AT393962B - Synergistische arzneimittelkombination mit einem gehalt an einem phosphodiesterase-hemmer und derenverwendung - Google Patents
Synergistische arzneimittelkombination mit einem gehalt an einem phosphodiesterase-hemmer und derenverwendung Download PDFInfo
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Description
AT 393 962 B
In der DE-OS 3 526 362 wird eine Kombination bestehend aus einem Prostaglandin, einem Prostacyclin und seinen Analogen und einem Thromboxanrezeptorantagonisten beschrieben. Diese 3-er Kombination enthält also keinen PDE-Hemmer.
Ferner wird in der US-PS 4 568 676 eine Kombination bestehend aus einem Thromboxan-Syntheseinhibitor und einem cAMP-Phosphodiesteraseinhibitor beschrieben.
Desweiteren ist aus J. Clin. Invest 21, 1591-1599 (1985) bekannt, daß die Kombination des Phosphodi-esterase (PDE)-Hemmers Dipyridamol mit dem Thromboxan-Synthese-Hemmer Dazoxiben (4-[2-(lH-Imidazol-l-yl)-ethoxy]benzoesäure) keinen verbessernden Einfluß auf die antithrombotische Wirkung des PDE-Hemmers aufweist. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Kombination bestehend aus einem Phosphodiesterase-Hemmer und einem Thromboxan-A2*Rezeptorantagonisten eine viel stärkere antithrombotische Wirkung als die Einzelsubstanzen aufweist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die neue synergistische Kombination bestehend aus einem PDE-Hemmer und einem Thromboxan A2-Rezeptorantagonisten und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Behandlung und Prophylaxe von venösen und artmellen Thrombosen dient In der Literatur werden zahlreiche PDE-Hemmer und Thromboxan A2-Antagonisten beschrieben.
Als PDE-Hemmer seien daher beispielsweise die aus der Pyrimido[5,4-d]pyrimidin-Reihe (siehe US-PS
3 031 450, US-PS 3 322 755 und US-PS 4 518 596), aus der Isochinolinreihe (siehe US-PS 3 975 524), aus der Pyrido[3,2-d]pyridiminreihe (siehe US-PS 3 843 638), aus der Indolin- und Carbostyrilreihe (siehe US-PS 4 329 347, GB-PS 2 098 595 und US-PS 4 442 111) und der Benzoxazin-2-on-Reihe (siehe US-PS 4 518 597) erwähnt
Als Einzelverbindungen seien hier folgende beispielsweise genannt:
Papaverin, 2.6- Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Dipyridamol), 2.6- Bis(diäthanolamino)-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Mopidamol), 6.7- Dichlor-l,5-dihydro-imidazo[2,l-b]chinazolin-2(3H)-on(Anagrelid), 7-Brom-l,5-dihydro-3,6-dimethyl-imidazo[2,l-b]chinazolin-2(3H)-on, 6- [4-(l-Cyclohexyl-lH-5-tetrazolyl)-butoxy]-2-oxo-tetrahydiochinolin, 7- Äthoxy-carbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-l(2H)-phthalazinon (Phthalazinol) und 3,4-Dihydro-l-methyl-6-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-2(lH)-chinolinon.
Die perorale Tagesdosis beträgt beispielsweise für Papaverin 1 bis 2 mg/kg, vorzugsweise 1,5 mg/kg, für Dipyridamol 2,5 bis 7,5 mg/kg, vorzugsweise 5 mg/kg, für Mopidamol 15 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 20 mg/kg, für Anagrelid 0,05 bis 0,15 mg/kg, vorzugsweise 0,1 mg/kg, für 7-Brom-l,5-dihydro-3,6-dimethyl-imidazo[2,l-b]chinazolin-2(3H)-on 0,075 bis 0,15 mg/kg, vorzugsweise 0,1 mg/kg, für 6-[4-(l-Cyclohexyl-lH-5-tetrazolyl)-butoxy]-2-oxo-tetrahydrochinolin 2,0 bis 4,0 mg/kg, vorzugsweise 3 mg/kg, für Phthalazinol 2,5 bis 7,0 mg/kg, vorzugsweise 4,0 mg/kg und für 3,4-Dihydro-l-methyl-6-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-2(lH)-chinolinon 0,05 bis 0,15 mg/kg, vorzugsweise 0,1 mg/kg.
Als besonders geeignete PDE-Hemmer haben sich hierbei erfindungsgemäß die PDE-Hemmer aus der Pyrimido[5,4-d]pyrimidin Reihe wie Dipyridamol oder Mopidamol erwiesen.
Als Thromboxan A2-Rezeptorantagonisten seien beispielsweise die aus der Benzolsulfonamidoäthylreihe (siehe DE-A-2,809,377, DE-A-3,000,377 und EP-A-0,194,548) und aus der Heptensäurereihe (siehe NL-A-81/02,116, EP-A-0,044,711, C. A. 2ä, 638n und 192.381t (1983), C. A. 22, 1014p, (1983)) genannt Als Einzelverbindungen seien hierbei beispielsweise folgende genannt 4-[2-(Benzolsulfonamido)-äthyl]-phenoxy-essigsäure, 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]propionsäure-Kaliumsalz, 3-[4-(2-(4-Fluorbenzolsulfonylamino)-äthyl)-benzoyl]-propionsäure-methylester, 3-[4-(2-(4-Fluorbenzolsulfonylamino)-äthyl)-benzoyl]-propionsäure, 3-[4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)-äthyl)-benzoyl]-propionsäure-methylester, 3-[4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)-äthyl)-benzoyl]-piopionsaure, 3-[4-(2-(p-Toluolsulfonylamino)-äthyl)-benzoyl]propionsäuremethylester, -2-
AT 393 962 B 3-[4-(2-(p-Tohiolsulfonylamino)-äthyl)-benzoyl]propionsäure, 3-[4-(2-(3-Pyridinsulfonylamino)-äthyl)-benzoyl]propionsäuremethylester, 3-[4-(2-(3-Pyridinsulfonylamino>äthyl)-benzoyl]propionsäure, 3-[4-(2-(2-Thiophensulfonylamino)-äthyl)-benrayl]-piopionsäure-methylester, 3-[4-(2-(2-Thiophensulfonylamino)-äthyl)-benzoyl]-propionsäure, 3- [4^2-(2’-HuOT4-biphOTylyl-sulfonylamino)-äthyl)-benzoyl]pr(5>i(Kisäure, 4- [4^2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-phenyl]-4-hydroxy-buttersäure, 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]acrylsäure, 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]buttersäure-äthylester, 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]buttersäure, 3-[4-(2-(p-Chlorbenzolsulfonylamino)-äthyl)-benzoyl]-buttersäure, 3-[4-(2-(p-Toluolsulfonylamino)-äthyl)-benzoyl]buUersäureäthylesterJ 3-[4-(2-(p-Tohiolsulfonylamino)-äthyl)-benzoyl]buttersäure, 3-[4-(2-(3-Pyridylsutfonylamino)-äthyl)-benzoyl]buttersäure, 5- [4-(2-BenzoIsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]pentansäure-äthylesta·, 5-[4-(2-Benzolsutfonylaminoäthyl)-benzoyljpentansäure, 3-[4-(2-(l-Naphthalinsulfonylamino)-äthyl)-benzoyl]-prq)ionsäure-methylester, 3-[4-(2-(l-Naphthalinsutfonylamino)-äthyl)-benzoyl]-propionsäure, 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-naphthoyl-(l)]propionsäure, 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]propionsäure-äthylester, 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]propionsäure-methylester, 3- [4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]propionsäure-ß-methoxyäthylester, [4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]essigsäureäthylester und 4- Hydroxy-4-[4-(2-benzolsulfonylaminoäthyl)-phenyl]crotonsäure.
Als besonders geeignete Thromboxan A2*Rezeptorantagonisten haben sich erfindungsgemäß die Thromboxan A2-Rezeptorantagonisten aus der Benzolsulfonamidoreihe wie 4-[2-(Benzolsulfonamido)-äthyl]-phenoxy-essigsäureund 3-[4-(2-(p-Toluolsulfonamido)-äthyl)-benzoyl]-propionsäuie erwiesen.
Beispielsweise beträgt die perorale Tagesdosis für die vorstehend genannten Verbindungen 5,0 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 7,5 bis 12 mg/kg.
Die synergistische Wirkung der neuen Kombination wurde beispielsweise an der Kombination Dipyridamol (Substanz A) und 3-[4-(2-(p-Toluolsulfonamido)-äthyl)-benzoyl]propionsäure-Natriumsalz (Substanz B) im Vergleich zu den Einzelsubstanzen als eine die Thrombusbildung hemmende Wirkung an der Ratte wie folgt geprüft (siehe Poliwoda et al. in Z. Ges. exp. Med. 145.252 (1968)): Männliche Ratten mit einer Masse von 70-90 g, die bis zum Versuchsbeginn freien Zugang zu Futter (Altromin®) und Wasser hatten, erhielten eine intraperitoneale Nembutal-Narkose (50 bis 60 mg/kg Pento-barbital-Natrium). Zur Vermeidung einer Hypothermie wurden sie auf einem geheizten Versuchstisch (37 °C) gelagert.
Nach Anlegen eines transversalen Bauchschnittes wurde eine Dünndarmschlinge vorgelagert, fixiert und eine Mesenterialvene mit einem Durchmesser von 300 Im unter einem binokularen Operationsmikroskop mit 40facher Vergrößerung eingestellt. An die Vene wurde eine in Glas eingebettete monpolare V4A-Stahl-Elektrode von 100 lg Spitzendurchmesser als Reizkathode angelegt. Die Anode lag am gleichen Gefäß der Kathode gegenüber. Die Reizung geschah mit 150 Volt Gleichstrom für die Dauer von 100 msec. Nach der Reizung wurde das Beobachtungsgebiet kontinulierlich mit warmer (37 °C) physiologischer Kochsalzlösung bespült.
Entstehung und Wachstum des Thrombus wurden unter dem Mikroskop üb»* einen Zeitraum von 20 Minuten verfolgt Während der gesamten Beobachtungsdauer wurde anfangs in kürzeren Abständen, später jede Minute die prozentuale Einengung des Gefäßdurchmessers durch den Thrombus ermittelt und protokolliert
Die Werte wurden gegen die Zeit in ein Koordinatensystem eingetragen. Die Fläche unter der so erhaltenen Kurve stellt ein Maß für die Thrombusgröße über die Zeit dar.
Gruppen von je 5 Tieren erhielten per os entweder 10 mg/kg Substanz A oder 2,5 mg/kg Substanz B oder 10 mg/kg Substanz A + 2,5 mg/kg Substanz B oder das Vehikel.
Die Versuchsanordnung umfaßte also 4 Tiergruppen. -3-
AT 393 962 B
Die Fläche unter der Kurve der substanzbehandelten Tiere wurde mit der der Kontrolltiere verglichen. Die Reduktion der Thrombusgröße unter Substanzeinfluß wurde erfaßt als prozentuale Verminderung des Mittelwertes der Fläche unter der Kurve der substanzbehandelten Tiere über die gesamte Beobachtungszeit gegenüber dem Mittelwert der Kontrolle.
Die Signifikanz der Verminderung wurde berechnet nach dem t-Test für unabhängige Stichproben.
Die nachfolgende Tabelle Kithält die gefundenen Ergebnisse:
Substanz n Hemmwirkung A 5 -11% B 5 -31% A + B 5 -66%
Die an der Ratte geprüfte Kombination, nämlich 10 mg/kg Substanz A + 2,5 mg/kg Substanz B, ist nicht toxisch, da bei ihrer Applikation keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.
Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignet sich die neue Kombination zur Behandlung und Prophylaxe von venösen und arteriellen Thrombosen, also zur Verhütung oder Behandlung thrombo-embolischer Ereignisse, die mit einem pathologischen Thrombozytenverhalten einhergehen, wie z. B. nach Herzklappen- oder Gefäßoperationen, bei tiefen Beinvenenthrombosen, bei thrombotisch-thrombopenischen Purpura, nach Coronarinfarkt, nach Cerebralinfarkt, bei sogn. transient ischaemic attacks, bei Amaurosis fugax und zur Prophylaxe der Arteriosklerose.
Die Einzeldosis der neuen Kombination setzt sich hierbei zweckmäßigerweise aus der jeweils am Menschen gebräuchlichen Einzeldosis des verwendeten PDE-Hemmers und des Thromboxan A2-Antagonisten zusammen.
Hierbei kann insbesondere auf Grund der guten Verträglichkeit die Dosis des Thromboxan A2-Antagonisten in einem großen Dosisbereich, beispielsweise zwischen 10 und 1000 mg, variiert werden.
Am Beispiel der vorstehend geprüften Kombination bedeutet dies, daß die Einzeldosis dieser Kombination 50 - 100 mg Substanz A, vorzugsweise jedoch 75 mg Substanz A, plus 10-200 mg Substanz B, vorzugsweise 10 bis 100 mg Substanz B, bei einer 3- bis 4-mal täglichen Applikation enthält.
Zur pharmazeutischen Anwendung läßt sich die neue Kombination, enthaltend 1 bis 500 mg eines PDE-Hemmers, vorzugsweise jedoch 2 bis 75 mg, plus 10 bis 300 mg eines Thromboxan A2*Rezeptorantagonisten, vorzugsweise jedoch 10 bis 200 mg, sowie deren physiologisch verträgliche Additionssalze zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B, mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Cetyl-stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltige Substanzen wie Hartfett oder deren geeignete Gemische, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einar-beiten.
Zur Erzielung einer entsprechen Wirkung am Erwachsenen erfolgt die Applikation der vorstehend erwähnten Einzeldosis 2 bis 4 mal täglich, vorzugsweise jedoch 3 bis 4 mal täglich.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
Filmtabletten, enthaltend 75 mg PDE-Hemmer + 75 mg Thromboxan An-Rezeptorantagonist Eine Pulvermischung aus
Dipyridamol 25 4-[2-(Benzolsulfonamido)-äthyl)> phenoxy-essigsäure 25 Fumarsäure 15 Cellulose 20 Maisstärke 8 Polyvinylpyrrolidon 6 -4-
AT 393 962 B wird in einem Mischgerät mit Wasser befeuchtet und durch ein Sieb mit der Maschenweite 1.5 mm granuliert. Nach Trocknung und erneuter Siebung mischt man 1 % Magnesiumstearat zu und stellt 10 mm bikonvexe Tabletten von 300 mg her. Diese Tabletten werden solange mit Hydroxypropylmethylcelluloselack besprüht, bis sie 312 mg wiegen.
Beispiel 2
Hartgelatinekapseln, enthaltend 50 mg PDE-Hemmer+ 200 me Thromboxan A^-Rezeptorantagonist 10 kg Dipyridamol, 20 kg Fumarsäure, 11,5 kg Polyvinylpyrrolidon, 40 kg 3-[4-(2-(p-Toluolsulfonamido)-äthyl)-benzoyl]propionsäure, 1,5 kg Siliciumdioxid und 0,8 kg Magnesiumstearat mischt man 15 Minuten in einem Kubusmischer. Diese Mischung gibt man über einen Walzenkompaktor, dem ein Trockengranuliergerät mit Siebeinrichtung nachgeschaltet ist Verwendung findet die Fraktion 0.25-1,0 mm. Die Kapselfüllmaschine wird so eingestellt, daß jede Kapsel der Größe 0 die 50 mg PDE-Hemmer und 200 mg Thromboxan A2-Rezeptorantagonist entsprechende Menge Granulat enthält
Beispiel 3
Hartgelatinekapseln enthaltend 250 mg PDE-Hemmer +100 mg Thromboxan A^-Rezeptorantagonist a) Granulat 125 kg Mopidamol, 50 kg Fumarsäure, 13,5 kg Milchzucker werden gemischt und mit einer Lösung aus Wasser/Polyäthylenglykol 6000 befeuchtet Nach Granulierung durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,0 mm und Trocknung bei 45 °C mischt man 1,4 kg Stearinsäure zu. blDragfe 100 kg 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]propionsäure-Kaliumsalz, 7,5 kg Hydroxypropylmethyl-cellulose, 2,5 kg Siliciumdioxid und 15 kg Carboxymethylcellulose werden mit Äthanol befeuchtet und durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,5 mm granuliert Nach Trocknung mischt man 1 kg Magnesiumstearat zu und verpreßt das Granulat zu 126 mg schweren bikonvexen Tabletten mit einem Durchmess»’ von 5,5 mm.
Diese Kerne überzieht man in mehreren Schritten mit einer Dragiersuspension, bestehend aus 5,6 kg Saccharose, 0,5 kg Gummi-arabicum und 3,8 kg Talcum, bis die Tabletten eine Masse von 135 mg haben. cl Abfüllung
Auf einer Spezial-Kapselmaschine füllt man in eine Hartgelatine-Kapsel der Größe 0 long die 250 mg PDE-Hemmer entsprechende Menge Granulat ein und legt das 100 mg Thromboxan A2-Rezeptorantagonist enthaltende
Drag6e obenauf.
Beispiel 4
Suspension, enthaltend 100 mg Dipyridamol + 10 mg Thromboxan A2-Rezeptorantagonist pro 5 p Die Suspension hat folgende Zusammensetzung: (1) Dipyridamol 2,0% (2) 3-[4-(2-(4-Fhioibenzolsulfonyl- amino)-äthyl)-benzoyl]-propionsäure 0,2% (3) Sorbit 20,8% (4) Cellulose 7,5% (5) Natriumcarboxymethylcellulose 2,5% (6) Geschmackskorrigentien/Konservierungsstoffe 1,8% (7) Wasser 65,2 %
In heißes Wasser wird unter hoher Scherung (3) - (6) eingerührt. Nach Abkühlung werden in die viskose Suspension (1), (2) und (7) eingearbeitet. 5 g dieser Suspension enthalten 100 mg PDE-Hemmer und 10 mg Thromboxan A2-Rezeptorantagonist. -5-
AT 393 962 B
Beispiel 5
Depot-Form, enthaltend 200 mg Dipyridamol und 50 rngThromboxan Ao-Rezeptorantagonist
a') Pellet I
Eine Mischung aus 4-[2-(Benzolsulfonamido)-äthyl]-phenoxy-essigsäure 50,0 kg Lysin 12,5 kg Hydroxypropylcellulose, hochpolymer 52,5 kg Triacetin 4,0 kg Äthylcellulose 2,5 kg Magnesiumstearat 3,5 kg wird auf einem Spezialextruder mit Äthanol geknetet und in Form von Spaghetti (Durchmesser 1 mm) extrudiert, die in einem Sphäronizer zu Pellets gerundet werden. Danach trocknet man sie gründlich. Π 300 kg ausgemischte Weinsäuxe-Starterpellets werden in einem Spezialkessel mit einer Suspension bestehend aus Isopropanol, Dipyridamol und Polyvinylpyrrolidon solange besprüht, bis die entstehenden Wirkstoffpellets ca. 45 % Dipyridamol enthalten.
Diese Pellets besprüht man mit einem Lack, der aus Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (Handelsname Eudragit S) und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (Handelsname HP 55) im Gewichtsverhältnis 85:15 bis 50:50 besteht. Die organischen Lacklösungen enthalten noch Weichmacher und Talkum. Es werden zwei Pelletkomponenten mit 5 und 7 % Hüllenmittel und unterschiedlichem Verhältnis der Lackkomponenten in den genannten Grenzen gesprüht. Die beiden Komponenten werden so gemischt, daß sie nachfolgende in vitro-Freigabe ergeben:
Bedingungen (entsprechend USPXXI, Basket-Methode, 100 Umdrehungen/Min., 1. Stunde künstlicher Magensaft, pH 1,2,2. bis 6. Stunde künstlicher Dannsaft (Phosphatpuffer), pH 5.5):
Wirkstoff-Freigabe pro Stunde: 1. Stunde ca. 30 % 2. Stunde ca. 25 % 3. Stunde ca. 18 % 4. Stunde ca. 12 % nach der 6. Stunde mehr als 90 % Dipyridamol-Freigabe. cl Abfüllung
Entsprechend dem Wiikstoffgehalt der Pelletkomponenten I und Π und der gewünschten Dosierung werden die Pellets miteinander vermischt und auf einer Kapselmaschine in Kapseln der Größe 0 long abgefüllt. Die Kapsel enthält 200 mg PDE-Hemmer und 50 mg Thromboxan A2~Rezeptorantagonist in verzögert freigebender Form.
Beispiel 6
Ampullen, enthaltend 10 mg PDE-Hemmer + 5 mg Thromboxan A^-Rezeptorantaeonist per 5 ml Zusammensetzung: (1) Dipyridamol 10 mg (2) 4-[4-(2-Benzolsulfonylamino-äthyl)- phenyl]-4-hydroxy-buttersäure 5 mg (?) Propylenglykol 50 mg (4) Polyäthylenglykol 5 mg (5) Äthanol 10 mg (6) Wasser für Injektionszwecke ad 5 mg (7) Verd. HCl ad pH 3 -6-
Claims (5)
- AT 393 962 B Die Wirkstoffe werden unter Erwärmung in der Lösung aus (3) - (7) gelöst. Nach pH-Kontrolle und Sterilfiltration füllt man in geeignete Ampullen und sterilisiert. Beispiel 7 Suppositorien. enthaltend 100 mg PDE-Hemmer + 200 mg Thromboxan A2-Rezeptorantagonist 1 Suppositorium enthält: (1) Papaverin 100 mg (2) 3-[4-(2-(p-Toluolsulfonylamino)-äthyl)- benzoylj-propionsäure-methylester 200 mg (3) Fumarsäure 200 mg Suppositorienmasse 1 500 mg In die geschmolzene Masse werden bei 50 °C die mikronisierten Komponenten (1) - (3) agglomeratfrei suspendiert. Es werden Suppositorien mit 2 g Masse gegossen. Selbstverständlich können auch andere PDE-Hemmer und Thromboxan Aj-Rezeptorantagonisten in den in der Beschreibung erwähnten Dosierungen in die vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Anwendungsbeispiele eingearbeitet werden. PATENTANSPRÜCHE 1. Synergistische Arzneimittelkombination bestehend aus einem Phosphodiesterasehemmer und einem über Thromboxan Aj (TXA2) einflußnehmenden Wirkstoff neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen zur Behandlung und Prophylaxe von venösen und arteriellen Thrombosen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Phosphodiesterase (PDE)-Hemmer und ein Thromboxan A2-Rezeptorantagonist unter Ausschluß weiterer Wirkstoffe enthalten sind.
- 2. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese als PDE-Hemmer einen aus der Pyrimido[5,4-d]pyrimidin-Reihe, aus der Isochinolinreihe, aus der Pyrido[3,2-d]pyridiminreihe, aus der Indolinreihe, aus der Carbostyrilreihe oder aus der Benzoxazin-2-on-Reihe und als Thromboxan A2-Rezeptor-antagonisten einen aus der Benzolsulfonamidoäthyl-Reihe oder aus der Heptensäurereihe enthält.
- 3. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß diese als PDE-Hemmer Papaverin, 2.6- Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Dipyridamol) oder 2.6- Bis(diäthanolamino)4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Mopidamol) und als Thromboxan A2-Rezeptorantagonist 4-[2-(Benzolsulfonamido)-äthyl]-phenoxy-essigsäure, 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]prqpionsäure-Kaliumsalz, 3-[4-(2-(4-Eluorbenzolsulfonylamino)-äthyl)-benzoyl]-prppionsäure, 3-[4-(2-(p-Toluolsulfonylamino)-äthyl)-benzoyl]propionsäuremethylester, 3- [4-(2-(p-Toluolsulfonylamino)-äthyl)-benzoyl]propionsäureoder 4- [4-(2-Benzolsulfonylammoäthyl)-phenyl]-4-hydroxy-buttersäure enthält
- 4. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als PDE-Hemmer Dipyridamol und als TXAj-Rezeptorantagonist 4-[2-(Benzolsulfonamido)-äthyl]-phenoxy-essigsäure oder 3-[4-(2-(p-Toluolsulfonamido)-äthyl)-benzoyl]-piopionsäure enthält. -7- AT 393 962 B
- 5. Verwendung einer Kombination bestehend aus einem PDE-Hemmer und einem Thromboxan A2-Rezeptor-antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels unter Ausschluß weiterer Wirkstoffe, welches zur Behandlung und Prophylaxe von venösen und arteriellen Thrombosen dient -8-
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