KR20210068498A - 위장 질환을 치료하기 위한 화합물 및 방법 - Google Patents

위장 질환을 치료하기 위한 화합물 및 방법 Download PDF

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웨일 엔. 엘-나셰프
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더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
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Abstract

본 개시는 약물작용발생단에 결합되면 약물작용발생단이 1 차 통과 대사를 하는 화학적 부분에 관한 것이다. 1 차 대사를 행함으로써, 약물작용발생단은 생체 이용률이 낮아질 수 있다. 이러한 화합물 및 관련 약제학적 조성물은 위장관을 초월하여 전신 순환을 최소화하면서 당뇨병성 및 비당뇨병성 위장 장애의 표적 치료에 사용될 수 있다.

Description

위장 질환을 치료하기 위한 화합물 및 방법
관련 출원
본 출원은 2018 년 9 월 28 일에 출원된 미국 가특허출원 제62/738,162호의 우선권을 주장하며, 이 출원의 전문은 본 명세서에서 참조로 포함된다.
2형 당뇨병(DM2)은 미국에 사는 모든 사람의 최대 12%에 영향을 미치는 것으로 추정되고 있다.1 불행하게도, DM2 발생률은 특히 소아 집단에서 증가하고 있다.2 DM2의 대사 및 혈관 후유증은 잘 알려져 있지만, DM2의 환자는 위 (위부전 마비), 소장 (소장 세균 이상 증식[SIBO]) 및 결장 (느린 통과 변비)을 수반할 수 있는 장 신경 병증을 앓고 있다.3-6 이들 증상은 생활의 질을 파괴하고 영양을 방해할 수 있으며, 이는 정상 혈당을 달성하려는 노력을 복잡하게 한다.3-7 이러한 위장 증상의 유병률은 충분히 확립되어 있지 않지만, 연구에 따르면 당뇨병 환자의 최대 20%가 위의 운동성을 변화시켰으며8, 또한 당뇨병성 위부전 마비로 인한 입원율은 1995 년과 2004 년 사이에 158% 증가했다고 평가하고 있다.9 현재 미국에서 위부전 마비에 이용할 수 있는 의료 요법 중 일부는 영구적인 신경학적 합병증 (지연 운동 이상증)의 위험을 수반하며10-12, 반면 SIBO 치료는 비용이 많이 들고 내구성이 떨어지지만 6,13, 환자의 대다수가 재발할 것으로 예상된다.
따라서 당뇨병성 및 비당뇨성 위장병을 치료하기 위한 추가 조성물을 개발할 필요가 있다.
본 개시는 내강 위장관으로 이루어진 체내에 약용 구획을 생성하는 것으로, 약물이 전신 순환에 있어서 낮은 농도(예, 유효 농도의 50% 미만 또는 심지어 유효 농도의 10% 미만)를 가지면서 치료적 유효량(원하는 치료 효과를 이끌어내기에 충분한 화합물의 농도)을 달성하는 것에 관한 것이다. 특정의 실시형태에 있어서, 본 개시는 약물작용발생단(pharmacophore) 및 표적화 부분(targeting moiety)을 포함하는 화합물로서, 상기 표적화 부분은 약물작용발생단이, 바람직하게는 상당한 정도까지, 예를 들어, 화합물의 혈장 레벨이 유효 농도 미만, 바람직하게는 유효 농도의 50% 미만, 또는 심지어 유효 농도의 10% 미만으로 유지될 정도로, 1차 통과를 하는 화합물에 관한 것이다.
본 개시는 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물뿐만 아니라, 상기 화합물을 투여하는 방법, 예를 들어, 당뇨병 또는 비당뇨병성 위장 장애를 앓고있는 대상체에게 상기 화합물을 투여하는 방법에 관한 것이다.
본 개시는 또한 이러한 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 당뇨병성 또는 비당뇨병성 위장 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 개시는 화학적 부분(chemical moiety)으로서, 상기 부분이 약물작용발생단에 공유결합되면, 상기 표적화 부분은 약물작용발생단이 바람직하게는 상당한 정도까지 1차 통과 대사를 행하고, 예를 들어, 화합물의 혈장 레벨이 유효 농도 미만, 바람직하게는 유효 농도의 50% 미만, 또는 심지어 유효 농도의 10% 미만으로 유지되도록 하는 부분에 관한 것이다.
특정의 실시양태에 있어서, 본 개시의 화합물은 DM2의 특정의 합병증을 치료하는데, 예를 들면 DM2의 상기 합병증에 특이적인 근본적인 병태 생리학을 치료하는데 사용할 수 있다.
본 개시의 화합물로 치료될 수 있는 DM2의 합병증에는 위부전 마비, SIBO 및 변비가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
상기 화합물은 위부전 마비 증상, SIBO 증상 및/또는 변비 증상이 있는 당뇨병 환자를 포함하지만 이에 제한되지 않는 당뇨병 환자를 치료하거나 또는 유사한 증상을 가진 비당뇨성 환자를 치료하는데 사용될 수 있다.
상기 화합물은 위장관 내에서 작용하고, 간에서 신속하게 처리되고, 전신 순환에 도달하기 전에 환자의 문맥 순환으로부터 제거되도록 설계됨으로써, 전신 부작용을 경감 또는 제거한다.
본 개시의 화합물은 매일 1 회 이상, 예를 들어 매 식사 직전, 식사와 함께 또는 식사 후에 경구투여 될 수 있다.
또한, 상기 화합물은 환자의 상태 및/또는 증상에 따라 활성 성분이 위장관의 표적 성분 (예를 들면, 위 대 소장 대 결장)에서 선택적으로 방출되도록 제형화 될 수 있다.
특정의 실시형태에 있어서, 본 개시는 약물 단 및 표적화 부분을 포함하는 화합물로서, 상기 표적화 부분은 약물작용발생단 및 표적화 부분을 포함하는 화합물로서, 상기 표적화 부분은 약물작용발생단이, 예를 들어 간 내에서, 현저한 통과 대사를 행하는 화합물에 관한 것이다.
현저한 1 차 대사를 행함으로써, 약물작용발생단은 전신적으로 생체 이용성을 낮게 만들어, 예를 들어, 전신 순환에의 노출을 제한하여, 위장관을 약물작용발생단에 선택적으로 노출시킬 수 있다.
전신 생체 이용률은 전신 순환에 접근할 수 있는 비혈관 경로에 의해 투여되는 약물의 비율을 나타내는 중요한 약물동태학적 파리미터이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "전신 생체 이용률"은 당 업계에서 인식되고 물질 또는 그의 활성 부분이 제약 형태로부터 전달되고 전신 순환에서 이용 가능하게 되는 정도 및 속도를 의미한다14. 전신 생체 이용률은 AUC, Cmax 및 Tmax와 같은 약물동태학적 파라미터를 측정하는데 사용되는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당 업계에 알려진 임의의 적합한 수단을 사용하여 측정할 수 있다.
다양한 실시형태에 있어서, 전신 생체 이용률은 10% 미만, 5% 미만, 또는 심지어 1% 미만이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 백분율로 표시되는 전신 생체 이용률은 섭취된 몰 질량의 백분율을 의미한다.
전신 생체 이용률(%)은 당 업계에 알려진 임의의 적합한 수단을 이용하여 측정할 수 있다.
예를 들어, 전신 생체 이용률은 문맥 (간 전) 및 상대 정맥/우심방 (간 후)을 샘플링하여 전신 생체 이용률을 평가할 수 있다.
또한 화합물에 따라, 분해를 방지하기 위해 새로 채취한 혈액에 프로테아제 억제제를 첨가할 수 있다.
예를 들어, 소 췌장의 기본적인 트립신 억제제 ("아프로티닌"이라고도 알려져 있음)를 첨가하여 펩티드를 분해로부터 보호할 수 있다.
특정의 실시형태에 있어서, 표적화 부분은 적어도 하나의 질산염 에스테르(-ONO2)기, 바람직하게는 적어도 2 개의 질산염 에스테르기를 포함한다.
이러한 특정의 실시형태에 있어서, 표적화 부분은 다음 식으로부터 선택된다:
Figure pct00001
상기 식중 n, p, 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이며;
m은 0 내지 5의 정수이다.
예를 들면, 표적화 부분은
Figure pct00002
일 수 있으며, 예를 들면, m은 1 내지 5의 정수이다.
대안적으로 표적화 부분은
Figure pct00003
일 수 있다.
이렇나 특정의 실시형태에 있어서, n은 1이다.
이러한 다른 실시형태에 있어서, n은 2 내지 4의 정수이다.
마찬가지로, 표적화 부분은
Figure pct00004
일 수 있으며, 예를 들면 p 및 q는 각각 1이다.
추가의 다른 실시형태에 있어서, 표적화 부분은 적어도 3개의 질산염 에스테르기를 포함한다.
예를 들면, 표적화 부분은
Figure pct00005
일 수 있으며, r은 1 내지 6, 예를 들면 2 내지 6의 정수이다.
특정의 바람직한 실시형태에서, 표적화 부분은 담즙산, 예를 들어 우르소데옥시콜산의 잔기를 포함한다.
특정의 이론으로 구속되는 것을 원하지 않지만, 담즙산을 사용하면 장간 순환을 촉진하는 추가의 이점이 있으며, 따라서 위장관 내강 구획 내의 생체 이용률을 증가시킬 수 있다고 사료된다.
약물작용발생단 및 표적화 부분은 직접 연결되거나, 또는 연결 부분을 통해, 예를 들어 알킬 사슬 및/또는 생리학적 조건 하에서 쉽게 절단되지 않는 결합을 포함하는 하나 이상의 작용기, 예를 들어 아미드, 우레아, 카바메이트, 에테르, 아민, 설폰 및 헤테로사이클 (예를 들어, 니트릴 옥사이드, 아지드 등과 알킨의 [3+2] 고리화 부가 등의 클릭 화학에 의해 형성된 헤테로사이클)을 통해 연결될 수 있다.
적합한 약물작용발생단은 바람직하게는 선택적 기준으로 생물학적 수용체와 상호 작용 (예를 들어, 활성화 또는 비활성화, 작용 또는 길항)할 수 있는 화학적 부분을 포함한다.
일부 실시형태에 있어서, 약물작용발생단은 본질적으로 화합물의 나머지 부분에 공유결합되는 약물 분자이며; 즉, 약물작용발생단은 상기 부분에 결합되면 화합물의 일부로서 표적화하는 수용체와 상호작용하는 능력을 유지하며, 그 자체로 생물학적 활성을 갖는다.
특정의 실시형태에 있어서, 약물작용발생단은 항 당뇨병 약제의 잔기, 예를컨대 들어 디펩티딜 펩티다제-4 억제제, 글루카곤-유사 펩티드-1 작용제, 글루카곤 수용체 길항제 또는 글루카곤-유사 펩티드-2 작용제이며; 추가 약물작용발생단은 운동촉진제, 면역 조절제, 염증 조절약 또는 항신생물제의 잔기일 수 있다.
특정의 실시형태에 있어서, 항 당뇨병 약제는 글루카곤 수용체 길항제, 예를 들어 이소세린, 베타-알라닌 유도체, 바이사이클릭 19-잔기 펩타이드 BI-32169, Des-His1- [Glu9]글루카곤 아미드, 5-히드록시알킬-4-페닐 피리딘, N-[3-카노-6-(1,1-디메틸프로필)-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티엔-2-일]-2-에틸부타미드, Skyrin 및 NNC 250926이다. 이소세린은 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00006
일부 측면에서, 글루카곤 수용체 길항제는 NNC 250926이다. NNC 250926은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00007
약물작용발생단이 NNC 250926인 본 개시에 따른 화합물의 예는 다음 식을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다:
Figure pct00008
당업자는 생물활성 약물 화합물이 본 명세서에서 설명되는 바와 같이 다양한 공간적 배치 중 임의의 하나 및 다양한 치환 가능한 위치 중 임의의 하나에서 본 발명의 화합물에 약물작용발생단으로서 혼입될 수 있음을 이해할 것이다. 당업자는 어떠한 배치 및 연결성이 소정의 용도에 대해 허용 가능한 생물학적 활성을 나타내는지를 결정하기 위해 다수의 이러한 화합물을 용이하게 합성할 수 있다. 예시적인 실시형태에서, 적절한 배향 및 연결성을 갖는 약물발생작용단을 갖는 화합물은 모 생물학적 활성 약물 화합물의 생물학적 활성 유형을 유지하지만, 약물발생작용단을 포함하는 화합물의 활성은 모 생물 활성 약물 화합물의 활성보다 강하거나 약할 수 있다.
특정의 실시형태에서, 적절한 배향 및 연결성은 약물발생작용단이 모 화합물의 생물학적 활성의 적어도 99 %, 98 %, 95 %, 90 %, 85 %, 80 %, 75 % 70 %, 65 %, 60 %, 55 % 또는 50 %를 나타낼 때 결정된다.
전형적으로, 본 개시의 화합물은, 예를 들어, 약물발생작용단이 낮은 전신 생체 이용률을 갖도록, 간에서 1 차 통과 대사에 실질적으로 민감하도록 구성된다. 예를 들어, 표적화 부분의 스캐폴드에 약물발생작용단을 연결하는 결합은 바람직하게는 생리학적 조건 (예를 들면, 에스테르, 티오에스테르, 아세탈, 케탈 또는 기타 산 또는 염기 불안정 결합이 결여되어 있음)하에서 가수 분해되지 않는다.
특정 실시형태에서, 약물작용발생단은 문맥 순환으로부터 전신 순환으로의 전환을 제한하고, 예를 들어, 장을 통한 흡수를 제한하도록 선택된다.
분자 크기는 문맥 순환에서 전신 순환으로 전환되는 분자의 저항에 기여할 수 있는 요소 중 하나이지만 전하와 극성도 중요한 역할을 할 수 있다.
예를 들어, 화합물은 다음 구조식을 갖거나, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00009
마찬가지로, 화합물은 다음 구조식을 갖거나, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00010
특정의 실시형태에서, 본 개시는 화학적 부분으로서, 상기 부분이 약물작용발생단에 공유결합되면, 상기 부분은 약물작용발생단이1차 대사를 행하는 부분에 관한 것이다. 이러한 특정의 실시형태에서, 화학적 부분은 약물작용발생단이 간전 내장에서 1차 대사를 행하는 것을 억제하며, 및/또는 약물작용발생단이 간에서 1차 대사를 행한다. 특정의 실시형태예에서, 화학적 부분은 하나 이상의 질산염 에스테르(-ONO2)기, 바람직하게는 적어도 2 개의 질산염 에스테르(-ONO2)기를 포함한다. 이러한 특정의 실시형태에서, 화학적 부분은 다음 식으로부터 선택된다:
Figure pct00011
상기 식 중, n, p, 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이고; m은0 내지 5의 정수이다.
예를 들면, 화학적 부분은
Figure pct00012
일 수 있으며, 예를 들면, m은 1 내지 5의 정수이다.
대안적으로, 화학적 부분은
Figure pct00013
일 수 있다. 이러한 특정의 실시형태에서, n은1이다. 다른 특정의 실시형태에서, n은2 내지 4의 정수이다.
마찬가지로, 화학적 부분은
Figure pct00014
일 수 있으며, 예를 들면p 및 q은 각각 1이다.
추가의 실시형태에서, 화학적 부분은 적어도 3개의 질산염 에스테르(-ONO2)기를 포함한다.
예를 들면, 화학적 부분은
Figure pct00015
일 수 있으며, r은1내지 6의 정수, 예를 들면 2내지 6의 정수이다.
바람직한 실시형태에서, 화학적 부분은 장간 순환을 선호하는 추가 이점을 가지므로 위장관 내강 구획 내에서 생체 이용률을 증가시킬 수 있는 우르소데옥시콜산과 같은 담즙산의 잔기를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 화학적 부분을 약물작용발생단에 공유적으로 부착하는 것을 포함하는, 약물작용발생단의 1차 통과 대사를 유도하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 본 명세서에 기재된 화합물을, 경우에 따라 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 조성물은 고체 (정제, 캡슐, 캐플릿 등), 액체 (현탁액, 용액 등) 또는 기타 경구 투여 제제든 간에 경구 투여에 적합하다.
또 다른 측면에서, 본 개시는, 예를 들어 당뇨병성 또는 비당뇨성 위장 장애, 바람직하게는 당뇨병을 앓고있는 대상체에게 유효량의 화합물을 투여함으로써, 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하는 방법을 제공한다.
마찬가지로, 본 개시는 본 명세서에 기재된 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 당뇨병성 또는 비당뇨병성 위장 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정의 바람직한 실시형태에서, 방법은 당뇨병을 치료하는 방법이다.
특정의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 약물작용발생단, 표적화 부분 또는 연결 부분의 어느 것에서도 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있다. 이러한 특정의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 부분입체 이성질체 또는 하나 이상의 거울상 이성질체가 강화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 30% de, 40% de, 50% de, 60% de, 70% de, 80% de, 90% de, 또는 심지어 95% de 이상을 가질 수 있다. 입체이성질체 강화 조성물 또는 혼합물은 예를 들어 적어도 60 몰%의 하나의 부분 입체이성질체, 또는 더욱 바람직하게는 적어도 75, 90, 95, 또는 심지어 99몰%를 포함할 수 있다. 특정의 실시형태에서, 하나의 부분 입체이성질체가 강화된 화합물은 다른 부분 입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않으며, 여기서 실질적으로 함유하지 않음은 다른 부분 입체이성질체가, 예를 들어 조성물 또는 화합물 혼합물에서, 1차 부분 입체이성질체에 비하여, 10% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만 또는 1% 미만을 구성한다는 것을 의미한다.
예를 들어, 조성물 또는 화합물 혼합물이 98g의 제 1 부분 입체이성질체 및 2g의 제 2 부분 입체이성질체를 포함하는 경우, 98 몰%의 제1 부분 입체이성체와 2%의 제2 부분 입체이성체를 포함한다고 할 수 있다. 특정의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 30% ee, 40% ee, 50% ee, 60% ee, 70% ee, 80% ee, 90% ee, 또는 심지어 95% de이상를 가질 수 있다. 거울상 강화 조성물 또는 혼합물은 예를 들어 적어도 60 몰%의 하나의 거울상 이성질체, 또는 더욱 바람직하게는 적어도 75, 90, 95, 또는 심지어 99 몰%를 포함할 수 있다. 특정의 실시형태에서, 하나의 거울상 이성질체가 강화된 화합물은 다른 거울상 이성질체를 실질적으로 함유하지 않으며, 여기서 실질적으로 함유하지 않음은 거울상 이성질체가, 예를 들어 조성물 또는 화합물 혼합물에서, 1차 거울상 이성질체의 양에 비하여, 10% 미만, 5 % 미만, 4 % 미만, 3 % 미만, 2 % 미만 또는 1 % 미만을 구성한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 조성물 또는 화합물 혼합물이 98g의 제1 거울상 이성질체 및 2g의 제 2 거울상 이성질체를 함유하는 경우, 98 몰%의 제1 거울상 이성질체 및 단지 2%의 제2 거울상 이성질체를 함유하고 말할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 거울상 이성질체의 라세미 혼합물일 수 있다.
본 명세서에 기재된 구조식 중 어느 하나의 화합물 및 이들 화합물의 임의의 조성은 본 명세서에 기재된 임의의 질환 또는 증상의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
정의
용어 "아실"은 당 업계에서 인식되어 있으며, 화학식 하이드로카르빌 C(O)-, 바람직하게는 알킬 C(O)-로 표시되는 기를 의미한다.
용어 "아실 아미노"는 당 업계에서 인식되어 있으며, 아실기로 치환된 아미노기를 의미하며, 예를 들어 화학식 하이드로카빌 C(O)NH-로 표시될 수 있다.
용어 "아실옥시"는 당 업계에서 인식되어 있으며, 화학식 히드로카르빌 C(O)O-, 바람직하게는 알킬 C(O)O-로 표시되는 기를 의미한다.
용어 "알콕시"는 산소가 부착된 알킬기, 바람직하게는 저급 알킬기를 의미한다. 대표적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다. 용어 "알콕시알킬"은 알콕시기로 치환된 알킬기를 의미하며, 화학식 알킬-O- 알킬로 표시될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 지방족기를 의미하며, "비치환된 알케닐"및 "치환된 알케닐" 모두를 포함하는 것을 의도하며, 이의 후자는 알케닐기의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알케닐 부분을 의미한다. 이러한 치환기는 하나 이상의 이중 결합에 포함되거나 포함되지 않는 하나 이상의 탄소에서 발생할 수 있다. 더욱이, 이러한 치환기는 안정성이 엄두도 못낼 정도로 높은 경우를 제외하고, 하기에서 논의되는 바와 같이 알킬기에 대해 고려되는 모든 것을 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기에 의한 알케닐기의 치환이 고려된다. "알킬"기 또는 "알칸"은 완전히 포화되어 있는 직쇄 또는 분지형 비방향족 탄화수소이다. 전형적으로, 직쇄 또는 분지형 알킬기는 달리 정의되지 않는 한 1 내지 약 20 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 10 개의 탄소 원자를 갖는다. 직쇄 및 분지형 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 펜틸 및 옥틸을 포함한다. C1-C6 직쇄 또는 분지형 알킬기는 "저급 알킬"로도 언급된다.
더욱이, 명세서, 실시예 및 특허청구범위 전반에 걸쳐 사용되는 용어 "알킬" (또는 "저급알킬")은 "비치환된 알킬"및 "치환된 알킬"을 모두 포함하는 것으로 의도되며, 이의 후자는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 부분을 의미한다. 이러한 치환기는, 달리 명시되지 않는 한, 예를 들어 할로겐, 하이드록실, 카르보닐 (예를 들어, 카르복실, 알콕시 카르보닐, 포르밀 또는 아실), 티오카르보닐 (예를 들어, 티오에스테르, 티오아세테이트 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프히드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설포나미도, 설포닐, 헤테로 사이클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로 방향족 부분을 포함할 수 있다. 탄화수소 사슬 상에 치환된 부분이 필요에 따라 그 자체로 치환될 수 있음을 당업자에게 이해될 것이다. 예를 들어, 치환된 알킬의 치환기는 아미노, 아지도, 이미노, 아미도, 포스포릴 (포스포네이트 및 포스피네이트 포함), 설포닐 (설페이트, 설포나미도, 설파모일 및 설포네이트 포함), 및 실릴기의 치환 및 비치환된 형태뿐만 아니라, 에테르, 알킬티오, 카르보닐 (케톤, 알데히드, 카르복실레이트 및 에스테르 포함), -CF3, -CN 등을 포함할 수 있다. 예시적인 치환된 알킬은 아래에 기술된다. 사이클로 알킬은 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬티오, 아미노알킬, 카르보닐-치환 알킬, -CF3, -CN 등으로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "Cx-y"는, 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시와 같은 화학적 부분과 함께 사용되는 경우, 사슬 내에 x내지 y 개의 탄소를 포함하는 그룹을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "Cx-y 알킬"은, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로 에틸 등의 할로알킬기를 포함하고, 사슬내에 x 내지 y 개의 탄소를 포함하는, 치환 또는 비치환된 포화 탄화수소기를 의미한다. C0 알킬은 기가 말단 위치에 있는 수소를 나타내고, 내부의 경우는 결합을 나타낸다. 용어 "C2-y 알케닐"및 "C2-y 알키닐"은 상기 기재된 알킬에 대한 길이 및 가능한 치환이 유사하지만, 적어도 하나의 이중 또는 삼중결합을 포함하는, 치환 또는 비치환 불포화 지방족기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬아미노"는 하나 이상의 알킬기로 치환된 아미노기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬티오"는 알킬기로 치환된 티올기를 의미하며, 일반식 알킬 S-로 표시될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 지방족 그룹을 의미하며, "비치환된 알키닐" 및 "치환된 알키닐" 모두를 포함하는 것으로 의도되며, 이중 후자는 알키닐기의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알키닐 부분을 의미한다. 이러한 치환기는 하나 이상의 삼중결합에 포함되거나 포함되지 않는 하나 이상의 탄소에서 발생할 수 있다. 더욱이, 이러한 치환기는 안정성이 엄두도 못 낼 정도로 높은 경우를 제외하고, 하기에서 논의되는 바와 같이 알킬기에 대해 고려되는 모든 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아미드"는 다음의 기를 갖는다:
Figure pct00016
R10은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드로 카르빌기를 나타내거나, 2개의 R10은 이들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조에서 4 내지 8 개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당 업계에서 인식되어 있으며, 비치환 및 치환된 아민 및 이의 염, 예를 들어 다음 식으로 표시될 수 있는 부분을 의미한다:
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
상기 식 중 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌기를 나타내거나, 또는 2 개의 R10은 이들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8 개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아미노알킬"은 아미노기로 치환된 알킬기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아르알킬"은 아릴기로 치환된 알킬기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은 고리의 각 원자가 탄소인 치환 또는 비치환된 단일 고리 방향족기를 포함한다. 바람직하게는 상기 고리는 5 원 내지 7 원 고리, 더욱 바람직하게는 6 원 고리이다. 용어 "아릴"은 또한 2 개 이상의 탄소가 2 개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 고리를 갖는 폴리시클릭 고리형 시스템을 포함하며, 상기 고리형 중 적어도 하나는 방향족이고, 예를 들어 다른 고리형 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다. 아릴기는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린 등을 포함한다.
용어 "카바메이트"는 당 업계에 인식되어 있으며, 다음 식의 그룹을 의미한다.
Figure pct00019
또는
Figure pct00020
상기 식 중, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 알킬기 등의 히드로카르빌기를 나타내거나, 또는 R9 및 R10은 개재하는 원자(들)와 함께 고리 구조에 4 내지 8 개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "카보사이클"및 "카보사이클릭"은 고리의 각 원자가 탄소인 포화 또는 불포화 고리를 의미한다. 용어 “카보사이클”은 방향족 카보사이클과 비방향족 카보사이클을 모두 포함한다. 비방향족 카보사이클은 모든 탄소 원자가 포화된 사이클로알칸 고리와 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 사이클로알켄 고리를 모두 포함한다. "카르보사이클"은 5-7 원 모노사이클릭 및 8-12 원 바이사이클릭 고리를 포함한다. 바이사이클릭 카보사이클의 각 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리에서 선택할 수 있다. 카보사이클은 1개, 2개 또는 3개 이상의 원자가 두 고리 사이에 공유되는 바이사이클릭 분자를 포함한다. 용어 "융합된 카 사이클"은 각각의 고리가 다른 고리와 2개의 인접한 원자를 공유하는 바이사이클릭 카보사이클을 의미한다. 융합된 카보사이클의 각 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리에서 선택될 수 있다. 예시적 실시형태에서, 방향족 고리, 예를 들어 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들어 사이클로헥산, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 원자가가 허용함에 따라 포화, 불포화 및 방향족 바이사이클릭 고리의 모든 조합은 카보사이클릭의 정의에 포함된다. 예시적인 "카보사이클"은 사이클로 펜탄, 사이클로 헥산, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 1,5-사이클로옥타디엔, 1,2,3,4-테트라하드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥트-3-엔, 나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 예시적인 융합된 카보사이클은 데칼린, 나프탈렌, 1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥탄, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인덴 및 바이사이클로[4.1.0]헵트-3-엔을 포함한다. "카보사이클"은 수소 원자를 보유할 수 있는 임의의 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"기는 완전히 포화된 사이클릭 탄화수소이다. "사이클로알킬"은 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리를 포함한다. 전형적으로, 모노사이클릭사이클로 알킬기는 달리 정의되지 않는 한 3 내지 약 10 개의 탄소 원자, 보다 전형적으로 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는다. 바이사이클릭 사이클로알킬의 제 2 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개 이상의 원자가 두개의 고리 사이에 공유되는 바이사이클릭 분자를 포함한다. 용어 "융합된 사이클로알킬"은 각각의 고리가 다른 고리와 2 개의 인접한 원자를 공유하는 바이사이클릭 사이클로알킬을 의미한다. 융합된 바이사이클릭 사이클로알킬의 제 2 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. "사이클로알케닐"기는 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 사이클릭 탄화수소이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "카보사이클릴 알킬"은 카보사이클기로 치환된 알킬기를 의미한다.
용어 "탄산염"은 당업계에서 인식되어 있으며, 기 -OCO2-R10을 의미하며, 여기서 R10은 하이드로카빌기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "카복시"는 화학식 CO2H로 표시되는 기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "에스테르"는 R10이 하이드로카르빌기를 나타내는 기 -C(O)OR10을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "에테르"는 산소를 통해 다른 히드로카르빌기에 연결된 히드로카르빌기를 의미한다. 따라서, 히드로카르빌기의 에테르 치환기는 하이드로카르빌-O-일 수 있다. 에테르는 대칭적 또는 비대칭적일 수 있다. 에테르의 예는 헤테로사이클-O-헤테로사이클 및 아릴-O-헤테로사이클을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 에테르는 일반식 알킬-O-알킬로 표시될 수 있는 "알콕시 알킬"기를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 할로겐을 의미하고 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤타르알킬" 및 "헤테로아르알킬"은 헤타릴기로 치환된 알킬기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로알킬"은 탄소원자의 포화 또는 불포화 사슬 및 하나 이상의 헤테로 원자를 의미하며, 여기서 2개의 헤테로 원자는 인접하지 않는다.
용어 "헤테로아릴"및 "헤타릴"은 치환 또는 비치환된 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 5 원 내지 7 원 고리, 더욱 바람직하게는 5 원 내지 6 원 고리를 포함하며, 여기서 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로 원자, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"및 "헤타릴"은 또한 2 개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통하는 2개 이상의 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서 고리 중 적어도 하나는 헤테로 방향족이고, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클 릴일 수 있다. 헤테로아릴 기는 예를 들어 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로 원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황이다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릭"은 치환 또는 비치환된 비방향족 고리 구조, 바람직하게는 3원 내지 10원 고리, 더욱 바람직하게는 3원 내지 7원 고리를 의미하며, 여기서 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로 원자, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함한다. 용어 "헤테로아시클릴" 및 "헤테로사이클릭"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통하는 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 상기 고리 중 적어도 하나는 헤테로시 클릭이고, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴기는 예를 들어 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 락톤, 락탐 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴 알킬"은 헤테로사이클 기로 치환된 알킬기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "하이드로카르빌"은 =O 또는 =S 치환기를 갖지 않는 탄소 원자를 통해 결합된 기를 의미하고, 전형적으로 적어도 하나의 탄소-수소 결합과 주로 탄소 골격을 갖지만, 경우에 따라 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 따라서 메틸, 에톡시에틸, 2-피리딜 및 트리플루오로 메틸 등의 기는 본 출원의 목적을 위해 하이드로 카르빌로 간주되지만, 아세틸 (연결 탄소 상에 =O 치환기를 가짐) 및 에톡시 (탄소가 아닌 산소를 통해 연결됨)등의 치환기는 그렇지 않다. 하이드로카빌기는 이로 제한되지 않지만 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클, 헤테로사이클 릴, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "히드록시알킬"은 히드록시기로 치환된 알킬기를 의미한다.
용어 "저급"은, 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시 등의 화학적 부분과 함께 사용되는 경우, 치환기에 비수소 원자가 10 개 이하, 바람직하게는 6 개 이하인 기를 포함하는 것을 의미한다. "저급 알킬"은, 예를 들어, 10개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 이하를 함유하는 알킬기를 의미한다. 특정의 실시형태에서, 본 명세서에 정의된 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시 치환기는 각각 이들이 단독으로 나타나든지 다른 치환기와 조합하여 나타나든지 불구하고 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 저급 알콕시이다 (이 경우, 예를 들어 상기 알킬 치환기 내의 탄소원자를 카운트할 때에 아릴기 내의 원자는 카운트되지 않는다).
용어 "폴리사이클릴", "폴리사이클릭"및 "폴리사이클릭"은 두 개 이상의 원자가 두 개의 인접한 고리에 공통하며, 예를 들어 상기 고리가 "융합된 고리"인 2개 이상의 고리 (예를 들어 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴)를 의미한다. 폴리사이클의 고리의 각각은 치환또는 비치환될 수 있다. 특정이 실시형태에서, 폴리사이클의 각 고리는 고리에 3 내지 10 개, 바람직하게는 5 내지 7 개의 원자를 함유한다.
용어 "실릴"은 3개의 하이드로카르빌 부분이 부착된 실리콘 부분을 의미한다.
용어 "치환된"은 골격의 하나 이상의 탄소상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 부분을 의미한다. "치환된" 또는 "~로 치환된"은 이러한 치환이 상기 치환된 원자 및 상기 치환기의 허용되는 원자가에 따르며, 또한 상기 치환이 예를 들어 재 배열, 고리화, 제거 등과 같이 자발적으로 변형되지 않는 안정한 화합물을 생성한다는 암시적 단서를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 광의의 측면에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비고리형 및 고리형, 분지형 및 비분지형, 카르보사이클릭 및 헤테로사이 클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 허용되는 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상이고 동일 또는 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 질소 등의 헤테로 원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로 원자의 원자가를 만족시키는 본 명세서에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용 가능한 치환기를 가질 수 있다. 치환기는 본 명세서에 기술된 임의의 치환기를 포함할 수 있으며, 예를 들어 할로겐, 하이드록실, 카르보닐 (예를 들어, 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀 또는 아실), 티오카르보닐 (예를 들어, 티오에스테르, 티오아세테이트 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프히드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로 방향족 부분을 포함할 수 있다.
치환기는 필요에 따라 그 자체로 치환될 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다.
"비치환된"으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 본 명세서에서 화학적 부분에 대한 언급은 치환된 변이체를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "아릴"기 또는 부분에 대한 언급은 암시적으로 치환 및 비치환된 변이체를 모두 포함한다.
용어 "설페이트"는 당업계에서 인식되어 있으며, 기 OSO3H 또는 그의 약제학으로 허용되는 염을 의미한다.
용어 "설폰아마이드"는 당업계에서 인식되어 있으며, 다음 일반식으로 표시되는 기를 의미한다.
Figure pct00021
또는
Figure pct00022
상기 식 중, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 알킬 등의 하이드로카르빌을 나타내거나, 또는 R9 및 R10은 개재하는 원자(들)와 함께 취하여 고리 구조에 4 내지 8 개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
용어 "설폭사이드"는 당 업계에서 인식되어 있으며, 기 S(O)-R10을 나타내며, 여기서 R10은 하이드로카빌을 나타낸다.
용어 "설포네이트"는 당 업계에서 인식되어 있으며, 기 SO3H 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다.
용어 "설폰"은 당 업계에서 인식되어 있으며, 기 S(O)2-R10을 의미하며, 여기서 R10은 하이드로카빌을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "티오알킬"은 티올기로 치환된 알킬기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "티오에스테르"는 -C(O)SR10 또는 SC(O)R10기를 나타내며, 여기서 R10은 하이드로카르빌을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "티오에테르"는 산소가 황으로 대체된 에테르와 동등하다.
용어 "우레아"는 당 업계에서 인식되어 있으며, 다음 일반식으로 표시될 수 있다.
Figure pct00023
상기 식 중,
R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 알킬 등의 하이드로카르빌을 나타내거나, 또는 R10 및 개재하는 원자(들)와 함께 취해진 R9의 발생은 고리 구조에서 4 내지 8 개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
"보호기"는 분자 내의 반응성 작용기에 부착될 때 작용기의 반응성을 마스킹하거나 감소시키거나 방지하는 원자의 기를 의미한다.
일반적으로 보호기는 합성 과정에서 필요에 따라 선택적으로 제거될 수 있다.
보호기의 예는 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY에서 발견될 수 있다. 대표적인 질소 보호기는, 이에 제한되지는 않지만, 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 ("CBZ"), tert-부톡시카르보닐("Boc"), 트리메틸실릴("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄 설포닐("TES"), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 ("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카르보닐("NVOC") 등을 포함한다. 대표적인 하이드록실 보호기는, 이에 제한되지는 않지만, 히드록실기가 아실화 (에스테화) 또는 알킬화된 것들, 예를 들면, 벤질 및 트리틸에테르뿐만 아니라, 알킬 에테르, 테트라하이드로 피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 (예를 들어, TMS 또는 TIPS기), 글리콜 에테르, 예를 들어 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 유도체 및 알릴 에테르를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 장애 또는 증상을 "예방"하는 치료제는 통계적 샘플에서 미처리 대조군 샘플에 비해 처리 샘플에서 장애 또는 증상의 발생을 감소시키거나, 또는 미처리 대조군 샘플에 비해 발병을 지연시키거나 또는 장애 또는 증상을 감소시키는 화합물을 의미한다.
용어 “치료하는"은 예방적 및/또는 치료적 치료를 포함한다. 용어 "예방적 또는 치료적" 치료는 당 업계에서 인식되어 있으며, 하나 이상의 대상 조성물을 숙주에 투여하는 것을 포함한다. 원치않는 상태 (예를 들어, 숙주 동물의 질환 또는 기타 원치 않는 상태)의 임상 증상이 나타나기 전에 투여하면, 치료는 예방적이다 (즉, 원치 않는 상태가 발생하지 않도록 숙주를 보호한). 반면 원치않는 증상이 나타난 후 투여하면, 치료는 치료적이다 (즉, 기존의 원치 않는 증상 또는 이의 부작용을 감소, 개선 또는 안정화하는 것을 의도한다). 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 질환, 장애 또는 증상을 치료하는 것은, 예를 들어 질환, 장애 또는 증상의 합병증(들)에 특이적인 기본적인 병태 생리학을 치료함으로써, 질환, 장애 또는 증상태의 합병증(들)을 치료하는 것을 포함한다.
용어 "전구약물"은 생리학적 조건 하에서 본 발명의 치료 활성제로 전환되는 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)을 포함하는 것으로 의도된다.
전구약물을 제조하는 일반적인 방법은 원하는 분자를 나타내기 위해 생리적 조건 하에서 가수분해되는 하나 이상의 선택된 부분을 포함하는 것이다.
다른 실시형태에서, 전구 약물은 숙주 동물의 효소 활성에 의해 전환된다. 특정의 실시형태에서, 상기 표현 된 제형에서 화학식 I의 화합물의 일부 또는 전부는 상응하는 적합한 전구 약물로 대체될 수 있으며, 예를 들어, 모 화합물 중의 하이드록실은 에스테르로 제공되거나 또는 모 화합물에 존재하는 탄산염 또는 카르복실 산은 에스테르로 제공된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "마스킹 부분"(masking moiety)은 전구 약물이 부착된 본 발명의 화합물을 생성하는 약물발생작용단의 공유 결합 변형인 화학적 부분을 의미한다.
마스킹 부분은 예를 들어 산성 조건, 염기성 조건 또는 생리학적 조건 하에서 절단될 수 있다.
마스킹 부분이 절단되는 경우, 전구 약물은 본 발명의 치료 활성제로 전환된다.
에스테르 및 탄산염은 하이드록실을 마스킹하기 위해 사용될 수 있고, 카르바메이트 및 아미드는 아민을 마스킹하기 위해 사용될 수 있고, 카르복실은 에스테르 등으로 마스킹할 수 있다.
특정의 실시형태에서 정확한 마스킹 부분은 소화관의 영역에 특유한 조건 하에서 절단되도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 아민 또는 하이드록실은 4-아미노부타노일기에 의해 아실화되어, 아민의 염으로 투여할 수 있는 전구 약물을 형성한다. 위의 산성 상태에서, 아미노기는 양성자화 된 상태를 유지하여 친핵성을 마스킹하게 된다. 소장의 더욱 기본적인 상태에서, 암모늄기가 탈양성자화 되어 친핵성 아민을 나타내며, 이는 부타노일기에 의해 형성된 아미드 또는 에스테르를 친핵성으로 공격할 수 있으며, 최종적으로 락탐으로서 보호기의 동시 방출에 따라 아미드 또는 에스테르를 나타낸다.
약제학적 조성물
본 발명의 조성물 및 방법은 이를 필요로 하는 개체를 치료하는데 이용될 수 있다.
특정의 실시형태에서, 개체는 인간 등의 포유 동물 또는 비인간 포유 동물이다.
인간 등의 동물에게 투여하면 조성물 또는 화합물은 예를 들어 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 투여하는 것이 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 담체는 당 업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 물 또는 생리학적으로 완충된 식염수 등의 수용액 또는 글리콜, 글리세롤, 올리브 오일과 같은 오일, 또는 유기 에스테르 등의 다른 용매 또는 비히클을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 예를 들어 본 발명의 화합물과 같은 화합물을 안정화화시키고, 용해도를 증가시키거나 또는 흡수를 증가시키는 작용을 하는 생리학적으로 허용되는 제제를 함유할 수 있다. 이러한 생리학적으로 허용되는 제제는 예를 들어 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란 등의 탄수화물, 아스코르브산 또는 글루타티온 등의 항산화제, 킬레이트제, 저분자 단백질 또는 기타 안정제 또는 부형제를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 문구 "약제학적으로 허용되는"는 건전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 문구 "약제학적으로 허용되는 담체"는 액체 또는 고체의 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각 담체는 제형의 다른 성분과 적합성이 있고, 환자에게 해를 끼치지 않는다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 약제학적으로 허용되는 담체로 작용할 수 있는 물질의 몇 가지 예는 (1) 락토오스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 셀룰로오스 및 그 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; (4) 분말화된 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩 유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수 유 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열물질 불함유 물; (17) 등장 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충액; 및 (21) 약제학적 제제에 사용되는 기타 무독성 적합성 물질을 포함한다.
약제학적 조성물(제제)은 예를 들어 경구 (예를 들어, 수용액 또는 비수용액 또는 현탁액, 정제, 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 볼루스, 분말, 과립)에서와 같은 드렌치)를 포함하는 임의의 다수의 투여 경로의 어느 것에 의해 대상체에게 투여될 수 있다.
특정의 실시형태에서, 화합물은 멸균수에 단순히 용해되거나 현탁될 수 있다.
적절한 투여 경로 및 이에 적합한 조성물에 대한 자세한 내용은 예를 들어, 미국 특허 제6,110,973호, 제5,763,493호, 제5,731,000호, 제5,541,231호, 제5,427,798호, 제5,358,970호 및 제4,172,896호 및 본 명세서에서 인용된 특허에서 찾을 수 있다.
제형은 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이 양은 활성 성분의 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30% 범위일 것이다.
이러한 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물 등의 활성 화합물을 담체 및 임의로 하나 이상의 보조 성분과 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 친밀하게 결합시킨 다음, 필요에 따라 제품을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 카세제, 알약, 정제, 동결 건조, 분말, 과립의 형태로, 또는 수성 또는 비 수성 액체의 용액 또는 현탁액으로,또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭서 또는 시럽으로, 또는 파스티유 (젤라틴과 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 등의 불활성 베이스를 사용)로서 사용될 수 있으며, 각각은 활성성분으로서 소정량의 본 발명의 화합물을 함유한다. 조성물 또는 화합물은 또한 볼루스, 연질약 또는 페이스트로 투여될 수 있다.
경구 투여용 고형 제형 (캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제, 알약, 당의정, 분말, 과립 등)을 제조하기 위해서, 활성 성분은 구연산 나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 및/또는 다음 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 전분, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산과 같은 충전제 또는 증량제; (2) 예를 들어 카르복시 메틸 셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; (3) 글리세롤과 같은 보습제; (4) 한천, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정의 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제; (5) 파라핀과 같은 용액 지연제; (6) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (7) 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (8) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제; (9) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제; (10) 예를 들어 변형 및 비변형 사이클로덱스트린과 같은 착화제; 및 (11) 착색제. 캡슐 (스프링클 캡슐, 젤라틴 캡슐 포함), 정제, 알약의 경우에, 약제학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 유당 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로 사용될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 결합제(예를 들어 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제 (예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로스), 표면 활성 또는 분산제를 사용하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 적셔진 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계로 성형함으로써 제조될 수 있다.
당의정, 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐을 포함), 알약 및 과립과 같은 약제학적 조성물의 정제 및 기타 고체 투여 형태는 선택적으로는 코팅 및 쉘, 예를 들어 장용코팅 및 약제학적 제제 분야에 잘 알려진 기타 코팅으로 스코어링 또는 제조될 수 있다.
이들은 또한 예를 들어 원하는 방출 프로파일, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 미소구를 제공하기 위해 다양한 비율로 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스를 사용하여 활성 성분의 느린 방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은 예를 들어 박테리아 보유 필터를 통한 여과로 살균할 수 있거나, 또는 멸균수에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 살균할 수 있다. 이들 조성물은 또한 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 활성 성분(들) 단독으로 또는 우선적으로 위장관의 특정 부분에서, 선택적으로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절한 경우 하나 이상의 상기 기재된 부형제와 함께 마이크로 캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여에 유용한 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 재구성을 위한 동결 건조물, 마이크로 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분에 더하여, 액체 투여 제형은 예를 들어 물 또는 다른 용매, 시클로덱스트린 및 이의 유도체와 같은 당 업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜과 같은 가용화제 및 유화제, 오일 (특히 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 향료 및 보존제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
현탁제는, 활성 화합물에 더하여, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미결정 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 조성물은 카테터, 스텐트, 와이어 또는 기타 관내 장치를 통한 전달을 위해 제형화 될 수 있다. 이러한 장치를 통한 전달은 위장관으로의 전달에 특히 유용할 수 있다.
이들 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로 부탄올, 페놀 소르브산 등을 함유시켜 확보할 수 있다. 이것은 또한 당, 염화나트륨 등과 같은 등장제를 조성물에 함유시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 함유시킴으로써 주사 가능한 제약 형태의 흡수를 연장시킬 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하기 위해, 활성 화합물은 그 자체로 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 예를 들어 0.1 내지 99.5% (더욱 바람직하게는 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물로서 제공될 수 있다.
약제학적 조성물에서 활성성분의 실제 투여량 레벨은 특정의 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 환자에게 독성없이 원하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해 다양할 수 있다.
선택된 투여량 레벨은 사용된 특정 화합물 또는 사용된 화합물의 조합, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여시기, 사용되는 특정 화합물(들)의 배설 속도, 치료 기간, 사용된 특정 화합물(들)과 조합 사용되는 기타 약물, 화합물 및/또는 물질, 나이, 성별, 체중, 증상, 치료중인 환자의 일반적인 건강 상태 및 이전 병력을 포함하는 다양한 요인, 및 의료 분야에서 잘 알려진 유사한 요인에 따라 달라질 것이다.
당해 기술분야에 통상의 기술을 가진 의사 또는 수의사는 필요한 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 것보다 낮은 레벨으로 약제 학적 조성물 또는 화합물의 투여량을 시작하고 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다. "치료학적 유효량"은 원하는 치료 효과를 이끌어 내기에 충분한 화합물의 농도를 의미한다. 일반적으로 화합물의 유효량은 대상체의 체중, 성별, 연령 및 병력에 따라 달라질 수 있음이 이해될 것이다. 유효량에 영향을 미치는 다른 요인은 이에 제한되지 않지만 환자 상태의 중증도, 치료중인 장애, 화합물의 안정성, 및 필요에 따라 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 또 다른 유형의 치료제를 포함할 수 있다. 더 큰 총 투여량은 제제의 다중 투여에 의해 전달될 수 있다. 효능 및 투여량을 결정하는 방법은 당업자에게 알려져 있다 (Isselbacher et al. (1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, 본 명세서에서 참조로 포함됨).
일반적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 활성 화합물의 적절한 일일 투여량은 치료 효과를 생성하는데 유효한 최저 투여량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 투여량은 일반적으로 상기에서 설명한 요인에 따라 달라진다.
필요에 따라, 활성 화합물의 유효한 일일 투여량은 하루 동안 적절한 간격으로 개별적으로 투여되는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 하위 투여량으로 투여될 수 있으며, 경우에 따라 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 활성 화합물은 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 활성 화합물은 1일 1회 투여될 것이다.
이러한 치료를 받는 환자는 영장류, 특히 인간 및 말, 소, 돼지 및 양 등의 포유류, 그리고 일반적으로 가금류 및 애완 동물을 포함하여 필요한 동물이다.
특정의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 유형의 치료제와 함께 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 문구 "조합 투여" 이전에 투여된 치료 화합물들이 신체에서 여전히 유효하하면서 제2 화합물들이 투여되도록 2개 이상의 상이한 치료 화합물들의 임의의 투여 형태를 의미한다 (예를 들어, 두개의 화합물이 환자에게 동시에 효과적이고, 두 화합물의 상승 효과를 포함할 수 있다). 예를 들어, 상이한 치료 화합물들은 동일한 제형 또는 별개의 제형 중 어느 것으로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 특정의 실시형태에서, 상이한 치료 화합물은 서로 1 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 72 시간 또는 1 주일 이내에 투여될 수 있다. 따라서, 이러한 치료를 받는 개체는 다른 치료 화합물의 조합 효과로부터 이익을 받을 수 있다.
특정의 실시형태에서, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 추가 치료제(들) (예를 들어 하나 이상의 추가 화학 요법제(들))의 조합 투여는 본 발명의 화합물 또는 하나 이상의 추가 치료제(들)의 각각의 개별 투여에 비해 개선된 효능을 제공한다. 이러한 특정의 실시형태에서, 조합 투여는 상가 효과를 제공하며, 여기서 상가 효과는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가 치료제(들)의 개별 투여의 각 효과의 합계를 의미한다.
본 발명은 본 발명의 조성물 및 방법에서 본 발명의 화합물의 약제학적으로허용되는 염의 용도를 포함한다. 특정의 실시형태에서, 본 발명의 고려되는 염은 알킬, 디알킬, 트리알킬 또는 테트라-알킬 암모늄 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정의 실시형태에서, 본 발명의 고려되는 염은 이로 제한되지 않지만 L-아르기닌, 벤엔타민, 벤 자틴, 베타인, 수산화칼슘, 콜린, 데놀, 디에탄올 아민, 디에틸 아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올 아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, 리튬, L-리신, 마그네슘, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린, 피페라진, 칼륨, 1- (2-히드록시에틸)피롤리딘, 나트륨, 트리에탄올 아민, 트로메타민, 및 아연 염을 포함한다. 특정의 실시형태에서, 본 발명의 고려되는 염은 이로 제한되지 않지만 Na, Ca, K, Mg, Zn 또는 기타 금속 염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 또한 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸 포름아미드 등과 같은 다양한 용매화물로 존재할 수 있다. 이러한 용매화물의 혼합물도 제조할 수 있다. 이러한 용매화물의 공급원은 결정화의 용매로부터 제조 또는 결정화의 용매에 고유할 수 있거나 또는 이러한 용매에 우발적일 수 있다.
라우릴 황산나트륨 및 스테아르산 마그네슘과 같은 습윤제, 유화제 및 윤활제뿐만 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미료, 향미제 및 방향제, 방부제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
제제학적으로 허용되는 항산화제의 예는 (1) 아스코르브산, 시스테인 염산염, 황산수소나트륨, 메타 중아황산나트륨, 아황산나트륨 등의 수용성 항산화제; (2) 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시 아니솔(BHA), 부틸화 히드록시 톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등의 유용성 항산화제; (3) 시트르산, 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등의 금속 킬레이트제를 포함한다.
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참조에 의한 통합
본 명세서에 언급된 모든 간행물 및 특허는, 각 개개의 간행물 또는 특허가 참조에 의해 통합되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 그 전문이 여기에 참조로 포함된다. 상충되는 경우, 본 명세서에서 정의를 포함한 본 출원이 우선한다.
균등물
본 발명의 특정 실시형태가 논의되었지만, 상기의 사양은 예시적인 것이지 제한적인 것은 아니다. 본 발명의 많은 변형예는 본 명세서 및 이하의 청구범위를 검토 하면 당업자에게 명확해질 것이다. 본 발명의 전 범위는 특허청구의 범위, 균등물의 전 범위 및 명세서, 및 이러한 변형을 참조하여 결정되어야 한다.

Claims (51)

  1. 약물작용발생단 및 표적화 부분을 포함하는 화합물로서, 상기 표적화 부분은 약물작용발생단이 1차 통과 대사를 행하는 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 표적화 부분은 약물작용발생단이 간에서 1차 통과 대사를 행하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 전신 생체 이용률이 10% 미만인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 전신 생체 이용률이 5% 미만인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 전신 생체 이용률이 1% 미만인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 부분은 적어도 하나의 질산염 에스테르(-ONO2)기인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 부분은 적어도 하나의 질산염 에스테르(-ONO2)기인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 표적화 부분은 다음 식으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00024

    상기 식중 n, p, 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이며; m은 0 내지 5의 정수이다.
  9. 제8항에 있어서, 상기 표적화 부분은
    Figure pct00025
    인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, m은 1 내지 5의 정수인 화합물.
  11. 제8항에 있어서, 상기 표적화 부분은
    Figure pct00026
    인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, n은 1인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, n은 2내지 4인 화합물.
  14. 제8항에 있어서, 상기 표적화 부분은 부분은
    Figure pct00027
    인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, p 및 q는 각각 1인 화합물.
  16. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 부분은 적어도 세개의 질산염 에스테르(-ONO2)기인 화합물.
  17. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 부분이
    Figure pct00028
    이며, r이 1내지 6의 정수인 화합물.
  18. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 부분은 담즙산의 잔기를 포함하는 화합물
  19. 제18항에 있어서, 상기 담즙산은 우르소데옥시콜산인 화합물
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물작용발생단 및 상기 표적화 부분은 연결 부위를 통해 연결되는 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 연결 부위는 공유 결합을 포함하는 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물작용발생단은 항 당뇨병 약제의 잔기인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 항 당뇨병 약제가 디펩티딜 펩티다제-4 억제제, 글루카곤-유사 펩티드-1 작용제, 글루카곤 수용체 길항제, 운동촉진제, 면역 조절제, 염증 조절약, 글루카곤-유사 펩티드-2 작용제, 또는 항신생물제인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 당뇨병 약제는 글루카곤 수용체 길항제인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 글루카곤 수용체 길항제는 이소세린, 베타-알라닌 유도체, 바이사이클릭 19-잔기 펩타이드 BI-32169, Des-His1- [Glu9]글루카곤 아미드, 5-히이드록시알킬-4-페닐 피리딘, N-[3-카노-6-(1,1-디메틸프로필)-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티엔-2-일]-2-에틸부타미드, Skyrin 및 NNC 250926로부터 선택되는 화합물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 글루카곤 수용체 길항제는 NNC 250926인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00029
  28. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00030
  29. 화학적 부분으로서, 상기 부분이 약물작용발생단에 공유결합되면, 상기 부분은 약물작용발생단이 1차 대사를 하는 화학적 부분.
  30. 제29항에 있어서, 상기 화학적 부분은 약물작용발생단이 간전 내장에서 1 차 대사를 하는 것을 억제하는 화학적 부분.
  31. 제29항에 있어서, 상기 화학적 부분은 약물작용발생단이 간에서 1 차 대사를 하는 것을 억제하는 화학적 부분.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 질산염 에스테르(-ONO2)기를 포함하는 화학적 부분.
  33. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 두개의 질산염 에스테르(-ONO2)기를 포함하는 화학적 부분.
  34. 제33항에 있어서, 하기 식으로부터 선택되는 화학적 부분:
    Figure pct00031

    상기 식 중, n, p, 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이고; m은0 내지 5의 정수이다.
  35. 제34항에 있어서, 구조식
    Figure pct00032
    을 갖는 화학적 부분.
  36. 제35항에 있어서, m이 1 내지 5의 정수인 화학적 부분.
  37. 제34항에 있어서, 구조식
    Figure pct00033
    을 갖는 화학적 부분.
  38. 제37항에 있어서, n이 1인 화학적 부분.
  39. 제37항에 있어서, n이 2 내지 4인 화학적 부분.
  40. 제34항에 있어서, 구조식
    Figure pct00034
    인 화학적 부분.
  41. 제40항에 있어서, p 및 q은 각각 1인 화학적 부분.
  42. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 3개의 질산염 에스테르 (-ONO2)기를 포함하는 화학적 부분.
  43. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학적 부분은
    Figure pct00035
    이고, r은 1 내지 6의 정수인 화학적 부분.
  44. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 담즙산의 잔기를 포함하는 화학적 부분.
  45. 제44항에 있어서, 상기 담즙산은 우르소데옥시콜산인 화학적 부분
  46. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  47. 제29항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화학적 부분을 약물작용발생단에 공유적으로 부착하는 것을 포함하는, 약물작용발생단의 1 차 통과 대사를 유도하는 방법.
  48. 당뇨병성 또는 위장 장애를 앓고 있는 대상체에게 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량를 투여하는 것을 포함하는 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 대상체가 당뇨병을 앓고 있는 방법.
  50. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 당뇨병 또는 위장 장애를 치료하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 당뇨병을 치료하기 위한 방법.
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