JP3161741B2 - ペネム類の消化管吸収改善剤および改善方法 - Google Patents
ペネム類の消化管吸収改善剤および改善方法Info
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- JP3161741B2 JP3161741B2 JP03147891A JP3147891A JP3161741B2 JP 3161741 B2 JP3161741 B2 JP 3161741B2 JP 03147891 A JP03147891 A JP 03147891A JP 3147891 A JP3147891 A JP 3147891A JP 3161741 B2 JP3161741 B2 JP 3161741B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ペネム系又はカルバペ
ネム系抗生物質（以下、ペネム類という）の消化管吸収
を改善する経口剤および方法に関し、更に詳細には、小
腸上皮細胞に局在するジペプチダーゼの阻害物質を用い
るペネム類の消化管吸収を改善する経口剤および方法に
関する。
ネム系抗生物質（以下、ペネム類という）の消化管吸収
を改善する経口剤および方法に関し、更に詳細には、小
腸上皮細胞に局在するジペプチダーゼの阻害物質を用い
るペネム類の消化管吸収を改善する経口剤および方法に
関する。
【０００２】
【従来の技術】ペネム類は、広範な抗菌スペクトルと強
力な抗菌力を有しており、ペニシリン、セファロスポリ
ンに続く、新しい世代の抗菌剤として積極的に開発が進
められている。
力な抗菌力を有しており、ペニシリン、セファロスポリ
ンに続く、新しい世代の抗菌剤として積極的に開発が進
められている。
【０００３】しかしながらカルバペネム系化合物に関し
ては、消化管からほとんど吸収されないために、実際の
投与形態は静脈内投与による注射剤のみに限定されてい
るのが現状である。 また、ペネム系化合物に関して
は、腎臓が主たる代謝部位であるという事実より、腎臓
に局在するβ−ラクタム加水分解酵素ジペプチダーゼ
（E.C.3.4.13.11)に着目し、該酵素を選択的に阻害する
化学物質（以下、ジペプチダーゼ阻害剤という）を併用
させてペネム系化合物を投与した報告がなされている
（特開昭５８−７７８８５）。該報告には、ジペプチダ
ーゼ阻害剤とペネム系化合物の併用方法として、これら
の二つの化合物を含む医薬組成物の形態として投与する
方法及びこれらの成分を別々に経口、筋肉内或は静脈内
投与のいずれかの投与経路で投与する方法のいずれもが
可能であるとの記載があり、その一つとしてペネム類を
経口投与した併用例もあるが、ジペプチダーゼ阻害剤の
投与方法、投与量及びその結果得られた血中濃度等満足
すべきものではなく、ジペプチダーゼ阻害剤による消化
管吸収の改善を示唆するものでないことは言うまでもな
い。
ては、消化管からほとんど吸収されないために、実際の
投与形態は静脈内投与による注射剤のみに限定されてい
るのが現状である。 また、ペネム系化合物に関して
は、腎臓が主たる代謝部位であるという事実より、腎臓
に局在するβ−ラクタム加水分解酵素ジペプチダーゼ
（E.C.3.4.13.11)に着目し、該酵素を選択的に阻害する
化学物質（以下、ジペプチダーゼ阻害剤という）を併用
させてペネム系化合物を投与した報告がなされている
（特開昭５８−７７８８５）。該報告には、ジペプチダ
ーゼ阻害剤とペネム系化合物の併用方法として、これら
の二つの化合物を含む医薬組成物の形態として投与する
方法及びこれらの成分を別々に経口、筋肉内或は静脈内
投与のいずれかの投与経路で投与する方法のいずれもが
可能であるとの記載があり、その一つとしてペネム類を
経口投与した併用例もあるが、ジペプチダーゼ阻害剤の
投与方法、投与量及びその結果得られた血中濃度等満足
すべきものではなく、ジペプチダーゼ阻害剤による消化
管吸収の改善を示唆するものでないことは言うまでもな
い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】上記のような実情にお
いて、ペネム類の消化管吸収を改善し、経口投与におい
て充分な治療効果をもたらす方法を見いだすことはペネ
ム類の適用範囲を拡大する上で非常に重要なことであ
り、このような技術が求められていた。
いて、ペネム類の消化管吸収を改善し、経口投与におい
て充分な治療効果をもたらす方法を見いだすことはペネ
ム類の適用範囲を拡大する上で非常に重要なことであ
り、このような技術が求められていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、経口投与
されたペネム類の生体内における代謝経路を子細に検討
した結果、ペネム類の吸収率が低いのは、これが小腸上
皮細胞に局在するジペプチダーゼ様酵素（以下、「小腸
上皮細胞由来ジペプチダーゼ」という）により分解され
るためであること、およびこの小腸上皮細胞由来ジペプ
チダーゼを阻害する物質（以下、「ジペプチターゼ阻害
物質」という）を経口投与することにより、ペネム類の
消化管からの吸収が改善されることを見い出し本発明を
完成するに到った。
されたペネム類の生体内における代謝経路を子細に検討
した結果、ペネム類の吸収率が低いのは、これが小腸上
皮細胞に局在するジペプチダーゼ様酵素（以下、「小腸
上皮細胞由来ジペプチダーゼ」という）により分解され
るためであること、およびこの小腸上皮細胞由来ジペプ
チダーゼを阻害する物質（以下、「ジペプチターゼ阻害
物質」という）を経口投与することにより、ペネム類の
消化管からの吸収が改善されることを見い出し本発明を
完成するに到った。
【０００６】すなわち、本発明の第一の目的は、ジペプ
チダーゼ阻害物質を有効成分とするペネム類の消化管吸
収改善用経口剤を提供するものである。また、本発明の
他の目的は、ジペプチダーゼ阻害物質を経口投与するこ
とを特徴とするペネム類の消化管吸収を改善する方法を
提供するものである。
チダーゼ阻害物質を有効成分とするペネム類の消化管吸
収改善用経口剤を提供するものである。また、本発明の
他の目的は、ジペプチダーゼ阻害物質を経口投与するこ
とを特徴とするペネム類の消化管吸収を改善する方法を
提供するものである。
【０００７】本発明で用いられるジペプチダーゼ阻害物
質は、小腸上皮細胞由来ジペプチダーゼを阻害し、その
作用濃度において生体に対し有害でないものであればど
のようなものであっても良い。
質は、小腸上皮細胞由来ジペプチダーゼを阻害し、その
作用濃度において生体に対し有害でないものであればど
のようなものであっても良い。
【０００８】具体的なジペプチダーゼ阻害物質の例とし
ては、例えば次の一般式（I）〜 （IV〕で表される化
合物が挙げられる。
ては、例えば次の一般式（I）〜 （IV〕で表される化
合物が挙げられる。
【０００９】
【化６】
【化７】
【００１０】〔式中、Ｒ1は、水素、炭素数１−６個の
低級アルキル又はジアルキルアミノアルキル、又は薬学
的に許容される陽イオンを示し、Ｒ2とＲ3は、各々炭素
数３−１０個及び１−１５個の炭化水素基を示し、この
Ｒ2又はＲ3の炭化水素鎖のいずれか一方の１−６個の水
素はハロゲン原子で置換されていても良く、又、その非
末端メチレンを酸素又は硫黄（硫黄の酸化型を含む）で
置換されていてもよい。更にＲ3の炭化水素基の末端水
素が水酸基又はチオール基で置換されていてもよく、こ
の水酸基又はチオール基は更にアシル化又はカルバモイ
ル化されていてもよく、このアミノ基は更にまた、アシ
ルアミノ、ウレイド、アミジノ、グアジニノ又は４級窒
素基を含むアルキル又は置換アミノ基等の誘導体となっ
ていても、また、カルボン酸、ホスホン酸又はスルホン
酸基等の酸基、そのエステル、アミド又はシアノで置換
されていてもよい。 ｎは３−５の整数であり、Ｙは水
酸基、オキソ、カルボキシル又はメチルで置換されてい
ても良いヘテロ環又はフェニル基を示す〕
低級アルキル又はジアルキルアミノアルキル、又は薬学
的に許容される陽イオンを示し、Ｒ2とＲ3は、各々炭素
数３−１０個及び１−１５個の炭化水素基を示し、この
Ｒ2又はＲ3の炭化水素鎖のいずれか一方の１−６個の水
素はハロゲン原子で置換されていても良く、又、その非
末端メチレンを酸素又は硫黄（硫黄の酸化型を含む）で
置換されていてもよい。更にＲ3の炭化水素基の末端水
素が水酸基又はチオール基で置換されていてもよく、こ
の水酸基又はチオール基は更にアシル化又はカルバモイ
ル化されていてもよく、このアミノ基は更にまた、アシ
ルアミノ、ウレイド、アミジノ、グアジニノ又は４級窒
素基を含むアルキル又は置換アミノ基等の誘導体となっ
ていても、また、カルボン酸、ホスホン酸又はスルホン
酸基等の酸基、そのエステル、アミド又はシアノで置換
されていてもよい。 ｎは３−５の整数であり、Ｙは水
酸基、オキソ、カルボキシル又はメチルで置換されてい
ても良いヘテロ環又はフェニル基を示す〕
【００１１】
【化８】 〔式中、ｍは１−１０までの整数であり、Ｒ4は、炭素
数１−４個の低級アルキル又はハロゲンを示す〕
数１−４個の低級アルキル又はハロゲンを示す〕
【００１２】
【化９】 〔式中、Ｒ5は水素、低級アルキル基又はアリール基を
示す〕
示す〕
【００１３】上記化合物は、それらの炭素数１−６個の
エステル、薬剤的に使用可能な塩類であっても良く、又
はそのラセミ体、ジアステレオマー等であっても良い。
エステル、薬剤的に使用可能な塩類であっても良く、又
はそのラセミ体、ジアステレオマー等であっても良い。
【００１４】上記化合物のうち、化合物（I）又は（I
I）の例としては、ｚ−２−（２,２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボキサミド）−８−トリメチルアンモニウム
−２−オクテノイン酸、ｚ−２−（２,２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキサミド）−２−ブテノイン酸、ｚ
−２−（２,２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミ
ド）−２−ペンテノイン酸、ｚ−２−（２,２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボキサミド）−２−オクテノイン
酸、ｚ−２−（２,２−ジメチルシクロプロパンカルボ
キサミド）−２−ヘキセノイン酸、ｚ−８−［（カルボ
キシメチル）メチルアミノ］−２−（２,２−ジメチル
シクロプロパンカルボキサミド）−２−オクテノイン
酸、ｚ−８−［（２−アミノ−２−オキソエチル）チ
オ］−２−（２,２−ジメチルシクロプロパンカルボキ
サミド）−２−オクテノイン酸、ｚ−２−（２,２−ジ
メチルシクロプロパンカルボキサミド）−８−［１−
（ホスホノ）エチルアミノ］−２−オクテノイン酸、ｚ
−７−（２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２
−（２,２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）
−２−ヘプテノイン酸、ｚ−８−アセトアミド−２−
（２,２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−
２−オクテノイン酸、ｚ−７−（３−ヒドロキシ−２−
ピリジルチオ）−２−（２,２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキサミド）−２−ヘプテノイン酸、ｚ−（３−
カルボキシ−２−ピリジルチオ）−２−（２,２−ジメ
チルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノイ
ン酸等が、化合物（III）の例としては、（ｚ,ｚ）−
２,１１−ビス（２,２−ジメチルシクロプロパンカルボ
キサミド）−２,１０−ドデカジエンジオン酸等が、化
合物（IV）の例としては、２−ヒドロキシ−２−（ヒド
ロキシカルバモイル）−３−メチルグルタール酸ジナト
リウム、２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシカルバモイ
ル）−３−フェニルグルタール酸ジナトリウム等がそれ
ぞれ挙げられる。これらのうち、ｚ−７−（２−アミノ
−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２,２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノイン
酸（シラスタチン）、その塩またはそれらのラセミ体が
特に好ましい。
I）の例としては、ｚ−２−（２,２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボキサミド）−８−トリメチルアンモニウム
−２−オクテノイン酸、ｚ−２−（２,２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキサミド）−２−ブテノイン酸、ｚ
−２−（２,２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミ
ド）−２−ペンテノイン酸、ｚ−２−（２,２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボキサミド）−２−オクテノイン
酸、ｚ−２−（２,２−ジメチルシクロプロパンカルボ
キサミド）−２−ヘキセノイン酸、ｚ−８−［（カルボ
キシメチル）メチルアミノ］−２−（２,２−ジメチル
シクロプロパンカルボキサミド）−２−オクテノイン
酸、ｚ−８−［（２−アミノ−２−オキソエチル）チ
オ］−２−（２,２−ジメチルシクロプロパンカルボキ
サミド）−２−オクテノイン酸、ｚ−２−（２,２−ジ
メチルシクロプロパンカルボキサミド）−８−［１−
（ホスホノ）エチルアミノ］−２−オクテノイン酸、ｚ
−７−（２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２
−（２,２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）
−２−ヘプテノイン酸、ｚ−８−アセトアミド−２−
（２,２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−
２−オクテノイン酸、ｚ−７−（３−ヒドロキシ−２−
ピリジルチオ）−２−（２,２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキサミド）−２−ヘプテノイン酸、ｚ−（３−
カルボキシ−２−ピリジルチオ）−２−（２,２−ジメ
チルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノイ
ン酸等が、化合物（III）の例としては、（ｚ,ｚ）−
２,１１−ビス（２,２−ジメチルシクロプロパンカルボ
キサミド）−２,１０−ドデカジエンジオン酸等が、化
合物（IV）の例としては、２−ヒドロキシ−２−（ヒド
ロキシカルバモイル）−３−メチルグルタール酸ジナト
リウム、２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシカルバモイ
ル）−３−フェニルグルタール酸ジナトリウム等がそれ
ぞれ挙げられる。これらのうち、ｚ−７−（２−アミノ
−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２,２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノイン
酸（シラスタチン）、その塩またはそれらのラセミ体が
特に好ましい。
【００１５】本発明のペネム類の消化管吸収改善剤（以
下、「吸収改善剤」と略称する）を調製するには、上記
ジペプチダーゼ阻害物質を常法に従って経口用に製剤す
れば良い。 吸収改善剤の剤形としては、錠剤、顆粒
剤、散在、カプセル剤、シロップ剤、液剤等の経口剤の
剤形を挙げることができ、これらの製剤化にあたっては
公知の薬学的に許容される担体を使用することが出来
る。
下、「吸収改善剤」と略称する）を調製するには、上記
ジペプチダーゼ阻害物質を常法に従って経口用に製剤す
れば良い。 吸収改善剤の剤形としては、錠剤、顆粒
剤、散在、カプセル剤、シロップ剤、液剤等の経口剤の
剤形を挙げることができ、これらの製剤化にあたっては
公知の薬学的に許容される担体を使用することが出来
る。
【００１６】使用することのできる担体の例としては、
例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、結晶セルロ
ース等の希釈剤、でんぷん、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース等の結合剤、タル
ク、ステアリン酸及びその塩等の滑沢剤などの固形剤用
担体及び例えば、白糖、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソル
ビトール、キシリトール、グリセリン、アラビアゴム、
トラガント、カルボキシメチルセルロースナトリウム等
の液剤用担体などが挙げられる。
例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、結晶セルロ
ース等の希釈剤、でんぷん、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース等の結合剤、タル
ク、ステアリン酸及びその塩等の滑沢剤などの固形剤用
担体及び例えば、白糖、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソル
ビトール、キシリトール、グリセリン、アラビアゴム、
トラガント、カルボキシメチルセルロースナトリウム等
の液剤用担体などが挙げられる。
【００１７】本発明の吸収改善剤は、ペネム類の投与時
に同時に投与しても、また、これと異なる時に投与して
も良い。
に同時に投与しても、また、これと異なる時に投与して
も良い。
【００１８】また、その投与量は、小腸上皮細胞由来ジ
ペプチダーゼを阻害し、かつ、生体に毒性を示さない範
囲であれば良い。ジペプチダーゼ阻害物質の投与量は、
用いるジペプチダーゼ阻害物質の種類によって大きく変
わるが、例えば、ジペプチダーゼ阻害物質としてシラス
タチンを用いたときは、大人一人当たり２〜６０ｍｇ／
日程度とすることが好ましい。
ペプチダーゼを阻害し、かつ、生体に毒性を示さない範
囲であれば良い。ジペプチダーゼ阻害物質の投与量は、
用いるジペプチダーゼ阻害物質の種類によって大きく変
わるが、例えば、ジペプチダーゼ阻害物質としてシラス
タチンを用いたときは、大人一人当たり２〜６０ｍｇ／
日程度とすることが好ましい。
【００１９】更に、本発明の吸収改善剤によりその吸収
が向上するペネム類としては、下記一般式（V）
が向上するペネム類としては、下記一般式（V）
【化１０】 〔式中、Ｒ6は、水素原子又は生理的条件下で脱離しう
る水酸基の保護基を、Ｘは、−Ｓ−又は−ＣＨ2−を、
Ｙは−Ｓ−、−（ＣＨ2）l −（lは０〜５の数）、−Ｏ
−又は−Ｎ−を示し、Ｒ7は、アルキル基、アラルキル
基、アリール基、水素原子、水酸基、アルコキシ基、ス
ルフィド基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カ
ルバメート基または酸素原子、イオウ原子若しくは窒素
原子を１個〜４個含む複素環を、Ｒ8は、水素原子、薬
理学上許容されうるアルカリ金属又は生理的条件下で脱
離しうるカルボキシル基の保護基を示す〕で表される化
合物を挙げることができる。
る水酸基の保護基を、Ｘは、−Ｓ−又は−ＣＨ2−を、
Ｙは−Ｓ−、−（ＣＨ2）l −（lは０〜５の数）、−Ｏ
−又は−Ｎ−を示し、Ｒ7は、アルキル基、アラルキル
基、アリール基、水素原子、水酸基、アルコキシ基、ス
ルフィド基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カ
ルバメート基または酸素原子、イオウ原子若しくは窒素
原子を１個〜４個含む複素環を、Ｒ8は、水素原子、薬
理学上許容されうるアルカリ金属又は生理的条件下で脱
離しうるカルボキシル基の保護基を示す〕で表される化
合物を挙げることができる。
【００２０】
【発明の効果】本発明の吸収改善剤および改善方法によ
れば、これまで消化管からほとんど吸収されないために
制限を受けていたペネム類の投与経路を経口投与にまで
拡大することができる。また、わずかに消化管から吸収
されていたペネム類においても、消化管吸収を従来以上
に増大せしめることができ、従来より低用量でより有効
な治療効果を期待することが出来る。従って、本発明の
吸収改善剤および改善方法はペネム類の適用範囲、適用
分野を広げる意味で極めて重要なものである。
れば、これまで消化管からほとんど吸収されないために
制限を受けていたペネム類の投与経路を経口投与にまで
拡大することができる。また、わずかに消化管から吸収
されていたペネム類においても、消化管吸収を従来以上
に増大せしめることができ、従来より低用量でより有効
な治療効果を期待することが出来る。従って、本発明の
吸収改善剤および改善方法はペネム類の適用範囲、適用
分野を広げる意味で極めて重要なものである。
【００２１】
【実施例】次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明
するが、本発明は、これらの実施例になんら制約される
ものでない。
するが、本発明は、これらの実施例になんら制約される
ものでない。
【００２２】実 施 例 １ 小腸におけるジペプチダーゼの局在部位を以下の方法に
より調べた。ラット小腸をザンボニ固定液にて灌流固定
し、常法に従いパラフィン切片を作製した。 一次抗体
としてヒト腎臓から精製したジペプチダーゼに対する家
兎抗血清、二次抗体としてパーオキシダーゼ標識した抗
家兎IgG山羊IgGを用い、発色基質として３,３−ジアミ
ノベンジジンを使用した。
より調べた。ラット小腸をザンボニ固定液にて灌流固定
し、常法に従いパラフィン切片を作製した。 一次抗体
としてヒト腎臓から精製したジペプチダーゼに対する家
兎抗血清、二次抗体としてパーオキシダーゼ標識した抗
家兎IgG山羊IgGを用い、発色基質として３,３−ジアミ
ノベンジジンを使用した。
【００２３】この結果から、ラット小腸にジペプチダー
ゼが存在し、その局在部位は上皮細胞刷子縁膜であるこ
とが明らかとなった（参考写真参照）。
ゼが存在し、その局在部位は上皮細胞刷子縁膜であるこ
とが明らかとなった（参考写真参照）。
【００２４】実 施 例 ２ ラット小腸単離上皮細胞におけるペネム類の分解を以下
の方法により調べた。クエン酸法（ザ ジャーナル オ
ブ バイオロジカルケミストリー、２４８巻、２３５６
−２５４１頁、１９７３）によりラット小腸から上皮細
胞を単離した。この単離上皮細胞を緩衝液中に懸濁し
（２５％、W/V）、これにペネム類として（１'Ｒ,２"
Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（１'−ヒドロキシエチル）−２
−（２"−テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボ
ン酸ナトリウム・２.５水和物（９μｇ／ｍｌ）、ジペ
プチダーゼ阻害物質としてシラスタチン（３５μｇ／ｍ
ｌ）を添加し、３７℃、６０分間保温後の遠心上清中に
残存する上記ペネムの遊離酸を高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）にて測定した。 個の結果を表１に示
す。
の方法により調べた。クエン酸法（ザ ジャーナル オ
ブ バイオロジカルケミストリー、２４８巻、２３５６
−２５４１頁、１９７３）によりラット小腸から上皮細
胞を単離した。この単離上皮細胞を緩衝液中に懸濁し
（２５％、W/V）、これにペネム類として（１'Ｒ,２"
Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（１'−ヒドロキシエチル）−２
−（２"−テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボ
ン酸ナトリウム・２.５水和物（９μｇ／ｍｌ）、ジペ
プチダーゼ阻害物質としてシラスタチン（３５μｇ／ｍ
ｌ）を添加し、３７℃、６０分間保温後の遠心上清中に
残存する上記ペネムの遊離酸を高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）にて測定した。 個の結果を表１に示
す。
【００２５】表 １ * （１'Ｒ,２"Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（１'−ヒドロキ
シエチル−２−（２"−テトラヒドロフラニル）ペネム
−３−カルボン酸ナトリウム・２.５水和物の単独投与
を意味する。
シエチル−２−（２"−テトラヒドロフラニル）ペネム
−３−カルボン酸ナトリウム・２.５水和物の単独投与
を意味する。
【００２６】シラスタチンの添加により、上記ペネムカ
ルボン酸塩の分解が阻害されることが明らである。
ルボン酸塩の分解が阻害されることが明らである。
【００２７】実 施 例 ３ ラットにおけるペネム類とシラスタチン同時投与による
吸収率の改善を、以下に示す実験により調べた。（１'
Ｒ,２"Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（１'−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２"−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸ナトリウム・２.５水和物とシラスタチン
を１：１〜２０００：１で配合（モル比）し、経口抗菌
組成物を調製した。 この組成物を、７週令スプラーグ
・ドウリー系雄性ラットに上記ペネムカルボン酸塩の投
与量として５７.１ｍｇ（力価）／ｋｇとなるように経
口投与した。 投与後０.１から２.０時間にわたり採血
を行い、血漿中の上記ペネムの遊離酸濃度をＨＰＬＣに
より測定し、最高血漿中濃度および濃度時間曲線下面積
（ＡＵＣ）を求めた。 また、１１.４ｍｇ／ｋｇの上記
ペネムカルボン酸塩を単独で静脈内投与したときに血漿
中に残存する該化合物の濃度時間曲線下面積（ＡＵＣi
v）を１００％とし、経口投与後に血漿中に存在する該
化合物の濃度時間曲線下面積（ＡＵＣpo）より、以下の
式に従って経口吸収率を算出した。 経口吸収率（％）＝ＡＵＣpo／ＡＵＣiv×１１.４／５
７.１×１００ この結果を以下の表２に示す。
吸収率の改善を、以下に示す実験により調べた。（１'
Ｒ,２"Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（１'−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２"−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸ナトリウム・２.５水和物とシラスタチン
を１：１〜２０００：１で配合（モル比）し、経口抗菌
組成物を調製した。 この組成物を、７週令スプラーグ
・ドウリー系雄性ラットに上記ペネムカルボン酸塩の投
与量として５７.１ｍｇ（力価）／ｋｇとなるように経
口投与した。 投与後０.１から２.０時間にわたり採血
を行い、血漿中の上記ペネムの遊離酸濃度をＨＰＬＣに
より測定し、最高血漿中濃度および濃度時間曲線下面積
（ＡＵＣ）を求めた。 また、１１.４ｍｇ／ｋｇの上記
ペネムカルボン酸塩を単独で静脈内投与したときに血漿
中に残存する該化合物の濃度時間曲線下面積（ＡＵＣi
v）を１００％とし、経口投与後に血漿中に存在する該
化合物の濃度時間曲線下面積（ＡＵＣpo）より、以下の
式に従って経口吸収率を算出した。 経口吸収率（％）＝ＡＵＣpo／ＡＵＣiv×１１.４／５
７.１×１００ この結果を以下の表２に示す。
【００２８】表 ２ * 配合比は、（１'Ｒ,２"Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（１'
−ヒドロキシエチル）−２−（２"−テトラヒドロフラ
ニル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム・２.５水和
物対シラスタチンのモル比を示し、単独投与とは、
（１'Ｒ,２"Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（１'−ヒドロキシエ
チル）−２−（２"−テトラヒドロフラニル）ペネム−
３−カルボン酸ナトリウム・２.５水和物のみの投与を
意味する。
−ヒドロキシエチル）−２−（２"−テトラヒドロフラ
ニル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム・２.５水和
物対シラスタチンのモル比を示し、単独投与とは、
（１'Ｒ,２"Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（１'−ヒドロキシエ
チル）−２−（２"−テトラヒドロフラニル）ペネム−
３−カルボン酸ナトリウム・２.５水和物のみの投与を
意味する。
【００２９】この結果から明らかなように、上記ペネム
カルボン酸塩に対し１／２０００という少量のシラスタ
チンの同時経口投与により、経口吸収率はは単独投与の
２.５倍に増加し、１／１００量のシラスタチンの同時
投与で９３％という高い経口吸収率を示した。
カルボン酸塩に対し１／２０００という少量のシラスタ
チンの同時経口投与により、経口吸収率はは単独投与の
２.５倍に増加し、１／１００量のシラスタチンの同時
投与で９３％という高い経口吸収率を示した。
【００３０】実 施 例 ４ イヌにおけるペネム類とシラスタチン同時投与による吸
収率の改善を、以下に示す実験により調べた。（１'Ｒ,
２"Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（１'−ヒドロキシエチル）−
２−（２"−テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カル
ボン酸ナトリウム・２.５水和物とシラスタチンを１２.
６：１又は１２６：１（モル比）、即ち１カプセル当り
７５ｍｇの上記ペネムカルボン酸と７.５又は０.７５ｍ
ｇのシラスタチンの混合粉末をカプセルに充填し、カプ
セル剤を調製した。 このカプセル剤１個を成犬に経口
投与し、投与後０.２５から４時間にわたり採血を行
い、血漿中の上記ペネムの遊離酸濃度をＨＰＬＣにより
測定した。 また、投与後２４時間までの尿を採取し、
尿中の上記ペネムの遊離酸濃度をＨＰＬＣにより測定し
た。
収率の改善を、以下に示す実験により調べた。（１'Ｒ,
２"Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（１'−ヒドロキシエチル）−
２−（２"−テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カル
ボン酸ナトリウム・２.５水和物とシラスタチンを１２.
６：１又は１２６：１（モル比）、即ち１カプセル当り
７５ｍｇの上記ペネムカルボン酸と７.５又は０.７５ｍ
ｇのシラスタチンの混合粉末をカプセルに充填し、カプ
セル剤を調製した。 このカプセル剤１個を成犬に経口
投与し、投与後０.２５から４時間にわたり採血を行
い、血漿中の上記ペネムの遊離酸濃度をＨＰＬＣにより
測定した。 また、投与後２４時間までの尿を採取し、
尿中の上記ペネムの遊離酸濃度をＨＰＬＣにより測定し
た。
【００３１】経口投与後に血漿中に存在する該化合物の
濃度時間曲線下面積（ＡＵＣpo）を、１０ｍｇ／ｋｇの
上記ペネムカルボン酸塩を単独で静脈内投与したときの
濃度時間曲線下面積（ＡＵＣiv）と比較し、ＡＵＣivを
１００％とした時の、ＡＵＣpoの割合を、以下の式によ
り算出し、経口吸収率Ａとした。 同様に、１０ｍｇ／
ｋｇの上記ペネムカルボン酸塩を単独で静脈内投与した
ときの尿中排泄率（Ｕiv）を１００％とし、経口投与時
の尿中排泄率（Ｕpo）より、以下の式により経口吸収率
Ｂを算出した。 経口吸収率 Ａ（％）＝ＡＵＣpo／ＡＵＣiv×１０／７
５×１００ 経口吸収率 Ｂ（％）＝Ｕpo／Ｕiv×１００ この結果を以下の表３に示す。
濃度時間曲線下面積（ＡＵＣpo）を、１０ｍｇ／ｋｇの
上記ペネムカルボン酸塩を単独で静脈内投与したときの
濃度時間曲線下面積（ＡＵＣiv）と比較し、ＡＵＣivを
１００％とした時の、ＡＵＣpoの割合を、以下の式によ
り算出し、経口吸収率Ａとした。 同様に、１０ｍｇ／
ｋｇの上記ペネムカルボン酸塩を単独で静脈内投与した
ときの尿中排泄率（Ｕiv）を１００％とし、経口投与時
の尿中排泄率（Ｕpo）より、以下の式により経口吸収率
Ｂを算出した。 経口吸収率 Ａ（％）＝ＡＵＣpo／ＡＵＣiv×１０／７
５×１００ 経口吸収率 Ｂ（％）＝Ｕpo／Ｕiv×１００ この結果を以下の表３に示す。
【００３２】表 ３ * 配合比は、（１'Ｒ,２"Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（１'
−ヒドロキシエチル）−２−（２"−テトラヒドロフラ
ニル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム・２.５水和
物対シラスタチンのモル比を示し、単独投与とは、
（１'Ｒ,２"Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（１'−ヒドロキシエ
チル）−２−（２"−テトラヒドロフラニル）ペネム−
３−カルボン酸ナトリウム・２.５水和物のみの投与を
意味する。** 尿中排泄率は、投与後２４時間までの上
記ペネムカルボン酸塩の尿中排泄率を示す。
−ヒドロキシエチル）−２−（２"−テトラヒドロフラ
ニル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム・２.５水和
物対シラスタチンのモル比を示し、単独投与とは、
（１'Ｒ,２"Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（１'−ヒドロキシエ
チル）−２−（２"−テトラヒドロフラニル）ペネム−
３−カルボン酸ナトリウム・２.５水和物のみの投与を
意味する。** 尿中排泄率は、投与後２４時間までの上
記ペネムカルボン酸塩の尿中排泄率を示す。
【００３３】この結果から明らかなように、上記ペネム
カルボン酸塩に対し１／１２６という少量のシラスタチ
ンの同時経口した時の経口吸収率は、濃度時間曲線下面
積か算出して７６.４％、尿中排泄率から８８.９％と算
出され、単独投与の各々２.３、２.３倍に増加した。以
上
カルボン酸塩に対し１／１２６という少量のシラスタチ
ンの同時経口した時の経口吸収率は、濃度時間曲線下面
積か算出して７６.４％、尿中排泄率から８８.９％と算
出され、単独投与の各々２.３、２.３倍に増加した。以
上
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小嶋 拓巳 群馬県邑楽郡千代田町大字赤岩字くらか け2716番地１ サントリー株式会社 医 薬センター内 (56)参考文献 特開 昭58−77885（ＪＰ，Ａ) 日本農芸化学会誌，第59巻，第４号, 第397〜403頁 農学集報，第31巻，第２号，第83〜89 頁 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 45/06 A61K 31/198 A61K 31/43 A61P 31/04 A61P 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 シラスタチン、その塩またはそれらのラ
セミ体を有効成分とするペネム系又はカルバペネム系抗
生物質の消化管吸収改善用経口剤。 - 【請求項２】 消化管吸収が改善されるペネム系又はカ
ルバペネム系抗生物質が一般式（V） 【化５】 〔式中、Ｒ6は、水素原子又は生理的条件下で脱離しう
る水酸基の保護基を、Ｘは、−Ｓ−又は−ＣＨ2−を、
Ｙは−Ｓ−、−（ＣＨ2）l −（lは０〜５の数）、−Ｏ
−又は−Ｎ−を示し、Ｒ7は、アルキル基、アラルキル
基、アリール基、水素原子、水酸基、アルコキシ基、ス
ルフィド基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カ
ルバメート基または酸素原子、イオウ原子若しくは窒素
原子を１個〜４個含む複素環を、Ｒ8は、水素原子、薬
理学上許容されうるアルカリ金属又は生理的条件下で脱
離しうるカルボキシル基の保護基を示す〕で表されるペ
ネム又はカルバペネム化合物である請求項第１項記載の
消化管吸収改善用経口剤。 - 【請求項３】 一般式（V）のペネム系又はカルバペネ
ム系抗生物質において、Ｒ6は水素原子又はアリル基、
Ｘは−Ｓ−、Ｙは単結合であり、Ｒ7はテトラヒドロフ
リル基、テトラヒドロピラニル基、１,４−ジオキサニ
ル基、５−オキソ−オキソラニル基、２−オキソ−１,
３−ジオキソラニル基又は１,３−ジオキソラニル基、
Ｒ8は、水素原子、薬理学上許容されうるアルカリ金属
又は生理的条件下で脱離しうるカルボキシル基の保護基
である請求項第２項記載の消化管吸収改善用経口剤。 - 【請求項４】 一般式（V）のペネム系又はカルバペネ
ム系抗生物質において、Ｒ5は水素原子又はアリル基、
Ｘは、−Ｓ−、Ｙは−ＣＨ2−、Ｒ6は酸素原子１個又は
２個を環内に有する５又は６員環のヘテロ脂肪族基であ
り、Ｒ7 は、水素原子、薬理学上許容されうるアルカ
リ金属又は生理的条件下で脱離しうるカルボキシル基の
保護基である請求項第２項記載の消化管吸収改善用経口
剤。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03147891A JP3161741B2 (ja) | 1991-02-01 | 1991-02-01 | ペネム類の消化管吸収改善剤および改善方法 |
| EP01118037A EP1161947B1 (en) | 1991-02-01 | 1992-01-30 | Oral antibacterial compositions and method for the improvement of gastrointestinal absorption of penem or carbapenem antibiotics |
| DE69232598T DE69232598T2 (de) | 1991-02-01 | 1992-01-30 | Verwendung von Cilastatin, Glutathione und N-acetyl-L-Cysteine zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der Resorption von Carbapenem oder Penem Antibiotika im Magen-Darm-Trakt |
| ES92101563T ES2176179T3 (es) | 1991-02-01 | 1992-01-30 | Composiciones antibacterianas orales y metodo para la mejora de la absorcion gastrointestinal de los antibioticos de penemo o carbapemo. |
| AT01118037T ATE297205T1 (de) | 1991-02-01 | 1992-01-30 | Orale antibakterielle zusammensetzung und verfahren zur verbesserung der resorption von penem oder carbapenem antibiotika im magen-darm- traktus |
| AT92101563T ATE217195T1 (de) | 1991-02-01 | 1992-01-30 | Verwendung von cilastatin, glutathione und n- acetyl-l-cysteine zur herstellung eines arzneimittels zur verbesserung der resorption von carbapenem oder penem antibiotika im magen-darm- trakt |
| EP92101563A EP0497353B1 (en) | 1991-02-01 | 1992-01-30 | Use of cilastatin, glutathione or N-acetyl-L-cysteine for the preparation of a medicament for the improvement of gastrointestinal absorption of penem or carbapenem antibiotics |
| ES01118037T ES2244529T3 (es) | 1991-02-01 | 1992-01-30 | Composiciones antibacterianas orales y metodo para la mejora de la absorcion gastrointestinal de los antibioticos de penemo o carbapenemo. |
| DE69233529T DE69233529T2 (de) | 1991-02-01 | 1992-01-30 | Orale antibakterielle Zusammensetzungen und Verfahren zur Verbesserung der Resorption von Penem-oder Carbapenem-Antibiotika im Magen-Darm-Trakt |
| US07/828,571 US5354748A (en) | 1991-02-01 | 1992-01-31 | Oral antibacterial compositions and method for the improvement of gastrointestinal absorption of penem or carbapenem antibiotics |
| US08/425,223 US5637612A (en) | 1991-02-01 | 1995-04-18 | Oral antibacterial compositions and method for the improvement of gastrointestinal absorption of penem or carbapenem antibiotics |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03147891A JP3161741B2 (ja) | 1991-02-01 | 1991-02-01 | ペネム類の消化管吸収改善剤および改善方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04247035A JPH04247035A (ja) | 1992-09-03 |
| JP3161741B2 true JP3161741B2 (ja) | 2001-04-25 |
Family
ID=12332375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03147891A Expired - Fee Related JP3161741B2 (ja) | 1991-02-01 | 1991-02-01 | ペネム類の消化管吸収改善剤および改善方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3161741B2 (ja) |
-
1991
- 1991-02-01 JP JP03147891A patent/JP3161741B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 日本農芸化学会誌，第５９巻，第４号，第３９７〜４０３頁 |
| 農学集報，第３１巻，第２号，第８３〜８９頁 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04247035A (ja) | 1992-09-03 |
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