JP2513656B2 - 血小板凝集阻止作用を有する併用組合せ製剤 - Google Patents

血小板凝集阻止作用を有する併用組合せ製剤

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、高められた血管内血小板活性およびそれに
より高められた血小板凝集−および血小板付着傾向なら
びに高められた血液凝固傾向の状態を伴う血栓性および
血栓塞栓性疾患の治療のために一緒に使用するための、
プロスタサイクリン、プロスタサイクリン類縁体または
プロスタグランジン（PC/PCA/PG）およびトロンボキサ
ン受容体拮抗体（TXAA）を含有する組合せ組成物に関す
る。
本発明はまた：冠状心臓疾患、冠状血栓症、心筋梗
塞、末梢動脈疾患、糖尿病性血管変化、動脈硬化症およ
び血栓症、卒中発生の予防および治療、ZNS−系の局所
貧血発作、片頭痛の予防および治療、発作の治療、気管
支狭窄の抑制、胃酸分泌の抑制の際に適用するための、
トロンボキサン受容体拮抗体との組合せでのPC/PCA/PG
の使用にも関し；組合せの他の使用性は胃−および腸粘
膜の細胞保護、肝臓、腎臓および膵臓での細胞保護、肺
導管の抵抗および肺血圧の低下、腎臓血液供給の促進、
透析、血液濾過の際のヘパリンの代りのまたはアジュバ
ンドとしての適用、保存血しょう、特に保存血小板の保
存、分娩陣痛の抑制、妊娠中毒症の治療、脳血液供給の
上昇等であり；付加的に組合せ組成物は抗アレギルー剤
および抗増殖性作用物質として使用できる。
組合せ物は、たとえばまたカルシウム拮抗体、トロン
ボキサンシンテターゼ阻害物質、ヘパリン、クマリンま
たはアスピリンのような典型的な抗凝固剤および相当す
る作用物質、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アンギオテ
ンシン−転換−酵素（ACE）−抑制剤、血管拡張作用物
質、殊にβ−受容体−遮断物質、抗炎症剤、抗発熱剤お
よび抗アレルギー剤等と一緒に適用することができる。
急性および慢性血栓性および血栓塞栓性疾患の治療の
ために、プロスタグランジンE1、プロスタサイクリンお
よびプロスタサイクリン類縁体が使用されることは既に
公知である［Fa.ザノール シュバルツ（Sanor Schwar
z）GmbHのプロスタバシン（Prostavasin） の使用情
報；モンカダ（Moncada）.S.,ブリティッシュ ジャー
ナル オブ ファーマコロジー アンド ヘモセラピー
（Br.J.Pharmacol.）76/1、３〜31（1982年）；シリン
ガー（Schillinger）、E.,T.クライス（Krais）、G.ス
トック（Stock）、ニュー ドラッグ アニュアル（New
Drug Annual）；カーディバスキュラー ドラッグス
（Cardivascular Drugs）、ラベン プレス（Raven Pre
ss）印刷中］。
血小板凝集の全ての刺激物質の著しい阻止にある、こ
れらの治療形の利点の他に、これらの治療は、心臓血管
副作用、殊にはっきりと現れる血圧低下によって制限さ
れる。
TXAAに関しては、これまでの臨床試験で、この治療原
理のための十分な作用証明は導かれていない。TXAAと組
合わせた内因性プロスタサイクリンの血しょう濃度上昇
に基づいてより良い抗凝集作用原則に至ること［チャン
（Chan）、Ｃ−C.,A.フォード−フーチンソン（Ford−H
utchinson）、ヨーロピアン ジャーナル オブ ファ
ーマコロジー（Europ.J.of Pharmacol.）110、323〜328
（1985年）］は、不十分であると認められる。それとい
うのも、殊に、内因性プロスタサイクリンの配量可能性
およびそもそもより確実で、かつ再現可能な増加は、不
可能であるからである。さらに内因性プロスタサイクリ
ンでは、合成PC/PCA/PGの適用の際のように、所望の作
用からプロスタサイクリンの副作用を分離することはで
きない。
PC/PCA/PGおよびTXAAを一緒に上記疾患の治療の際使
用する場合、PC/PCA/PGに典型定な副作用およびTXAAの
不十分な作用が避けられ、ないしは除かれることが意外
にも見出された。双方の作用物質クラスの血小板阻止抗
血栓性および抗血栓塞栓性作用が相互に強められる一
方、組合せの際可能な個々の作用物質の量減少故にPC/P
CA/PGの心臓血管副作用の減少に至る。それにより個々
の作用物質の治療範囲が拡大される。
一緒に適用する際、これまで使用された個々の作用物
質の必要な配量と比較して、著しく減少された重量のプ
ロスタサイクリン／プロスサイクリン−類縁体／プロス
タグランジンおよびトロンボキサン受容体拮抗体を使用
することができる。
PC/PCA/PGおよびTXAAは、配量単位中に組合わせてま
たは別々におよび同時にまたは逐次に、主に約1:1〜1:1
0000の重量比で使用する（たとえば同じ賦形剤、錠剤ま
たはベンジルベンゾエート／ひまし油−混合物のような
油溶液で）。
逐次的治療は、PC/PCA/PG作用の減少が生じるかまた
は予想されるような治療において（タヒフィラキシー
［シンツィンガー（Sinzinger）、H.,S.ライター（Reit
er）、プロスタグル・ロイコトール・アンド・メディシ
ン（Prostagl.Leukotr.and Medicine）13/3,281〜288
（1984年）］）、PC/PCA/PGおよびTXAAを用いる相互の
徐増および徐減治療により、このような作用低下が妨げ
られるかぎり、特に重要になる。
本発明による使用のために適したプロスタサイクリン
−／プロスタサイクリン類縁体−／プロスタグランジン
列の化合物としては、血小板で凝集阻止特性を有し、た
とえば次の文献に記載されている全ての物質が重要であ
る： R.C.ニコルソン（Nickolson）、M.H.タウン（Town）
およびH.フォアブリュゲン（Vorbrggen）、メド・レ
ス・レブ（Med.Res.Rev.）５（1985年）、B.I.R.ホイッ
トル（Whittle）およびS.モンカダ（Moncada）、プログ
レス イン メディシナル ケミストリー（Progress i
n Medicinal Chemistry）21、236（1984年）、P.A.アリ
シュトッフ（Aristoff）、アドバンセス イン プロス
タグランジン、トロンボキサン アンド ロイコトリエ
ン リサーチ（Advances in Prostaglandin,Thromboxan
e and Leukotrieno Research）Vol.14、1985年、p.30
9、B.ラドウシェル（Radchel）およびH.フォアブリュ
ゲン、アドバンセス イン プロスタグランジン、トロ
ンボキサン アンド ロイコトリエン リサーチVol.1
4,1985年、p.263、ヨーロッパ特許出願公開第0011591
号、同第0055208号、0069692号、0086404号、0099538
号、0119949号明細書ならびに西ドイツ国特許出願公開
第3408699号および同第3510978号明細書）。
たとえば次のものが挙げられる： プロスタサイクリンPGI2、 15−シクロペンチル−ω−ペンタノール−５ （Ｅ）−カルバサイリック（ONO−41483;プロスト・ア
ンド メド・（Prost.and Med.）10,53（1983年））、 ５−｛（Ｅ）−（IS.5S,7R）−７−ヒドロキシ−６−
［（3S、4S）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ノナー1,
6−ジイニル］−ビシクロ［3.3.0］−オクタン−３−イ
リデン｝−ペンタン酸（ヨーロッパ特許第0086404号明
細書）、 （5E）−（16S）−13,14−ジデヒドロ−16,20−ジメチ
ル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−2,3,4−トリノール
−1,5インター−ｍ−フェニレン−６α−カルバ−プロ
スタグランジンIa（西ドイツ国特許出願公開第3408699
号明細書）、 「５−｛（Ｅ）−（IS,5S,6R,7R）−７−ヒドロキシ−
６−［（Ｅ）−（3S、4RS）−３−ヒドロキシー４−メ
チル−オクテン−６−イニル］−ビシクロ［3.3.0］−
オクタン−３−イリデン｝−ペンタン酸（イロプロス
ト;Iloprost）、ヨーロッパ特許第0011591号明細書）、
７−｛（Ｅ）−（IS,5S,6S,7R）−７−ヒドロキシ−６
−［（3S、4S）−３−ヒドロキシー４−メチル−ノナ−
1,6−ジイニル］ビシクロ［3.3.0］−オクタン−３−イ
ンデン｝−５−オキサ−ペンタン酸（ヨーロッパ特許第
0099538号明細書）、 （5Z,13E,9α,11α,15S）−2,3,4−トリノール−インタ
ー−ｍ−フェニレン−6,9−エポキシ−11,15−ジヒドロ
キシ−15−シクロヘキシル−16,17,18,19,20−ペンタノ
ール］−プロスタ−ジエン酸（CG 4305、アルツナイミ
ッテル フォアシューウング（Arzn.Forsch.）1983、12
40）ならびに相当するナトリウム塩（CG 4203、ドラッ
グス フューチャー（Drugs Future）９、494（1984
年））、 β−チア−イミノ−プロスタサイクリン（Hoe 892、プ
ロスト・アンド メド・（Prost.and Med.）10、231（1
983年）、 ９−メチル−カルバサイクリン（ジャーナル オブ オ
ルガニック ケミストリー（J.Org.Chem.）48、534（19
83年））、 ５−｛（Ｅ）−（IS,5S,6S,7R）−７−ヒドロキシ−６
−［（3S,4S）−３−ヒドロキシー４−メチル−ノナ−
1,6−ジイニル］−ビシクロ［3.3.0］−オクタン−３−
イリデン｝−３−オキサ−ペンタン酸（ヨーロッパ特許
第0119949号明細書）、 ５−｛（Ｚ）−（IS,5S,6S,7R）−７−ヒドロキシ−６
−［（3S,4S）−３−ヒドロキシー４−メチル−ノナ−
1,6−ジイニル］−ビシクロ［3.3.0］−オクタン−３−
イリデン｝−３−オキサ−５−フルオル−ペンタン酸
（ヨーロッパ特許第0099538号明細書）、 ７−オキソ−16−メチル−18,19−ジデヒドロ−PGI
2（西ドイツ国特許出願公開第3035454号明細書）、 ７−オキソ−PGI2（西ドイツ国特許出願公開第3035454
号明細書）、 プロスタグランジンE1、 ６−ケト−プロスタグランジンE1、 （5Z,13E）−（9R,11R,15S）−９−クロル−15−シクロ
ヘキシル−11,15−ジヒドロキシ−16,17,18,19,20−ペ
ンタノール−5,13−プロスタジエン酸（西ドイツ国特許
出願公開第3510978号明細書）、 17S,20−ジメチル−トランス−2,3−ジデヒドロ−PGE1
（ONO1206、トラッグス フューチャー、７、116（1982
年）。
記載されたプロスタン酸の代りに、たとえば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、トリス−（ヒドロキシメチ
ル）−アミノメタン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミ
ン、モルホリン、リジン、アルギニンのような無機また
は有機塩基との生理学的に認容性のその塩も使用でき
る。
トロンボキサン受容体拮抗体としては、たとえば特公
昭50−17315号公報；米国特許第4472586号明細書；米国
特許第4263207号明細書；米国特許第4394515号明細書；
米国特許第4282365号明細書；ベルギー特許第883713号
明細書；特公昭57−93962号公報；特公昭60−4154号公
報；ヨーロッパ特許第43292号明細書；ヨーロッパ特許
第82646号明細書；西ドイツ国特許第3346047号明細書；
国際特許第8400754号明細書；米国特許第4474804号明細
書；西ドイツ国特許第3401986号明細書；西ドイツ国特
許第3127343号明細書；ベルギー特許第897763号明細
書；ヨーロッパ特許第74861号明細書；オーストラリア
特許第425607号明細書；ヨーロッパ特許第78668号明細
書；西ドイツ国特許第3339019号明細書；ヨーロッパ特
許第137426号明細書およびN.H,ウイルソン（Wilson）お
よびR.L.ジョーンズ（Jones）：アドバンセス イン
プロスタグランジン トロンボキサン アンド ロイコ
トリエン リサーチ（Advances in Prostaglandin,Thro
mboxane and Leukotriene Research）14、420〜423（19
85年）ならびにK.ステグマイヤー（Stegmeier）その
他：トロンボシス リサーチ（Thrombosis Reserch）3
5、379〜395（1984年）に記載されているようなトロン
ボキサン受容体に十分な親和性を有し、使用される配量
範囲内でトロンボキサン拮抗体活性を有しないか、わず
かに有する、全ての化合物が重要である。
たとえば次のものが挙げられる： ４−［２−（ベンゾールスルホンアミド）−エチル］−
フェノキシ酢酸（BM13177［K.ステグマイヤーその他：
トロンボシス リサーチ35、379〜395、1984年、 ［１α（Ｚ）,2β,5α］−（±）−７−［５−［［（1,
1−ビフェニル）−４−イル］メトキシ］−２−（４−
モルホリニル）−３−オキソシクロペンチル］−４−ヘ
パトン酸（AH23848）（ブル・ジェイ・ファーマック（B
r.J.Pharmac.）（1985年）86、259）、 ［１β,2α（5Z）,3α,4β］−７−［［２−［（フェニ
ルアミノ）カルボニル］ヒドラジノ］メチル］−７−オ
キサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプ
テン酸（SQ29.548）（プロスタグランジンス（Prostagl
andins）29、785（1985年））、 ４−（４−クロルベンゾールスルホニルアミノ）−エチ
ル−ベンゾール−酢酸（BM13505）（インテルン・コン
フ・ロイコトリエンス アンド プロスタノイズ イン
ヘルス アンド ディジーズ（Intern.Conf.Leukotri
ens and Prostanoids in Health and Disease）テルア
ビブ、1985年10月、p.10）、 ７−［３−［［［（フェニルアミノ）カルボニル］ヒド
ラゾノール］メチル］ビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−
イル］−、［１α,2β、（Ｚ）,3α,4α］（EP054）お
よび７−｛（1S,2S,3S,4R）−３−［１−（３−フェニ
ルチオウレイドイミノ）−エチル］−ビシクロ［2.2.
1］ヘプタン−２−イル｝−５−ヘプテン酸（EP092）
［双方の物質は、R.A.アームストロング（Armstrongそ
の他）ブル・ジェイ・ファーマコル84、595〜607、1985
年］、ジベンゾ［b,f］チエピン−３−メタノール−5,5
−ジオキシド（L640035）［Ｃ−C.チャン（Chan）：ヨ
ーロピアン ジャーナル オブ ファーマコロジー（Eu
rop.J.Pharmacol.）110（３）、323〜328、1985年］、
2,7−（1H）−イソキノリンジスルホンアミド、N7−
（３−クロロフェニル）−N2−［［７−［［（３−クロ
ロフェニル）アミノ］スルホニル］−3,4−ジヒドロ−
２（1H）−イソキノリナル］スルホニル］−3,4−ジヒ
ドロ（SKF88046）［B.M.バイヒマン（Weichman）その
他：プロスタグランジンス ロイコトリエンス アンド
メディシン（Prostaglandins Leukotriens and Medic
ine）15、167〜175、1984年］。
PC/PCA/PGは通常血管内血小板凝集の阻止のために使
用される量よりも明らかに低い量で使用する。PCAとし
てイロプロストを使用する際、本発明によれば、一般的
に１日当り10〜1000μｇ、有利には50〜250μｇで十分
である。投与は、たとえば腸内または腸管外、吸入また
は経皮または局所で行う。
イソプロストの静脈内注入の際、たとえば１日当り約
50〜150μｇの量が必要とされる。経口投与の際には、
１日当り約125〜250μｇを使用する。イロプロストの配
量単位は、希釈するための基本溶液として、静脈内投与
のための通常の注入担持物質溶液中に約100μg/mlを含
有する。経口投与のために、常法でガレヌス製剤で必要
な添加物および担持物質と共に製造される、錠剤、糖衣
錠、カプセル、丸薬、懸濁液または溶剤として、配量単
位25〜50μｇ、遅延処方で25〜250μｇを含有する。局
所、外用または経皮投与のために、たとえば皮膚膏薬ま
たは座薬のような系が重要である。
本発明によれば、生物学当量の他のプロスタサイクリ
ン類縁体またはプロスタグランジンを使用することがで
きる。
トロンボキサン受容体拮抗体は、本発明によれば、一
般的にこれまで医薬で使用された量よりも低い量で使用
する［リース（Riess）、H.,E.ヒラー（Hiller）、B.ラ
インハルト（Reinhardt）、C.ブラウニング（Braeunin
g）：トロンボシスリサーチ（Thrombosis Research）3
5、371〜378、1984年］。一般に、100〜2000mg/日、特
に200〜800mg/日のBM13177もしくは１〜100mg/日、特に
２〜50mg/日のAH23848またはSQ29548または生物学当量
の他のトロンボキサン拮抗体は、十分である。TXAAはた
とえば腸内または腸管外、吸入または経皮または局所投
与される。
有利な経口投与のために、殊に、常法でガレヌス製剤
で必要な添加物および担持物質と共に製造される、錠
剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、懸濁液または溶液が重要
である。局所投与のために、たとえば皮膚膏薬のような
経皮系を使用する。経口または腸管外投与のための配量
単位は、約50〜300mg/日、遅延処方で100〜1000mg/日の
BM13177または生物学当量の他のトロンボキサン拮抗体
を含有する。
PCAおよびTXAAを用いる一緒の治療は、急性、亜急性
または慢性疾患症状であるかどうかに応じて、数日から
数週間および数ケ月にわたって行い、その際PCAおよびT
XAAは、１つの配量単位でまたは別々におよび同時にま
たは連続的に投与される。
次の実施例でガレヌス処方を詳述する： 成分３、４および５をふるい分けし、混合しおよび１
の溶液と共に顆粒にする。乾燥後、２および６を順に混
合し、圧縮物を11mmの直径を有する丸い錠剤に圧縮す
る。
成分３、４および５をふるい分けし、混合し、および
１の溶液と共に顆粒にする。乾燥後、２および６を順に
混合し、圧縮物を11mmの直径を有する丸い錠剤に圧縮す
る。
成分３、４および５をふるい分けし、混合しおよび１
の溶液と共に顆粒にする。乾燥後、２および６を順に混
合し、圧縮物を11mmの直径を有する丸い錠剤に圧縮す
る。
成分３、４および５をふるい分けし、混合しおよび１
の溶液と共に顆粒にする。乾燥後、２および６を順に混
合し、圧縮物を11mmの直径を有する丸い錠剤に圧縮す
る。
処方成分をステアリン酸を除いてふるい分けし、15分
間混合する。ステアリン酸（ふるった）を添加し、さら
に３分間、その他の処方成分と混合する。圧縮物を11mm
の直径を有する丸い錠剤に圧縮する。
薬学的観察 1.試験管中の血小板機能（ヒト−PRP） BM13177（試験BM中）およびイロプロストを、刺激剤U
46619（9,11−ジデオキシ,9α−11α−メタノエポキシ
−PGF２α、安定なTXA2−拮抗体）およびADPに対する血
小板凝集および血小板形状変化（shape change）に関し
て試験し、IC50値を測定する。その後、いくつかの独立
した試験で、凝集（U46619およびADP）に対する双方の
物質の組合せの作用を種々の濃度で試験する；殊に双方
の物質のより低い配量およびIC50−値の範囲にある配量
の組合せを試験する。
方法適用 血小板凝集および形状変化を、光光学現象（1ichtopt
ische Phnome）として、刺激されたPRP−試料（血小
板富有血しょう）で測定する。その際、形状変化を試料
の密度増加として、血小板の円盤状停止形が偽足形状の
膜形の形状を有する球形細胞形へ変換することにより把
握し、自動記録器で表わす。凝集は、塊状化および血小
板凝集物の“沈殿”による密度減少として測光で把握
し、自動記録器で表わす。
結果 イロプロストは、濃度に依存して、U46619により惹起
された血小板凝集および形状変化を阻止する。凝集阻止
のIC50は1.3〜2.6nMであり、形状変化阻止のIC50は0.52
〜1.3nMである。
ADPにより惹起された凝集の第２の波は、0.26〜0.65n
MのIC50で、濃度に依存して阻止される。
BM13177は濃度に依存して、U46619により惹起された
血小板凝集および形状変化を阻止する。凝集のIC50は1.
65〜6.6μＭ、形状変化のIC50は1.65〜3.3μＭである。
ADP惹起された凝集の第二の波は0.33〜0.66μＭのIC
50で濃度に依存して阻止される。
トロンボキサン受容体拮抗体とイロプロストとの組合せ イロプロストとBM13177の組合せで、U46619により惹
起された血小板凝集および血小板形状変化およびADPに
より惹起された凝集の第２の波は、閾または閾値下の範
囲にある双方の作用物質の濃度で著しく阻止される。双
方の作用物質の阻止効果がその際強まる（表参照）。
表 例1:U46619 100ng/mlによる凝集 作用物質 濃度 ％阻止 1.BM13177 0.66μＭ 16％ 2.イロプロスト 0.1ng/ml 2％ １＋２ 65％ 例2:U46619 50ng/mlによる形状変化 作用物質 濃度 ％阻止 1.BM13177 0.66μＭ 28％ 2.イロプロスト 0.1ng/ml 阻止なし １＋２ 61％ 例3:ADP 0.5×10-6Ｍによる凝集の第２の波 作用物質 濃度 ％阻止 1.BM13177 0.165μＭ 阻止なし 2.イロプロスト 0.1ng/ml 阻止なし １＋２ 60％ 2.麻酔されたラットでの血管内血小板凝集 方法適用 静脈内血小板凝集の影響をウレタン−麻酔ラットで試
験する。コラーゲン（100μg/kg静脈内１回）は、A.カ
ロチス（50μl/分）からの連続的な血液取出しおよびテ
クニコン−オートカウンター（Technicon−Autocounte
r）での血小板集計により測定する際、一時的な血小板
減少（血小板濃度の一時的減少）を生じる。血管内血小
板凝集の阻止の基準として、出発値（＝2.コラーゲン注
射）と比較したコラーゲン−惹起血小板減少の変化（％
減少）を使用する。
結果 イロプロスト（0.1−0.33−1.0μg/kg/min）は、コラ
ーゲン惹起血小板減少を配量に依存して阻止する。BM13
177は最低配量（0.5mg/kg/分）で血小板減少を約27±６
％（MW±SE）阻止し、その効果は配量増加（1.0〜2.0mg
/kg/分）により高められない。試験された最低配量（0.
5mg/kg/分）のBM13177と、閾値量のイロプロスト（0.1
μg/kg/分）との組合せは、個々に添加することを考慮
すると、注目に値する（α＝0.05;Lord−Test）、45±
２％のより著しい阻止を生ずる。
3.麻酔されたイルカの腸間膜小動脈血栓症 方法実施 麻酔されたイルカで、生体顕微鏡検査のために腸間膜
シュリンゲを製造する。小動脈の電気的障害後、対照条
件下および物質投与後ADPをトロンボゲーン配量が発見
されるまで（血小板塞栓による閉塞）局所投与する。
パラメタ：トロンボゲーンADP−濃度対前値の上昇；イ
ロプロストの静脈内注入、BM13177の静脈内注射 結果 麻酔されたイルカの電気的に予備損傷された腸間膜細
動脈において、BM13177（25mg/kg静脈内）は、閉塞する
血小板塞栓の解消に必要なADP濃度を、因子約４に著し
く高める。イロプロストは0.1μg/kg/分静脈内の閾配量
で、トロンボーゲンADP−濃度を因子2.8に高める。イロ
プロストの静脈内注入（0.1μg/kg/分）に続くBM13177
の組合せ（25mg/kg静脈内）は、トロンボーゲンADP−濃
度を因子12に高める。
動脈の血小板惹起血栓症の試験モデルで、TXA2−拮抗
体BM13177とプロスタサイクリン類縁体との組合せは、
増大された抗トロンボーゲン作用を導く。
4.麻酔されたラットでの頚動脈血栓症 方法実施 ウレタン−麻酔されたラットの頚動脈に−15℃に冷却
された金属スタンプ（200g、２分）で負荷することによ
り血管を前損傷する。３時間内にこの箇所で成長した血
栓症をそのHb−含量の測定により（損傷された−損傷さ
れていない血管区域の相違）定量化する（Hb−含量含水
量）。試験物質の注入は動脈の損傷の15分前に開始し、
試験終了まで続ける。
結果 同様に、単独治療として不作用の配量のBM13177（20m
g/kg、静脈内＋50μg/kg/分、静脈内）と組合せて、単
独添加としては著しく作用しない配量（30mg/kg/分、静
脈内）のイロプロストを注入することは、損傷されてい
ない対照の値に対し、Hb−含量の著しい減少を生じる。
単独治療としてのBM13177は、ラットの頚動脈血栓症
モデルで抗血栓症作用性でない。血流力学的および抗凝
集物的に非作用性配量のイロプロストとの組合せは、血
栓症成長を完全に抑圧する。
5.自発性高血圧（SH）ラットの血圧 方法実施 物質投与のために頚動脈カテーテルおよび血圧測定の
ために動脈カテーテルを内移植されている、起きている
SH−ラットで、試験物質の注入下に血圧および心拍数の
挙動を観察する。イロプロストを、0.3μg/kg/分の閾値
量（拡張期の血圧の20％以下）で、高配量2mg/kg/分
（生体内での血小板阻止参照、2mg/kg静脈内注入で27％
阻止）のBM13177と共に20分間一緒に注入する（ｎ＝６
動物）。
結果 イロプロストにより生じた血流力学的変化、血圧低下
および心拍数の増加は、BM13177によりわずかに影響さ
れるにすぎない。
イロプロスト下での最大血圧降下は、BM13177に影響
されない一方、組合せ治療下での注入終了後のその作用
は、より迅速に漸減する。
イロプロストの血圧降下作用がBM13177により強化さ
れることは、高配量のBM13177でも予想するに及ばな
い。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラーデュヒエル，ベルント ドイツ連邦共和国 1000 ベルリン 28 ゴランツシュトラーセ 132 (72)発明者 スクバラ，ヴエルナー ドイツ連邦共和国 1000 ベルリン 28 オーヴエンシュトラーセ 23 (72)発明者 フオアブリュツゲン，ヘルムート ドイツ連邦共和国 1000 ベルリン 27 ヴイルケシュトーセ ７ (56)参考文献 特開 昭53−56325（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−2335（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−93083（ＪＰ，Ａ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】プロスタサイクリン、プロスタサイクリン
    類縁体またはプロスタグランジン（PC/PCA/PG）および
    トロンボキサン受容体拮抗体（TXAA）を含有することを
    特徴とする、血小板凝集阻止作用を有する併用組合せ製
    剤。
  2. 【請求項２】PC/PCA/PGとTXAAが1:1〜1:10000の重量比
    である、請求の範囲第１項記載の組合せ製剤。
  3. 【請求項３】PC/PCA/PG−配量単位がイロプロスト;5−
    ｛（Ｅ）−（1S,5S,6R,7R）−７−ヒドロキシ−６−
    ［（Ｅ）−（3S,4RS）−３−ヒドロキシ−４−メチル−
    オクテン−６−イニル］−ビシクロ［3.3.0］−オクタ
    ン−３−イリデン｝−ペンタン酸25〜250μｇまたは生
    物学的に当量の他のPC/PCA/PGを含有する、請求の範囲
    第１項記載の組合せ製剤。
  4. 【請求項４】TXAA−配量単位がBM13177;4−［２−（ベ
    ンゾールスルホンアミド）−エチル］−フェノキシ酢酸
    50〜1000mgまたは生物学的に当量の他のTXAAを含有す
    る、請求の範囲第１項記載の組合せ製剤。
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