RS49583B - Karbapenem antibiotik, kompozicija i postupak za dobijanje - Google Patents
Karbapenem antibiotik, kompozicija i postupak za dobijanjeInfo
- Publication number
- RS49583B RS49583B YUP-41/98A YU4198A RS49583B RS 49583 B RS49583 B RS 49583B YU 4198 A YU4198 A YU 4198A RS 49583 B RS49583 B RS 49583B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- hydrate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/887—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a hetero atom or a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Farmaceutska kompozicija naznačena time, što se sastoji od jedinejnja prdstavljenog formulom I: ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stabilizovanog oblika ili hidrata, u kombinaciji sa izvorom ugljen dioksida. Prijava sadrži još 2 nezavisna i 18 zavisnih patentnih zahteva. <patent>
Description
OSNOVA PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na kompoziciju karbapenem antibiotika, stabilizovan oblik antibiotika i na postupke za njeno dobijanje. Kompozicija može da se upotrebi u., tretiranju infektivnih bolesti, uključujući gram pozitivne i negativne, aerobne i anaerobne bakterije. Kompozicija obezbedjuje dobru stabilnost na beta-laktamaze, i- povoljno trajanje dejstva.
PREGLED PRONALASKA
Opisana je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule I:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stabilieovan oblik, pro-lek ili hidrat u kombinaciji sa izvorom ugljen dioksida.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Kao što je upotrebijen ovđe, izraz "stabilizovan oblik" odnosi se na jedinjenja koja imaju katbamatnu grupu obrazovanu na azotovora atomu piroliđina, kao što je prikazano u jedinjenjima formule II. Ovaj karbamat se dobija sjedinjavanjem jedinjenja formule I ili njegove soli, prc-leka ili hidrata sa izvorom ugljen dioksida, kao što je natrijum karbonat ili natrijum bikarbonat. Primeri su prikazani kao formule II i II»-a do II-g-,
Izraz "pro^lek" odnosi se na jedinjenja sa grupom koja se može ukloniti, vezanom za hiđroksil hidroksletil bočnog lanca tpoložaj 6 karbapenem jezga), karbonskom kiselinom na položaju 3 karbapenem jezgra ili grupom meta-rkarbonske kiseline na fenil prstenu bočnog lanca, ©rupe koje su korisne u obrazovanju pro-lekova, treba da su očigledne medicinskom hemičaru iz učenja datih ovde. Primeri uključuju alil, acetil, benziloksikarbonil, metoksimetil, t-butoksikarbonil, trimetilsilil i slično
Izraz "hidrat" je upotrebljen u konvencionalnom smislu da obuhvati jedinjenja formule I i II u fizičkoj asocijaciji sa vodom.
Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže karbapenem antibiotik jedinjenje:
kao i njegove soli, stabilizovane oblike, pro-lekove i hidrate. Jedin jen je I je karbapenem antibiotik koji je naročito korisan za intravensku i intramuskularnu primenu.
U jednom aspektu pronalaska, farmaceutska kompozicija se formuliše sa bilo kojim farmaceutski prihvatljivim puferom koji đe obezbediti pH od oko 6.0 do oko ft.O posle rastvaranja. Na primer, natrijum bikarbonat je prvenstven farmaceutski prihvatljiv pufer',' Prvenstveno pH kompozicije posle rastvaranja je oko 6.2 do oko 8.5.
U drugom aspektu pronalaska, uključen je stabilizovan oblik jedinjenja, prikazan niže kao formula II. Uopšte, bilo koje jedinjenje koje obezbedjuje ugljen dioksid posle rastvaranja može da se upotrebi sa jedinjenjem formule I da bi se dobilo jedinjenje formule II.
Kompozicije prema ovom pronalasku se uglavnom formulišu upotrebljavaj uđi izvor ugljen dioksida, Prvenst'-veni izvori ugljen dioksida su ugljen dioksid Cgas, tečan, iličvrst) fkarbonati i bikarbonati, i još pogodnije natrijum karbonat i natrijum bikarbonat, koji se mogu inkorporirati u formulaciju, tako da se dobija posle rast"varanja pogodno pH, na pr., oko 6.2 -^8,5.
Nativno pH mononatrijumove soli jedinjenja I je približno 5.4.
Jedinjenja formule I mogu da se sintetizuju u saglasnosti sa U.S. Patentom No. 5,478,820 izdatim Betts-u i sard.,26 decembra 1995, čije je učenje inkorporirano ovde referencom. Jedinjenje formule I u< liofiliziranom ili ne-liofiliziranom obliku, sjedinjeno sa jedinjenjem koje proizvodi ugljen dioksid, kao što je natrijum karbonat ili natrijum bikarbonat, konvertuje se u jedinjenje formule
II.
Uopšte, jedinjenja formule II mogu da se sintetizuju sjedinjavanjem jedinjenja formule I sa izvorom ugljen dioksida, a zatim rastvaranjem smeše u pogodnom rastvaraču. Jedinjenje formule I može da se pomeša sa izvorom ugljen dioksida, i smeša da se rastvori, što obično •"<p>proizvođi jedinjenje formule II.
U mnogim primerima prvenstveno je da se rastvori jedinjenje formule I sa jedinjenjem koje proizvodi ugljen dioksid, u vodenom rastvaraču, i zatim da se liofilizira dobijena kompozicija, na taj način obezbedjujuđi smešu koja sadrži jedinjenja formule II.
Posle rastvaranja, jedinjenje formule II (II, i Il-a do Il-g) konvertuje se u jedinjenje formule I (I, I-a, I-b i I-c) u toku vremena.
Jedinjenje formule I može da se pomeša kao prah
sa jedinjenjem koje proizvodi ugljen dioksid, tako da se jedinjenje formule II, ili njegova so, pro-lek ili hidrat, dobija posle rastvaranja ili rekonstitucije.
Alternativno, jedinjenje formule I i jedinjenje koje proizvodi ugljen dioksid mogu da se sjadine u rastvor ru pri čemu se obrazuje jedinjenje II f posle čega se kompozicija liofilizira da bi se obezbedila kompozicija koja sadrži jedinjenje formule II, ili njegovusofpro^lek ili hidrat.
Količina natrijum karbonata ili natrijum bikarbo*-nata koja je upotrebijena u kompoziciji može da se razlikuje u širokim granicama. Na primer, količina natrijum karbonata u formulaciji može da se razlikuje od toliko niske kao što je oko 0.025 g natrijum karbonata/gram leka do toliko viioke kao što je 6ko 0.25 g natrijum karbonata/ gram leka. Isto tako, količina natrijum bikarbonata u formulaciji mo<g>e da se razlikuje od toliko niske kao što je okoO.025 g/gram leka, do toliko visoke kao što je oko 0.7 g/gram leka. Druga jedinjenja mogu da budu uključena da bi se podesilo pH kompozicije posle rastvaranja ili rekonstitucije. Primeri obuhvataju kalijum hidroksid, natrijum hidroksiđ, N*metil glukamin i slično.
Jedna formulacija koja je od naročitog interesa sastoji se od oko 3-6 delova težinskih, i prvenstveno oko 4<-5 delova težinskih, jedinjenja I, ili njegove faramaceutski prihvatljive soli, stabilizovanog oblika, pr6-leka ili hidrata, i 1 dela težinskog natrijum bikarbonata. Prvenstveno, karbapenem je u obliku mononatrijumove soli. pH koje se dobija posle rastvaranja ove formulacije je približno 6.5. Formulisanje leka na ovaj način može da produži Stabilnost proizvoda u rastvoru.
Druga formulacija koja ^e od naročitog interesa sastoji se od oko 4*-10 delova težinskih, i prvenstveno oko 6.7 delova težinskih jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stabilizovanog oblika, pro-leka ili hidrata, i 1 dela težinskog natrijum karbonata. Prvenstveno karbapenem je u obliku mononatrijumove soli. pH koje se dobija posle rastvaranja ove formulacije je približno 7.5. Formulisanje^leka na ovaj način može da produži stabilnost proizvoda u rastvoru.
Kad što je pomenuto gore, jedinjenje formule I ili II može da se upotrebi u liofilizovanom ili ne-liofilizovanom obliku. Liofilizovani oblik se dobija upotrebljavajući
standardne tehnike liofilizacije.
Dodatne komponente mogu isto tako da budu uključe-ne u kompozicije prema ovom pronalasku. Pošto se kompozicija prvenstveno primenjuje injekcijom, mogu da budu uklju-čeni različiti razredjivači, puferi, konzervansi, lokalni anestetici, sredstva za kontrolisanje tonusa i druge komponente .
Reprezentativni primeri razredjivača obuhvataju sterilnu vodu za injekciju, normalan slan rastvor, 5% rastvor dekstroze (D5W), laktatizovan Ringer-ov rastvor i slično. Prvenstveno razredjivač je normalan slan rastvor ili sterilna, voda. za injekciju.
Reprezentativni primeri pufera obuhvataju fosfafeni pufer, kao što je natrijum dihiđro fosfat, citratni pufer, kao što je natrijum citrat, meglumin i tri (hidroksimetil) - aminometan. v
Reprezentativni primeri konzervanasa obuhvataju butilhidroksiacetđin (BHA) , butilhidroksitoluol CBHT) i benzalkonijum hlorid.
Reprezentativni primeri lokalnih anestetika obuhr* vataju benzokain, lidokain, novakain, pontokain i slično.
Reprezentativni primeri sredstava za modifikovanje tonusa obuhvataju natrijum hlorid, manit, dekstrozu, glukozu, laktozu i saharozu.
Reprezentativni primeri farmaceutskih inertnih punilaca obuhvataju vodu, manit, sorbit, dekstrozu, laktozu, glukozu, dekstran, saharozHf. maltozu, želatin, albumin govedjeg seruma (BSA) (.od engleskog bovine serum albumin), glicin, manozu, ribozu, polivinilpirolidin (PVP), derivate celuloze, glutamin, inozit, kalijum glutamat, eritrit, serin i druge amino kiseline.
Kada se jedinjenje formule I formuliše u farmaceutsku kompoziciju sa pogodnom količinom natrijum karbonata ili natrijum bikarbonata, bilo koja od vrsta opisanih ovde može da se sadrži u formulaciji posle raz-blaživanja ili rekonstitucije. Jedinjenje I predstavlja ne-stabilizovani oblik slobodne kiseline. Prema tome, različiti oblici soli formule I, kao što su I-a do I-c su ukl jučeni ovde *
Vrsta X* predstavlja katjon koji uravnotežava naelek-trisanje, koji je prisutan u asocijaciji sa jedinjenjem kad je potrebno da se održi globalna neutralnost naelektrisanja. Tipično naelektrisane vrste će Biti farmaceutski prihvatljiv jon koji obrazuje so, kao što je natrijum, kalijum, magnezijum i slično. Dvovalentna vrsta kao što
2+
je Ca može isto tako da bude prisutna, kao što je kada se dva karboksilatna anjona nalaze u jedinjenju, kao što je u formuli I-a, ili kada je ^prisutna polovina molarne količine u odnosu na jedinjenje, kao što je u formuli I-b ili I-c. Kada suprotni jon obuhvata bis katjonsku vrstu,ha pr., Ca pogodna količina je tipično prisutna u odnosu na karbapenem deo da bi se obezbedila globalna neutralnost naelektrisanja. Prema tome, polovina molarnog ekvivalen-ta Ca 2+ može da bude uključena sa mono-karbokkilatom da bi se održala globalna neutralnost naelektrisanja. Sve ovak-ve realizacije su uključene u ovaj pronalazak.
Mnogobrojni joni koji obrazuju soli su nabrojani u Berge, S.M., i sarad. f J_. Pharm. Sci. 66 (1): 1-16 (1977) čija učenja su inkorporirana ovde referencom.
Prvenstvena grupa katjona koji obrazuju soli pred-stavljena sa X<+>je jon odabran iz grupe koja se sastoji od: natrijuma, kalijuma, kalcijuma, i magnezijuma.
Još pogodnije, X predstavlja člana odabranog iz grupe koja se sastoji od: Na<+>, Ca<+2>i K+.
Uključujući pogodnu količinu jedinjenja koje proizvodi ugljen dioksid, prvenstveno natrijum bikarbonat ili natrijum karbonat, obrazuje se jedna ili više od sledeđih stabilizovanih struktura
Jedinjenje II gore navodi se kao oblik slobodne
kiseline stabilizovanog jedinjenja. Jedinjenja Il-a do
Il-g su primeri oblika soli stabilizovanog jedinjenja.
Količina ;jedinjen;ja ko;je proizvodi ugljen dioksid j na. pr,fna.tr£jum bikarbonata ili natrijum karbonata koja se uklju<č>uje u kompoziciju je ona koja je dovoljna da obrazuje jedinjenja formule II do Il-g, i koja opciono obezbedjuje<g>eljeno pH kompozicije posle rastvaranja ili rekonstitucije.
Da. bi se obezhedila." elektronska ravnoteža i glo~ balna neutralnost naelektrisanja, prisutna su od nule do tri pozitivno naelektrisana suprotna jonatRazličiti suprotni joni mogu da budu uključeni u kompoziciji. Stoga, na prlmer, kalcijum i natrijum mogu da budu uključeni zajedno u farmaceutskoj kompoziciji da obezbede globalnu neutralnost naelektrisanja. Suptotni joni mogu da se prema tome razlikuju u širokim granicama. Uopšte, suproti jon ili suprotni joni su farmaceutski prihvatljive kat jon-ske vrste.
Karbapenem jedinjenje prema ovom pronalasku je korisno za tretiranje bakterijskih infekcija kod životinja i ljudi. Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na one oblike soli koje će biti. očigledne farmaceutskom hemičaru, t j., na one koje su suštinski ne-toksične i koje obezbedjuju željene farmakokinetičke osobine, ukusnost, absorpciju, distribuciju, metabolizam ili izlučivanje. Drugi faktori, praktičnije prirode, koji su takodje važni u izboru, su cena sirovog materijala, lakoća kristalizacije, prinos, stabilnost, higroskopnost, i tečljivost dobijenog rinfuznog leka. Pogodno, farmaceutske kompozicije mogu da se dobiju iz aktivnih komponenti u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima. Prema tome, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije i metode tretiranja bakterijskih infekcija koristeći karbapenem jedinjenje.
Karbapenem može da se upotrebljava u različitim farmaceutskim preparatima. Kompozicije za injekcije, prvenstveni način davanja mogu da se dobiju u obliku pojedinačne doze ili u više-doznim kontejnerima. Kompozicije mogu da budu u takvim oblicima kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije, uljane ili vodene prirode, i mogu da sadrže različita sredstva za formulisanje, kao što su razredjivači, puferi, konzervansi i slično. Stoga, jedinjenje je prisutno u kombinaciji sa ovim farmaceutski prihvatljivim nosačima.
Alternativno, aktivna komponenta može da bude u obliku praška, koji može da se rekonstituiše sa tečnošdu kao što je sterilna voda, normalan slan rastvor i slično u vrerae primene. Prašak može da bude u liofiliziranom ili ne-liofiliziranom obliku.
Reperzentativne oralne kompozicije su tipično u obliku tableta, kapsula, rastvora ili suspenzija. Takve kompozicije mogu isto tako da budu spakovane u pojedinač-ne doze ili više dozne kontejnere. U ovim oralnim kompozicijama, farmaceutski prihvatljivi noseči mogu da se sastoje od razradjivača, pomodnih sredstava za tabletiranje i granulisanje, maziva, dezintegratora, pufera, zasladjiva-ča, konzervanasa i slično.
Kompozicije za lokalnu primenu mOgu da se formuli-šu sa faramaceutski prihvatljivim nosačima u obliku hidro-fobnih ili hidrofilnih masti, kremova, losioha, rastvora, premaza ili praškova.
Doza koja se primenjuje zavisi u velikoj meri od stanja i veličine pacijenta šisara koji se tretira kao i od načina i frekvencije primene, Parenteralni način linjekcijom) je prvenstven.
Kompozicije za davanje ljudima po jediničnoj dozi, bilo tečne ili čvrste, mogu da sadrže od oko 0.01% do oko 99% aktivnog materijala, prvenstvena oblast je od oko 10-60%. Kompozicija đe obično sadržati od oko 10 mg do oko 3000 mg aktivne komponente; medjutim, uglavnom, je prvene-stsreno da se upotrebi količina doze u oblasti od oko 100 mg do oko 1000 mg. U parenteralnoj primeni, pojedinačna doza je obično jedinjenje u sterilnoj vodi ili normalnom slanom rastvoru ili u obliku praška namenjenog za rastva-ranje ili rekonstituciju.
Prvenstveni način primene jedinjenja formule I
je parenteralni intravenskom (i.v.) infuzijom. Alterna-
. tivno, jedinjenje može da se primenjuje intramuskularnom .
injekcijom ti.m.).
Za odrasle, doza od oko 5 do oko 50 mg antibakterijskog jedinjenja formule I po kg telesne težine primenjuje se od l do 6 puta na dan. Prvenstvene oblasti doze od oko 100 mg do oko 1000 mg jedinjenja daju se jednom do četiri puta na dan, prvenstveno 1-2 puta na dan, a naj-pogodnije jednom dnevno.
Specifičnije, za blage infekcije prvenstvena je doza od oko 100 mg do oko 1000 mg od jedan do četiri puta na dan, na j pogoni je je jednom dnevno. Za umerene infekcije, prvenstvena je doza od oko 500 mg do oko 1000 mg od jednom do četiri puta na dan. Za jake, po život opasne infekcije, prvenstvena je doza od oko 1000-2000 mg jednom do šest puta na dan.
Za decu, prvenstvena je doza od 5-25 mg/kg telesne težine data 1 do 4 puta na dan; prvenstvena je doza od 10 mg/kg od jednom'do četiri puta na dan.
Jedinjenje formule I je iz široke klase poznate kao karbapenem!. Karbapenemi koji se javljaju u prirodi su osetljivi na napad renalnim enzimom poznatim kao đehidropeptiđaza (.DHP). Ovaj napad ili degradacija mogu da sira»nje efikasnost karbapenem antibakterijskog sredstva. Jedinjenje upotrebijeno u ovom pronalasku je značajno manje osetljivo na takav napad, i zbog toga ne mora da zahteva upotrebu DHP inhibitora. Medjutim, upotreba DHP inhibitora je opciona 1 razmatra se kao da je uključena u ovaj pronalazak. Inhibitori DHP i njihova upotreba sa karbapenem antibakterijskim sredstvima opisani su u Evropskim Patent-nim Prijavama No. 79102616.4, podnetoj 24 jula 1979 CPatentNo. 0 007 614) } i No. 82107174,3 podnetoj 9 avgusta 1982 CPublikacija No. 0 072 014)/.
Jedinjenje. premaovompronalasku može, gdeje
DHP inhibitor poželjan ili potreban, da se korabinuje
iliupotrebljava sa pogodnimDHP inhibitorom kaošto je
opisano u prethodno navedenim patentima i publikovanoj
pribavi. Navedena Evropska Patentna Prijava definiše
postupke za odredjivanje DHP osetljivosti sadašnjih
karbapenema i opisuje pogodne inhibitore,kombinacijekompozicija i metode tretiranja.
Prvenstveni težinski odnos jedinjenja formuleI :DHP inhibi toru u kombinovanim kompozicijama je oko 1:1.
Prvenstveni DHP inhibitor je 7-,(L-2-amino-2-karboksietil-
tio) -2- (.2,2-diraetilciklopropankarboksiamid) -2-heptenska
kiselina, ili njena so, takodje poznat kao cilastatin.
Karbapenem je aktivan protiv različitih gram-pozitivnih iu manjoj meri gram-negativnih bakterija,i prema tome,nalazikoristi u humanoj iveterinarskojmedi-cini.
Farmakokinetički profil zakompozicijuopisanu ovde je iznenadjujuđe bolji nego onaj srodnih jedinjenja.
Reprezentativni primeri farmaceutskih kompozicija koje sadrže jedinjenja opisana ovde prikazani su niže.
Smeša praška komponenata navedena gore. Jedinjenje
I je u obliku mononatri jumove soli. Dobijeno pH vodenog
rastvora C225 ml) je približno 6.5,
Smeša praška komponenata navedena gore, Jedinjenje I je u obliku mononatrijumove soli. Dobijeno pH rastvora (335 ml) je približno 7.5.
i —_ 1
Smeša praška komponenata navedena gore kao u Kompoziciji 1, i pomešaria sa vodom (q.s. 1,0 ml). Finalno pH rastvora je prikazano niže.
Stabilnost rastvora ove intravenske fomulacije odredjena je na 25°C sa sledeđim rezultatima.
Dok su izvesne prvenstvene realizacije pronalaska opisane ovde detaljno, mnogobrojne alternativne realizacije se razmatraju kao da spadaju u obim priključenih zahteva. Prema tome pronalazak ne treba da se ograniči time.
Claims (21)
1. Farmaceutska kompozicija naznačena time, što se sastoji od jedinjenja predstavljenog formulom I:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stabilizovanog oblika ili hidrata, u kombinaciji sa izvorom ugljen dioksida.
2. Farmaceutska komnpozicija naznačena time, što se sastoji od jedinjenja predstavljenog formulom I:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stabilizovanog oblika ili hidrata, u kombinaciji sa natrijum karbonatom ili natrijum bikarbonatom.
3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 2, naznačena time, što sadrži oko 3-6 težinskih delova jedinjenja I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stabilizovanog oblika ili hidrata, i oko 1 deo težinski natrijum bikarbonata.
4. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 3, naznačenatima, što sadrži oko 4.5 težinskih delova jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stabilizovanog oblika ili hidrata.
5. Farmaceutska kompozicija, prema zahtevu 2, naznačena time, što sadrži oko 3-6 težinskih delova jedinjenja I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stabilizovanog oblika ili hidrata, i oko 1 deo težinski natrijum karbonata.
6. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 5, naznačena time, što sadrži oko 4.5 težinskih delova jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stabilizovanog oblika ili hidrata.
7. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 2, naznačena time, što sadrži oko 4-10 težinskih delova jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stabilizovanog oblika ili hidrata i 1 deo težinski natrijum karbonata.
8. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 7, naznačena time, što sadrži oko 6.7 težinskih delova jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stabilizovanog oblika ili hidrata, u kombinaciji sa 1 delom težinskim natrijum karbonata.
9. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što sadrži oko 4-10 težinskih delova jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stabilizovanog oblika ili hidrata i deo težinski natrijum bikarbonata.
10. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 8, naznačena time, što sadrži oko 6,7 težinskih delova jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stabilizovanog oblika ili hidrata, u kombinaciji sa 1 delom težinskim natrijum bikarbonata.
11. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 2, naznačena time, što dalje sadrži inhibitor dehidropeptidaze.
12. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 11, naznačena time, što je inhitor dehidropeptidaze cilastatin.
13. Jedinjenje naznačeno time što je predstavljeno formulom II:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat.
14. Farmaceutska kompozicija naznačena time, što se sastoji od jedinjenja predstavljenog formulom II:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili hidrata, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
15. Jedinjenje prema zahtevu 13, naznačeno time što je farmaceutski prihvatljiva so odabrana iz grupe koja se sastoji od:
gđe X+ predstavlja farmaceutski prihvatljivu katjonsku grupu.
16. Farmaceutska kompozicija naznačena time, što se dobija sjedinjavanjem jedinjenja formule I:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili hidrata sa izvorom ugljen dioksida.
17. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 16, naznačena time, što je izvor ugljen dioksida odabran od ugljen dioksida, natrijum karbonata i natrijum bikarbonata.
18. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 17, naznačena time, sto je izvor ugljen dioksida natrijum karbonat ili natrijum bikarbonat.
19. Postupak za stabilizovanje karbapenema formule I:
ili njegove farmaceutski prihvatljiva soli ili hidrata, naznačen time, što obuhvata dodavanje jedinjenju dovoljne količine izvora ugljen dioksida da se obrazuje jedinjenje formule II:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat.
20. Postupak prema zahtevu 19, naznačen time, što je izvor ugljen dioksida odabran od ugljen dioksida, natrijum karbonata i natrijum bikarbonata.
21. Postupak prema zahtevu 20, naznačen time, što je izvor ugljen dioksida odabran od natrijum karbonata i natrijum bikarbonata.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1851896P | 1996-05-28 | 1996-05-28 | |
| GBGB9612668.5A GB9612668D0 (en) | 1996-06-18 | 1996-06-18 | Carbapenem antibiotic composition and method of preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU4198A YU4198A (sh) | 1998-12-23 |
| RS49583B true RS49583B (sr) | 2007-04-10 |
Family
ID=26309530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-41/98A RS49583B (sr) | 1996-05-28 | 1997-05-23 | Karbapenem antibiotik, kompozicija i postupak za dobijanje |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0863901B1 (sr) |
| JP (2) | JPH11509871A (sr) |
| KR (2) | KR100344479B1 (sr) |
| CN (1) | CN1067074C (sr) |
| AT (1) | ATE252584T1 (sr) |
| AU (1) | AU710102B2 (sr) |
| BG (1) | BG63821B1 (sr) |
| CA (1) | CA2227994C (sr) |
| CO (1) | CO4940412A1 (sr) |
| CY (1) | CY2437B1 (sr) |
| CZ (1) | CZ296381B6 (sr) |
| DE (1) | DE69725696T2 (sr) |
| DK (1) | DK0863901T3 (sr) |
| DZ (1) | DZ2242A1 (sr) |
| EA (1) | EA000534B1 (sr) |
| EE (1) | EE04678B1 (sr) |
| ES (1) | ES2208907T3 (sr) |
| HR (1) | HRP970281B1 (sr) |
| HU (1) | HU229426B1 (sr) |
| ID (1) | ID16974A (sr) |
| IL (1) | IL123078A (sr) |
| IS (1) | IS2353B (sr) |
| MX (1) | MX9800808A (sr) |
| NO (1) | NO323815B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ329649A (sr) |
| PL (1) | PL188917B1 (sr) |
| PT (1) | PT863901E (sr) |
| RS (1) | RS49583B (sr) |
| SI (1) | SI0863901T1 (sr) |
| SK (1) | SK284359B6 (sr) |
| TR (1) | TR199800146T1 (sr) |
| TW (1) | TW434014B (sr) |
| WO (1) | WO1997045430A1 (sr) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2268820A1 (en) * | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Merck & Co., Inc. | Stabilized carbapenem antibiotic compositions and method of making |
| BR9810135A (pt) * | 1997-06-16 | 2000-08-08 | Merck & Co Inc | Composto intermediário carbapenem estabilizado, e, processo para sintetizar um composto |
| US6180783B1 (en) * | 1997-06-16 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Stabilized carbapenem intermediates and improved process for carbapenem synthesis |
| US6504027B1 (en) | 1998-03-02 | 2003-01-07 | Merck & Co., Inc. | Decarboxylation process for synthesizing carbapenem antibiotics |
| JP4854899B2 (ja) * | 1999-10-29 | 2012-01-18 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | カルバペネム系抗生物質組成物の処方方法 |
| AR035728A1 (es) | 2001-01-16 | 2004-07-07 | Merck & Co Inc | Proceso perfeccionado para la sintesis de carbapenem |
| CN101357918B (zh) * | 2007-06-22 | 2011-05-18 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有异硫脲基巯基吡咯烷的培南衍生物 |
| CN101367815B (zh) * | 2007-06-28 | 2012-07-04 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 六元环甲酰胺取代的巯基吡咯烷碳青霉烯化合物 |
| JPWO2009075309A1 (ja) * | 2007-12-12 | 2011-04-28 | 大日本住友製薬株式会社 | 製剤組成物 |
| CN101550138B (zh) * | 2008-04-03 | 2011-05-18 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 巯基氮杂环烷酰胺醇取代的培南衍生物 |
| EP2303225B1 (en) * | 2008-06-11 | 2013-11-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Compositions of Carbon Dioxide Adduct of Ertapenem and Polymorphic Forms of Ertapenem Monosodium Salt |
| WO2010113492A1 (ja) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | 三菱マテリアル株式会社 | 含フッ素ｎ－アルキルスルホニルイミド化合物及びその製造方法、並びにイオン性化合物の製造方法 |
| BRPI1014338B1 (pt) | 2009-06-25 | 2019-12-24 | Shell Int Research | método para injetar água em uma formação contendo hidrocarbonetos, e, método para preparar uma água com salinidade elevada |
| US8889384B2 (en) | 2010-10-07 | 2014-11-18 | Shell Oil Company | Process for the production of alcohols from biomass |
| CN103189526B (zh) | 2010-11-05 | 2015-07-08 | 国际壳牌研究有限公司 | 处理生物质以产生可用于生物燃料的材料 |
| US8609379B2 (en) | 2010-12-20 | 2013-12-17 | Shell Oil Company | Process for the production of alcohols from biomass |
| WO2013090526A1 (en) | 2011-12-15 | 2013-06-20 | Shell Oil Company | Method of treating byproducts from ethanol production |
| CN104302776A (zh) | 2012-05-17 | 2015-01-21 | 国际壳牌研究有限公司 | 处理生物质材料的方法和系统 |
| CN103860485A (zh) * | 2012-12-18 | 2014-06-18 | 深圳市海滨制药有限公司 | 一种厄他培南钠冻干制剂及其制备方法 |
| BR112016023823A2 (pt) | 2014-04-17 | 2017-08-15 | Shell Int Research | método para produção de um produto de fermentação |
| EP3180320B1 (en) | 2014-08-14 | 2021-01-13 | Shell International Research Maatschappij B.V. | Process for preparing furfural from biomass |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES8502863A1 (es) * | 1982-09-10 | 1985-02-01 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para la produccion de un recipiente hermeticamente cerrado que contiene al menos un antibiotico de beta-lactama. |
| GB9202298D0 (en) * | 1992-02-04 | 1992-03-18 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| CA2091309A1 (en) * | 1992-03-26 | 1993-09-27 | Frederic H. Jung | Antibiotic compounds |
-
1997
- 1997-05-21 HR HR970281A patent/HRP970281B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 SI SI9730603T patent/SI0863901T1/xx unknown
- 1997-05-23 MX MX9800808A patent/MX9800808A/es active IP Right Grant
- 1997-05-23 CN CN97190911A patent/CN1067074C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-23 EP EP97925725A patent/EP0863901B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-23 PT PT97925725T patent/PT863901E/pt unknown
- 1997-05-23 KR KR1019980700717A patent/KR100344479B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-23 PL PL97324746A patent/PL188917B1/pl unknown
- 1997-05-23 EA EA199800180A patent/EA000534B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 HU HU9901567A patent/HU229426B1/hu unknown
- 1997-05-23 CA CA002227994A patent/CA2227994C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-23 RS YUP-41/98A patent/RS49583B/sr unknown
- 1997-05-23 TR TR1998/00146T patent/TR199800146T1/xx unknown
- 1997-05-23 IL IL12307897A patent/IL123078A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 KR KR10-2001-7008925A patent/KR100403497B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-23 ES ES97925725T patent/ES2208907T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-23 AU AU30775/97A patent/AU710102B2/en not_active Expired
- 1997-05-23 CZ CZ0025398A patent/CZ296381B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 JP JP9542800A patent/JPH11509871A/ja not_active Withdrawn
- 1997-05-23 EE EE9800022A patent/EE04678B1/xx unknown
- 1997-05-23 NZ NZ329649A patent/NZ329649A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 DE DE69725696T patent/DE69725696T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-23 WO PCT/US1997/008831 patent/WO1997045430A1/en not_active Ceased
- 1997-05-23 DK DK97925725T patent/DK0863901T3/da active
- 1997-05-23 SK SK109-98A patent/SK284359B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 AT AT97925725T patent/ATE252584T1/de active
- 1997-05-26 ID IDP971736A patent/ID16974A/id unknown
- 1997-05-26 CO CO97028781A patent/CO4940412A1/es unknown
- 1997-05-27 DZ DZ970091A patent/DZ2242A1/fr active
- 1997-05-28 TW TW086107254A patent/TW434014B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-27 IS IS4663A patent/IS2353B/is unknown
- 1998-01-28 NO NO19980380A patent/NO323815B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 BG BG102273A patent/BG63821B1/bg unknown
-
2004
- 2004-04-26 CY CY0400030A patent/CY2437B1/xx unknown
-
2008
- 2008-10-17 JP JP2008268213A patent/JP5255983B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS49583B (sr) | Karbapenem antibiotik, kompozicija i postupak za dobijanje | |
| AP823A (en) | Pyrrolopyrrolone derivatives as inhibitors of neutrophil elastase. | |
| US5952323A (en) | Carbapenem antibiotic | |
| EP0178911B1 (en) | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic | |
| PT643061E (pt) | Novos antibioticos de cefalosporina e processos para a sua preparacao | |
| AU725298B2 (en) | Stabilized carbapenem antibiotic compositions and method of making | |
| EP0278243B1 (en) | Medical preparation comprising aspoxicillin, a method for its preparation, and the use of such a preparation for the manufacture of a medicament | |
| BR9702231B1 (pt) | composição farmacêutica, composto, e, processo para estabilizar um carbapenem | |
| NZ793361A (en) | Injectable formulation | |
| JPH08231398A (ja) | 凍結乾燥製剤 | |
| JPS6191191A (ja) | 抗菌性７β‐複素環式セフエム | |
| JPH02279627A (ja) | 抗菌組成物 | |
| JPH04247035A (ja) | ペネム類の消化管吸収改善剤および改善方法 |