JPH04247035A

JPH04247035A - ペネム類の消化管吸収改善剤および改善方法

Info

Publication number: JPH04247035A
Application number: JP3147891A
Authority: JP
Inventors: Osamu Sugita; 修杉田; Yasushi Kanai; 靖金井; Takumi Kojima; 小嶋　拓巳
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1991-02-01
Filing date: 1991-02-01
Publication date: 1992-09-03
Anticipated expiration: 2016-04-25
Also published as: JP3161741B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】【０００１】【産業上の利用分野】本発明は、ペネム系又はカルバペ
ネム系抗生物質（以下、ペネム類という）の消化管吸収
を改善する経口剤および方法に関し、更に詳細には、小
腸上皮細胞に局在するジペプチダーゼの阻害物質を用い
るペネム類の消化管吸収を改善する経口剤および方法に
関する。【０００２】【従来の技術】ペネム類は、広範な抗菌スペクトルと強
力な抗菌力を有しており、ペニシリン、セファロスポリ
ンに続く、新しい世代の抗菌剤として積極的に開発が進
められている。【０００３】しかしながらカルバペネム系化合物に関し
ては、消化管からほとんど吸収されないために、実際の
投与形態は静脈内投与による注射剤のみに限定されてい
るのが現状である。　また、ペネム系化合物に関しては
、腎臓が主たる代謝部位であるという事実より、腎臓に
局在するβ−ラクタム加水分解酵素ジペプチダーゼ（Ｅ
．Ｃ．３．４．１３．１１）に着目し、該酵素を選択的
に阻害する化学物質（以下、ジペプチダーゼ阻害剤とい
う）を併用させてペネム系化合物を投与した報告がなさ
れている（特開昭５８−７７８８５）。該報告には、ジ
ペプチダーゼ阻害剤とペネム系化合物の併用方法として
、これらの二つの化合物を含む医薬組成物の形態として
投与する方法及びこれらの成分を別々に経口、筋肉内或
は静脈内投与のいずれかの投与経路で投与する方法のい
ずれもが可能であるとの記載があり、その一つとしてペ
ネム類を経口投与した併用例もあるが、ジペプチダーゼ
阻害剤の投与方法、投与量及びその結果得られた血中濃
度等満足すべきものではなく、ジペプチダーゼ阻害剤に
よる消化管吸収の改善を示唆するものでないことは言う
までもない。【０００４】【発明が解決しようとする課題】上記のような実情にお
いて、ペネム類の消化管吸収を改善し、経口投与におい
て充分な治療効果をもたらす方法を見いだすことはペネ
ム類の適用範囲を拡大する上で非常に重要なことであり
、このような技術が求められていた。【０００５】【課題を解決するための手段】本発明者らは、経口投与
されたペネム類の生体内における代謝経路を子細に検討
した結果、ペネム類の吸収率が低いのは、これが小腸上
皮細胞に局在するジペプチダーゼ様酵素（以下、「小腸
上皮細胞由来ジペプチダーゼ」という）により分解され
るためであること、およびこの小腸上皮細胞由来ジペプ
チダーゼを阻害する物質（以下、「ジペプチターゼ阻害
物質」という）を経口投与することにより、ペネム類の
消化管からの吸収が改善されることを見い出し本発明を
完成するに到った。【０００６】すなわち、本発明の第一の目的は、ジペプ
チダーゼ阻害物質を有効成分とするペネム類の消化管吸
収改善用経口剤を提供するものである。また、本発明の
他の目的は、ジペプチダーゼ阻害物質を経口投与するこ
とを特徴とするペネム類の消化管吸収を改善する方法を
提供するものである。【０００７】本発明で用いられるジペプチダーゼ阻害物
質は、小腸上皮細胞由来ジペプチダーゼを阻害し、その
作用濃度において生体に対し有害でないものであればど
のようなものであっても良い。【０００８】具体的なジペプチダーゼ阻害物質の例とし
ては、例えば次の一般式（Ｉ）〜　　（ＩＶ〕で表され
る化合物が挙げられる。【０００９】【化６】【化７】【００１０】〔式中、Ｒ１は、水素、炭素数１−６個の
低級アルキル又はジアルキルアミノアルキル、又は薬学
的に許容される陽イオンを示し、Ｒ２とＲ３は、各々炭
素数３−１０個及び１−１５個の炭化水素基を示し、こ
のＲ２又はＲ３の炭化水素鎖のいずれか一方の１−６個
の水素はハロゲン原子で置換されていても良く、又、そ
の非末端メチレンを酸素又は硫黄（硫黄の酸化型を含む
）で置換されていてもよい。更にＲ３の炭化水素基の末
端水素が水酸基又はチオール基で置換されていてもよく
、この水酸基又はチオール基は更にアシル化又はカルバ
モイル化されていてもよく、このアミノ基は更にまた、
アシルアミノ、ウレイド、アミジノ、グアジニノ又は４
級窒素基を含むアルキル又は置換アミノ基等の誘導体と
なっていても、また、カルボン酸、ホスホン酸又はスル
ホン酸基等の酸基、そのエステル、アミド又はシアノで
置換されていてもよい。　ｎは３−５の整数であり、Ｙ
は水酸基、オキソ、カルボキシル又はメチルで置換され
ていても良いヘテロ環又はフェニル基を示す〕【００１
１】　　【化８】〔式中、ｍは１−１０までの整数であり、Ｒ４は、炭素
数１−４個の低級アルキル又はハロゲンを示す〕【００
１２】【化９】〔式中、Ｒ５は水素、低級アルキル基又はアリール基を
示す〕【００１３】上記化合物は、それらの炭素数１−６個の
エステル、薬剤的に使用可能な塩類であっても良く、又
はそのラセミ体、ジアステレオマー等であっても良い。【００１４】上記化合物のうち、化合物（Ｉ）又は（Ｉ
Ｉ）の例としては、ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロ
プロパンカルボキサミド）−８−トリメチルアンモニウ
ム−２−オクテノイン酸、ｚ−２−（２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボキサミド）−２−ブテノイン酸、
ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−２−ペンテノイン酸、ｚ−２−（２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボキサミド）−２−オクテノイ
ン酸、ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキサミド）−２−ヘキセノイン酸、ｚ−８−［（カル
ボキシメチル）メチルアミノ］−２−（２，２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボキサミド）−２−オクテノイン
酸、ｚ−８−［（２−アミノ−２−オキソエチル）チオ
］−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−２−オクテノイン酸、ｚ−２−（２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボキサミド）−８−［１−（ホ
スホノ）エチルアミノ］−２−オクテノイン酸、ｚ−７
−（Ｌ−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（
２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２
−ヘプテノイン酸、ｚ−８−アセトアミド−２−（２，
２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−オ
クテノイン酸、ｚ−７−（３−ヒドロキシ−２−ピリジ
ルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキサミド）−２−ヘプテノイン酸、ｚ−（３−カルボ
キシ−２−ピリジルチオ）−２−（２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノイン酸等
が、化合物（ＩＩＩ）の例としては、（ｚ，ｚ）−２，
１１−ビス（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキ
サミド）−２，１０−ドデカジエンジオン酸等が、化合
物（ＩＶ）の例としては、２−ヒドロキシ−２−（ヒド
ロキシカルバモイル）−３−メチルグルタール酸ジナト
リウム、２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシカルバモイ
ル）−３−フェニルグルタール酸ジナトリウム等がそれ
ぞれ挙げられる。【００１５】本発明のペネム類の消化管吸収改善剤（以
下、「吸収改善剤」と略称する）を調製するには、上記
ジペプチダーゼ阻害物質を常法に従って経口用に製剤す
れば良い。　吸収改善剤の剤形としては、錠剤、顆粒剤
、散在、カプセル剤、シロップ剤、液剤等の経口剤の剤
形を挙げることができ、これらの製剤化にあたっては公
知の薬学的に許容される担体を使用することが出来る。【００１６】使用することのできる担体の例としては、
例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、結晶セルロ
ース等の希釈剤、でんぷん、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース等の結合剤、タルク
、ステアリン酸及びその塩等の滑沢剤などの固形剤用担
体及び例えば、白糖、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビ
トール、キシリトール、グリセリン、アラビアゴム、ト
ラガント、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の
液剤用担体などが挙げられる。【００１７】本発明の吸収改善剤は、ペネム類の投与時
に同時に投与しても、また、これと異なる時に投与して
も良い。【００１８】また、その投与量は、小腸上皮細胞由来ジ
ペプチダーゼを阻害し、かつ、生体に毒性を示さない範
囲であれば良い。ジペプチダーゼ阻害物質の投与量は、
用いるジペプチダーゼ阻害物質の種類によって大きく変
わるが、例えば、ジペプチダーゼ阻害物質としてシラス
タチンを用いたときは、大人一人当たり２〜６０ｍｇ／
日程度とすることが好ましい。【００１９】更に、本発明の吸収改善剤によりその吸収
が向上するペネム類としては、下記一般式（Ｖ）【化１
０】〔式中、Ｒ６は、水素原子又は生理的条件下で脱離しう
る水酸基の保護基を、Ｘは、−Ｓ−又は−ＣＨ２−を、
Ｙは−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｌ　−（ｌは０〜５の数）、
−Ｏ−又は−Ｎ−を示し、Ｒ７は、アルキル基、アラル
キル基、アリール基、水素原子、水酸基、アルコキシ基
、スルフィド基、アミン基、アミド基、カーボネート基
、カルバメート基または酸素原子、イオウ原子若しくは
窒素原子を１個〜４個含む複素環を、Ｒ８は、水素原子
、薬理学上許容されうるアルカリ金属又は生理的条件下
で脱離しうるカルボキシル基の保護基を示す〕で表され
る化合物を挙げることができる。【００２０】【発明の効果】本発明の吸収改善剤および改善方法によ
れば、これまで消化管からほとんど吸収されないために
制限を受けていたペネム類の投与経路を経口投与にまで
拡大することができる。また、わずかに消化管から吸収
されていたペネム類においても、消化管吸収を従来以上
に増大せしめることができ、従来より低用量でより有効
な治療効果を期待することが出来る。従って、本発明の
吸収改善剤および改善方法はペネム類の適用範囲、適用
分野を広げる意味で極めて重要なものである。【００２１】【実施例】次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明
するが、本発明は、これらの実施例になんら制約される
ものでない。【００２２】実　施　例　　１小腸におけるジペプチダーゼの局在部位を以下の方法に
より調べた。ラット小腸をザンボニ固定液にて灌流固定
し、常法に従いパラフィン切片を作製した。　一次抗体
としてヒト腎臓から精製したジペプチダーゼに対する家
兎抗血清、二次抗体としてパーオキシダーゼ標識した抗
家兎ＩｇＧ山羊ＩｇＧを用い、発色基質として３，３−
ジアミノベンジジンを使用した。【００２３】この結果から、ラット小腸にジペプチダー
ゼが存在し、その局在部位は上皮細胞刷子縁膜であるこ
とが明らかとなった（参考写真参照）。【００２４】実　施　例　　２ラット小腸単離上皮細胞におけるペネム類の分解を以下
の方法により調べた。クエン酸法（ザ　　ジャーナル　
　オブ　　バイオロジカルケミストリー、２４８巻、２
３５６−２５４１頁、１９７３）によりラット小腸から
上皮細胞を単離した。この単離上皮細胞を緩衝液中に懸
濁し（２５％、Ｗ／Ｖ）、これにペネム類として（１’
Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ヒドロキシエ
チル）−２−（２”−テトラヒドロフラニル）ペネム−
３−カルボン酸ナトリウム・２．５水和物（９μｇ／ｍ
ｌ）、ジペプチダーゼ阻害物質としてシラスタチン（３
５μｇ／ｍｌ）を添加し、３７℃、６０分間保温後の遠
心上清中に残存する上記ペネムの遊離酸を高速液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定した。　個の結果
を表１に示す。【００２５】表　　　　　１　＊　（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−
ヒドロキシエチル−２−（２”−テトラヒドロフラニル
）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム・２．５水和物の
単独投与を意味する。【００２６】シラスタチンの添加により、上記ペネムカ
ルボン酸塩の分解が阻害されることが明らである。【００２７】実　施　例　　３ラットにおけるペネム類とシラスタチン同時投与による
吸収率の改善を、以下に示す実験により調べた。（１’
Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ヒドロキシエ
チル）−２−（２”−テトラヒドロフラニル）ペネム−
３−カルボン酸ナトリウム・２．５水和物とシラスタチ
ンを１：１〜２０００：１で配合（モル比）し、経口抗
菌組成物を調製した。　この組成物を、７週令スプラー
グ・ドウリー系雄性ラットに上記ペネムカルボン酸塩の
投与量として５７．１ｍｇ（力価）／ｋｇとなるように
経口投与した。　投与後０．１から２．０時間にわたり
採血を行い、血漿中の上記ペネムの遊離酸濃度をＨＰＬ
Ｃにより測定し、最高血漿中濃度および濃度時間曲線下
面積（ＡＵＣ）を求めた。　また、１１．４ｍｇ／ｋｇ
の上記ペネムカルボン酸塩を単独で静脈内投与したとき
に血漿中に残存する該化合物の濃度時間曲線下面積（Ａ
ＵＣｉｖ）を１００％とし、経口投与後に血漿中に存在
する該化合物の濃度時間曲線下面積（ＡＵＣｐｏ）より
、以下の式に従って経口吸収率を算出した。経口吸収率（％）＝ＡＵＣｐｏ／ＡＵＣｉｖ×１１．４
／５７．１×１００この結果を以下の表２に示す。【００２８】表　　　２　＊　　配合比は、（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−
６−（１’−ヒドロキシエチル）−２−（２”−テトラ
ヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム・
２．５水和物対シラスタチンのモル比を示し、単独投与
とは、（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−
ヒドロキシエチル）−２−（２”−テトラヒドロフラニ
ル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム・２．５水和物
のみの投与を意味する。【００２９】この結果から明らかなように、上記ペネム
カルボン酸塩に対し１／２０００という少量のシラスタ
チンの同時経口投与により、経口吸収率はは単独投与の
２．５倍に増加し、１／１００量のシラスタチンの同時
投与で９３％という高い経口吸収率を示した。【００３０】実　施　例　　４イヌにおけるペネム類とシラスタチン同時投与による吸
収率の改善を、以下に示す実験により調べた。（１’Ｒ
，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２”−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸ナトリウム・２．５水和物とシラスタチン
を１２．６：１又は１２６：１（モル比）、即ち１カプ
セル当り７５ｍｇの上記ペネムカルボン酸と７．５又は
０．７５ｍｇのシラスタチンの混合粉末をカプセルに充
填し、カプセル剤を調製した。　このカプセル剤１個を
成犬に経口投与し、投与後０．２５から４時間にわたり
採血を行い、血漿中の上記ペネムの遊離酸濃度をＨＰＬ
Ｃにより測定した。　また、投与後２４時間までの尿を
採取し、尿中の上記ペネムの遊離酸濃度をＨＰＬＣによ
り測定した。　【００３１】経口投与後に血漿中に存在する該化合物の
濃度時間曲線下面積（ＡＵＣｐｏ）を、１０ｍｇ／ｋｇ
の上記ペネムカルボン酸塩を単独で静脈内投与したとき
の濃度時間曲線下面積（ＡＵＣｉｖ）と比較し、ＡＵＣ
ｉｖを１００％とした時の、ＡＵＣｐｏの割合を、以下
の式により算出し、経口吸収率Ａとした。　同様に、１
０ｍｇ／ｋｇの上記ペネムカルボン酸塩を単独で静脈内
投与したときの尿中排泄率（Ｕｉｖ）を１００％とし、
経口投与時の尿中排泄率（Ｕｐｏ）より、以下の式によ
り経口吸収率Ｂを算出した。経口吸収率　Ａ（％）＝ＡＵＣｐｏ／ＡＵＣｉｖ×１０
／７５×１００経口吸収率　Ｂ（％）＝Ｕｐｏ／Ｕｉｖ×１００この結
果を以下の表３に示す。【００３２】表　　　　　　３　＊　配合比は、（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６
−（１’−ヒドロキシエチル）−２−（２”−テトラヒ
ドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム・２
．５水和物対シラスタチンのモル比を示し、単独投与と
は、（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ヒ
ドロキシエチル）−２−（２”−テトラヒドロフラニル
）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム・２．５水和物の
みの投与を意味する。＊＊　尿中排泄率は、投与後２４
時間までの上記ペネムカルボン酸塩の尿中排泄率を示す
。【００３３】この結果から明らかなように、上記ペネム
カルボン酸塩に対し１／１２６という少量のシラスタチ
ンの同時経口した時の経口吸収率は、濃度時間曲線下面
積か算出して７６．４％、尿中排泄率から８８．９％と
算出され、単独投与の各々２．３、２．３倍に増加した
。以　　　　上

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　小腸上皮細胞に局在するジペプチダー
ゼを阻害する物質を有効成分とするペネム系又はカルバ
ペネム系抗生物質の消化管吸収改善用経口剤。
【請求項２】　　小腸上皮細胞に局在するジペプチダー
ゼを阻害する物質が次の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）【化
１】【化２】〔式中、Ｒ１は、水素、炭素数１−６個の低級アルキル
又はジアルキルアミノアルキル、又は薬学的に許容され
る陽イオンを示し、Ｒ２とＲ３は、各々炭素数３−１０
個及び１−１５個の炭化水素基を示し、このＲ２又はＲ
３の炭化水素鎖のいずれか一方の１−６個の水素はハロ
ゲン原子で置換されていても良く、又、その非末端メチ
レンを酸素又は硫黄（硫黄の酸化型を含む）で置換され
ていてもよい。更にＲ３の炭化水素基の末端水素が水酸
基又はチオール基で置換されていてもよく、この水酸基
又はチオール基は更にアシル化又はカルバモイル化され
ていてもよく、このアミノ基は更にまた、アシルアミノ
、ウレイド、アミジノ、グアジニノ又は４級窒素基を含
むアルキル又は置換アミノ基等の誘導体となっていても
、また、カルボン酸、ホスホン酸又はスルホン酸基等の
酸基、そのエステル、アミド又はシアノで置換されてい
てもよい。　ｎは３−５の整数であり、Ｙは水酸基、オ
キソ、カルボキシル又はメチルで置換されていても良い
ヘテロ環又はフェニル基を示す〕で表される化合物であ
る請求項第１項記載の消化管吸収改善用経口剤。
【請求項３】　　小腸上皮細胞に局在するジペプチダー
ゼを阻害する物質が一般式（ＩＩＩ）【化３】〔式中、ｍは１−１０までの整数であり、Ｒ４は、炭素
数１−４個の低級アルキル又はハロゲンを示す〕で表さ
れる化合物及びそれらの炭素数１−６個のエステル、薬
学的に使用可能な塩類、又はラセミ体、ジアステレオマ
ーである請求項第１項記載の消化管吸収改善用経口剤。
【請求項４】　　小腸上皮細胞に局在するジペプチダー
ゼを阻害する物質が一般式（ＩＶ）【化４】〔式中、Ｒ５は水素、低級アルキル基又はアリール基を
示す〕で表される化合物及びそれらの薬学的に使用可能
な塩類である請求項第１項記載の消化管吸収改善用経口
剤。
【請求項５】　　消化管吸収が改善されるペネム系又は
カルバペネム系抗生物質が一般式（Ｖ）【化５】〔式中、Ｒ６は、水素原子又は生理的条件下で脱離しう
る水酸基の保護基を、Ｘは、−Ｓ−又は−ＣＨ２−を、
Ｙは−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｌ　−（ｌは０〜５の数）、
−Ｏ−又は−Ｎ−を示し、Ｒ７は、アルキル基、アラル
キル基、アリール基、水素原子、水酸基、アルコキシ基
、スルフィド基、アミン基、アミド基、カーボネート基
、カルバメート基または酸素原子、イオウ原子若しくは
窒素原子を１個〜４個含む複素環を、Ｒ８は、水素原子
、薬理学上許容されうるアルカリ金属又は生理的条件下
で脱離しうるカルボキシル基の保護基を示す〕で表され
るペネム又はカルバペネム化合物である請求項第１項記
載の消化管吸収改善用経口剤。
【請求項６】　　一般式（Ｖ）のペネム系又はカルバペ
ネム系抗生物質において、Ｒ６は水素原子又はアリル基
、Ｘは−Ｓ−、Ｙは単結合であり、Ｒ７はテトラヒドロ
フリル基、テトラヒドロピラニル基、１，４−ジオキサ
ニル基、５−オキソ−オキソラニル基、２−オキソ−１
，３−ジオキソラニル基又は１，３−ジオキソラニル基
、Ｒ８は、水素原子、薬理学上許容されうるアルカリ金
属又は生理的条件下で脱離しうるカルボキシル基の保護
基である請求項第５項記載の消化管吸収改善用経口剤。
【請求項７】　　一般式（Ｖ）のペネム系又はカルバペ
ネム系抗生物質において、Ｒ５は水素原子又はアリル基
、Ｘは、−Ｓ−、Ｙは−ＣＨ２−、Ｒ６は酸素原子１個
又は２個を環内に有する５又は６員環のヘテロ脂肪族基
であり、Ｒ７は、水素原子、薬理学上許容されうるアル
カリ金属又は生理的条件下で脱離しうるカルボキシル基
の保護基である請求項第５項記載の消化管吸収改善用経
口剤。
【請求項８】　　小腸上皮細胞に局在するジペプチダー
ゼを阻害する物質を経口投与することを特徴とするペネ
ム系又はカルバペネム系抗生物質の消化管吸収を改善す
る方法。