JP3241373B2 - 抗転移剤 - Google Patents
抗転移剤Info
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- JP3241373B2 JP3241373B2 JP51472590A JP51472590A JP3241373B2 JP 3241373 B2 JP3241373 B2 JP 3241373B2 JP 51472590 A JP51472590 A JP 51472590A JP 51472590 A JP51472590 A JP 51472590A JP 3241373 B2 JP3241373 B2 JP 3241373B2
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- JP
- Japan
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- metastases
- eptaloprost
- prostacyclin
- cicaprost
- tumor
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
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- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
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- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
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- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
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- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、新規な抗転移作用を有する剤に関する。
B16マウスメラノーマの腫瘍細胞を静脈内注入する直
前に高用量（10mg/kg）のプロスタシクリン（PGI2）を
適用した後で、K.V.Honn及びその他［Science212,1270
（1981）］は肺転移の数の低減を観察した。この作用は
腫瘍細胞の付着及び集合の阻害によるものである。しか
し適用するには半減期が極めて短くかつPGI2の用量が極
めて高い。それ故、より安定なプロスタシクリン類縁体
イロプロストを用いて製薬的適用が更に可能になる。
前に高用量（10mg/kg）のプロスタシクリン（PGI2）を
適用した後で、K.V.Honn及びその他［Science212,1270
（1981）］は肺転移の数の低減を観察した。この作用は
腫瘍細胞の付着及び集合の阻害によるものである。しか
し適用するには半減期が極めて短くかつPGI2の用量が極
めて高い。それ故、より安定なプロスタシクリン類縁体
イロプロストを用いて製薬的適用が更に可能になる。
V.Costantini及びその他［Cancer Chemother.Pharma
col.22,289（1988）］はPGI2（５及び10mg/kg）及びイ
ロプロスト（0.1〜0.2mg/kg）の抗転移作用を、マウス
に腫瘍細胞を静脈内注入した後でメラノーマ細胞系BLG
の肺転移の形成に関して比較した。この作用は、適用し
た腫瘍細胞の数及び物質と腫瘍細胞の適用との間の時間
に関連して変化する。種々の試験の仕方で、イロプロス
トが用量、作用時間及び達成される阻害作用からPGI2よ
りも明らかに優れていることが立証された。
col.22,289（1988）］はPGI2（５及び10mg/kg）及びイ
ロプロスト（0.1〜0.2mg/kg）の抗転移作用を、マウス
に腫瘍細胞を静脈内注入した後でメラノーマ細胞系BLG
の肺転移の形成に関して比較した。この作用は、適用し
た腫瘍細胞の数及び物質と腫瘍細胞の適用との間の時間
に関連して変化する。種々の試験の仕方で、イロプロス
トが用量、作用時間及び達成される阻害作用からPGI2よ
りも明らかに優れていることが立証された。
Piccini及びその他（1988）はマウスのルイス肺癌に
関して同一の用量及び同じ試験法を用いて比較可能なデ
ータを得た。腫瘍細胞を注入する１時間前の一回用量0.
2mg/kgでイロプロストは肺転移の数を90％より多く低減
させた。
関して同一の用量及び同じ試験法を用いて比較可能なデ
ータを得た。腫瘍細胞を注入する１時間前の一回用量0.
2mg/kgでイロプロストは肺転移の数を90％より多く低減
させた。
しかし腫瘍細胞の静脈内注入又は一回物質投与のよう
な試験法は臨床的に殆ど重要ではない。
な試験法は臨床的に殆ど重要ではない。
Piccini及びその他により記載された他の試験はより
有意である。抗転移効力を確定するための標準モデル、
即ち脚部への原発性腫瘍（ルイス肺癌）の筋肉内インプ
ランテーション及び引続く腫瘍の外科的切除（脚の切
断）において、イロプロスト（0.2mg/kg、腫瘍切除の1.
5時間前に）は肺転移の数を約50％低減させた。しかし
生存時間は僅かに延びたに過ぎなかった。
有意である。抗転移効力を確定するための標準モデル、
即ち脚部への原発性腫瘍（ルイス肺癌）の筋肉内インプ
ランテーション及び引続く腫瘍の外科的切除（脚の切
断）において、イロプロスト（0.2mg/kg、腫瘍切除の1.
5時間前に）は肺転移の数を約50％低減させた。しかし
生存時間は僅かに延びたに過ぎなかった。
発明の概要 ところで、エプタロプロスト、シカプロスト並びにエ
プタロプロスト及びシカプロストとTXA2アンタゴニスト
との組合せ物が他のプロスタシクリンに関して知られて
いる作用に比べて選択的に抗転移的に作用することを見
出し驚異的であった。それというのも原発性腫瘍の成長
に対する作用が検出され得ないからである。
プタロプロスト及びシカプロストとTXA2アンタゴニスト
との組合せ物が他のプロスタシクリンに関して知られて
いる作用に比べて選択的に抗転移的に作用することを見
出し驚異的であった。それというのも原発性腫瘍の成長
に対する作用が検出され得ないからである。
従って、本発明はエプタロプロスト、シカプロスト、
生理的に認容性の塩基とのそれらの付加塩、シクロデキ
ストリンとのそれらのクラスレイト、又はトロンボキサ
ンA2アンタゴニストと組合せた前記の１種を、更に常用
の補薬及び賦形剤と組合せて含有する抗転移剤に関す
る。
生理的に認容性の塩基とのそれらの付加塩、シクロデキ
ストリンとのそれらのクラスレイト、又はトロンボキサ
ンA2アンタゴニストと組合せた前記の１種を、更に常用
の補薬及び賦形剤と組合せて含有する抗転移剤に関す
る。
エプタプロスト［（5E）−［16S］−13,14−ジデヒド
ロ−1a,1b−ジホモ−16,20−ジメチル−３−オキサ−1
8,18,19,19−テトラヒドロ−6a−カルバプロスタグラン
ジン−I2］及びそのβ−シクロデキストリンクラスレイ
トは例えば次の調製法により生成することができる： 50％水酸化ナトリウム溶液17.2ml及び硫酸水素テトラ
ブチルアンモニウム337mgを２−［（Ｅ）−（1S,5S,6S,
7R）−７−（ジメチル−tert−ブチルシリルオキシ）−
６−［（3S,4S）−３−（ジメチル−tert−ブチルシリ
ルオキシ）−４−メチル−ノナ−1,6−ジイニル］−ビ
シクロ［3.3.0］オクタン−３−イリデン］−エタン−
１−オール［W.Skuballa,E.Schillinger,C.−S.Steurze
becher,M.Vorbruggen,J.Medicinal Chemistry 29,313
（1986）；化合物15aとして記載されている］6.9g及び
トリメチル−オルト−４−ブロモブチレート11.5gの混
合物に添加し、かつ22℃で16時間アルゴン下に撹拌す
る。その後、氷水冷却しながら水20mlで稀釈し、かつ10
％クエン酸溶液でpH5の酸性にする。１回当り300mlのエ
ーテルで３回抽出し、有機相をブライン200mlで１回洗
い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発
濃縮する。残渣をシリカゲル上でヘキサン／エーテル
（８＋２）でクロマトグラフィ処理した後で、（5E）−
（16S）−13,14−ジデヒドロ−1a,1b−ジホモ−16,20−
ジメチル−３−オキサ−18,18,19,19−テトラ−デヒド
ロ−6a−カルバプロスタグランジン−I2−メチルエスル
−11,15−ビス−（ジメチル−tert−ブチル−エーテ
ル）7.6gが無色の油状物として得られる。
ロ−1a,1b−ジホモ−16,20−ジメチル−３−オキサ−1
8,18,19,19−テトラヒドロ−6a−カルバプロスタグラン
ジン−I2］及びそのβ−シクロデキストリンクラスレイ
トは例えば次の調製法により生成することができる： 50％水酸化ナトリウム溶液17.2ml及び硫酸水素テトラ
ブチルアンモニウム337mgを２−［（Ｅ）−（1S,5S,6S,
7R）−７−（ジメチル−tert−ブチルシリルオキシ）−
６−［（3S,4S）−３−（ジメチル−tert−ブチルシリ
ルオキシ）−４−メチル−ノナ−1,6−ジイニル］−ビ
シクロ［3.3.0］オクタン−３−イリデン］−エタン−
１−オール［W.Skuballa,E.Schillinger,C.−S.Steurze
becher,M.Vorbruggen,J.Medicinal Chemistry 29,313
（1986）；化合物15aとして記載されている］6.9g及び
トリメチル−オルト−４−ブロモブチレート11.5gの混
合物に添加し、かつ22℃で16時間アルゴン下に撹拌す
る。その後、氷水冷却しながら水20mlで稀釈し、かつ10
％クエン酸溶液でpH5の酸性にする。１回当り300mlのエ
ーテルで３回抽出し、有機相をブライン200mlで１回洗
い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発
濃縮する。残渣をシリカゲル上でヘキサン／エーテル
（８＋２）でクロマトグラフィ処理した後で、（5E）−
（16S）−13,14−ジデヒドロ−1a,1b−ジホモ−16,20−
ジメチル−３−オキサ−18,18,19,19−テトラ−デヒド
ロ−6a−カルバプロスタグランジン−I2−メチルエスル
−11,15−ビス−（ジメチル−tert−ブチル−エーテ
ル）7.6gが無色の油状物として得られる。
IR（CHCl3）:2953,2925,2859,2230,1730,1250,838cm
-1 シリルエーテル分解に当っては前記のビス−シリルエ
ーテル7.25gを酢酸／水／テトラヒドロフランの混合物
（65＋35＋10）600mlと共に24℃で48時間撹拌する。そ
の後、真空中で蒸発濃縮し、かつ残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフィ処理する。酢酸エチル／ヘキサン（３
＋２）により、（5E）−（16S）−13,14−ジデヒドロ−
1a,1b−ジホモ−16,20−ジメチル−３−オキサ−18,18,
19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバプロスタグランジ
ン−I2−メチルエステル3.9gが無色の油状物として得ら
れる。
-1 シリルエーテル分解に当っては前記のビス−シリルエ
ーテル7.25gを酢酸／水／テトラヒドロフランの混合物
（65＋35＋10）600mlと共に24℃で48時間撹拌する。そ
の後、真空中で蒸発濃縮し、かつ残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフィ処理する。酢酸エチル／ヘキサン（３
＋２）により、（5E）−（16S）−13,14−ジデヒドロ−
1a,1b−ジホモ−16,20−ジメチル−３−オキサ−18,18,
19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバプロスタグランジ
ン−I2−メチルエステル3.9gが無色の油状物として得ら
れる。
IR（CHCl3）:3400（広幅）,2935,2865,2230,1735cm-1 けん化するに当り、メタノール35ml中で、前記のよう
に生成したメチルエスル3.66gの溶液を0.5モル水酸化ナ
トリウム溶液35mlと共に24℃で30分間アルゴン下に撹拌
する。その後で、水20mlで稀釈し、20％クエン酸でpH2
の酸性にし、１回当り100mlの塩化メチレンで４回抽出
し、有機相をブライン50mlで１回洗い、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発濃縮する。残渣をシリ
カゲル上で酢酸エチルを用いてクロマトグラフィ処理す
る。このようにして表題化合物3.4gが無色の油状物とし
て得られる： IR（CHCl3）:3400（広幅）,2962,2940,2865,2230,172
2cm-1 （5E）−（16S）−13,14−ジデヒドロ−1a,1b−ジホモ
−16,20−ジメチル−３−オキサ−18,18,19,19−テトラ
デヒドロ−6a−カルバプロスタグランジン−I2のβ−シ
クロデキストリンクラスレイト β−シクロデキストリン41.75gを水298ml中に80℃で
溶解し、かつエタノール24ml中の（5E）−（16S）−13,
14−ジデヒドロ−1a,1b−ジホモ−16,20−ジメチル−３
−オキサ−18,18,19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
プロスタグランジン−I2 1.5gの溶液を15分間で滴加す
る。60℃で４時間撹拌し、その後撹拌しながら一晩冷却
させる。沈殿固体を吸引濾別し、水／エタノール（1:
1）の混合物50mlで洗い、かつ五酸化リン上24時間0.1mm
Hg及び25℃で乾燥させる。前記のカルバシクリン類縁体
のβ−シクロデキストリンクラスレイトの易流動性結晶
38gが得られる。クラスレイト中のカルバシクリン類縁
体の含有量を滴定により測定し、3.3％である。
に生成したメチルエスル3.66gの溶液を0.5モル水酸化ナ
トリウム溶液35mlと共に24℃で30分間アルゴン下に撹拌
する。その後で、水20mlで稀釈し、20％クエン酸でpH2
の酸性にし、１回当り100mlの塩化メチレンで４回抽出
し、有機相をブライン50mlで１回洗い、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発濃縮する。残渣をシリ
カゲル上で酢酸エチルを用いてクロマトグラフィ処理す
る。このようにして表題化合物3.4gが無色の油状物とし
て得られる： IR（CHCl3）:3400（広幅）,2962,2940,2865,2230,172
2cm-1 （5E）−（16S）−13,14−ジデヒドロ−1a,1b−ジホモ
−16,20−ジメチル−３−オキサ−18,18,19,19−テトラ
デヒドロ−6a−カルバプロスタグランジン−I2のβ−シ
クロデキストリンクラスレイト β−シクロデキストリン41.75gを水298ml中に80℃で
溶解し、かつエタノール24ml中の（5E）−（16S）−13,
14−ジデヒドロ−1a,1b−ジホモ−16,20−ジメチル−３
−オキサ−18,18,19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
プロスタグランジン−I2 1.5gの溶液を15分間で滴加す
る。60℃で４時間撹拌し、その後撹拌しながら一晩冷却
させる。沈殿固体を吸引濾別し、水／エタノール（1:
1）の混合物50mlで洗い、かつ五酸化リン上24時間0.1mm
Hg及び25℃で乾燥させる。前記のカルバシクリン類縁体
のβ−シクロデキストリンクラスレイトの易流動性結晶
38gが得られる。クラスレイト中のカルバシクリン類縁
体の含有量を滴定により測定し、3.3％である。
シカプロスト及びそのβ−シクロデキストリンクラス
レイトはヨーロッパ特許第119949号明細書（カナダ国特
許第1251200号）及び国際出願WO87/05294号（米国特許
第4886788号）に記載された方法により生成することが
できる。
レイトはヨーロッパ特許第119949号明細書（カナダ国特
許第1251200号）及び国際出願WO87/05294号（米国特許
第4886788号）に記載された方法により生成することが
できる。
トロンボキサンレセプターアンタゴニストTXA2として
は例えば次の文献に記載されているようなすべての化合
物が好適である：特開昭55−17315号;U.S.4472586、U.
S.4263207;U.S.4394515;U.S.4282365;BE883713;特開昭5
7−93962号；特開昭60−4154号;EP43292;EP82646;DE334
6047;国際公開WO0400−754;U.S.4474804;DE3401986;DE3
127343;BE897763;EP74861;AU84/25607;EP78668;DE33390
19;EP137426;及びN.H.Wilson及びR.L.Jones,Advances
in Prostaglandin,Thromboxane and Leukotriene R
esearch 14,420〜423（1985）並びにK.Stegmeier及び
その他、Thrombosis Research 35,379〜395（198
4）。
は例えば次の文献に記載されているようなすべての化合
物が好適である：特開昭55−17315号;U.S.4472586、U.
S.4263207;U.S.4394515;U.S.4282365;BE883713;特開昭5
7−93962号；特開昭60−4154号;EP43292;EP82646;DE334
6047;国際公開WO0400−754;U.S.4474804;DE3401986;DE3
127343;BE897763;EP74861;AU84/25607;EP78668;DE33390
19;EP137426;及びN.H.Wilson及びR.L.Jones,Advances
in Prostaglandin,Thromboxane and Leukotriene R
esearch 14,420〜423（1985）並びにK.Stegmeier及び
その他、Thrombosis Research 35,379〜395（198
4）。
例えば次のものが挙げられる： ４−［２−（ベンゼンスルホンアミド）−エチル］−
フェノキシ酢酸（BM13177）［K.Stegmeier及びその他、
Thrombosis Research 35,379〜395,1984］［１α
（Ｚ）,2β,5α−（＋）−（７）−［５−［［（1,1−
ビフェニル）−４−イル］メトキシ］−２−（４−モル
ホリニル）−３−オキソシクロペンチル］−４−ヘプタ
ン酸（AH23848）［Br.J.Pharmac.（1985），86,259］
［１β,2α（5Z）,3α,4β］−７−［［２−［（フェノ
キシアミノ）カルボニル］ヒドラジノ］メチル］−７−
オキサビシクロ［2.2.1］−ヘプト−２−イル］−５−
ヘプテン酸（SQ29548）［Prostaglandins 29,785（198
5）］。
フェノキシ酢酸（BM13177）［K.Stegmeier及びその他、
Thrombosis Research 35,379〜395,1984］［１α
（Ｚ）,2β,5α−（＋）−（７）−［５−［［（1,1−
ビフェニル）−４−イル］メトキシ］−２−（４−モル
ホリニル）−３−オキソシクロペンチル］−４−ヘプタ
ン酸（AH23848）［Br.J.Pharmac.（1985），86,259］
［１β,2α（5Z）,3α,4β］−７−［［２−［（フェノ
キシアミノ）カルボニル］ヒドラジノ］メチル］−７−
オキサビシクロ［2.2.1］−ヘプト−２−イル］−５−
ヘプテン酸（SQ29548）［Prostaglandins 29,785（198
5）］。
４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−エチ
ル−ベンゼン酢酸（BM13505）（Intern.Conf.Leukotrie
nes and Prostanoids in Health and Disease,Te
l Aviv,1985,10月、p10） ７−［３−［［［（フェニルアミノ）カルボニル］ヒ
ドラキソノール］メチル］−ビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］−［１α,2β（Ｚ）,3α,4α］（EP045）
及び７−［（1S,2S,3S,4R）−３−［１−（３−フェニ
ルチオレイドイミノ）−エチル］−ビシクロ［2.2.1］
ヘプタン−２−イル］−５−ヘプテン酸（EP092）［物
質は両方ともR.A.Armstrong及びその他,Br.J.Pharmaco
l.84,595〜607,1985］ ジベンゾ［b,f］チエピン−３−メタノール−5,5−ジ
オキシド（L640035）［C.C.Chan,Europ.J.Pharmacol.11
0（３）,323〜328,1985］ 2,7（1H）イソキノリンジスルホンアミド、N7−（３
−クロロフェニル）−N2−［［７−［［（３−クロロフ
ェニル）アミノ］スルホニル］−3,4−ジヒドロ−２−
（1H）−イソキノリナール］スルホニル］−3,4−ジヒ
ドロ（SKF88046）［B.M.Weichman及びその他、Prostagl
andins,Leukotrienes and Medicine 15,167〜175、1
984］。
ル−ベンゼン酢酸（BM13505）（Intern.Conf.Leukotrie
nes and Prostanoids in Health and Disease,Te
l Aviv,1985,10月、p10） ７−［３−［［［（フェニルアミノ）カルボニル］ヒ
ドラキソノール］メチル］−ビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］−［１α,2β（Ｚ）,3α,4α］（EP045）
及び７−［（1S,2S,3S,4R）−３−［１−（３−フェニ
ルチオレイドイミノ）−エチル］−ビシクロ［2.2.1］
ヘプタン−２−イル］−５−ヘプテン酸（EP092）［物
質は両方ともR.A.Armstrong及びその他,Br.J.Pharmaco
l.84,595〜607,1985］ ジベンゾ［b,f］チエピン−３−メタノール−5,5−ジ
オキシド（L640035）［C.C.Chan,Europ.J.Pharmacol.11
0（３）,323〜328,1985］ 2,7（1H）イソキノリンジスルホンアミド、N7−（３
−クロロフェニル）−N2−［［７−［［（３−クロロフ
ェニル）アミノ］スルホニル］−3,4−ジヒドロ−２−
（1H）−イソキノリナール］スルホニル］−3,4−ジヒ
ドロ（SKF88046）［B.M.Weichman及びその他、Prostagl
andins,Leukotrienes and Medicine 15,167〜175、1
984］。
エプタロプロスト、シカプロスト又は前記の組合せ物
の静脈内注入で、例えば患者１人に対し約１〜50μg/日
のプロスタシクリン又はプロスタシクリン類縁体の量、
殊に12.5μg/患者／日が必要である。経口投与では約12
5〜350μg/患者／日を適用する。
の静脈内注入で、例えば患者１人に対し約１〜50μg/日
のプロスタシクリン又はプロスタシクリン類縁体の量、
殊に12.5μg/患者／日が必要である。経口投与では約12
5〜350μg/患者／日を適用する。
経口投与には用量単位はプロスタシクリン又はプロス
タシクリン類縁体25〜50μｇを含有し、ガレヌス製剤で
常用の付加物及び賦形剤を用いて常法で生成することの
できる錠剤、被覆錠剤、カプセル、ピル、懸濁液又は溶
液のような持続放出調剤では25〜250μｇを含有する。
タシクリン類縁体25〜50μｇを含有し、ガレヌス製剤で
常用の付加物及び賦形剤を用いて常法で生成することの
できる錠剤、被覆錠剤、カプセル、ピル、懸濁液又は溶
液のような持続放出調剤では25〜250μｇを含有する。
本発明ではトロンボキサンレセプターアンタゴニスト
は人間の研究で使われる量範囲である量を使用する［Ri
ess,H.E.Hiller,B.Reinhardt,C.Brauning,Thrombosis
Research 35,371〜378,1984］。一般に、BM13177は100
〜3000mg/患者／日、殊に200〜1200mg/患者／日、AH238
48又はSQ29548は１〜150mg/患者／日、殊に２〜100mg/
患者／日、あるいは生物学的に当量の他のトロンボキサ
ンレセプターアンタゴニスト。
は人間の研究で使われる量範囲である量を使用する［Ri
ess,H.E.Hiller,B.Reinhardt,C.Brauning,Thrombosis
Research 35,371〜378,1984］。一般に、BM13177は100
〜3000mg/患者／日、殊に200〜1200mg/患者／日、AH238
48又はSQ29548は１〜150mg/患者／日、殊に２〜100mg/
患者／日、あるいは生物学的に当量の他のトロンボキサ
ンレセプターアンタゴニスト。
プロスタシクリンをそれらのクラスレイト及び塩の混
合物で使用する場合、一方の活性剤と他方との比は、全
体的な活性剤の生物学的当量が前記の範囲に包含されて
いるならば重要ではない。
合物で使用する場合、一方の活性剤と他方との比は、全
体的な活性剤の生物学的当量が前記の範囲に包含されて
いるならば重要ではない。
優れている経口投与のためには、特にガレヌス製剤で
常用の付加物及び賦形剤と常法で混合する錠剤、被覆錠
剤、カプセル剤、ピル剤、懸濁液又は溶液が好適であ
る。
常用の付加物及び賦形剤と常法で混合する錠剤、被覆錠
剤、カプセル剤、ピル剤、懸濁液又は溶液が好適であ
る。
組合せ物においてプロスタシクリン／プロスタシクリ
ン類縁体及びトロンボキサンレセプターアンタゴニスト
の量は、一般的適用においては、従来の他の適応で必要
とされた個々の活性成分の容量に比べて著しく低下す
る。
ン類縁体及びトロンボキサンレセプターアンタゴニスト
の量は、一般的適用においては、従来の他の適応で必要
とされた個々の活性成分の容量に比べて著しく低下す
る。
PC/PCA及びTXAAを１つの用量単位中で組合せるか又は
別々にしてかつ同時に又は連続的に実際に約1:0.1〜1:1
00の重量比で適用する（例えば同一の賦形剤中、錠剤又
は安息香酸ベンジル／ヒマシ油−混合物のような油性溶
液）。プロスタシクリンとTXA2との組合せは、本発明に
よる転移効果を達成するのに十分なプロスタシクリンが
存在する限りは、広範囲に行なうことができる。殊に、
比は1:0.1〜1:10、殊に1:0.1〜1:1である。
別々にしてかつ同時に又は連続的に実際に約1:0.1〜1:1
00の重量比で適用する（例えば同一の賦形剤中、錠剤又
は安息香酸ベンジル／ヒマシ油−混合物のような油性溶
液）。プロスタシクリンとTXA2との組合せは、本発明に
よる転移効果を達成するのに十分なプロスタシクリンが
存在する限りは、広範囲に行なうことができる。殊に、
比は1:0.1〜1:10、殊に1:0.1〜1:1である。
β−シクロデキストリンはプロスタシクリンと組合せ
るためのシクロデキストリンとして有利である。
るためのシクロデキストリンとして有利である。
更に、本発明はエプタロプロスト、シカプロスト及び
TXA2アンタゴニストとプロスタシクリン誘導体との組合
せ物を抗転移作用を有する製薬的製剤の製造に使用する
ことに関する。一般に、すべての悪性ヒト腫瘍（白血病
性癌を除いて）は転移を誘発し、本発明はこれに対して
適用することができる。
TXA2アンタゴニストとプロスタシクリン誘導体との組合
せ物を抗転移作用を有する製薬的製剤の製造に使用する
ことに関する。一般に、すべての悪性ヒト腫瘍（白血病
性癌を除いて）は転移を誘発し、本発明はこれに対して
適用することができる。
更に研究せずに、当業者は以上の記載により本発明を
完全に利用することができると思われる。従って次の優
れた実施形は単に詳説するためのものであると解釈すべ
きであり、かつ開示内容を少しも限定するものではな
い。
完全に利用することができると思われる。従って次の優
れた実施形は単に詳説するためのものであると解釈すべ
きであり、かつ開示内容を少しも限定するものではな
い。
以上の記載及び次の実施例において、すべての温度は
直さずにセッ氏で記載し、かつ特に記載のない限りすべ
ての「部」及び「％」は「重量部」ないしは「重量％」
である。
直さずにセッ氏で記載し、かつ特に記載のない限りすべ
ての「部」及び「％」は「重量部」ないしは「重量％」
である。
前記の及び下記の引用したすべての出願明細書、特許
明細書及び刊行物並びに1989年10月５日に出願された相
応するドイツ国特許出願P3933523.2号明細書の全内容は
参考文献として添付されている。
明細書及び刊行物並びに1989年10月５日に出願された相
応するドイツ国特許出願P3933523.2号明細書の全内容は
参考文献として添付されている。
実施例 細胞系R3327MAT−Luを次の試験で使用した。この細胞
系についてはJ.T.Isaacsの雑誌の論文（Current Conce
pts and Approaches to the Study of Prostate
Cancer 513〜576,1987,Alan R.Liss,Inc.,Animal
Model Systems）の533頁に記載されている。このMAT−
LU亜系を初めに単離した研究者及び研究所はD.W.Lanza
n,W.D.H.Heston,D.Kadmon及びW.R.Fair（Division of
Urology,Dept.of Surgery,Washington University
School of Medicine,St.Louis）であった。更に、
前記の論文にはこの亜系が発生する動物種が記載され、
かつこの細胞系の詳細な成長特性が示されている。D.W.
Lazan及びその他はCancer Research 42,1390（1982）
で、どのようにR3327MAT−Lu腫瘍細胞の個々の細胞懸濁
液を個々のラットから新たに切除した副次腫瘍（side
tumor）を用いて生成するかを記載している。
系についてはJ.T.Isaacsの雑誌の論文（Current Conce
pts and Approaches to the Study of Prostate
Cancer 513〜576,1987,Alan R.Liss,Inc.,Animal
Model Systems）の533頁に記載されている。このMAT−
LU亜系を初めに単離した研究者及び研究所はD.W.Lanza
n,W.D.H.Heston,D.Kadmon及びW.R.Fair（Division of
Urology,Dept.of Surgery,Washington University
School of Medicine,St.Louis）であった。更に、
前記の論文にはこの亜系が発生する動物種が記載され、
かつこの細胞系の詳細な成長特性が示されている。D.W.
Lazan及びその他はCancer Research 42,1390（1982）
で、どのようにR3327MAT−Lu腫瘍細胞の個々の細胞懸濁
液を個々のラットから新たに切除した副次腫瘍（side
tumor）を用いて生成するかを記載している。
John Hopkins UniversityのIsaacs博士により得ら
れたR3327MAT−Luは速く成長し、内分泌独立性（endocr
ine−independent）であり、かつ測定可能なステロイド
レセプターを示さない。転移率は100％である。皮下イ
ンプランテーション後の動物の生存時間は約35日間であ
る。原発性腫瘍を切除しない皮下インプランテーション
による方法を選択してプロスタシクリン誘導体又はTXA2
アンタゴニストとプロスタシクリンとの組合せ生成物の
抗転移作用を測定した。
れたR3327MAT−Luは速く成長し、内分泌独立性（endocr
ine−independent）であり、かつ測定可能なステロイド
レセプターを示さない。転移率は100％である。皮下イ
ンプランテーション後の動物の生存時間は約35日間であ
る。原発性腫瘍を切除しない皮下インプランテーション
による方法を選択してプロスタシクリン誘導体又はTXA2
アンタゴニストとプロスタシクリンとの組合せ生成物の
抗転移作用を測定した。
1. インプランテーションして約４週間後にドナー動物
から無菌状態で腫瘍を切除する。MEM199（最少必須培
地、英国Gibco社の標準培地）中で腫瘍から壊死部位を
除去しかつ約2mmの縁の長さの切片に切断する。１つの
腫瘍切片をそれぞれ成体の雄コップラット（Coprat;OLA
C英国）の皮下にインプランテーションする。動物を１
群が10匹から成る４つの群に分類する。前日にアルゼッ
ト・ミニポンプ（Alzet minipump）を動物の皮下にイ
ンプランテーションする。第１群：溶剤；第２群：イロ
プロスト（300ng/kg/分）；第３群：エプタロプロスト
（100ng/kg/分）。16日目にポンプを取り替える。
から無菌状態で腫瘍を切除する。MEM199（最少必須培
地、英国Gibco社の標準培地）中で腫瘍から壊死部位を
除去しかつ約2mmの縁の長さの切片に切断する。１つの
腫瘍切片をそれぞれ成体の雄コップラット（Coprat;OLA
C英国）の皮下にインプランテーションする。動物を１
群が10匹から成る４つの群に分類する。前日にアルゼッ
ト・ミニポンプ（Alzet minipump）を動物の皮下にイ
ンプランテーションする。第１群：溶剤；第２群：イロ
プロスト（300ng/kg/分）；第３群：エプタロプロスト
（100ng/kg/分）。16日目にポンプを取り替える。
腫瘍を１週間に１回スライドカリパスで測定する。腫
瘍面積を最大直径とそれに対して垂直の直径の積として
計算する。試験の終わりに断首して動物を殺す。血中の
活性成分の濃度を測定する。肺を解剖し、ブーアン液中
に24時間固定し、この後アルコール中に保存する。肺転
移の数を計数測定する。これはより簡単である。それと
いうのも転移はブーアンで染色されないからである。更
に、“大きい”及び“小さい”転移への区分を行なう。
瘍面積を最大直径とそれに対して垂直の直径の積として
計算する。試験の終わりに断首して動物を殺す。血中の
活性成分の濃度を測定する。肺を解剖し、ブーアン液中
に24時間固定し、この後アルコール中に保存する。肺転
移の数を計数測定する。これはより簡単である。それと
いうのも転移はブーアンで染色されないからである。更
に、“大きい”及び“小さい”転移への区分を行なう。
2. R3327MAT−LU PCに対するイロプロスト及びエプタ
ロプロストの作用 選択した試験法（腫瘍の皮下インプランテーション、
原発性腫瘍を切除しない）において、抗転移作用に対す
る要求は非常に高いと分類される。それというのも原発
性腫瘍は連続的に転移を誘発するからである。
ロプロストの作用 選択した試験法（腫瘍の皮下インプランテーション、
原発性腫瘍を切除しない）において、抗転移作用に対す
る要求は非常に高いと分類される。それというのも原発
性腫瘍は連続的に転移を誘発するからである。
試験の終りにプロスタシクリンによる治療では体重は
著しくは減少しなかった。
著しくは減少しなかった。
体重（ｇ） 腫瘍面積（mm2） 対照 315±28 1966±791 イロプロスト 282±43 1658±485 エプタロプロスト 281±43 1928±691 腫瘍の成長はインプランテーションして約12日後に非
常に激しく開始する（第１図）。転移に特定の阻害剤は
原発性腫瘍の成長に対して作用効果を持っていない。イ
ロプロスト及びエプタロプロストを用いた場合、対照と
比較して原発生腫瘍の成長において差異は認められな
い。
常に激しく開始する（第１図）。転移に特定の阻害剤は
原発性腫瘍の成長に対して作用効果を持っていない。イ
ロプロスト及びエプタロプロストを用いた場合、対照と
比較して原発生腫瘍の成長において差異は認められな
い。
肺のみで転移するこのPCの肺転移の評価は抗転移能力
に対する情報のみを与える。局所転移はその寸法におい
て直径において1mmより小さいものから約3mmまでで変動
する。“小さい”転移と“大きい”転移との区別は多く
の中間の症例の発生を伴わずに行なうことができる。
に対する情報のみを与える。局所転移はその寸法におい
て直径において1mmより小さいものから約3mmまでで変動
する。“小さい”転移と“大きい”転移との区別は多く
の中間の症例の発生を伴わずに行なうことができる。
このモデルではイロプロストを用いて肺転移の総数の
減少は認められない。しかしエプタロプロストでは転移
総数の有意で著しい阻止が達成される（第２図）。“大
きい”転移と“小さい”転移と区別するとイロプロスト
に関しては“大きい”転移の数が減少する傾向があり
（第３図）、“小さい”転移の数は対照と比較すると増
加する傾向を有する（第４図）。エプタロプロストによ
る転移数に対する顕著な作用効果も“小さい”転移より
も“大きい”転移で強く現われる。
減少は認められない。しかしエプタロプロストでは転移
総数の有意で著しい阻止が達成される（第２図）。“大
きい”転移と“小さい”転移と区別するとイロプロスト
に関しては“大きい”転移の数が減少する傾向があり
（第３図）、“小さい”転移の数は対照と比較すると増
加する傾向を有する（第４図）。エプタロプロストによ
る転移数に対する顕著な作用効果も“小さい”転移より
も“大きい”転移で強く現われる。
3. 上記の２と同じ試験法で行なう第２の実験では、エ
プタロプロストを腫瘍のインプランテーションの日から
試験の終りまで、0.1〜0.5mg/kgの用量で毎日経口投与
する。ここでも原発性腫瘍への作用はない。用量0.1mg/
kgでは肺転移の数への作用は検出されないが、高い用量
0.5mg/kgのエプタロプロストでは有意に（p0.05より低
い、Dunnett試験）転移数を低下させる（第５図）。
プタロプロストを腫瘍のインプランテーションの日から
試験の終りまで、0.1〜0.5mg/kgの用量で毎日経口投与
する。ここでも原発性腫瘍への作用はない。用量0.1mg/
kgでは肺転移の数への作用は検出されないが、高い用量
0.5mg/kgのエプタロプロストでは有意に（p0.05より低
い、Dunnett試験）転移数を低下させる（第５図）。
第１図〜第５図は次のものを表わす。
第１図:R3327MAT−Lu（原発性腫瘍）の成長に対する
イロプロスト及びエプタロプロストの作用。
イロプロスト及びエプタロプロストの作用。
第２図：肺転移総数に対するイロプロスト及びエプタ
ロプロストの作用。
ロプロストの作用。
第３図：“大きい”肺転移の数に対するイロプロスト
及びエプタロプロストの作用。
及びエプタロプロストの作用。
第４図：“小さい”肺転移の数に対するイロプロスト
及びエプタロプロストの作用。
及びエプタロプロストの作用。
第５図：肺転移の数に対する種々の用量のエプタロプ
ロストの作用。
ロストの作用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/5578 A61K 47/40 A61P 35/04 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】エプタロプロスト、シカプロスト、エプタ
ロプロスト又はシカプロストと生理的に認容性の塩基と
の付加塩、シクロデキストリンクラスレイト又はその混
合物を有効量で含有することを特徴とする、悪性腫瘍の
治療に使用する抗転移剤。 - 【請求項２】エプタロプロストを含有することを特徴と
する、請求項１記載の抗転移剤。 - 【請求項３】エプタロプロストシクロデキストリンクラ
スレイトを含有することを特徴とする請求項１記載の抗
転移剤。 - 【請求項４】シカプロストを含有することを特徴とする
請求項１記載の抗転移剤。 - 【請求項５】シカプロストシクロデキストリンクラスレ
イトを含有することを特徴とする請求項１記載の抗転移
剤。
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|---|---|---|---|
| DE3933523A DE3933523A1 (de) | 1989-10-05 | 1989-10-05 | Antimetastatisch wirkende mittel |
| DE3933523.2 | 1989-10-05 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| US5496850A (en) * | 1991-04-11 | 1996-03-05 | Toray Industries, Inc. | Antimetastasis agent of malignant tumors |
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| DE3306123A1 (de) * | 1983-02-18 | 1984-09-06 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3608088C2 (de) * | 1986-03-07 | 1995-11-16 | Schering Ag | Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten |
| DE3835162A1 (de) * | 1988-10-13 | 1990-04-19 | Schering Ag | (1s,2s,3r,5r)-2-((3s)-2-halogen-3-hydroxy-1-alken(inyl))-3-trialkylsilyloxy-7,7-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-bicyclo-(3.3.0)-octan-verbindungen und verfahren zu deren herstellung |
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