ+PFOB, CAZ+YOB, CAZ+U a CAZ+XOB) V poměru 2 : 1 byly všechny testovány proti různým β-laktamázám třídy C. Výsledky jsou ukázány v tabulce 4.2.
Tabulka 4.2: Inhibiční aktivita proti β-laktamázám třídy C (poměr 2:1) stlačeným střevními bakteriemi
| Organismus | CAZ | CAZ+PFOB | CAZ+YOB | CAZ+U | CAZ+XOB |
| E. cloacae P99 | 32 | 4 | 8 | 4 | 8 |
| E. cloacae Hennessy | >64 | 4 | 8 | 8 | 8 |
| E. cloacae 84-NOC | >64 | 4 | 16 | 16 | 16 |
| C-freundii C2-noc | 64 | 2 | 2 | 4 | 4 |
| S marcescens S2-noc | 1 | 0,5 | 1 | 0,5 | 0,5 |
Opět zase PFOB, ztělesnění tohoto vynálezu, vykazuje značnou aktivitu při srovnání s U (strukturně a stereochemicky blízká kompozice, která není obojetným iontem či zwitteriontem). To je demonstrováno srovnáním hodnot MIC proti E. cloacae Hennessy, E. cloacae 84-noc a C Freundii C2-noc pro PFOB (4,4 a 2) s hodnotami pro U (8, 16 a 4). Je třeba rovněž poznamenat, že hodnota MIC pro YOB vůči C. freundii C2-noc je větší než hodnota XOB.
Souhrn
Lze rovněž vidět, že kompozice ztělesňující daný vynález mají pozoruhodnou kombinaci větší biologické dostupnosti kombinované s „širokospektrální“ aktivitou (či aktivitou „širokého spektra“) vůči β-laktamázám jak třídy A, tak třídy C.
Neexistuje žádná jednoduchá předpověď závislosti nebo vzájemného vztahu mezi aktivitou dané sloučeniny a stereochemií substituentu na C-6: U a PFOB mají (l'R)-l-hydroxyethylový boční řetězec, zatímco XOB a YOB mají (l'S)-l-hydroxyethylový boční řetězec. Vyšší aktivity PFOB a YOB nemohly být předpověděny.
C.l Chemická stabilita XOB a YOB
Hydrolytické poločasy rozpadu byly určeny při teplotě 37 °C ve fyziologickém fosfátovém pufru pH 7,4 pomocí VV spektroskopie při 265 nm při koncentraci oxapenemu ΚΓ4.
| XOB | YOB | |
| Hydrolytický poločas rozpadu | 6,5 hod | 7,5 hod |
-6CZ 296089 B6
C.2 Stabilita XOB a YOB v krevním séru
Stabilita krevního séra byla určena mikrobiologicky s použitím agarového difuzniho testu s Escherichi a coli TEM 1 (rezistentního na penicilín). Oxapenemy byly inkubovány sterilním hovězím sérem (OXOID) při 37 °C při koncentraci 0,033 %. V intervalech 0 h, 1,5 h, 3 h, 4,5 h a 6 h byly alikvotní vzorky (30 ml) umístěny na disk (kotouč) komerčního filtru (OXOID) obsahujícího piperacilin (7-mg) a zbývající množství aktivního β-laktamázového inhibitoru (oxapenemu) byla vypočtena z pozorovaných průměrů se zmenšující se inhibici (27-12 mm) ve srovnání s průměry (24-0 mm) získanými s piperacilinovými (75 mg) disky označujícími různá množství (10 mg, 5 mg, 2,5 mg, 1,25 mg, 0 mg) β—laktamázového inhibitoru.
| XOB | YOB | |
| Poločas rozpadu séra při 37 °C | 1,0 h | 2,4 h |
Tak zwitteriontová sloučenina YOB je daleko stabilnější než XOB v krevním séru, kdežto naopak chemická stabilita těchto dvou sloučenin je prakticky stejná. Toto překvapující zvětšení stability krevního séra zwitteriontového oxapenemového YOB (při srovnání s XOB strukturně a stereo chemicky blízká kompozice, jež není obojetným iontem) je velmi podstatné a významné. Tato stabilita způsobuje vysoké krevní hladiny a dlouhý biologický poločas rozpadu a tudíž lepší schopnost pro léčení bakteriálních infekcí při terapii lidí a zvířat.
D. Syntéza sloučeniny PFOB, A, E a YOB
D.l Syntéza(5R, 6R, l'R)-3-(4-amino-l,l-dimethylbutyl)-6-(l'-hydroxyethyl)-7-oxo-4oxa-1- azabicyklo[3.2.0] hept-2-ene-2-karboxylové kyseliny [PFOB]
Níže popsaná syntéza ukázána schematicky na obr. 2 připojených výkresů.
Do Pfaudlerovy nádoby o objemu 35 1 (GLMS) byly vloženy acetonitril (16,7 kg) a (3R, 4R)—4(acetoxy)-3-[ (lR)-l-[[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-2-azetidinon (3,34kg, 11,6mol). Do sběrné baňky bylo naplněno 21 % methylmerkaptanu sodného (5,81, 17,4 mol, 1,5 ekvivalentů). Ten byl přidáván k dané vsázce při 15-20 °C (chlazení je požadováno k řízení exotermní reakce) po dobu dvou hodin. Daná vsázka pak byla míchána po dobu 1 hodiny, po níž analýza TLC prokázala i dokončení reakce. Spodní vodná fáze byla vypuštěna a fáze produktu (acetonitril) byla promyta 6,7 1 20% solanky předtím, než byla vysušena na rotační odparce (20 1). Surový produkt byl pak krystalizován z hexanu (13,3 1) ochlazením na 0°C z refluxu (zpětného toku). Krystalický produkt byl zfiltrována promyt hexanem (11). Sušení za vakua poskytlo sloučeninu ΠΙ z obr. 2 (2,49 kg, 78 %), bod tání 93 °C jako bílé jehlice.
Do 20 1 skleněné nádoby byl naplněn THF (tetrahydrofuran - 8,25 1) následován sloučeninou (ΙΠ) (1,65 kg, 6,0 mol). Vsázka byla ochlazena na -40 °C a 2,5 M butyllitium (2,4 1) bylo plněno při <-25 °C (v typickém případě -45 až -35 °C) po dobu 1 hodiny. Vsázka byla ponechána, dokud teplota nedosáhne -25 °C. Do druhé nádoby byl vložen THF (4,1 1) a para-nitrobenzyljodacetát (1,92 kg, 6,02 mol), který byl pak ochlazen na -10 °C. Roztok sloučeniny (ΠΙ) byl pak přenesen do druhého roztoku při udržování teploty < 0 °C (v typickém případě <-8 °C) po dobu 30 minut s použitím kanyly pod vakuem. Po míchání do dokončení reakce (dvě hodiny při <-5 °C) byla vsázka ochlazena na -10 °C a přidána do nádoby o objemu 50 1 obsahující 20 % solanky (161). Spodní vodná fáze byla zpětně extrahována dichloromethanem (13 1). Dané dvě organické fáze byly pak spojeny a oddestilovány dosucha, aby byla poskytnuta surová sloučenina (IV) z obr. 2 (přibližně 3 kg). Byl doplněn tetrahydrofuran (THF) zhruba 2 1, aby bylo umožněno skladování produktu ve formě přibližně 40% roztoku.
Roztok THF (3,54 I), obsahující přibližně 40% sloučeninu IV (1 292 g, 2,76 mol), je oddestilován na KF < 0,1 %, pak opět rozpuštěn v čerstvém THF (KF < 0,05 %), 7,5 1. K tomu byl při <50 °C přidán chlorid 5-Aido-2,2-dimethylpentanové (valerové) kyseliny (1,23 kg, 6,5 mol, 2,35 ekvi
-7CZ 296089 B6 valentů). 20 % (1,04 M) roztok litium bis(trimethylsilyl)amidu je přidáván (6000 ml, 6,24 mol, 2,25 ekvivalentů) po kapkách při <-65 °C. Směs značně ztmavěla a byla promíchávána při -70 °C po dobu 1 hodiny. Reakce byla potlačena naplněním toluenu (12,5 1) a 10% HC1 (12,5 1). Organická fáze byla pak vymývána následně roztokem 25% KHCO3, vody (12,5 1) a nasycené solanky (6 1). Organická fáze byla pak koncentrována a odpařena, čímž byl poskytnut tmavý koncentrovaný roztok (přibližně 30% produkt).
K 25 kg od pařeného oxidu křemičitého doplněného přibližně 50 litry toluenu byl vložen materiál (ze tří dávek či vsázek z výše uvedené reakce) rozpuštěný ve 20% hexanu v toluenu (20 1). Ten byl eluován pod tlakem 0,5 bar tak, aby byl daný materiál naplněn na daný sloupec a recyklován, dokud se nezačnou objevovat příslušné předky (frakce 1). Malé množství předků bylo odděleno do této frakce a vyřazeno. Pak byly eluovány následující frakce:
frakce 2-4 toluen (každá 25 1) frakce 5-6 6 % ethylacetátu v toluenu (každá 25 1) frakce 7-8 8 % ethylacetátu v toluenu (každá 25 1) frakce 9-10 10 % ethylacetátu v toluenu (každá 25 1)
Frakce obsahující příslušný produkt byly pak oddestilovány na objem 25 1 13,5% roztoku sloučeniny V z obr. 2 (3,51 kg, 68 %).
Tetrahydrofuranový roztok sloučeniny V byl odehnán na rotační odparce na příslušný olej (4,44 kg, obsahující 3,2 kg sloučeniny V, 5,15 mol, obsahující určité množství THF). Tento olej byl pak opětně rozpuštěn v THF (10,75 1), aby byl vytvořen konečný roztok (KF 0,0326 %). Ten byl plněn do nádoby o objemu 100 1, pak byla nádoba plněna kyselinou octovou (2,98 1) a tetran-butylamoniumfluoridem (5,36 kg, 17,13 mol) a dalším THF (21,5 I). To bylo během plnění doprovázeno určitým pěněním. Daná dávka byla zahřívána, až dosáhla refluxu (65 °C), a pak byla udržována při teplotě blízké refluxu po dobu 16 hodin. Vzorkování pro analýzu TLC ukázalo jen stopové množství počátečního materiálu. Byl přidán toluen (32 1) a obsah nádoby byl před potlačením reakce pomocí 1 M roztoku hydrogenuhličitanu draselného (27 1) ochlazován po dobu 15 minut s opětovným pěněním na 20 °C.
Organická fáze byla promývána 1 M roztokem hydrogenuhličitanu draselného (2 x 27 1), 10% roztokem solanky (4x111) a 20% roztokem solanky (3 1). Tento promývací režim má za cíl zajistit důkladné odstranění octové kyseliny.
Roztok toluenu byl oddestilován na objem přibližně 5 1 a uchován ve zmrazovací skříni, zatímco druhá dávka byla připravena tak, aby dávala dalších 4,2 kg surového produktu.
Surový materiál byl čištěn do sucha mžikovou sloupcovou chromatografíí s použitím tlaku dusíku (0,5 bar).
Kolona o průměru 30 cm byla plněna suspenzí rekrystalizovaného oxidu křemičitého (Chrogel Silica 1254, 25 kg) v toluenu (50 1), dávající po usazení hloubku lože 80 cm. Toluen byl eluován, dokud se oxid křemičitý částečně nevysušil. Surový produkt z výše uvedeného (8,5 kg) byl rozpuštěn v toluenu (20 1) a doplněn k oxidu křemičitému a naplněn na daný sloupec s použitím příslušného tlaku dusíku. Produkt byl pak eluován následujícími směsmi rozpouštědel.
100 % toluen50 1 toluen:ethylacetát (98:2) 751 toluen:ethylacetát (95:5) 251 toluen:ethylacetát (80:20)100 1 toluemethylacetát (70:30)501 toluemethylacetát (60:40) 501 toluemethylacetát (60:40) + 0,5 % izopropanol 501
-8CZ 296089 B6
Byly shromážděny následující velikosti frakcí:
Číslo frakce
1-7
8-12
13-20
Velikost frakce
251
1
Koncentrace ve vakuu na 20 1 rotační odparce poskytla v sloučeninu VI z obr. 2 jako bledý červenooranžový olej (jednotlivý bod pomocí TLC, 4,004 kg, 7,88 mol, 76,5 %).
Do 21 baňky byl naplněn dichloromethan (1,02 1) a , methyldisulfid (398 g, 4,23 mol). Pak byla vložena radikální zachycovací látka (3-tórí-butyl-4-hydroxy-5-methylfenylsulfid, 1,85 g, 0,005 mol) a daná vsázka byla ochlazena na -35 °C. Do roztoku byl po dobu 2 hodin rozstřikován plynný chlor (296 g, 8,35 mol), z čehož rezultuje oranžový roztok methyfculfenylchloridu.
Tento roztok byl po dobu 25 minut přidáván do 201 baňky obsahující dichloromethan (11,41) a sloučeninu VI (4,97 kg. 38,2% roztoku v dichloromethanu, z toho 1,9 kg aktivního, 3,74 mol) při -25 °C až -15 °C. Daná várka byla pak míchána při -25 °C po dobu 20 minut. Po dokončení reakce, jak bylo indikováno TLC analýzou (nepřítomnost počátečního materiálu), byla daná vsázka prudce chlazena 501 baňce obsahující roztok hydrosiřičitanu sodného (1,196 kg) a hydrouhličitanu sodného (0,975 kg) ve vodě (23 1). Dané fáze byly odděleny a vodná fáze byla zpětně vyluhována dichloromethanem (1,5 kg, 2 1). Spojené organické fáze byly promyty nasyceným roztokem solanky (6 1) a sušeny nad síranem hořečnatým (1 kg) před zahuštěním ve vakuu na olej na 201 rotační odparce tak, aby byla získána sloučenina VII z obr. 2 jako surový červený olej (1,74 kg, 3,51 mol, 93,7% surového výtěžku), který byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (2,71 kg) a uchováván při -30 °C pro použití v dalším stupni.
Sloučenina VII (1,028 kg) byla koncentrována ve vakuu, přičemž zanechává surový olej, který byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (9,5 kg, 10,61, hodnota KF = 0,02 %) a naplněn do 201 baňky. Baňka byla pak zpětně ochlazena na <-50 °C a po dobu 5 minut byl přidáván triethylamin (848 g, 1,168 1). Vsázka byla míchána při -50 °C po dobu 1 hodiny, ohřívána na 20 °C po dobu dvou hodin a pak po další 2 hodiny míchána při 20-25 °C. Dokončení reakce bylo prokázáno TLC analýzou (zmizení počátečního materiálu). Do 501 baňky byl naplněn toluen (17,71) a kněmu byla přidána reakční směs, načež následovalo propláchnutí toluenem (3,55 1). Po sedimentaci a rozdělení byla organická fáze promyta 10% roztokem solanky (3 x 12 1) a dále nasyceným roztokem solanky (3 1), předtím sušena nad síranem sodným (1 kg) a koncentrována ve vakuu, dokud nebyly získány 2 1 objemu roztoku sloučeniny VID z obr. 2 v toluenu, který byl doplněn na 4,5 kg toluenem.
Suspenze silikagelu 60 (1500 g) ve směsi diethylether:n-pentan (1,5:1) byla doplněna a naplněna do plášťované kolony (80 mm vnitřního průměru) a ochlazena glykolem cirkulujícím při -15 °C. Surová sloučenina VIII (22,5-25,0 % hmotn., 450 g roztoku, 101,3-112,5 g aktivní surové směsi) byla doplněna k oxidu siřičitému a eluována směsí diethylether:n-pentan (1,5:1) předem ochlazenou, na -20 °C. Produkt byl eluován s 25 1 smíšeného rozpouštědla a 2 1 diethyletheru s jímáním 1 litrových frakcí a koncentrován ve vakuu při -20 °C, aby byla získána trans sloučenina VHI z obr. 2 (v typickém případě 46 g), která byla uchovávána při -20 °C.
Do 201itrové baňky byla nalita demineralizovaná voda (750 ml), 10% palladium na dřevěném uhlí (Johnson Matthey, typ 87 1, 60 % vody, 55 g vlhké pevné látky, 2,2 g palladia, 0,0207 mol, 0,0211 ekvivalentu) a ethylacetát (1 750 ml). Baňka byla proplachována dusíkem po dobu 15 minut, pak vodíkem a daná vsázka byla ochlazena na <0 °C. Po celou dobu bylo prováděno silné míchání (450 až 500 rpm-otáček/minutu).
-9CZ 296089 B6
Trans sloučenina VIII (45 g, 0,098 mol) byla rozpuštěna v ethylacetátu (300 ml) při -30 °C, z čehož vyplývá konečná teplota roztoku -5 °C. Ten byl přidán do dané vsázky, zatímco reakční teplota a teplota sběrné nádrže jsou udržovány při < 0 °C.
Vsázka byla hydrogenována po dobu až 90 minut, přičemž se po celou dobu udržuje stálý průtok vodíku. Reakce je považována za dokončenou, když analýza HPLC organické vrstvy prokázala nepřítomnost výchozího materiálu.
Katalyzátor byl odstraněn filtrací pomocí Celitu 521 (50 g, předem promytý demineralizovanou vodou a ethylacetátem) co možná nejrychleji udržováním teploty na méně než 0 °C. Vyčerpaný katalyzátor byl promyt předchlazeným ethylacetátem (100 ml) a demineralizovanou vodou (2 x 100 ml) při 0 °C. Po sedimentaci byla vodná fáze izolována, udržována při 0 °C a promyta směsí n-pentan:toluen (3:1) (225 ml), která byla ochlazena na -20 °C.
Vodná fáze obsahující produkt byla postupně filtrována přes sklovláknitý papír 1,6 mm (třída gF/A) a polyethersulfonovou membránu (velikost pórů 0,2 mm, třída PES) se sklovláknitou předfiltrační náložkou (třída gFP), což má za následek zcela jasný bledý žlutě-jantarový roztok. Ten byl zmrazován na 200 ml alikvotní podíly na stěnách 500 ml baněk při -78 °C. Po sušení ze zmrazeného stavu po dobu 72 hodin byla izolována (5R,6R,l'R)-3-(4-amino-l,l-dimethylbutyl)-6-(l'-hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-ene-2-karboxylová kyselina (v typickém případě korigovaný výtěžek na -50 %) jako objemná míchaná bílá až bleděžlutá pevná látka.
D.2 Syntéza A, E
Sloučeniny A a E jsou připravovány jednoduchou adaptací výše uvedené syntézy PFOB.
D.3 Syntéza (5R,6R,l'S)-3-(4-amino-l,l-dimethylbutyl)-6-(l'-hydroxyethyl)-7-oxo-A-oxal-azabicyklo[3.2.0]hept-2-ene -2-karboxylové kyseliny [YOB].
Ve Schlenkově baňce o objemu 500 ml vybavené magnetickou míchačkou a kondenzátorem zpětného toku připojeným s balonem naplněným dusíkem byl roztok p-nitrobenzyl (3S,4R)-(3(l'(R)tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-methylthio-2-oxo-azetidinyl)acetátu (14,13 g, 30,15 mol) [sloučenina IV v syntéze PFOB], octová kyselina (17,3 ml, 302 mmol) a tetrabutylamoniumfluorid (23,2 g, 88,6 mmol) v suchém tetrahydrofuranu refluxován (vařen pod zpětným chladičem) po dobu 12 hodin. Analýza TLC na silikagelu indikovala téměř úplnou konverzi. Směs byla zředěna toluenem (2 500 ml) a promývána následně 500 ml podíly 10% KHCO3, 10%NaCl (dvakrát) a nasyceného NaCl. Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a filtrát byl odpařen ve vakuu, přičemž zanechal nekrystalický zbytek (12 g). Čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu (440 g, 40-63 mm) se směsí toluemethyl acetát (2:1, 3:2 a 1:1) s použitím 440 ml frakcí dalo p-nitrobenzyí(3S,4R)-(3-(l'®-hydroxyethyl)-methylthio-2oxoazetidinyl)acetát jako čistý krystalický produkt (6,38 g, 60 %) z frakcí 10-16., T.t. 77-79 °C.
Do 500 ml Schlenkovy baňky vybavené magnetickým míchadlem, pryžovou přepážkou a balonem naplněným dusíkem byly přidány p-nitrobenzyl(3S,4R)-(3-(l'®-hydroxyethyl)-4— methylthio-2-oxoazetidinyl)acetát (6,35 g, 17,93 mmol), trifenylfosfín (9,4 g, 35,85 mmol) a suchý tetrahydrofuran (134 ml). K této směsi byla přidána suchá mravenčí kyselina (2,03 ml, 53,79 mmol) a k tomuto míchanému roztoku byl při -10 °C pomalu přidáván po dobu 30 minut diizopropylazodikarboxylát (7,03 ml, 35,86 mmol). Po 10 minutách se vytvořila sraženina. Daná suspenze byla míchána dalších 30 minut při 0 °C a po dalších 90 minut při teplotě místnosti, kdy se opět rozpustila na danou sraženinu. Tím byl získán tmavožlutý roztok. Reakční směs byla zředěna toluenem (1500 ml) a následně promyta 1200 ml podíly vody 10% KHCO3 a 10% NaCl. Organická vrstva byla sušena nadsíranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, čímž zůstal příslušný olej. Ten byl čištěn silikagelovou, chromatografií (205 g, 63-200 mm) s použitím 200 ml frakcí směsi toluen-ethylacetátu (9:1). Tyto frakce byly vyšetřo
- 10CZ 296089 B6 vány silikagelovou TLC (chloroform-ethylacetát 4:1). Z frakcí 6-15 byl jímán p-nitrobenzyl(3S,4R)-(3-(l '(S)-formyloxyethyl)-methylthio-2-oxoazetidinyl)acetát jako znečištěná semikrystalická pevná látka (10,01 g) (6,85 % = 100 %).
Do 500ml baňky s kulatým dnem vybavené magnetickým míchadlem byly přidány surový p-nitrobenzyl(3S,4R)-(3-(r(S),formyloxyethyl)-4-methylthio-2-oxoazetidinyl)acetát (10,01 g, připravený ze 17,93 mmol prekurzoru (primární látky)) a methanol (180 ml). K této směsi byl přidán vodný 1 NHC1 (17,9 ml, 17,9 mmol) a roztok byl míchán přes noc při pokojové teplotě. TLC na silikagelu ukázala úplnou reakci. Reakční směs byla zředěna toluenem (1600 ml) a roztok byl promyt následně studenou vodou V (1100 ml), 10% KHCO3 (500 ml) a 10% NaCl (500 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a výsledný roztok byl odpařen ve vakuu, přičemž byl ponechán příslušný olej. Ten byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím 200ml frakcí a směsmi toulen-ethylacetát (2:1 a 1:1). p-Nitrobenzyl (3S,4R)-(3-(l'(S)-hydroxyethyl)-A-methylthio-2-oxoazetidmyl)acetát byl získán jako nekrystalická pevná látka (3,77 g, 59%) z frakcí 9-19.
Do 100 ml Schienkovy baňky vybavené magnetickým míchadlem a balonem naplněným dusíkem byly přidány p-nitrobenzyl(3S,4R)-(3-(l '(S)-hydroxyethyl)-4-methylthio-2-oxoazetidinyl)acetát (3,72 g, 10,50 mol) a suchý (ethanolu zbavený) methylenchlorid (23 ml). Roztok p-nitrobenzylchloroformátu (3,08 g, 14,28 mmol) v methylenchloridu byl pomalu přidáván při -18 °C. K této směsi byl za míchání přidáván pevný N,N-dimethylaminopyridin (1,74 g, 14,28 mmol) v malých částech po dobu 20 minut. Po míchání při -18 °C po dobu 4 hodin silikagelová TLC indikovala úplnou reakci. Reakční směs byla zředěna methylenchloridem (230 ml) a výsledný roztok byl promyt následně podíly (120 ml) 1 NHC1, nasyceného NaHCO3 a 10% NaCl. HCl-fáze byla opětovně extrahována methylenchloridem (40 ml) a extrakční roztok byl promyt NaHCO3. Spojené extrakční roztoky byly sušeny nad síranem hořečnatým, zfíltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, čímž zůstává surový produkt (5,24 g). Čištění silikagelovou chromatografií (170 g, 63-200 mm) s použitím 170 ml frakcí směsi toluen-ethylacetát (6:1) dalo p-nitrobenzyl(3S,4R)-(3-(l '(S)-p-nitrobenzyloxy-karbonyloxyethyl)-4-methylthio-2-oxoazetidinyl)acetát jako nekrystalickou pevnou látku (4,80 g, 86 %).
Do 250 ml Schienkovy baňky vybavené magnetickým míchadlem, pryžovou přepážkou a balonem naplněným dusíkem byly přidány p-nitrobenzyl(3S,4R)-(3-(l '(S)-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-4-methylthio-2-oxoazetidinyl)acetát (1,00 g, 1,87 mmol) a suchý tetrahydrofuran (46 ml). K této směsi byl přidán při -78 °C 5-azido-2,2-dimethyl-pentanoylchlorid (0,37 g, 1,96 mmol) a následně při -78 °C 1M roztok lithium bitrimethylsilylamidu (3,74 ml, 3,74 mmol) v tetrahydrofuranu byl přidán během 15 minut. Původně vytvořený oranžový roztok se zbarvil na bledě žlutou barvu. Po 15 minutách dodatečného míchání TLC analýza na silikagelu ukázala dokončenou reakci. Reakční směs byla zředěna toluenem (240 ml), promyta příslušnými podíly (220 ml) 2NHCI a dvakrát nasyceným NaCl. Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a filtrát byl odpařen ve vakuu tak, že dal nekrystalický surový materiál (1,38 g) po krátkém sušení ve vysokém vakuu. Čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu (92 g, 63-200 mm) směsí toluen-acetát (9:1) s použitím 90 ml frakcí dalo p-nitrobenzyl-7azido-+l,4-dimethyl-2-[(3S,4R)-4-methylthio-3-[(S)-l-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]2-oxo-l-azetidinyl]-3-oxoheptanoát jako bledě žlutou nekrystalickou pevnou látku (1,01 g, 79 %) po dvojitém odpaření s methylenchloridem a sušení za vysokého vakua.
Do 250ml Schienkovy baňky vybavené magnetickým míchadlem, pryžovou přepážkou a balonem naplněným dusíkem byly přidány p-nitrobenzil-7-azido-4,4-dimethyl-2-[93S,4R)-4methylthio-3-[(S)l-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]-2-oxo-l-aze-tidinyl)]-3-oxoheptanoát (0,97 g, 1,41 mmol) a suchý, ethanolu zbavený methylenchlorid (56 ml). K této směsi byl zaváděn injekční stříkačkou při -60 °C suchý plynný chlor přívodem skrz povrch. Po 10 minutách při -50 °C analýza TLC na silikagelu ukázala dokončenou reakci. Studený roztok byl nalit na vodný roztok obsahující NaHSO3 (2,82 g, bezvodý) a uhličitan sodný (2,23 g, bezvodý). Směs byla 4 minuty třepána, byla shromážděna organická fáze a vodná fáze byla extrahována malým
-11 CZ 296089 B6 podílem methylenchloridu. Organické roztoky byly následně dvakrát promyty příslušnými podíly (37 ml) 10%NaCI a organické roztoky byly spojeny a sušeny nad síranem hořečnatým. Po odpaření ve vakuu byla získána nekrystalická pevná látka (0,95 g). Ta byla čištěna mžikovou sloupcovou chromatografíí na silikagelu (2,3 g, 63-200 mm) se směsmi toluen-ethylacetát 19:1 a 4:1 s použitím 5ml frakcí. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu a sušení zbytku ve vysokém vakuu byl z frakcí 2-14 získán p-nitrobenzyl-7-azido-2-[(3S,4R)-4-chloro-3-[(S)-l-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]-2-oxo-l-azetidinyl]-4,4-dimethyl-3-oxo-heptanoát jako bledě žlutá, nekrystalická pevná látka (930 mg, 97 %).
Do lOOml Schlenkovy baňky vybavené magnetickým míchadlem, pryžovou přepážkou a balonem na plněným dusíkem byly přidány p-nitrobenzyl-7-azido-[(S,4R)-4-chloro-3-[(S)-l-pnitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]-2-oxo-l -azetidinyl]-4,4-dimethyl-3-oxo-heptanoát (910 mg,
1,35 mmol) a suchý tetrahydrofuran (27 ml). K této směsi byl při -30 °C pomalu přidáván 0,92 M roztok terc-butoxidu draselného (1,54 ml, 1,42 mmol) v suchém terc-butanolu. Reakční směs byla dále míchána po dobu 150 minut při -30 °C. TLC ukázala dokončenou reakci. Tmavožlutý roztok byl zředěn ethylacetátem (150 ml), ponechán stát po dobu 5 minut a pak byl promyt s 10%NaCl (130 ml), 10%NaCl (65 ml) a nasyceným NaCl (65 ml). Organická vrstva byla shromážděna a sušena nad síranem hořečnatým. Po sušení ve vysokém vakuu po dobu 90 minut rezultoval po filtraci a odpaření rozpouštědla ve vakuu žlutý olej (860 mg). Ten byl čištěn středotlakou sloupcovou chromatografíí při nízké teplotě (-13 °C) na silikagelu (60 g, 5-20 mm) směsí toluen-butylacetát (19:1) jímající frakce po 30 ml každou. Frakce byly uchovávány při -20 °C. po odpaření rozpouštědla ve vysokém vakuu byl z frakcí 11-13 získán čistý trans p-nitrobenzyl (5R,6R)-3-[4-azido-l,l-dimethylbutyl]-6-[(S)-l-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-ene-2-karboxylát (306 mg, 35 %) jako bezbarvá nekrystalická pevná látka. Z frakcí 14—21 byla podobně zajištěna izomerická směs cistrans (277 mg, 32 %).
Do lOOml dvouhrdlé Schlenkovy baňky vybavené magnetickým míchadlem, pryžovou přepážkou a připojené k hydrogenačnímu zařízení bylo vloženo palladium na uhlíkovém katalyzátoru (10%, 300 mg) v ethylacetátu (13 ml) a vodě (13 ml) předem hydrogenováno po dobu 20 minut při 0 °C. Roztok p-nitrobenzyl (5R,6R)-3-[4-azido-l,l-dimethylbutyl]-6-[(S)-l-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylátu (280 mg,
0,44 mmol) v ethylacetátu (10 ml) byl pak přidáván za míchání injekční stříkačkou při 0 °C. Po 50 minutách míchání při 0 °C příjem vodíku skončil (bylo spotřebováno 90 ml vodíku). Katalyzátor byl odstraněn filtrací, promyt malým množstvím ethylacetátu a vody a zchlazená směs dvou fází byla ponechána separaci. Vodná fáze byla promyta dvakrát podíly (po 3 ml) studeného ethylacetátu a vody a vodná a ethylacetátové fáze byly opětovně extrahovány dvakrát příslušnými podíly (3 ml) vody. Zbývající ethylácetát byl odstraněn ze spojených vodných fází ve vakuu a pak ve vysokém vakuu při 0 °C a daný objem byl zmenšen na 13 ml ve vysokém vakuu. Roztok byl vymrazován při -25 °C po dobu tří dnů, aby byla získána (5R,6R)-3-[4-amino-l,l-dimethylbutyl]-6-[(S)-1 -hydroxyethyl]-7-oxo-4-oxa-1 -azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylová kyselina (YOB) jako bezbarvý objemný prášek (98 mg, 75 %).
Příklady provedení vynálezu
E. Příprava pro použití jako farmaceutika
Farmaceutické přípravky mohou být připravovány následovně.
Příklad 1 (Způsob A)
Vysoce stabilní farmaceutický přípravek (5R,6R,l'R)-3-(4-amino-l,l-dimethylbutyl)-6-(l hydroxyethyl)--7-oxo--4-oxa-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-karboxylové kyseliny (PFOB) v laktóze.
- 12 CZ 296089 B6
Roztok 3,79 g (8,25 mmol) p-nitrobenzyl (5R,6R,l'R)-3-(4-azido-l-dimethylbutyl]-6-(lhydroxyethyl]-7-oxo-4—oxa-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylátu v 30 ml ethylacetátu byl přidáván při 0 °C injekční stříkačkou přes pryžovou přepážku do předhydrogenované směsi 5 3,1 g paladia na dřevěném uhlí (10 %) ve 120 ml ethylacetátu a 60 ml vody. Po reakční době minut při 0 °C bylo absorbováno 840 ml vodíku (teoretické množství 740 ml). Reakční směs byla zfíltrována skleněným filtrem G5 o průměru 10 cm, zbytek byl promyt 30 ml studené vody a 30 ml studeného ethylacetátu a ze spojených filtrátů byla odstraněna ethylacetátová vrstva. Vodná vrstva byla promyta při 0 °C s 50 ml studeného ethylacetátu a 50 ml studeného toluenu a 10 výsledný vodný koloidní roztok byl lisován membránovým filtrem s použitím injekční stříkačky, kde je separován na dané vrstvy. Vodná vrstva byla evakuována ve vysokém vakuu, aby se odstranila zbytková organická rozpouštědla. K vodnému roztoku (89,8 ml) byl přidán studený roztok obsahující 7,20 g monohydrátu laktózy ve 180 ml vody a podíly po 3 ml výsledného roztoku byly plněny do skleněných ampulí. Obsah byl zamrznut v lázni suchého ledu s acetonem a 15 voda byla odstraněna v lyofilizátoru při -25 °C během 4 dní při 0,01 mbar. Výsledný bílý prášek byl sušen v exsikátoru nad oxidem fosforečným přes noc při 0,001 mbar a pokojové teplotě, což dává 98,3 mg bílého prášku v každé ampuli. UV spektroskopie ve vodě při 262 nm zjistila obsah 18,2 mg titulní sloučeniny a 80,1 mg laktózy v každé ampuli. Ampule byly naplněny suchým dusíkem a utěsněny nebo jinak uchovávány nad sušicími prostředky.
Farmaceutická kompozice může být rovněž připravena následovně:
Příklad 2 (SR,6R,1 'R)-3-(4-ammo-l, 1-dimethylbuty 1)-6-( 1 '-hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-ene-2-karboxylová kyselina.
(PFOB)
| no | IJ | |
| xO | ||
| - | Λ | |
| coo |
CH3
C---(CHjJj--Mí,' ch3
Podle postupu uvedeného v části Cl byla po jednoduchém zmrazování při -25 °C (bez laktózy) a po nočním sušení při 0,001 bar a teplotě místnosti nad oxidem fosforečným 1 získána čistá výše uvedená sloučenina jako bílý prášek. Takto získaná sloučenina je vhodná pro podávání jako farmaceutikum známými způsoby nebo dále diskutovanými způsoby.
Příklad 3
Výroba farmaceutických přípravků.
Ve farmaceutických kompozicích mohou být použity nové oxapenemové sloučeniny. Oxapenemové sloučeniny mohou být zavedeny do farmaceutických kompozicí či léků běžnými způsoby, jako např. těmi, jež jsou uvedeny v patentu EP 0 301394. Jiné způsoby přípravy léků obsahují následující:
-13CZ 296089 B6
Základní dávková forma je připravena mícháním 300 mg (4:1) kolyofilizátu monohydrátu laktózy a (5R,6R,l 'R)-3-(4-amino-l,l-dimethylbutyl)-6-(l'-hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo[3.2.0)]hept-2-ene-2-karboxylové kyseliny (PFOB, příklad 1) se 120 mg cefakloru a 5 mg stearanu hořečnatého a 425 mg směsi je přidáno k želatinové kapsli č. 3. Podobně, jestliže je použit kolyofilizát o větším obsahu oxapenem-3-karboxylové kyseliny, mohou být podobně připraveny jiné dávkové formy, které mohou být plněny do želatinových kapslí č. 3; a mělo-li být nutné míchat více než 425 mg příslušných složek dohromady, mohou být rovněž vyráběny větší kapsle a rovněž lisované tablety a pilulky. Následující příklady ilustrují výrobu farmaceutických přípravků.
Tabulka 5
| (4:1) ko-lyofilizát monohydrátu laktózy a (5R,6R,l'R)-3-(4-amino-l,l-dimethylbutyl)-6-(r-hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2ene-2-karboxylové kyseliny | 625 mg |
| Cefaklor | 250 mg |
| Kukuřičný škrob V.S.P. | 200 mg |
| Fosforečnan dvojvápenatý | 60 mg |
| Stearan hořečnatý | 60 mg |
Ko-lyofilizát a druhá aktivní složka (Cefaklor) jsou smíšeny s fosforečnanem dvojvápenatým (dicalcium phosphate) a zhruba polovinou kukuřičného škrobu. Směs je pak granulována a hrubě sítována. Je sušena při 45 °C a opět sítována přes síta o šířce oka 1,0 mm (síta č. 16). Přidá se zbytek kukuřičného škrobu a stearan hořečnatý a daná směs se stlačí, aby se zformovaly příslušné tablety, z nichž každá váží 1 195 mg a má průměr 1,27 cm (0,5 in.).
Matečný roztok
| Ampule (4:1) ko-lyofilizát monohydrátu laktózy a (5R,6R,l'R)-3-(4-amino-l,l-dimethylbutyl)-6-(r-hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo[3.2.0]hept2-ene-2-karboxylové kyseliny | 1 250 mg |
| Ceftazidim | 500 mg |
| Sterilní voda (je přidávána ze samostatné ampule použitím injekční stříkačky bezprostředně před použitím) | 5 ml |
| Opthalmický roztok (4:1) ko-lyofilizát monohydrátu laktózy a (5R,6R,1 'R)-3-(4-amino-l,l-dimethylbutyl)-6-(l '-hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo[3.2.0]hept2-ene-2-karboxylové kyseliny | 625 mg |
| Ceftazidim | 250 mg |
| Hydroxypropylmethylcelulóza | 15 mg |
| Sterilní voda (je přidávána ze samostatné ampule použitím stříkačky bezprostředně před použitím) | 2 ml |
| Optický roztok (4:1) ko-lyofilizát monohydrátu laktózy a (5R,6R,1 'R)-3-(4-amino-l,l-dimethylbutyl)-6-( 1 '-hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxa-l -azabicyklo [3.2 .Ojhept2-ene-2-karboxylové kyseliny | 250 mg |
| Ceftazidim | 100 mg |
| Benzalkoniumchlorid | 0,1 mg |
| Sterilní voda je přidávána ze samostatné ampule použitím stříkačky bezprostředně před použitím) | 2 ml |
- 14CZ 296089 B6
| Topický krém nebo mast (4:1) ko-lyofilizát monohydrátu laktózy a (5R,6R,l'R)-3-(4-amino-l,l-dimethylbutyl)-6-(l '-hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo[3.2.0]hept2-ene-2-karboxylové kyseliny | 250 mg |
| Ceftazidim | 100 mg |
| Polyethylenglykol 4000 V.S.P. | 800 mg |
| Polyethylenglykol 400 V.S.P. | 200 mg |
YOB, A, B, D a E mohou být použity jako farmaceuticky aktivní prostředky v podobných příkladech jednoduchou substitucí za PFOB ve výše uvedených formulacích či složeních. Mělo by se poznamenat, že není nutné ko-lyofilizovat aktivní oxapenem (PFOB, YOB atd.) s nosičem (např. laktózou) před mícháním s jinými reakčními činidly, ačkoliv ko-lyofilizace by měla zvýšit stabilitu.
Aktivní komponenty ve výše uvedených přípravcích mohou být míchány samotné nebo spolu s jinými biologicky aktivními sloučeninami, jako např. linkomycinem, penicilinem, streptomycinem, novobiocinem, gentamycinem, neomycinem, kolistinem a klanamycinem nebo s jinými terapeutickými prostředky, jako např. probenicidem.
Je nutno chápat, že specifikace a příslušné příklady jsou ilustrativní, ale neomezují tento vynález a že jiná ztělesnění v duchu oblasti vynálezu se sama nabídnou těm, kteří jsou kvalifikováni v daném oboru.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Oxapenemová sloučenina, kterou je, nebo je schopna tvořit, obojetný iont vzorce la nebo lb: (la) (lb), kde R je C1-Cg alkylskupina s rozvětveným nebo přímým řetězcem, která obsahuje protonovaný bazický substituent.
- 2. Oxapenemová sloučenina podle nároku 1, kde protonovaný bazický substituent je protonovaná dusíkatá báze.
- 3. Oxapenemová sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde protonovaný bazický substituent je protonovaný amin nebo protonovaná aminomethylenaminoskupina.
- 4. Oxapenemová sloučenina podle nároku 1, 2 nebo 3, mající obecný vzorec la, kde R je -(CH2)4NH3 +, _(CH2)3NH3+, ~(CH2)2NH3 +, -(CH2)2NHCH:NH2+ nebo R je -CH2NHCH:NH2 +.
- 5. Oxapenemová sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, mající obecný vzorec la, kde R je-(CH2)3NH3 +.- 15CZ 296089 B6
- 6. Oxapenemová sloučenina podle nároku 1, 2 nebo 3, mající obecný vzorec lb, kde R je -(CH2)3NH3 +.
- 7. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmakologicky účinné množství oxapenemové sloučeniny podle jakéhokoliv z předcházejících nároků 1 až 6.
- 8. β-laktamázový inhibitor obsahující oxapenemovou sloučeninu podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6.
- 9. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že dále obsahuje farmaceuticky účinné množství antibiotika.
- 10. Použití obojetného iontu o vzorci la nebo lb:(lb), kde R je Ct-C8 alkylskupina s rozvětveným nebo přímým řetězcem, která obsahuje protonovaný bazický substituent. pro výrobu léčiva pro léčení infekce.
- 11. Použití podle nároku 10, kdy obojetný ion má obecný vzorec la, kde R je -(CH2)4NH3 +, -(CH2)3NH3+, -(CH2)2NH3 +, -(CH2)2NHCH:NH2+, nebo -(CH2)2NHCH:NH2 +, nebo obojetný ion má obecný vzorec lb, kde R je -(CH2)3NH3 +.
- 12. Použití podle nároku 10 nebo nároku 11, kde léčivo dále obsahuje antibiotikum.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00309207A EP1199077A1 (en) | 2000-10-19 | 2000-10-19 | Stable compositions of oxapenem-3-carboxylic acids by Co-lyophilisation with pharmaceutical carriers |
| GB0105766A GB0105766D0 (en) | 2001-03-08 | 2001-03-08 | Orally active compounds |
| GB0119165A GB2369358A (en) | 2000-10-19 | 2001-08-06 | Oxapenems and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031214A3 CZ20031214A3 (cs) | 2003-10-15 |
| CZ296089B6 true CZ296089B6 (cs) | 2006-01-11 |
Family
ID=27223564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031214A CZ296089B6 (cs) | 2000-10-19 | 2001-10-11 | Oxapenemové slouceniny, farmaceutická kompozice abeta-laktamázový inhibitor tyto slouceniny obsahující, a jejich pouzití |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7247622B2 (cs) |
| EP (1) | EP1326607B1 (cs) |
| JP (1) | JP4283535B2 (cs) |
| CN (1) | CN1219512C (cs) |
| AT (1) | ATE401884T1 (cs) |
| AU (2) | AU9400401A (cs) |
| BR (1) | BR0114762A (cs) |
| CA (1) | CA2425314C (cs) |
| CZ (1) | CZ296089B6 (cs) |
| DE (1) | DE60135002D1 (cs) |
| DK (1) | DK1326607T3 (cs) |
| ES (1) | ES2310561T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0500956A3 (cs) |
| IL (1) | IL155183A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03003280A (cs) |
| PL (1) | PL206257B1 (cs) |
| WO (1) | WO2002032423A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0106428D0 (en) * | 2001-03-15 | 2001-05-02 | Amura Ltd | Antibacterial composition |
| US9624334B2 (en) | 2009-10-23 | 2017-04-18 | Dow Corning Corporation | Hydrophilically-modified silicone compositions |
| US9689021B2 (en) * | 2011-10-14 | 2017-06-27 | Université de Liège | Method for measuring beta-lactam antibiotics |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2045236A (en) * | 1979-03-26 | 1980-10-29 | Hoechst Uk Ltd | Oxapenem derivatives |
| US4293555A (en) | 1979-04-17 | 1981-10-06 | Merck & Co., Inc. | 6- and 6,6-Disubstituted-2-substituted-oxapen-2-em-3-carboxylic acids |
| DE3725375A1 (de) | 1987-07-31 | 1989-02-09 | Bayer Ag | Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren |
| DE3833693A1 (de) | 1988-10-04 | 1990-04-05 | Bayer Ag | Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren und ihre verwendung als ss-lactamasehemmer |
| DE4027928A1 (de) | 1990-09-04 | 1992-03-05 | Bayer Ag | Neue 2-tert.substituierte methyl-oxapenem-3-carbonsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE4142423A1 (de) | 1991-12-20 | 1993-06-24 | Pfaendler Hans Rudolf | ((ls)-hydroxyalkyl)oxapenem-3-carbonsaeuren und ihre verwendung als betalactamasehemmer |
| AU5985596A (en) | 1995-05-31 | 1996-12-18 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| EP1199077A1 (en) * | 2000-10-19 | 2002-04-24 | Amura Limited | Stable compositions of oxapenem-3-carboxylic acids by Co-lyophilisation with pharmaceutical carriers |
| GB0106428D0 (en) * | 2001-03-15 | 2001-05-02 | Amura Ltd | Antibacterial composition |
-
2001
- 2001-10-11 JP JP2002535661A patent/JP4283535B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-11 AU AU9400401A patent/AU9400401A/xx active Pending
- 2001-10-11 HU HU0500956A patent/HUP0500956A3/hu unknown
- 2001-10-11 CN CNB018176275A patent/CN1219512C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-11 BR BR0114762-5A patent/BR0114762A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-10-11 ES ES01974489T patent/ES2310561T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-11 MX MXPA03003280A patent/MXPA03003280A/es active IP Right Grant
- 2001-10-11 IL IL15518301A patent/IL155183A0/xx unknown
- 2001-10-11 CA CA002425314A patent/CA2425314C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-11 AT AT01974489T patent/ATE401884T1/de active
- 2001-10-11 DK DK01974489T patent/DK1326607T3/da active
- 2001-10-11 US US10/399,704 patent/US7247622B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-11 WO PCT/GB2001/004527 patent/WO2002032423A1/en active IP Right Grant
- 2001-10-11 CZ CZ20031214A patent/CZ296089B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-11 DE DE60135002T patent/DE60135002D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-11 EP EP01974489A patent/EP1326607B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-11 AU AU2001294004A patent/AU2001294004B2/en not_active Ceased
- 2001-10-11 PL PL361312A patent/PL206257B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0114762A (pt) | 2003-10-07 |
| AU9400401A (en) | 2002-04-29 |
| WO2002032423A1 (en) | 2002-04-25 |
| ATE401884T1 (de) | 2008-08-15 |
| PL206257B1 (pl) | 2010-07-30 |
| HUP0500956A3 (en) | 2013-01-28 |
| IL155183A0 (en) | 2003-11-23 |
| CN1469744A (zh) | 2004-01-21 |
| PL361312A1 (en) | 2004-10-04 |
| CA2425314C (en) | 2009-04-28 |
| ES2310561T3 (es) | 2009-01-16 |
| CZ20031214A3 (cs) | 2003-10-15 |
| EP1326607A1 (en) | 2003-07-16 |
| HUP0500956A2 (en) | 2006-05-29 |
| CA2425314A1 (en) | 2002-04-25 |
| MXPA03003280A (es) | 2004-12-13 |
| JP4283535B2 (ja) | 2009-06-24 |
| US7247622B2 (en) | 2007-07-24 |
| US20040067929A1 (en) | 2004-04-08 |
| AU2001294004B2 (en) | 2007-04-26 |
| DK1326607T3 (da) | 2008-11-17 |
| CN1219512C (zh) | 2005-09-21 |
| DE60135002D1 (de) | 2008-09-04 |
| JP2004511519A (ja) | 2004-04-15 |
| EP1326607B1 (en) | 2008-07-23 |
| HK1053793A1 (en) | 2003-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ296381B6 (cs) | Farmaceutický prostredek | |
| EP3301094A1 (en) | Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections | |
| CZ20033507A3 (en) | Carbapenem compound | |
| JPH0819135B2 (ja) | 安定なオキサペネム‐３‐カルボン酸 | |
| CZ296089B6 (cs) | Oxapenemové slouceniny, farmaceutická kompozice abeta-laktamázový inhibitor tyto slouceniny obsahující, a jejich pouzití | |
| JP2009502934A (ja) | 二環式６−アルキリデンペネムβ−ラクタマーゼインヒビターおよびβ−ラクタム抗生物質の組み合わせ：広範なスペクトルの抗生物質 | |
| ZA200302804B (en) | Pharmaceutical compositions containing oxapenem-3-carboxylic acids. | |
| KR100814802B1 (ko) | 옥사페넴-3-카르복시산을 포함하는 제약학적 조성물 | |
| AU2001294004A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing oxapenem-3-carboxylic acids | |
| BE897854A (fr) | Derives de carbapeneme antibiotiques | |
| HK1053793B (en) | Pharmaceutical compositions containing oxapenem-3-carboxilic acids | |
| JP2010536888A (ja) | ベンゼンスルホニルアミノメチレン置換チオールピロリジンカルバペネム誘導体 | |
| EP0008884B1 (en) | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their compositions | |
| JPS58128387A (ja) | 新規β−ラクタム化合物およびその製法と用途 | |
| JP2002521484A (ja) | カルバペネム−３−カルボン酸の新規Ｃ−２Ｓ／Ｏ−及びＳ／Ｎホルムアルデヒドアセタール誘導体並びにそれらの抗生物質及びβ−ラクタマーゼインヒビターとしての使用 | |
| CN101412718B (zh) | 含有硫基杂环胺甲酰基的碳青霉烯衍生物 | |
| WO2005020904A2 (en) | Oral neurotherapeutic cefazolin compositions | |
| JPH05194528A (ja) | 新規な１−オキサペネム−３−カルボン酸類及びそのβ−ラクタマーゼ阻害薬としての用途 | |
| CN1185783A (zh) | 碳代青霉烯酯 | |
| CN101412717A (zh) | 含有胍基烷酰胺基杂环的碳青霉烯衍生物 | |
| HK1053612B (en) | Stable compositions of oxapenem-3-carboxylic acids by co-lyophilisation with pharmaceutical carriers | |
| JP2005509039A (ja) | Ｃ−３がｓ／ｏおよびｓ／ｎである新規なセファロスポリンのホルムアルデヒドアセタール誘導体およびその抗生物質としての使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20061011 |