JP3178726B2 - 抗菌剤組成物 - Google Patents
抗菌剤組成物Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ペネム化合物又はカル
バペネム化合物から選ばれる抗菌性物質（以下、「ペネ
ム類」という）とＮ−アセチル−Ｌ−システインを組み
合わせ配合した抗菌剤組成物に関する。
バペネム化合物から選ばれる抗菌性物質（以下、「ペネ
ム類」という）とＮ−アセチル−Ｌ−システインを組み
合わせ配合した抗菌剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ペネム類は、広範な抗菌スペクトルと強
力な抗菌力を有しており、ペニシリン、セファロスポリ
ンに続く、新しい世代の抗菌剤として積極的に開発が進
められている。
力な抗菌力を有しており、ペニシリン、セファロスポリ
ンに続く、新しい世代の抗菌剤として積極的に開発が進
められている。
【０００３】しかしながらカルバペネム系化合物に関し
ては、経口投与ではほとんど吸収されないために、実際
の投与形態は静脈内投与による注射剤のみに限定されて
いるのが現状である。
ては、経口投与ではほとんど吸収されないために、実際
の投与形態は静脈内投与による注射剤のみに限定されて
いるのが現状である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】静脈投与は勿論、経口
投与されるペネム類の生物学的利用率を増大せしめペネ
ム類の適用範囲を拡大することは非常に重要なことであ
り、このような技術が求められていた。
投与されるペネム類の生物学的利用率を増大せしめペネ
ム類の適用範囲を拡大することは非常に重要なことであ
り、このような技術が求められていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ペネム類
を含有する経口抗菌剤の生物学的利用率の改善を目的と
して鋭意研究した結果、ペネム類とＮ−アセチル−Ｌ−
システインを同時経口投与すると、ぺネム類の生物学的
利用率が顕著に増加することを見出し、本発明を完成す
るに至った。
を含有する経口抗菌剤の生物学的利用率の改善を目的と
して鋭意研究した結果、ペネム類とＮ−アセチル−Ｌ−
システインを同時経口投与すると、ぺネム類の生物学的
利用率が顕著に増加することを見出し、本発明を完成す
るに至った。
【０００６】すなわち、本発明はペネム類とＮ−アセチ
ル−Ｌ−システインとを含有することを特徴とする抗菌
剤組成物を提供するものである。
ル−Ｌ−システインとを含有することを特徴とする抗菌
剤組成物を提供するものである。
【０００７】本発明の抗菌剤組成物を調製するには、ペ
ネム類とＮ−アセチル−Ｌ−システイン又はその塩を配
合し、常法に従って経口用に製剤化すれば良い。
ネム類とＮ−アセチル−Ｌ−システイン又はその塩を配
合し、常法に従って経口用に製剤化すれば良い。
【０００８】本発明で用いられるペネム類は、抗菌作用
を有するものであれば良く、構造的には次式（I）で示
されるものである。
を有するものであれば良く、構造的には次式（I）で示
されるものである。
【化２】 〔式中、Ｒ1は、水素原子又は生理的条件下で脱離しう
る水酸基の保護基を、Ｘは、−Ｓ−又は−ＣＨ2−を、
Ｙは−Ｓ−、−（ＣＨ2）n−（ｎは０〜５）、−Ｏ−又
は−Ｎ−を、Ｒ2は、アルキル基、アラルキル基、アリ
ール基、水素原子、水酸基、アルコキシ基、スルフィド
基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメー
ト基もしくは酸素原子、イオウ原子又は窒素原子を１個
〜４個含む複素環を、Ｒ3は、水素原子又は薬理学上許
容されうるアルカリ金属もしくは生理的条件下で脱離し
うるカルボキシル基の保護基を示す〕
る水酸基の保護基を、Ｘは、−Ｓ−又は−ＣＨ2−を、
Ｙは−Ｓ−、−（ＣＨ2）n−（ｎは０〜５）、−Ｏ−又
は−Ｎ−を、Ｒ2は、アルキル基、アラルキル基、アリ
ール基、水素原子、水酸基、アルコキシ基、スルフィド
基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメー
ト基もしくは酸素原子、イオウ原子又は窒素原子を１個
〜４個含む複素環を、Ｒ3は、水素原子又は薬理学上許
容されうるアルカリ金属もしくは生理的条件下で脱離し
うるカルボキシル基の保護基を示す〕
【０００９】ペネム類のうち好ましいものとしては、一
般式（I）において、Ｒ1は、水素原子、Ｘは、−Ｓ−、
Ｙは、−（ＣＨ2）n−（ｎは０）、Ｒ2は、テトラヒド
ロフリル基、テトラヒドロピラニル基、１,４−ジオキ
サニル基、５−オキソ−オキソラニル基、２−オキソ−
１,３−ジオキソラニル基又は１,３−ジオキソラニル基
を示し、Ｒ3は、水素原子、薬理学上許容されうるアル
カリ金属又は生理的条件下で脱離しうるカルボキシル基
の保護基を示す化合物、もしくは、一般式 （I）におい
て、Ｒ1は、水素原子、Ｘは、−Ｓ−、Ｙは、−（Ｃ
Ｈ2）n−（ｎは１）、Ｒ2は、酸素原子１個又は２個を
環内に有する５又は６員環のヘテロ脂肪族基を示す化合
物等が挙げられる。一方、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイ
ンは既に医薬として利用されている化合物であり、容易
に入手することができ、かつ、そのＬＤ50値も経口投与
（ラット）で５０５０ｍｇ／ｋｇと安全性の高い化合物
である。
般式（I）において、Ｒ1は、水素原子、Ｘは、−Ｓ−、
Ｙは、−（ＣＨ2）n−（ｎは０）、Ｒ2は、テトラヒド
ロフリル基、テトラヒドロピラニル基、１,４−ジオキ
サニル基、５−オキソ−オキソラニル基、２−オキソ−
１,３−ジオキソラニル基又は１,３−ジオキソラニル基
を示し、Ｒ3は、水素原子、薬理学上許容されうるアル
カリ金属又は生理的条件下で脱離しうるカルボキシル基
の保護基を示す化合物、もしくは、一般式 （I）におい
て、Ｒ1は、水素原子、Ｘは、−Ｓ−、Ｙは、−（Ｃ
Ｈ2）n−（ｎは１）、Ｒ2は、酸素原子１個又は２個を
環内に有する５又は６員環のヘテロ脂肪族基を示す化合
物等が挙げられる。一方、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイ
ンは既に医薬として利用されている化合物であり、容易
に入手することができ、かつ、そのＬＤ50値も経口投与
（ラット）で５０５０ｍｇ／ｋｇと安全性の高い化合物
である。
【００１０】本発明の抗菌剤組成物の調製におけるペネ
ム類とＮ−アセチル−Ｌ−システイン又はその塩の配合
比率（モル比）は、１：３〜６０：１、好ましくは１：
１〜１０：１程度とするのが望ましい。
ム類とＮ−アセチル−Ｌ−システイン又はその塩の配合
比率（モル比）は、１：３〜６０：１、好ましくは１：
１〜１０：１程度とするのが望ましい。
【００１１】本発明の抗菌剤組成物は、錠剤、顆粒剤、
散剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤等の経口剤の剤型
とすることができ、これらの製剤化にあたっては、公知
の薬学的に許容される担体を使用することができる。
散剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤等の経口剤の剤型
とすることができ、これらの製剤化にあたっては、公知
の薬学的に許容される担体を使用することができる。
【００１２】このような担体の例としては、例えば、乳
糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、結晶セルロース等の希
釈剤、でんぷん、ヒドロキシプロピルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース等の結合剤、タルク、ステアリ
ン酸及びその塩等の滑沢剤などの固形剤用担体、及び例
えば、白糖、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、
キシリトール、グリセリン、アラビアゴム、トラガン
ト、カルボキ シメチルセルロースナトリウム等の液剤
用担体等が挙げられる。
糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、結晶セルロース等の希
釈剤、でんぷん、ヒドロキシプロピルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース等の結合剤、タルク、ステアリ
ン酸及びその塩等の滑沢剤などの固形剤用担体、及び例
えば、白糖、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、
キシリトール、グリセリン、アラビアゴム、トラガン
ト、カルボキ シメチルセルロースナトリウム等の液剤
用担体等が挙げられる。
【００１３】
【発明の効果】本発明の抗菌剤組成物によれば、これま
で消化管からほとんど吸収されないために制限されてい
たペネム類の投与経路を経口投与にまで拡大することが
できる。
で消化管からほとんど吸収されないために制限されてい
たペネム類の投与経路を経口投与にまで拡大することが
できる。
【００１４】
【実施例】次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明
するが、本発明は、これらの実施例になんら制約される
ものではない。
するが、本発明は、これらの実施例になんら制約される
ものではない。
【００１５】実 施 例 １ ７週令のスプラーグ・ドウリー系雄性ラットに（１'Ｒ,
２"Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（１'−ヒドロキシエチル）−
２−（２"−テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カル
ボン酸ナトリウム・２.５水和物 ５７.１mg（力価）／K
gを経口投与した。 同時にＮ−アセチル−Ｌ−システイ
ンを ５７.１mg／Kgを経口投与した。投与後、０.１か
ら２.０時間までに採血を行い、血漿中の上記ペネムの
遊離酸濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
により測定し、最高血漿中濃度および血漿中濃度時間曲
線下面積（ＡＵＣ）を求めた。 この結果を以下の表に
示す。
２"Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（１'−ヒドロキシエチル）−
２−（２"−テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カル
ボン酸ナトリウム・２.５水和物 ５７.１mg（力価）／K
gを経口投与した。 同時にＮ−アセチル−Ｌ−システイ
ンを ５７.１mg／Kgを経口投与した。投与後、０.１か
ら２.０時間までに採血を行い、血漿中の上記ペネムの
遊離酸濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
により測定し、最高血漿中濃度および血漿中濃度時間曲
線下面積（ＡＵＣ）を求めた。 この結果を以下の表に
示す。
【００１６】表 １ * 配合比は、（１'Ｒ,２"Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−
（１'−ヒドロキシエチル）−２−（２"−テトラヒドロ
フラニル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム・２.５
水和物対Ｎ−アセチル−Ｌ−システインのモル比を示
し、単独投与とは、（１'Ｒ,２"Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−
（１'−ヒドロキシエチル）−２−（２"−テトラヒドロ
フラニル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム・２.５
水和物のみの投与を意味する。 ** 濃度時間曲線下面積
（１'−ヒドロキシエチル）−２−（２"−テトラヒドロ
フラニル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム・２.５
水和物対Ｎ−アセチル−Ｌ−システインのモル比を示
し、単独投与とは、（１'Ｒ,２"Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−
（１'−ヒドロキシエチル）−２−（２"−テトラヒドロ
フラニル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム・２.５
水和物のみの投与を意味する。 ** 濃度時間曲線下面積
【００１７】ペネム類とＮ−アセチル−Ｌ−システイン
を同時に投与した場合、その血漿中濃度時間曲線下面積
はペネム類単独投与時の２.１倍に増加した。
を同時に投与した場合、その血漿中濃度時間曲線下面積
はペネム類単独投与時の２.１倍に増加した。
【００１８】実 施 例 ２ カ プ セ ル 剤 ： （ 組 成 ） （１'Ｒ,２"Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（１'−ヒドロ キシエチル）−２−（２"−テトラヒドロフラニ １００ｍｇ（力価） ル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム・２.５ 水和物 Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン １０ｍｇ 結 晶 セ ル ロ ー ス １０ｍｇ タ ル ク ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ （ 製 法 ）上記組成を１カプセル分の材料として常
法によりカプセル剤を得た。即ち、上記成分を混合し、
この混合物をカプセルに充填し、所望充填量のカプセル
剤を得た。
法によりカプセル剤を得た。即ち、上記成分を混合し、
この混合物をカプセルに充填し、所望充填量のカプセル
剤を得た。
【００１９】実 施 例 ３ 錠 剤 ： （ 組 成 ） （１'Ｒ,２"Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（１'−ヒドロ キシエチル）−２−（２"−テトラヒドロフラニ １００ｍｇ（力価） ル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム・２.５ 水和物 Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン １０ｍｇ 結晶セルロース １０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ （ 製 法 ）上記組成を１錠分の材料として常法によ
り錠剤を得た。即ち、ステアリン酸マグネシウム以外の
成分のすべてを顆粒化し、顆粒にステアリン酸マグネシ
ウムを加え混合した。 この混合物を打錠機を使用し
て、圧縮し、所望重量の錠剤を得た。
り錠剤を得た。即ち、ステアリン酸マグネシウム以外の
成分のすべてを顆粒化し、顆粒にステアリン酸マグネシ
ウムを加え混合した。 この混合物を打錠機を使用し
て、圧縮し、所望重量の錠剤を得た。
【００２０】実 施 例 ４ ド ラ イ シ ロ ッ プ 剤 ： （ 組 成 ） （１'Ｒ,２"Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（１'−ヒドロ キシエチル）−２−（２"−テトラヒドロフラニ １００ｍｇ（力価） ル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム・２.５ 水和物 Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン １０ｍｇ 白 糖 ５５０ｍｇ マ ン ニ ト ー ル ２９１ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｍｇ メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ５ｍｇ （ 製 法 ）上記組成を１ｇ分の材料とし、常法によ
り用時溶解して用いるシロップ剤を得た。 即ち、上記
成分のすべてを顆粒化し、所望含量のドライシロップ剤
を得た。以 上
り用時溶解して用いるシロップ剤を得た。 即ち、上記
成分のすべてを顆粒化し、所望含量のドライシロップ剤
を得た。以 上
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小嶋 拓巳 群馬県邑楽郡千代田町大字赤岩字くらか け2716番地１ サントリー株式会社 医 薬センター内 (56)参考文献 特開 昭63−54322（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/40 A61K 31/198 A61K 31/43 A61P 31/04 A61P 43/00 121 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】 ペネム化合物又はカルバペネム化合物か
ら選ばれる抗菌性物質とＮ−アセチル−Ｌ−システイン
とを含有することを特徴とする経口抗菌剤組成物。 - 【請求項２】 ペネム化合物又はカルバペネム化合物か
ら選ばれる抗菌性物質が一般式（I） 【化１】 〔式中、Ｒ1は、水素原子又は生理的条件下で脱離しう
る水酸基の保護基を、Ｘは、−Ｓ−又は−ＣＨ2−を、
Ｙは−Ｓ−、−（ＣＨ2）n−（ｎは０〜５）、 −Ｏ−又は−Ｎ−を、Ｒ2は、アルキル基、アラルキル
基、アリール基、水素原子、水酸基、アルコキシ基、ス
ルフィド基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カ
ルバメート基もしくは酸素原子、イオウ原子又は窒素原
子を１個〜４個含む複素環を、Ｒ3は、水素原子、薬理
学上許容されうるアルカリ金属又は生理的条件下で脱離
しうるカルボキシル基の保護基を示す〕で表されるペネ
ム又はカルバペネム化合物である請求項第１項記載の経
口抗菌剤組成物。 - 【請求項３】 ペネム化合物又はカルバペネム化合物か
ら選ばれる抗菌性物質が、一般式（Ｉ）中、Ｒ1は、水
素原子又はアリル基、Ｘは、−Ｓ−、Ｙは、単結合、Ｒ
2、はテトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル
基、１,４−ジオキサニル基、５−オキソ−オキソラニ
ル基、２−オキソ−１,３−ジオキソラニル基又は１,３
−ジオキソラニル基を示し、Ｒ3は、水素原子又は薬理
学上許容されうるアルカリ金属もしくは生理的条件下で
脱離しうるカルボキシル基の保護基を示す化合物である
請求項第２項記載の経口抗菌剤組成物。 - 【請求項４】 ペネム化合物又はカルバペネム化合物か
ら選ばれる抗菌性物質が一般式（Ｉ）において、Ｒ
1は、水素原子又はアリル基、Ｘは、−Ｓ−、Ｙは、−
ＣＨ2−、Ｒ2は、酸素原子１個又は２個を環内に有する
５又は６員環のヘテロ脂肪族基を示し、Ｒ3は、水素原
子、薬理学上許容されるアルカリ金属又は生理的条件下
で脱離しうるカルボキシル基の保護基を示す化合物であ
る請求項第２項記載の経口抗菌剤組成物。 - 【請求項５】 ペネム化合物又はカルバペネム化合物か
ら選ばれる抗菌性物質とＮ−アセチル−Ｌ−システイン
又はその塩の配合比（モル比）が１：３〜６０：１であ
る請求項第１項記載の経口抗菌剤組成物。 - 【請求項６】 ペネム化合物又はカルバペネム化合物か
ら選ばれる抗菌性物質、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン
又はその塩および薬剤として使用し得る担体からなる請
求項第１項記載の経口抗菌剤組成物。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3147791A JP3178726B2 (ja) | 1991-02-01 | 1991-02-01 | 抗菌剤組成物 |
| ES01118037T ES2244529T3 (es) | 1991-02-01 | 1992-01-30 | Composiciones antibacterianas orales y metodo para la mejora de la absorcion gastrointestinal de los antibioticos de penemo o carbapenemo. |
| AT92101563T ATE217195T1 (de) | 1991-02-01 | 1992-01-30 | Verwendung von cilastatin, glutathione und n- acetyl-l-cysteine zur herstellung eines arzneimittels zur verbesserung der resorption von carbapenem oder penem antibiotika im magen-darm- trakt |
| DE69233529T DE69233529T2 (de) | 1991-02-01 | 1992-01-30 | Orale antibakterielle Zusammensetzungen und Verfahren zur Verbesserung der Resorption von Penem-oder Carbapenem-Antibiotika im Magen-Darm-Trakt |
| DE69232598T DE69232598T2 (de) | 1991-02-01 | 1992-01-30 | Verwendung von Cilastatin, Glutathione und N-acetyl-L-Cysteine zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der Resorption von Carbapenem oder Penem Antibiotika im Magen-Darm-Trakt |
| EP92101563A EP0497353B1 (en) | 1991-02-01 | 1992-01-30 | Use of cilastatin, glutathione or N-acetyl-L-cysteine for the preparation of a medicament for the improvement of gastrointestinal absorption of penem or carbapenem antibiotics |
| EP01118037A EP1161947B1 (en) | 1991-02-01 | 1992-01-30 | Oral antibacterial compositions and method for the improvement of gastrointestinal absorption of penem or carbapenem antibiotics |
| ES92101563T ES2176179T3 (es) | 1991-02-01 | 1992-01-30 | Composiciones antibacterianas orales y metodo para la mejora de la absorcion gastrointestinal de los antibioticos de penemo o carbapemo. |
| AT01118037T ATE297205T1 (de) | 1991-02-01 | 1992-01-30 | Orale antibakterielle zusammensetzung und verfahren zur verbesserung der resorption von penem oder carbapenem antibiotika im magen-darm- traktus |
| US07/828,571 US5354748A (en) | 1991-02-01 | 1992-01-31 | Oral antibacterial compositions and method for the improvement of gastrointestinal absorption of penem or carbapenem antibiotics |
| US08/425,223 US5637612A (en) | 1991-02-01 | 1995-04-18 | Oral antibacterial compositions and method for the improvement of gastrointestinal absorption of penem or carbapenem antibiotics |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3147791A JP3178726B2 (ja) | 1991-02-01 | 1991-02-01 | 抗菌剤組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04247030A JPH04247030A (ja) | 1992-09-03 |
| JP3178726B2 true JP3178726B2 (ja) | 2001-06-25 |
Family
ID=12332346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3147791A Expired - Fee Related JP3178726B2 (ja) | 1991-02-01 | 1991-02-01 | 抗菌剤組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3178726B2 (ja) |
-
1991
- 1991-02-01 JP JP3147791A patent/JP3178726B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04247030A (ja) | 1992-09-03 |
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