ES2244529T3 - Composiciones antibacterianas orales y metodo para la mejora de la absorcion gastrointestinal de los antibioticos de penemo o carbapenemo. - Google Patents
Composiciones antibacterianas orales y metodo para la mejora de la absorcion gastrointestinal de los antibioticos de penemo o carbapenemo.Info
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Abstract
Una composición antibacteriana oral que comprende: (i) un mejorador de la absorción seleccionado entre sustancias capaces de inhibir la dipeptidasa localizada sobre/en células epiteliales del intestino delgado, glutatión y N-acetil-L-cisteína; y (ii) (1¿R, 2¿¿R, 5R, 6S)-6-(1¿-hidroxietil)-2-(2¿¿- tetrahidrofuranil)penem-3-carboxilato o una sal de metal alcalino farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Composiciones antibacterianas orales y método
para la mejora de la absorción gastrointestinal de los antibióticos
de penemo o carbapenemo.
Esta invención se refiere a composiciones
antibacterianas orales de antibióticos de penemo o carbapenemo
(denominados de aquí en adelante "penemos") con una absorción
gastrointestinal mejorada y también a un método para la mejora de la
absorción gastrointestinal de los penemos. Más específicamente, la
presente invención se refiere a composiciones antibacterianas orales
con una absorción gastrointestinal mejorada de penemos y a un método
para la mejora de la absorción gastrointestinal de los penemos,
usando dichas composiciones y método una sustancia como inhibidor de
la dipeptidasa localizado sobre/en las células epiteliales del
intestino delgado.
El desarrollo activo de los penemos está ahora en
marcha como antibióticos de nueva generación que reemplazan a la
penicilina y la cefalosporina por su amplio espectro antibacteriano
y elevados niveles de actividades antibacterianas.
Sin embargo, realmente la ruta de administración
eficaz de los antibióticos de carbapenemo es sólo la inyección
intravenosa, debido a que los compuestos de carbapenemo son
prácticamente inabsorbibles a través del tracto digestivo.
Por otra parte, se ha informado con respecto a
los antibióticos de carbapenemo que - prestando atención al hecho de
que el riñón es un sitio principal del metabolismo de los
antibióticos de penemo - los antibióticos de penemo se administraban
combinados con una sustancia química capaz de inhibir selectivamente
la enzima, \beta-lactama hidrolasa, dipeptidasa
(E.C.3.4.13.11), localizada en el riñón (denominada de aquí en
adelante "inhibidor de la dipeptidasa renal") (Patente de
Estados Unidos Nº 4539208). Como método para utilizar el inhibidor
de la dipeptidasa renal combinado con antibióticos de penemo, se
describe en esta Patente de Estados Unidos que los antibióticos de
penemo y el inhibidor de la dipeptidasa renal pueden administrarse o
bien en forma de una composición farmacéutica que contiene estos dos
compuestos o bien administrarse por vía oral, intramuscular o
intravenosa por separado. La Patente de Estados Unidos contiene
ejemplos del uso combinado, en los cuales los penemos se
administraban por vía oral. El método y la dosis de la
administración del inhibidor de la dipeptidasa renal, las
concentraciones de penemo resultantes en plasma, etc. no son, sin
embargo, satisfactorios. No es necesario decir, que la patente
anterior no sugiere mejora alguna en la absorción
gastrointestinal.
En las circunstancias actuales descritas
anteriormente, es muy importante para la expansión del campo de
aplicación de los penemos encontrar un método para mejorar su
absorción gastrointestinal de manera que se puedan ocasionar efectos
terapéuticos suficientes por medio de su administración oral.
Existe, por lo tanto, una demanda excepcional para el desarrollo de
semejante invención.
Se ha estudiado con detalle el metabolismo de los
penemos administrados por vía oral en el organismo. Como resultado,
se ha descubierto que los bajos porcentajes de absorción de los
penemos se atribuye a su degradación por la enzima similar a la
dipeptidasa localizada sobre/en las células epiteliales del
intestino delgado (denominada de aquí en adelante "dipeptidasa
derivada de células epiteliales de intestino delgado") y su
absorción gastrointestinal puede mejorarse mediante la
administración oral de una sustancia capaz de inhibir la dipeptidasa
derivada de células epiteliales del intestino delgado (de aquí en
adelante también puede denominarse "inhibidor de la dipeptidasa
intestinal"), cilastatina, glutatión o
N-acetil-L-cisteína
junto con los penemos. Estos descubrimientos han conducido a
completar la presente invención.
Un objeto de esta invención es, por lo tanto,
proporcionar una composición antibacteriana oral que comprende un
mejorador de la absorción seleccionado entre inhibidores de la
dipeptidasa intestinal, cilastatina, glutatión y
N-acetil-L-cisteína,
y penemos.
Otro objeto de esta invención es proporcionar un
método para la mejora de la absorción gastrointestinal de penemos,
que comprende la administración oral del mejorador de la absorción
anterior.
En un aspecto de la presente invención, se
proporciona por lo tanto una composición antibacteriana oral que
comprende:
un mejorador de la absorción seleccionado entre
sustancias capaces de inhibir la dipeptidasa localizada sobre/en las
células epiteliales del intestino delgado, cilastatina, glutatión y
N-acetil-L-cisteína,
y
un antibiótico de penemo o carbapenemo.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona también un método para la mejora de la absorción
gastrointestinal de un antibiótico de penemo o carbapenemo, que
comprende la co-administración por vía oral de dicho
antibiótico y de un mejorador de la absorción seleccionado entre
sustancias capaces de inhibir la dipeptidasa localizada sobre/en las
células epiteliales del intestino delgado, cilastatina, glutatión y
N-acetil-L-cisteína.
De acuerdo con la composición antibacteriana oral
y el método de mejora de la absorción oral de la presente invención,
la vía de administración para los penemos puede ampliarse a
administración oral aunque la vía de administración ha estado
limitada porque han sido prácticamente inabsorbibles en el tracto
digestivo.
Además, los penemos que se han absorbido
ligeramente en el tracto digestivo pueden aumentarse en la absorción
gastrointestinal respecto a su absorción convencional, esperándose
que estos penemos consigan efectos terapéuticos eficaces a una
dosificación menor que su dosificación convencional.
La presente invención, por lo tanto, es muy
importante para ampliar el intervalo o campo de aplicación de los
penemos.
La foto 1 es una microfotografía que muestra el
revelado de la localización de la dipeptidasa en intestino delgado
de rata. Se prepararon secciones en parafina de una manera conocida
en la técnica per se. Como anticuerpo primario se empleó
antisuero de conejo frente a la dipeptidasa purificada de riñón
humano, como anticuerpo secundario IgG de cabra
anti-IgG de conejo marcada con peroxidasa, y como
sustrato cromógeno 3,3-diaminobenzidina.
Como resultado, se ha averiguado que la
dipeptidasa existe en el intestino delgado de rata y que el sitio de
su localización es la membrana epitelial con borde en cepillo.
Como inhibidores de la dipeptidasa intestinal
entre los mejoradores de la absorción útiles en la práctica de la
presente invención, se puede utilizar cualquiera de los inhibidores
de la dipeptidasa intestinal con tal que inhiban la dipeptidasa
derivada de las células epiteliales del intestino delgado y no sean
tóxicos para el organismo a sus concentraciones activas.
Entre los ejemplos específicos de los inhibidores
de la dipeptidasa intestinal se incluyen los compuestos
representados por una cualquiera de las siguientes fórmulas (I) -
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} representa un átomo
de hidrógeno, un grupo alquilo o dialquilaminoalquilo inferior
C_{1}-C_{6}, o un catión farmacéuticamente
aceptable, R_{2} y R_{3} representan grupos hidrocarbonados
C_{3}-C_{10} y C_{1}-C_{15},
respectivamente, 1-6 átomos de hidrógeno de al menos
uno de los grupos hidrocarbonados representados por R_{2} y
R_{3} pueden estar sustituidos por un número similar de átomos de
halógeno, uno o más grupos metileno no terminales de al menos uno de
los grupos hidrocarbonados representados por R_{2} y R_{3}
pueden estar sustituidos por un número similar de átomos de oxígeno
o azufre, estando dichos átomos de azufre opcionalmente en forma de
óxido, uno o más átomos de hidrógeno terminales del grupo
hidrocarbonado representado por R_{3} puede estar sustituido por
un número similar de grupos hidroxilo o tiol que pueden estar
opcionalmente en forma acilada o carbamoilada, siendo opcionalmente
el grupo amino de dicha forma carbamoilada un derivado tal como
acilamino, ureido, amidino, guanidino, o un grupo alquilo que
contiene nitrógeno cuaternario o amino sustituido o estando
opcionalmente sustituido con uno o más grupos ácidos tales como
grupos carboxílicos, fosfónicos o sulfónicos o ésteres de los
mismos, grupos amido o grupos ciano, n es un entero de
3-5, e Y representa un heteroanillo o un grupo
fenilo que puede estar sustituido con uno o más grupos hidroxilo,
oxo, carboxilo o
metilo.
donde m es un entero de
1-10 y R_{4} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o un átomo de
halógeno.
donde R_{5} representa un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo o arilo
inferior.
Los compuestos anteriores pueden ser sus ésteres
alquílicos C_{1}-C_{6} o sus sales
farmacéuticamente utilizables y pueden ser o bien isómeros racémicos
o bien diastereoisómeros.
Entre los ejemplos del compuesto (I) o (II) de
los compuestos descritos antes se incluyen el ácido
Z-2-(2,2-dimetilciclopropanocarboxamido)-8-trimetilamonio-2-octenoico,
el ácido
Z-2-(2,2-dimetilciclopropano-carboxamido)-2-butenoico,
el ácido
Z-2-(2,2-dimetilciclo-propanocarboxamido)-2-pentenoico,
el ácido
Z-2-(2,2-dimetilciclopropanocarboxamido)-2-octenoico,
el ácido
Z-2-(2,2-dimetilciclopropanocarboxamido)-2-hexenoico,
el ácido
Z-8-[(carboximetil)metilamino]-2(2,2-dimetilciclo-propanocarboxamido)-2-octenoico,
el ácido
Z-8-[(2-amino-2-oxoetil)tio]-2-(2,2-dimetilciclopropanocarboxamido)-2-octenoico,
el ácido
Z-2-(2,2-dimetilciclopropano-carboxamido)-8-[1-(fosfono)etilamino]-2-octenoico,
el ácido
Z-7-(L-amino-2-carboxietiltio)-2-(2,2-dimetilciclo-propanocarboxamido)-2-heptenoico,
el ácido
Z-8-acetamido-2-(2,2-dimetilciclopropanocarboxamido)-2-octenoico,
el ácido
Z-7-(3-hidroxi-2-piridiltio)-2-(2,2-dimetilciclo-propanocarboxamido)-2-heptenoico,
y el ácido
Z-(3-carboxi-2-piridiltio)-2-(2,2-dimetilciclopropano-carboxamido)-2-heptenoico.
Adicionalmente, entre los ilustrativos del
compuesto (III) se incluye la
(Z,Z)-2,11-bis(2,2-dimetilciclo-propanocarboxamido)-2,10-dodecadiendiona
mientras entre los ejemplos del compuesto (IV) se incluyen el
2-hidroxi-2-(hidroxicarbamoil)-3-metilglutarato
de disodio y el
2-hidroxi-2-(hidroxicarbamoil)-3-fenilglutarato
de disodio.
Por otra parte, la cilastatina, el glutatión y la
N-acetil-L-cisteína
entre los mejoradores de la absorción de la presente invención son
todos compuestos bien conocidos en la técnica y son fácilmente
asequibles.
De estos, la cilastatina y sus sales ya se han
utilizado en combinación con compuestos de tienamicina tales como
imipenemo (Publicación de Patente Europea Nº 7614, etc.). Como
método preferido en su utilización, se describen la administración
parenteral de compuestos de tienamicina. Este difiere de la presente
invención en que la cilastatina o su sal se administran por vía oral
junto con el penemo para mejorar significativamente la
disponibilidad biológica de los penemos.
Con respecto al compuesto de penemo, también se
ha informado que, en la combinación de cilastatina o su sal con el
compuesto de penemo, estos dos compuestos pueden ser administrados o
bien en forma de una composición farmacéutica que los comprenda o
bien por separado (Patente de Estados Unidos Nº 4539203). Asimismo
se describe en esta Patente de Estados Unidos que se prefiere la
administración intravenosa para la composición farmacéutica que
contiene estos dos compuestos y, que es factible la administración
oral, intramuscular o intravenosa según se administren estos
compuestos por separado.
Tras la administración de los penemos con la
administración oral de cilastatina o su sal, los penemos son
sustancialmente ineficaces cuando se administran por vía intravenosa
pero pueden mostrar efectos sustanciales sólo cuando se administran
por vía oral. Por consiguiente, la invención de la Patente de
Estados Unidos anterior se distingue claramente de la presente
invención.
Entre los ejemplos de los penemos cuya absorción
puede mejorarse cuando se combina con el mejorador de la absorción
de acuerdo con esta invención se incluyen los compuestos
representados por la siguiente fórmula (V):
donde R_{6} representa un átomo
de hidrógeno o un grupo protector de OH- eliminable en condiciones
fisiológicas, X representa -S- o -CH_{2}-, Y representa -S-,
-(CH_{2})_{\ell}-, siendo \ell un entero de
0-5, -O- o -N-, R_{7} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo, aralquilo, arilo, hidroxilo, alcoxi,
sulfuro, amino, amido, carbonato o carbamato, o un grupo
heterocíclico que contiene 1-4 átomos de oxígeno,
azufre o nitrógeno, y R_{8} representa un átomo de hidrógeno, un
metal alcalino farmacológicamente aceptable o un grupo protector de
carboxilo eliminable en condiciones
fisiológicas.
Los ejemplos preferidos de los penemos anteriores
son aquellos representados por la fórmula (V) en la que R_{6}
representa un átomo de hidrógeno, X representa -S-, Y representa
-(CH_{2})_{n}-, siendo n 0, R_{7} representa un grupo
tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo,
5-oxo-oxolanilo,
2-oxo-1,3-dioxolanilo
o 1,3-dioxolanilo, y R_{8} representa un átomo de
hidrógeno, un metal alcalino farmacológicamente aceptable o un grupo
protector de carboxi eliminable en condiciones fisiológicas; y
aquellos representados por la fórmula (V) en la que R_{6}
representa un átomo de hidrógeno, X representa -S-, Y representa
-(CH_{2})_{n}-, siendo n 1, y R_{7} representa un grupo
heteroalifático cíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos
átomos de oxígeno en el anillo del mismo.
La preparación de la composición antibacteriana
oral de esta invención se puede llevar a cabo combinando los
mejoradores de la absorción con los penemos en una proporción
adecuada y formulándola para su utilización oral de una manera
conocida per se en la técnica.
Cuando se utiliza cilastatina o su sal como
mejorador de la absorción, la proporción de mezcla (razón molar) de
los penemos con respecto a la cilastatina o su sal es de
aproximadamente 1:3 a aproximadamente 2.000:1, y preferiblemente de
aproximadamente 10:1 a aproximadamente 300:1. Cuando se utiliza
glutatión o su sal como mejorador de la absorción, la proporción de
mezcla (razón molar) de los penemos con respecto al glutatión o su
sal es de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 110:1, y
preferiblemente de 1,1:1 a 22:1. Adicionalmente, cuando se utiliza
N-acetil-L-cisteína
o su sal como mejorador de la absorción, la proporción de mezcla
(razón molar) de los penemos con respecto a la
N-acetil-L-cisteína
o su sal es de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 60:1, y
preferiblemente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1.
La composición antibacteriana de la presente
invención puede formularse para su uso oral tal como comprimidos,
gránulos, polvos, cápsulas, jarabes o preparaciones líquidas. Tras
la formulación de estas dosificaciones, se pueden utilizar vehículos
farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica.
Entre los ejemplos de tales vehículos se incluyen
los vehículos para preparaciones sólidas, por ejemplo, diluyentes
tales como lactosa, sacarosa, glucosa, almidón y celulosa
cristalina, aglutinantes tales como almidón, hidroxipropilcelulosa y
carboximetilcelulosa, y lubricantes tales como talco, ácido
esteárico y sales estearato; y vehículos para preparaciones
líquidas, tales como sacarosa, glucosa, fructosa, azúcar invertido,
sorbitol, xilitol, glicerina, goma arábiga, tragacanto y sal de
sodio de carboximetilcelulosa.
Para poner en práctica el método de esta
invención para la mejora de la absorción gastrointestinal de los
penemos, sólo es necesario administrar el mejorador de la absorción
o bien concurrentemente con los penemos o bien después de la
administración de los penemos.
Los mejoradores de la absorción pueden
administrarse a cualquier dosis con tal que puedan inhibir la
dipeptidasa derivada de las células epiteliales del intestino sin
toxicidad alguna para el organismo.
Para la administración de los mejoradores de la
absorción, es conveniente utilizar una preparación mejoradora de la
absorción gastrointestinal que comprenda combinados los mejoradores
de la absorción y un vehículo farmacéuticamente aceptable conocido
en la técnica. Esta preparación mejoradora de la absorción
gastrointestinal puede estar en forma de una preparación oral tal
como comprimidos, gránulos, polvos, cápsulas, jarabes o
preparaciones líquidas.
Entre los ejemplos de los vehículos
farmacéuticamente aceptables utilizables se incluyen los vehículos
para preparaciones sólidas, por ejemplo, diluyentes tales como
lactosa, sacarosa, glucosa, almidón y celulosa cristalina,
aglutinantes tales como almidón, hidroxipropilcelulosa y
carboximetilcelulosa, y lubricantes tales como talco, ácido
esteárico y sales estearato; y vehículos para preparaciones
líquidas, tales como sacarosa, glucosa, fructosa, azúcar invertido,
sorbitol, xilitol, glicerina, goma arábiga, tragacanto y
carboximetilcelulosa sódica.
La dosificación del mejorador de la absorción en
la práctica del método de esta invención varía significativamente
dependiendo de la clase de mejorador de la absorción utilizado.
Cuando se utiliza cilastatina como mejorador de la absorción, una de
las dosificaciones preferidas puede ser de aproximadamente
2-60 mg/día para adultos.
De aquí en adelante se describirá la presente
invención con mayor detalle mediante los siguientes ejemplos.
Se determinó el sitio de localización de la
dipeptidasa en el intestino delgado mediante el siguiente método.
Esto es, se fijó el intestino delgado de una rata por perfusión del
fijador de Zamboni, y se prepararon secciones de parafina de una
manera conocida per se en la técnica. Como anticuerpo
principal se empleó antisuero de conejo contra la dipeptidasa
purificada a partir de riñón humano, como anticuerpo secundario IgG
de cabra anti-IgG de conejo marcada con peroxidasa,
y como sustrato cromógeno 3,3-diaminobenzidina.
Como resultado, se ha averiguado que existe
dipeptidasa en el intestino delgado de rata y que el sitio de su
localización es la membrana epitelial con borde en cepillo (ver la
Foto 1).
Se investigó la degradación de los penemos en
células epiteliales aisladas del intestino delgado de rata mediante
el siguiente método. Esto es, se aislaron las células epiteliales
del intestino delgado de rata mediante el método del ácido cítrico
referido en The Journal of Biological Chemistry, 248,
2356-2541 (1.973).
Las células epiteliales aisladas de ese modo
fueron suspendidas al 25% p/v en una solución tampón, a la que se
añadieron 9 \mug/m\ell de
(1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidrofuranil)penemo-3-carboxilato
de sodio 2,5-hidrato como penemo y 35 \mug/m\ell
de cilastatina como inhibidor de la dipeptidasa. Tras incubar la
solución resultante a 37ºC durante 60 minutos, se midió el ácido
libre del penemo mediante cromatografía de líquidos de alta
resolución (HPLC). Los resultados se muestran en la Tabla 1.
| Concentración (\mug/m\ell) | |
| Añadiendo cilastatina | 7,38 |
| Sin añadir cilastatina* | 2,08 |
| \begin{minipage}[t]{158mm}* Esto representa la adición de (1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidrofuranil)penemo-3-carboxilato de sodio 2,5-hidrato solo. \end{minipage} |
Resulta evidente que la degradación de los
carboxilatos de penemo era inhibida por la adición de
cilastatina.
Se investigó la mejora del porcentaje de
absorción de los penemos en rata mediante la administración
simultánea de penemos y cilastatina mediante el siguiente
experimento.
Se mezclaron
(1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidrofuranil)penemo-3-carboxilato
de sodio 2,5-hidrato y cilastatina en proporciones
molares de 1:1 a 2.000:1, con lo que se prepararon las composiciones
antibacterianas orales. Esas composiciones se administraron por
separado y por vía oral a ratas macho Sprague-Dawley
de siete semanas de edad para dar una dosis de 57,1 mg (título)/kg
en términos de carboxilato de penemo. Se recogió sangre de la
arteria femoral por medio de un catéter de polietileno durante 2,0
horas después de la administración. Se midieron las concentraciones
de ácido libre del penemo en muestras de plasma mediante HPLC para
determinar su concentración más elevada en plasma y su área bajo la
curva de concentración en plasma:tiempo (AUC). Además, se comparó el
área bajo la curva de concentración:tiempo (AUCpo) del compuesto
contenido en plasma tras su administración oral con el área bajo la
curva de concentración:tiempo (AUCiv) cuando se administraba por vía
intravenosa el carboxilato de penemo a 10 mg/kg y, suponiendo que el
AUCiv era del 100%, se calculó el porcentaje de AUCpo según la
siguiente fórmula y se registró como Porcentaje de Absorción Oral
A.
Absorción oral (%) = AUCpo/AUCiv x 11,4/57,1 x
100
Los resultados se resumen en la Tabla 2.
| Proporción de mezcla* | Máxima concentración en | AUC (\mug\cdoth/m\ell) | Absorción (%) |
| plasma (\mug/m\ell) | |||
| 1:1 \; | 12,35 | 25,90 | 113,8 |
| 10:1 \; | 12,67 | 19,59 | 86,3 |
| 100:1 \; | 8,68 | 21,13 | 93,0 |
| 300:1 \; | 7,89 | 18,26 | 80,3 |
| 600:1 \; | 8,08 | 14,93 | 65,6 |
| 1.000:1 \; | 6,89 | 12,22 | 53,7 |
| 2.000:1 \; | 7,69 | 10,94 | 48,1 |
| Administración individual | 4,81 | 4,42 | 19,4 |
| \begin{minipage}[t]{156mm} * "Proporción de mezcla" representa la razón molar de (1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidro-furanil)penemo-3-carboxilato de sodio 2,5-hidrato con respecto a cilastatina, mientras que "administración individual" representa la administración de (1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidro-furanil)penemo-3-carboxilato de sodio 2,5-hidrato solo.\end{minipage} | |||
Como resulta evidente a partir de los resultados
anteriores el porcentaje de absorción oral aumentaba en 2,5 veces el
disponible tras la administración individual del carboxilato de
penemo mediante una administración simultánea de cilastatina tan
pequeña como 1/2.000 de carboxilato de penemo. Se lograba un
porcentaje de absorción oral tan elevado como el 93% mediante la
administración simultánea de cilastatina en una cantidad de 1/100 de
carboxilato de penemo.
Se investigó la mejora del porcentaje de
absorción de los penemos en perros mediante la administración
simultánea de penemos y cilastatina mediante el siguiente
experimento.
Se prepararon cápsulas rellenando cápsulas con
una mezcla 12,6:1 o 126:1 (razón molar) de
(1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidrofuranil)penemo-3-carboxilato
de sodio 2,5-hidrato y cilastatina, esto es, con una
mezcla en polvo compuesta por 75 mg de carboxilato de penemo y 7,5 o
0,75 mg de cilastatina por cápsula. Una de las cápsulas se
administró por vía oral a perros maduros. Se recogió sangre durante
el período entre las 0,25 y las 4 horas después de la
administración, y se midieron las concentraciones de ácido libre del
penemo en muestras de plasma mediante HPLC. Adicionalmente, se
recogieron muestras de orina hasta las 24 horas después de la
administración y se midieron mediante HPLC las concentraciones de
ácido libre del penemo en las muestras de
orina.
orina.
Se comparó el área bajo la curva de
concentración:tiempo (AUCpo) del compuesto contenido en el plasma
tras su administración oral con el área bajo la curva de
concentración:tiempo (AUCiv) cuando se administraba solo por vía
intravenosa el carboxilato de penemo a 10 mg/kg y, suponiendo que el
AUCiv era del 100%, se calculó el porcentaje de AUCpo según la
siguiente fórmula y se registró como Porcentaje de Absorción Oral A.
De un modo similar, suponiendo que el porcentaje de excreción del
carboxilato de penemo anterior en la orina (Uiv) tras su
administración intravenosa a 10 mg/kg era del 100%, se calculó el
Porcentaje de Absorción Oral B según la siguiente fórmula a partir
del porcentaje de excreción del carboxilato de penemo en la orina
tras su administración oral
(Upo)
(Upo)
Absorción oral A (%) = AUCpo/AUCiv x 10/75 x
100
Absorción oral B (%) = Upo/Uiv x 100
Los resultados se presentan en la Tabla 3.
| Proporción de mezcla* | ||
| 126:1 | Administración individual | |
| Máxima concentración en plasma (\mug/m\ell) | 26,08 | 11,86 |
| AUC (\mug h/m\ell) | 45,57 | 18,62 |
| Absorción oral A (%) | 76,4 | 33,9 |
| Excreción en orina** (%) | 40,32 | 16,58 |
| Absorción oral B (%) | 88,9 | 38,6 |
| \begin{minipage}[t]{156mm} * "Proporción de mezcla" representa la razón molar de (1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidro-furanil)penemo-3-carboxilato de sodio 2,5-hidrato con respecto a cilastatina, mientras que "administración individual" representa la administración de (1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidro-furanil)penemo-3-carboxilato de sodio 2,5-hidrato solo.\end{minipage} | ||
| \begin{minipage}[t]{156mm} ** "Excreción en orina (%)" representa el porcentaje de carboxilato de penemo en orina hasta 24 horas después de su administración.\end{minipage} |
Como resulta evidente a partir de los resultados
anteriores, cuando se administra por vía oral carboxilato de penemo
con la administración simultánea de cilastatina en una cantidad tan
pequeña como 1/126 de carboxilato de penemo, el porcentaje de
absorción oral del carboxilato de penemo se calculó como el 76,4% a
partir del área bajo la curva de concentración:tiempo y del 88,9% a
partir del porcentaje de excreción en la orina y aumentaba en 2,3
veces y 2,3 veces aquellas logradas, respectivamente, cuando se
administraba el carboxilato de penemo solo.
Se administraron por vía oral 57,1 mg (título)/kg
de
(1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidro-furanil)penemo-3-carboxilato
de sodio 2,5-hidrato a ratas macho
Sprague-Dawley de siete semanas de edad. Al mismo
tiempo, se administró por vía oral cilastatina a 7,17, 0,717 o
0,0717 mg/kg. Se recogió la sangre durante un período de 0,1 a 1,5
horas después de la administración. Se midieron las concentraciones
de ácido libre del penemo en muestras de plasma mediante
cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) para determinar
la máxima concentración en plasma y el área bajo la curva de
concentración en plasma:tiempo (AUC). Los resultados se muestran en
la siguiente tabla.
| Dosificación de cilastatina | Máxima concentración en plasma | AUC* |
| (mg/kg) | (\mug/m\elll) | (\mug\cdoth/m\ell) |
| 7,17 | 12,67 | 19,59 |
| 0,717 | 8,68 | 21,13 |
| 0,0717 | 6,89 | 12,22 |
| 0** | 4,81 | 4,42 |
| * Área bajo la curva de concentración:tiempo. | ||
| \begin{minipage}[t]{155mm}** El valor "0" representa la administración de (1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidro-furanil) penemo-3-carboxilato de sodio 2,5-hidrato solo. \end{minipage} |
En cada dosificación de cilastatina, el área bajo
la curva de concentración en plasma:tiempo (AUC) tras la
administración oral aumentaba 2,8-4,8 veces la AUC
obtenida tras la administración individual del carboxilato de
penemo.
Ejemplo de referencia
1
Se administraron por vía intravenosa 11,4 mg
(título)/kg de
(1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidrofuranil)penemo-3-carboxilato
de sodio 2,5-hidrato a ratas macho
Sprague-Dawley de siete semanas de edad. Al mismo
tiempo, se administró por vía oral cilastatina a 7,17, 0,717 o
0,0717 mg/kg. Se recogió la sangre durante un período de 0,1 a 1,5
horas después de la administración. Se midieron las concentraciones
de ácido libre del penemo en muestras de plasma mediante
cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) para determinar
el área bajo la curva de concentración en plasma:tiempo (AUC). Los
resultados se muestran en la siguiente tabla.
| Dosificación de cilastatina (mg/kg) | AUC* (\mug\cdoth/m\ell) |
| 7,17 | 6,74 |
| 0,717 | 5,67 |
| 0,0717 | 6,86 |
| 0** | 7,17 |
| * Área bajo la curva de concentración:tiempo. | |
| \begin{minipage}[t]{155mm}** El valor "0" representa la administración de (1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidro-furanil) penemo-3-carboxilato de sodio 2,5-hidrato solo. \end{minipage} |
\vskip1.000000\baselineskip
En cada dosificación de cilastatina, el área bajo
la curva de concentración en plasma:tiempo tras la administración
intravenosa no era diferente de la obtenida tras la administración
individual.
Se administraron por vía oral 57,1 mg (título)/kg
de
(1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidro-furanil)penemo-3-carboxilato
de sodio 2,5-hidrato a ratas macho
Sprague-Dawley de siete semanas de edad. Al mismo
tiempo, se administró por vía oral glutatión a 57,1 o 5,71 mg/kg. Se
recogió la sangre durante un período de 0,1 a 2,0 horas después de
la administración. Se midieron las concentraciones de ácido libre
del penemo en muestras de plasma mediante cromatografía de líquidos
de alta resolución (HPLC) para determinar la máxima concentración en
plasma y el área bajo la curva de concentración en plasma:tiempo
(AUC). Los resultados se muestran en la siguiente
tabla.
tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
| Proporción de mezcla* | Máxima concentración en plasma | AUC** |
| (\mug/m\ell) | (\mug\cdoth/m\ell) | |
| 1,1:1 | 5,84 | 6,16 |
| 11:1 | 5,03 | 5,54 |
| Administración individual | 4,34 | 4,57 |
| \begin{minipage}[t]{156mm} * "Proporción de mezcla" representa la razón molar de (1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidro-furanil)penemo-3-carboxilato de sodio 2,5-hidrato con respecto a glutatión, mientras que ''administración individual'' representa la administración de (1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidro-furanil)penemo-3-carboxilato de sodio 2,5-hidrato solo.\end{minipage} | ||
| ** Área bajo la curva de concentración:tiempo |
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se administraba glutatión simultáneamente
en una cantidad de 1/11 del penemo, el área bajo la curva de
concentración en plasma:tiempo aumentaba en 1,2 veces la obtenida
cuando se administraba el penemo solo.
Se mezclaron
(1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidrofuranil)penemo-3-carboxilato
de sodio 2,5-hidrato y glutatión para dar
proporciones molares en el intervalo de 1,1:1 a 110:1. Esto es, se
mezclaron el carboxilato de penemo y el glutatión en cantidades de
75 mg (título) y 75, 15 o 3,75 mg, respectivamente, por cápsula. El
polvo mixto resultante se cargó en la cápsula. Las cápsulas se
prepararon de la manera descrita antes.
Una de las cápsulas se administró por vía oral a
perros maduros. Se recogió la sangre durante el período entre las
0,25 y las 4 horas después de la administración, y se midieron las
concentraciones del ácido libre del penemo en muestras de plasma
mediante HPLC. Los resultados se presentan en la siguiente
tabla.
| Proporción de | Máxima concentración en | AUC** | Excreción*** |
| mezcla* | plasma (\mug/m\ell) | (\mug\cdoth/m\elll) | en la orina (%) |
| 1,1:1 | 22,68 | 33,68 | - |
| 11:1 | 18,02 | 25,41 | 20,71 |
| 110:1 | 14,74 | 21,91 | 19,85 |
| Administración | 11,59 | 17,71 | 16,68 |
| individual | |||
| \begin{minipage}[t]{160mm} * "Proporción de mezcla" representa la razón molar de (1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidro-furanil)penemo-3-carboxilato de sodio 2,5-hidrato con respecto a glutatión, mientras que "administración individual" representa la administración de (1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidro-furanil)penemo-3-carboxilato de sodio 2,5-hidrato solo. \end{minipage} | |||
| ** Área bajo la curva de concentración:tiempo | |||
| \begin{minipage}[t]{160mm} *** "Excreción en orina (%)" representa la excreción de carboxilato de penemo en la orina hasta las 24 horas después de la administración. \end{minipage} |
\vskip1.000000\baselineskip
Como resulta evidente a partir de los resultados
anteriores, mediante la administración oral simultánea de glutatión
en una cantidad tan pequeña como 1/110 del carboxilato de penemo, su
área bajo la curva de concentración:tiempo (AUC) aumentaba en 1,2
veces la obtenida tras su administración individual.
Se administraron por vía oral 57,1 mg (título)/kg
de
(1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidro-furanil)penemo-3-carboxilato
de sodio 2,5-hidrato a ratas macho
Sprague-Dawley de siete semanas de edad. Al mismo
tiempo, se administró por vía oral
N-acetil-L-cisteína
a 57,1 mg/kg. Se recogió la sangre durante un período de 0,1 a 2,0
horas después de la administración.
Se midieron las concentraciones de ácido libre
del penemo en muestras de plasma mediante cromatografía de líquidos
de alta resolución (HPLC) para determinar la máxima concentración en
plasma y el área bajo la curva de concentración en plasma:tiempo
(AUC). Los resultados se muestran en la siguiente tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
| Proporción de mezcla* | Máxima concentración en plasma | AUC** |
| (\mug/m\ell) | (\mug\cdoth/m\ell) | |
| 0,6:1 | 6,79 | 5,24 |
| Administración individual | 3,29 | 2,52 |
| \begin{minipage}[t]{156mm}* "Proporción de mezcla" representa la razón molar de (1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidro-furanil)penemo-3-carboxilato de sodio 2,5-hidrato con respecto a N-acetil-L-cisteína, mientras "administración individual" representa la administración de (1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidro-furanil)penemo-3-carboxilato de sodio 2,5-hidrato solo.\end{minipage} | ||
| ** Área bajo la curva de concentración:tiempo |
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando los penemos y la
N-acetil-L-cisteína
se administraban simultáneamente, su área bajo la curva de
concentración en plasma:tiempo aumentaba en 2,1 veces la obtenida
tras la administración individual de penemo.
| (1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidro-furanil) | 100 mg (título) |
| penemo-3-carboxilato de sodio 2,5-hidrato | |
| Cilastatina | 1 mg |
| Celulosa cristalina | 10 mg |
| Talco | 2 mg |
| Estearato de magnesio | 3 mg |
Utilizando la composición anterior como
ingrediente para cada cápsula, se obtuvieron cápsulas de la manera
habitual. Esto es, se mezclaron los ingredientes anteriores y la
mezcla resultante se cargó en una cápsula para obtener una cápsula
con el carboxilato de penemo y la cilastatina cargados en las
cantidades deseadas.
| (1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidro-furanil) | 100 mg (título) |
| penemo-3-carboxilato de sodio 2,5-hidrato | |
| Cilastatina | 3 mg |
| Celulosa cristalina | 10 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 4 mg |
| Estearato de magnesio | 3 mg |
Utilizando la composición anterior como
ingrediente para cada comprimido, se obtuvieron comprimidos de la
manera habitual. Esto es, se granularon todos los ingredientes
anteriores distintos del estearato de magnesio, y se añadió el
estearato de magnesio a los gránulos resultantes, seguido de
mezclado. La mezcla formada de ese modo fue comprimida utilizando
una máquina para formar comprimidos, con lo que se obtuvieron
comprimidos del peso deseado.
| (1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidro-furanil) | 100 mg (título) |
| penemo-3-carboxilato de sodio 2,5-hidrato | |
| Cilastatina | 3 mg |
| Sacarosa | 550 mg |
| Manitol | 298 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 20 mg |
| Metasilicato aluminato de magnesio | 5 mg |
Utilizando la composición anterior como
ingrediente para cada gramo, se obtuvo un jarabe para disolverlo
antes de su uso de la manera habitual. Esto es, se granularon todos
los ingredientes anteriores para obtener un jarabe seco que contenía
el carboxilato de penemo y la cilastatina en las cantidades
deseadas.
| (1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidrofuranil) | 100 mg (título) |
| penemo-3-carboxilato de sodio 2,5-hidrato | |
| Glutatión | 10 mg |
| Celulosa cristalina | 10 mg |
| Talco | 2 mg |
| Estearato de magnesio | 3 mg |
Utilizando la composición anterior como
ingrediente para cada cápsula, se obtuvieron cápsulas de la manera
habitual. Esto es, se mezclaron los ingredientes anteriores y la
mezcla resultante se cargó en una cápsula para obtener una cápsula
con el carboxilato de penemo y el glutatión cargados en las
cantidades deseadas.
| (1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidro-furanil) | 100 mg (título) |
| penemo-3-carboxilato de sodio 2,5-hidrato | |
| Glutatión | 10 mg |
| Celulosa cristalina | 10 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 4 mg |
| Estearato de magnesio | 3 mg |
Utilizando la composición anterior como
ingrediente para cada comprimido, se obtuvieron comprimidos de la
manera habitual. Esto es, se granularon todos los ingredientes
anteriores distintos del estearato de magnesio, y se añadió el
estearato de magnesio a los gránulos resultantes, seguido de
mezclado. La mezcla formada de ese modo fue comprimida utilizando
una máquina para formar comprimidos, con lo que se obtuvieron los
comprimidos del peso deseado.
| (1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidro-furanil) | 100 mg (título) |
| penemo-3-carboxilato de sodio 2,5-hidrato | |
| Glutatión | 10 mg |
| Sacarosa | 550 mg |
| Manitol | 291 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 20 mg |
| Metasilicato aluminato de magnesio | 5 mg |
Utilizando la composición anterior como
ingrediente para cada gramo, se obtuvo un jarabe para disolverlo
antes de su uso de la manera habitual. Esto es, se granularon todos
los ingredientes anteriores para obtener un jarabe seco que contenía
el carboxilato de penemo y el glutatión en las cantidades
deseadas.
| (1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidrofuranil) | 100 mg (título) |
| penemo-3-carboxilato de sodio 2,5-hidrato | |
| N-Acetil-L-cisteína | 10 mg |
| Celulosa cristalina | 10 mg |
| Talco | 2 mg |
| Estearato de magnesio | 3 mg |
Utilizando la composición anterior como
ingrediente para cada cápsula, se obtuvieron cápsulas de la manera
habitual. Esto es, se mezclaron los ingredientes anteriores y la
mezcla resultante se cargó en una cápsula para obtener una cápsula
con el carboxilato de penemo y la
N-acetil-L-cisteína
cargados en las cantidades deseadas.
| (1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidro-furanil) | 100 mg (título) |
| penemo-3-carboxilato de sodio 2,5-hidrato | |
| N-Acetil-L-cisteína | 10 mg |
| Celulosa cristalina | 10 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 4 mg |
| Estearato de magnesio | 3 mg |
Utilizando la composición anterior como
ingrediente para cada comprimido, se obtuvieron comprimidos de la
manera habitual. Esto es, se granularon todos los ingredientes
anteriores distintos del estearato de magnesio, y se añadió el
estearato de magnesio a los gránulos resultantes, seguido de
mezclado. La mezcla formada de ese modo fue comprimida utilizando
una máquina para formar comprimidos, con lo que se obtuvieron
comprimidos del peso deseado.
| (1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidro-furanil) | 100 mg (título) |
| penemo-3-carboxilato de sodio 2,5-hidrato | |
| N-Acetil-L-cisteína | 10 mg |
| Sacarosa | 550 mg |
| Manitol | 291 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 20 mg |
| Metasilicato aluminato de magnesio | 5 mg |
Utilizando la composición anterior como
ingrediente para cada gramo, se obtuvo un jarabe para disolverlo
antes de su uso de la manera habitual. Esto es, se granularon todos
los ingredientes anteriores para obtener un jarabe seco que contenía
el carboxilato de penemo y la
N-acetil-L-cisteína
en las cantidades deseadas.
Claims (7)
1. Una composición antibacteriana oral que
comprende:
(i) un mejorador de la absorción seleccionado
entre sustancias capaces de inhibir la dipeptidasa localizada
sobre/en células epiteliales del intestino delgado, glutatión y
N-acetil-L-cisteína;
y
(ii)
(1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidrofuranil)penem-3-carboxilato
o una sal de metal alcalino farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que el mejorador de la absorción es
N-acetil-L-cisteína.
3. La composición de la reivindicación 2, en la
que la proporción de mezcla (razón molar) de
(1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidrofuranil)penem-3-carboxilato
o una sal de metal alcalino farmacéuticamente aceptable del mismo a
N-acetil-L-cisteína
es de 1:3 a 60:1.
4. La composición de la reivindicación 2 ó 3, en
la que la proporción de mezcla (razón molar) de
(1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidrofuranil)penem-3-carboxilato
o una sal de metal alcalino farmacéuticamente aceptable del mismo a
N-acetil-L-cisteína
es de 1,1:1 a 10:1.
5. La composición de la reivindicación 1, en la
que el mejorador de la absorción es glutatión.
6. La composición de la reivindicación 5, en la
que la proporción de mezcla (razón molar) de
(1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidrofuranil)penem-3-carboxilato
o una sal de metal alcalino farmacéuticamente aceptable del mismo a
glutatión es de 1:3 a 110:1.
7. La composición de la reivindicación 5 ó 6, en
la que la proporción de mezcla (razón molar) de
(1'R,2''R,5R,6S)-6-(1'-hidroxietil)-2-(2''-tetrahidrofuranil)penem-3-carboxilato
o una sal de metal alcalino farmacéuticamente aceptable del mismo a
glutatión es de 1,1:1 a 22:1.
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| JP3147791A JP3178726B2 (ja) | 1991-02-01 | 1991-02-01 | 抗菌剤組成物 |
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