DE60003194T2

DE60003194T2 - Sedativ hypnotische zusammensetzungen mit gesteuerter freisetzung und diesbezügliche verfahren

Info

Publication number: DE60003194T2
Application number: DE60003194T
Authority: DE
Inventors: D. Bruce Campbell; Jay W. THIELE
Original assignee: Neurocrine Biosciences Inc
Current assignee: Neurocrine Biosciences Inc
Priority date: 1999-08-26
Filing date: 2000-08-28
Publication date: 2004-06-17
Anticipated expiration: 2020-08-29
Also published as: WO2001013895A2; ATE241968T1; ES2199857T3; PT1206248E; DK1206248T3; EP1352647A1; AU7335500A; EP1206248B1; EP1206248A2; JP2003507413A; WO2001013895A3; DE60003194D1

Description

Die Erfindung bezieht sich allgemein auf Zusammensetzungen und Verfahren für die Behandlung von Schlaflosigkeit und ähnlichen Zuständen. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf sedativ-hypnotische Zusammensetzungen mit gesteuerter Freisetzung und mit besonders kurzen Halbwertszeiten sowie auf Verfahren zur Verwendung dieser Zusammensetzungen, um einen raschen Schlafbeginn und eine Schlafaufrechterhaltung zu fördern.
Viele physiologische Funktionen sind durch tägliche Rhythmen gekennzeichnet, wobei die Konzentrationen von zirkulierenden Hormonen, Katecholaminen und anderen Verbindungen während des Tages und/oder während der Nacht schwanken. Bestimmte medizinische Störungen, wie die Schlaflosigkeit, sind mit Abweichungen von diesen Rhythmen verbunden. Innerhalb eines 24-stündigen Zeitraums kann der Zeitpunkt der Verabreichung von Arzneimitteln für die Verhinderung und Behandlung von solchen Störungen ein kritischer Faktor hinsichtlich der Wirksamkeit der Therapie sein.
Der Ausdruck "Schlaflosigkeit" bezieht sich auf die Wahrnehmung von nicht-adäquatem oder nicht-ruhigem Schlaf durch einen Patienten. Die Schlaflosigkeit ist eine häufige Beschwerde und wurde bei 32% der erwachsenen Bevölkerung in dem Gebiet von Los Angeles (Bixter et al., Amer. Journal of Psychiatry 136: 1257–1262, 1979) und bei 13% der Bevölkerung in San Marino, Italien, beobachtet (Lugaresi et al., Psychiatric Annals 17: 446–453, 1987). Volle 45% der betrachteten, erwachsenen Bevölkerung von Alachua Country, Florida, berichteten über Schwierigkeiten beim Einschlafen oder bei der Aufrechterhaltung des Schlafzustandes (Karacan et al., Social Science and Medicine 10: 239–244, 1976). Es wurde gezeigt, dass die Häufigkeit der Schlaflosigkeit mit dem Alter und dem Geschlecht der betroffenen Personen verbunden ist, wobei die Schlaflosigkeit bei älteren Menschen und bei Frauen höher ist.
Frühe Behandlungen der Schlaflosigkeit verwendeten im allgemeinen Beruhigungsmittel für das zentrale Nervensystem (CNS), wie Barbiturate. Diese Verbindungen wirken typischerweise sehr lange (im Bereich von 8–50 Stunden) aufgrund ihrer langen Grenzhalbwertszeiten. Sie enthalten ferner ein gut bekanntes Spektrum an Nebenwirkungen, wie Lethargie, Verwirrung, Depression und Nachwirkungseffekte am nächsten Tag. Ferner ist eine chronische Verwendung mit einem hohen Suchtpotential verbunden, was eine körperliche und psychologische Abhängigkeit beinhalten kann.
Während den 80'er Jahren des letzten Jahrhunderts führte die pharmazeutische Behandlung der Schlaflosigkeit weg von den Barbituraten und anderen CNS-Beruhigungsmitteln und hin zu der Benzodiazepin-Klasse von sedativ-hypnotischen Mitteln. Diese Klasse an Verbindungen bewirkt einen Beruhigungseffekt, der zu einem schlafähnlichen Zustand beim Menschen und bei Tieren führt, wobei eine größere Sicherheitsspanne als bei früheren Schlafmitteln vorliegt. Es wird angenommen, dass die therapeutischen Effekte der Benzodiazepine vermittelt werden durch Bindung an einen spezifischen Rezeptor von Benzodiazepin-GABA-Komplexen im Gehirn. Als Ergebnis dieser Bindung wird die synaptische Übertragung bei den Neuronen verändert, die diesen Benzodiazepin-GABA-Komplex enthalten. Die klinische Nützlichkeit von verschiedenen Benzodiazepin-Schlafmitteln bezieht sich weitgehend auf ihre pharmakokinetischen Unterschiede hinsichtlich ihrer Bindung und insbesondere hinsichtlich der Halbwertszeiten der Ausgangsverbindung und ihrer aktiven Metaboliten. Viele Benzodiazepine besitzen jedoch Nebenwirkungen, welche ihre Nützlichkeit bei bestimmten Patientenpopulationen begrenzen. Diese Probleme umfassen die Synergie mit anderen CNS-Beruhigungsmitteln (insbesondere Alkohol), die Entwicklung einer Toleranz nach wiederholter Anwendung, ein Zurückkehren der Schlaflosigkeit nach Abbruch der Dosierung, Nachwirkungseffekte am nächsten Tag und Schädigung der psychomotorischen Leistung und des Gedächtnisses. Die Schläfrigkeit am nächsten Tag und die Gedächtnisbeeinträchtigung, was eine Amnesie hinsichtlich von Ereignissen beinhalten kann, die vor oder nach der Arzneimittelverabreichung aufgetreten sind, stellen besondere Bedenken bei älteren Patienten dar, deren kognitiven Funktionen bereits durch den Alterungsprozess beeinträchtigt sein können.
Neuere Behandlungen der Schlaflosigkeit beinhalten die Verwendung von Nicht-Benzodiazepinverbindungen, welche ein verbessertes Nebenwirkungsprofil im Vergleich zu der Benzodiazepin-Klasse der sedativen Schlafmittel zeigen. Das erste von diesen Mitteln, das von der "United States Food and Drug Administration" (FDA) für die Vermarktung in den Vereinigten Staaten zugelassen wurde, war das Ambien (Zolpidem), das auf einer Imidazopyridin-Hauptkette basiert (siehe die US-Patente mit den Nrn. 4,382,938 und 4,460,592). Zusätzlich zu dem Ambien wurde kürzlich von der FDA eine andere Verbindung zugelassen, die als Sonata (Zaleplon) bekannt ist, was eine Verbindung auf Pyrazolopyrimidin-Basis ist (siehe US-Patent Nr. 4,626,538). Andere Nicht-Benzodiazepin-Verbindungen und/oder Methoden für deren Herstellung oder Verwendung sind auch berichtet worden (siehe z. B. 4,794,185; 4,808,594; 4,847,256; 5,714,607; 4,654,347; 5,538,977; 5,891,891). Es sind Versuche veröffentlicht worden, Dosierungsformen mit gesteuerter Freisetzung, insbesondere im Zusammenhang mit Zolpidem und Salzen davon (siehe WO 00/33835 und EP 1 005 863 A1 ), bereitzustellen.
Es gibt somit auf diesem Gebiet ein Bedürfnis für sedativ-hypnotische Zusammensetzungen, die als nächtliche Einzeldosisformulierungen den Schlaf induzieren und aufrechterhalten, ohne dass die mit den länger wirkenden Schlafmitteln verbundenen Nebenwirkungen auftreten. Die vorliegende Erfindung erfüllt dieses Bedürfnis und stellt weitere, verwandte Vorteile bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt kurz gefasst Zusammensetzungen und Verfahren zur Förderung von Schlaf bereit. Gemäß einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung bereit, welche (a) eine sedativ-hypnotische Verbindung oder ein Vorläufer davon, der metabolisiert wird, um in vivo eine sedativ-hypnotische Verbindung zu erzeugen, und (b) wenigstens ein Freisetzungsverzögerungsmittel umfasst, so dass nach Verabreichung der Formulierung an einen Patienten, dieser Patient ein "gepulstes" Plasmaprofil der sedativ-hypnotischen Verbindung hat. Ein "gepulstes" Plasmaprofil bedeutet, so wie der Begriff hier verwendet wird, dass nach Verabreichung der sedativ-hypnotischen Formulierung der Patient in der folgenden Reihenfolge:

(i) eine Zeit bis zu einer ersten maximalen Plasmakonzentration (Tmax₁) der sedativ-hypnotischen Verbindung im Bereich von 0,1 bis 2 Stunden nach der Verabreichung;
(ii) eine Zeit bis zu einer minimalen Plasmakonzentration (Tmin) der sedativ-hypnotischen Verbindung im Bereich von 2 bis 4 Stunden, wobei die Plasmakonzentration der sedativ-hypnotischen Verbindung bei Tmin niedriger als 80% der Plasmakonzentration bei Tmax₁ ist, vorausgesetzt, dass bei einer bevorzugten Ausführungsform die Plasmakonzentration der sedativ-hypnotischen Verbindung bei Tmin nicht unter eine effektive Minimalkonzentration zur Aufrechterhaltung des Schlafes fällt;
(iii) eine Zeit bis zu einer zweiten maximalen Plasmakonzentration (Tmax₂) der sedativ-hypnotischen Verbindung im Bereich von 3 bis 5 Stunden nach der Verabreichung, wobei die Plasmakonzentration der sedativ-hypnotischen Verbindung bei Tmax₂ von 80% bis 150% der Plasmakonzentration bei Tmax₁ ist;
(iv) eine Plasmakonzentration der sedativ-hypnotischen Verbindung 6 Stunden nach Verabreichung von wenigstens 20% der Plasmakonzentration bei Tmax₂; und
(v) eine Plasmakonzentration der sedativ-hypnotischen Verbindung 8 Stunden nach Verabreichung von nicht mehr als 20% und vorzugsweise nicht mehr als 15% der Plasmakonzentration bei Tmax₂,

Die sedativ-hypnotischen Verbindungen nach der Erfindung haben besonders kurze Plasmahalbwertszeiten, das heißt, weniger als 2 Stunden, und mehr bevorzugt im Bereich von etwa 1 Stunde. Eine repräsentative, sedativ-hypnotische Verbindung ist N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazolo-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}-phenyl)acetamid (hier auch bezeichnet als "NBI-34060"). Repräsentative Freisetzungsverzögerungsmittel umfassen in nicht limitierender Weise Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Poly(ethylacrylatmethylmethacrylat), Methacrylsäure-Copolymer (Typ A, Typ B, Typ C), Hydroxypropylcellulose, Carbomer, Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Maisstärke, Stearylalkohol, Carnubawachs, weißes Wachs, Glycerylmonostearat, Glyceryldistearat, Guargummi, Xanthangummi und Chitosan.
Gemäß weiteren Aspekten stellt die vorliegende Erfindung ferner Verfahren zur Förderung des Schlafes bei einem Säugetier, einschließlich des Menschen (zusammenfassend im folgenden als "Patient" bezeichnet) bereit, wobei insbesondere im Zusammenhang mit der Behandlung der chronischen Schlaflosigkeit diese Verfahren die Verabreichung einer Formulierung mit gesteuerter Freisetzung, wie oben beschrieben, an einem Patienten umfassen. Solche Formulierungen können beispielsweise oral verabreicht werden oder durch jede andere Route, welche das hier beschriebene Plasmaprofil bereitstellt. Es wurde gefunden, dass mit diesen Verfahren die Nachwirkungseffekte am nächsten Tag minimiert sind.
Diese und weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden anhand der folgenden, detaillierten Beschreibung und den beigelegten Zeichnungen deutlich werden.
Die 1 ist eine graphische Darstellung, welche das Plasmaniveau über die Zeit nach einer Verabreichung einer Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung zeigt, wobei ein "gepulstes" Plasmaprofil gemäß der Erfindung erzeugt wird.
Die 2A und 3A zeigen vorausgesagte Plasmakonzentrationen mit einer sedativ-hypnotischen Verbindung mit einer Halbwertszeit von 1,3 Stunden (NBI-34060), während die 2B und 3B die korrespondierenden berechneten Löslichkeitskurven davon darstellen.
Die 4A und 5A zeigen die vorausgesagten Plasmakonzentrationen, die mit einer sedativ-hypnotischen Verbindung erzielt wurden, die außerhalb des Umfangs von dieser Erfindung liegt und die eine Halbwertszeit von 2,3 Stunden hat, wobei die 4B und 5B die entsprechenden berechneten Löslichkeitskurven davon darstellen.
Die 6 zeigt eine repräsentative Synthese von NBI-34060 im großtechnischen Maßstab.
Wie oben erwähnt, bezieht sich die vorliegende Erfindung allgemein auf eine sedativ-hypnotische Formulierung mit gesteuerter Freisetzung, die durch eine gepulste Freisetzung der aktiven Verbindungen) über einen Zeitraum von bis zu 8 Stunden gekennzeichnet ist. Die hier bereitgestellten Formulierungen sind insbesondere nützlich für die Verabreichung von Verbindungen, die während des Schlafes aktiv sind. Wie dies im Detail weiter unten diskutiert werden wird, sind diese Formulierungen vorzugsweise oral aktiv, wobei sie aber auch durch andere geeignete Routen verabreicht werden können.
Die hier bereitgestellten, sedativ-hypnotischen Formulierungen umfassen im allgemeinen wenigstens eine sedativ-hypnotische Verbindung mit einer besonders kurzen Halbwertszeit von weniger als 2 Stunden und wenigstens ein Freisetzungsverzögerungsmittel, welches die Rate der Freisetzung der Verbindung nach Verabreichung an einen Patienten kontrolliert. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass kurz wirkende, sedativ-hypnotische Verbindungen besonders nützlich für die Förderung eines schnellen Schlafbeginnes und/oder einer Schlafaufrechterhaltung durch die Verwendung von Formulierungen sind, die ein "gepulstes" Freisetzungsprofil, wie hier beschrieben, erzeugen. Solche Formulierungen können beispielsweise als nächtliche Einzeldosisformulierungen verwendet werden, die den Schlaf über einen Zeitraum von 7–8 Stunden fördern und die nicht zu signifikanten Nachwirkungen am nächsten Tag führen (auch bezeichnet als "Nachwirkungs"-Effekt).
Wie oben erwähnt, sind die kurz wirkenden, sedativ-hypnotischen Verbindungen insbesondere geeignet für die Verwendung der hier beschriebenen Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung. Im allgemeinen ist eine kurz wirkende, sedativ-hypnotische Verbindung eine Verbindung, die einen nachweisbaren, sedativen Effekt bei jedem Standardtest zeigt, wobei die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit der Verbindung weniger als 2 Stunden beträgt und typischerweise im Bereich von 0,25 bis 1,5 Stunden liegt. Vorzugsweise liegt die Halbwertszeit nach einer Ausführungsform im Bereich von etwa 1,3 Stunden. Solche Verbindungen zeigen im allgemeinen eine Beziehung zwischen der Schlafwirkung und den Plasmakonzentrationen. Es wird deutlich werden, dass eine Formulierung eine aktive, sedativ-hypnotische Verbindung oder einen Vorläufer davon, der metabolisiert wird, um eine aktive sedativ-hypnotische Verbindung in vivo zu erzeugen, umfassen kann. Beide Typen der Formulierung sind in spezifischer Weise von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Die mittlere Plasmahalbwertszeit einer sedativ-hypnotischen Verbindung kann durch gut bekannte Techniken bestimmt werden. Die terminale Halbwertszeit kann unter Verwendung von pharmakokinetischen Standardberechnungen bestimmt werden, wie solche, die von Rolland und Tozer veröffentlicht wurden ("Clinical Pharmacokinetics Concepts and Applications", 3. Auflage, Kapitel 3, 1995). Ferner ist eine Software, welche diese Berechnung durchführt, kommerziell verfügbar, wobei dieses Produkt unter dem Handelsnamen "WinNinIin^TM" (Prof. Ver. 1.5) vertrieben wird. Diese Software berechnet die terminale Plasmahalbwertszeit (t ½) aus der folgenden Beziehung:"t ½ = In(2)/λ", wobei "In(2)" der natürliche Logarithmus von 2 und "λ" die erste Ordnungsratenkonstante ist, die mit dem terminalen (log-linearen) Anteil der Plasmakonzentration der Testverbindung : Zielprofil assoziiert ist. Dieses wird durch die lineare Regressionsanalyse der Zeit gegen die log-Konzentration der Testverbindung bestimmt.
Der sedativ-hypnotische Effekt einer Verbindung kann vollständig festgelegt werden, indem zum Beispiel Standardtests verwendet werden, welche die Wirkungen eines Arzneimittels auf die motorische Aktivität, die Muskelrelaxation und die Bewegungskoordination überwachen (siehe z. B. Beer et al., CNS Drug Reviews 3: 20–224, 1997; Sanger et al., Eur. J. Pharmacol 313: 35–42, 1996, und die dort erwähnten Referenzen). Im allgemeinen sollte eine sedativ-hypnotische Verbindung eine statistisch signifikante, sedative Wirkung in wenigstens einem, vorzugsweise in allen der folgenden Tests haben:

(a) Tests zur Bestimmung einer Reduktion in der Bewegungsaktivität, wie beschrieben von Sanger et al., European J. Pharmacol. 313: 35–42, 1996 und Beer et al., CNS Drug Reviews 3: 207–224, 1997;
(b) Tests zur Bestimmung eines Anstiegs der Gesamtschlafzeit, bestimmt durch elektro-enzephalographische (EEG) Maßnahmen, wie beschrieben von Beer et al., CNS Drug Reviews 3: 207–224, 1997; und
(c) Tests zur Bestimmung einer Reduktion in der Bewegungskoordination, wie definiert durch eine reduzierte Latenz zum Verbleib auf einem drehenden Stab und/oder eine Reduktion in der Aufmerksamkeit oder der Wachsamkeit (beide Tests sind beschrieben von Sanger et al., European J. Pharmacol. 313: 35–42, 1996 und Beer et al., CNS Drug Reviews 3: 207–224, 1997).

Eine bevorzugte, kurz wirkende, sedativ-hypnotische Verbindung gemäß der Erfindung ist N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazolo-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}-phenyl)acetamid (NBI-34060). Die Molekülformel von NBI-34060 ist C₂₀H₁₆N₄O₂S und das Molekulargewicht beträgt 376,44 Daltons. NBI-34060 hat eine Halbwertszeit von etwa 1,3 Stunden. Die Strukturformel ist unten dargestellt:
NBI-34060 ist ein gebrochen-weiß bis gelbes, nicht frei fließendes Pulver mit geringer statischer Aufladung. Die Verbindung ist fettlöslich (log D Verteilungskoeffizient = 1,73) und ist löslich in Wasser mit etwa 20–30 μg/ml mit einem sich ergebenden pH von etwa 8,0. NBI-34060 kann durch chemische Synthesetechniken hergestellt werden, die für Fachleute auf diesem Gebiet bekannt sind.
NBI-34060 kann beispielsweise durch die Syntheseverfahren hergestellt werden, die offenbart sind in den US-Patenten mit den Nummern 4,521,422 und 4,900,836. Diese Patente, insbesondere das US-Patent Nr. 4,521,422, offenbaren eine Gattung, die bestimmte Aryl und Heteroaryl[7-(aryl und heteroaryl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanone umfasst. Diese Verbindungen können im allgemeinen klassifiziert werden als "substituierte Pyrazolopyrimidine" mit dem folgenden Genus I:
Insbesondere offenbart das US-Patent Nr. 4,521,422, das Verbindungen vom Genus I hergestellt werden können durch Reaktion eines in geeigneter Weise substituierten Pyrazols (a) mit einem in geeigneter Weise substituierten 3-Dimethylamino-2-propen-1-on (b), wie dies durch das folgende Reaktionsschema dargestellt ist:
Die obige Reaktion wird NBI-34060 ergeben, wenn R₂, R₅ und R₆ Wasserstoff sind, R₃ Thienyl ist und R₇ 2-(N(Me)COCH₃)-Phenyl ist. Eine weitere, auf die Synthese von NBI-34060 gemäß der obigen Technik gerichtete Offenbarung ist im Beispiel 32 gezeigt.
Eine andere repräsentative, sedativ-hypnotische Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung ist Zaleplon (Wyeth-Ayerst), die auch als "Sonata" bekannt ist, was eine sedativ-hypnotische Verbindung darstellt, die vor kurzem durch die FDA als sedatives Schlafmittel zugelassen wurde (siehe das US-Patent Nr. 4,626,538). Sonata hat eine Halbwertszeit von etwa 1 Stunde, wenn die Verbindung oral in Tablettenform verabreicht wird. Sonata besitzt etwa 1/20 der Bindungsspezifität von NBI-34060 an dem GABA-Komplex.
Wie im folgenden im Detail diskutiert werden wird, ist NBI-34060 ein potent sedatives, angstlösendes und entkrampfendes Mittel und besitzt ein verbessertes Profil hinsichtlich den Nebenwirkungen im Vergleich zu den Benzodiazepinmitteln. NBI-34060 zeigt eine reduzierte Toleranz gegenüber einer Beruhigung, ein geringeres Potenzial für Missbrauch und eine reduzierte Tendenz zur Verstärkung der schädlichen Wirkungen von Ethanol. Ferner scheint NBI-34060 zusätzlich die Nachwirkungseffekte am nächsten Tag substantiell zu verringern und hat eine bemerkenswert reduziertes Amnesiepotential im Vergleich zu den gegenwärtig vermarkteten, sedativ-hypnotischen Mitteln.
Jedes bekannte Freisetzungsverzögerungsmittel kann bei den hier beschriebenen Formulierungen verwendet werden. Das kritische Merkmal eines Freisetzungsverzögerungsmittels ist die Fähigkeit zur Erzeugung eines Freisetzungsprofils der sedativ-hypnotischen Verbindung, welches eine "gepulste" Plasmakonzentration der Verbindung bereitstellt. Wie oben erwähnt ergibt solch ein Freisetzungsprofil in aufeinanderfolgender Reihe die im folgenden dargestellten Charakteristika nach einer Verabreichung an einen Patienten:

(i) eine Zeit bis zu einer ersten maximalen Plasmakonzentration (Tmax₁) der sedativ-hypnotischen Verbindung im Bereich von 0,1 bis 2 Stunden nach Verabreichung;
(ii) eine Zeit bis zu einer minimalen Plasmakonzentration (Tmin) der sedativ-hypnotischen Verbindung im Bereich von 2 bis 4 Stunden, wobei die Plasmakonzentration der sedativ-hypnotischen Verbindung bei Tmin niedriger als 80% der Plasmakonzentration bei Tmax₁ ist, vorausgesetzt, dass bei einer bevorzugten Ausführungsform die Plasmakonzentration der sedativ-hypnotischen Verbindung bei Tmin nicht unter eine effektive Minimalkonzentration zur Aufrechterhaltung des Schlafes fällt;
(iii) eine Zeit bis zu einer zweiten maximalen Plasmakonzentration (Tmax₂) der sedativ-hypnotischen Verbindung im Bereich von 3 bis 5 Stunden nach Verabreichung, wobei die Plasmakonzentration der sedativ-hypnotischen Verbindung bei Tmax₂ von 80% bis 150% der Plasmakonzentration bei Tmax₁ ist;
(iv) eine Plasmakonzentration der sedativ-hypnotischen Verbindung nach 6 Stunden im Anschluss an die Verabreichung von wenigstens 20% der Plasmakonzentration bei Tmax₂; und
(v) eine Plasmakonzentration der sedativ-hypnotischen Verbindung nach 8 Stunden im Anschluss an die Verabreichung von nicht mehr als 20% der Plasmakonzentration bei Tmax₂.

Der Ausdruck "Tmax" bezieht sich auf die "Zeit bis zu einer maximalen Plasmakonzentration" und stellt den Zeitraum dar, der zwischen Verabreichung der Formulierung und einer maximalen Plasmakonzentration der sedativ-hypnotischen Verbindung verstreicht (das heißt, ein Peak in einer graphischen Darstellung der Plasmakonzentration gegen die Zeit). Die Formulierungen nach der Erfindung zeigen zwei Tmax-Werte: "Tmax₁" ist die "Zeit bis zu einer ersten maximalen Plasmakonzentration", während "Tmax₂" die "Zeit bis zu einer zweiten maximalen Plasmakonzentration" ist. Zwischen Tmax1 und Tmax₂ fällt oder sinkt die Plasmakonzentration auf einen Wert, der niedriger als der von Tmax₁ ist, wobei dies hier bezeichnet wird als "Zeit bis zu einer minimalen Plasmakonzentration" oder "Tmin". Von Tmin bis Tmax₂ steigt die Plasmakonzentration von der abgefallenen Konzentration auf die von Tmax₂. Dieser Anstieg der Plasmakonzentration der sedativ-hypnotischen Verbindung wird als besonders vorteilhaft in Zusammenhang der Behandlung der Schlaflosigkeit angesehen.
Der Schlaf wird von zwei biologischen Prozessen kontrolliert, dem homöostatischen und dem circadianen Rhythmus. Die homöostatische Steuerung zeigt sich selbst als ein gesteigerter Antrieb für Schlaf. Dieser Schlafantrieb akkumuliert während des Zeitraums der Schlaflosigkeit (typischerweise am Tag) und löst sich während des Schlafens auf. Der circadiane Rhythmus von Schlafen-Wachheit zeigt eine biphasische Kurve mit dem größten Antrieb für Schlaf zwischen Mitternacht und SAM am Morgen sowie zwischen 2 Uhr und 4 Uhr nachmittags. Es wird angenommen, dass die circadianen Haupteinflüsse den Pulsschlag am Abend und am Morgen steuern. Es ist diese Wechselwirkung zwischen diesen Prozessen, die zu dem 24 Stunden Schlafrhythmus führt. Bei Menschen mit einem gewöhnlichen Schlafzeitraum von 11 Uhr abends bis 7 Uhr morgens ist das Einschlafen am Abend hauptsächlich eine Funktion der homöostatischen Steuerung. Nach etwa 4 Stunden Schlaf (etwa 3 Uhr morgens) fällt die homöostatische Steuerung signifikant ab und die Schlaflosigkeit beginnt in den Schlafzeitraum einzudringen. Diese Neigung zu gesteigerter Wachsamkeit wird ferner durch den Anstieg des circadianen Aufmerksamkeitspulses um etwa 5 Uhr morgens gesteigert.
Bei der pharmakologischen Behandlung der Schlaflosigkeit wurden zwei Probleme erkannt. Das erste Problem besteht in der anfänglichen Schwierigkeit einzuschlafen, während das zweite Problem das Aufwachen in der Mitte der Nacht ist. Die Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung berücksichtigen diese beiden Problemfälle durch die Verwendung einer besonders kurz wirkenden, sedativ-hypnotischen Verbindung, die beim Einschlafen einen einzelnen Puls sowie einen zweiten Puls zum Zeitpunkt des Abfalls der homöostatischen Prozesse und Anstieg des circadianen Pulses besitzt. Der Anstieg in der Plasmakonzentration von dem Tiefpunkt oder dem Tmin-Wert zu dem Wert von Tmax₂ wurde als besonders nützlich erkannt bei der Verhinderung des nachfolgenden Erwachens des Patienten. Wie bei dem anfänglichen Plasmakonzentrationsrhythmus vom Zeitpunkt der Verabreichung bis zu Tmax₁, was dazu führt, dass der Patient einschläft, wurde auch der Rhythmus von der Konzentration von Tmin bis Tmax₂ als besonders vorteilhaft für die Schlafaufrechterhaltung erkannt. Es wird angenommen, dass dieser Anstieg in der Plasmakonzentration vorteilhafter ist als eine reine Aufrechterhaltung einer konstanten Plasmakonzentration der sedativ-hypnotischen Verbindung. Durch den Abfall der Plasmakonzentration zwischen Tmax₁ und Tmax₂ unterliegt der Patient einer niedrigeren Gesamtdosierung, was zu einem Abfall von nachfolgenden Effekten führt, wie der nicht-erwünschte Nachwirkungseffekt. Ferner reduziert eine niedrigere Plasmakonzentration bei Tmin bestimmte Ereignisse, wie nächtliche Stürze und/oder Amnesie und zwar insbesondere bei älteren Patienten.
Hinsichtlich der praktischen Anwendung der vorliegenden Erfindung beträgt die Plasmakonzentration des sedativen Schlafmittels bei Tmax₁ allgemein mehr als 5 ng/ml und liegt normalerweise in dem Bereich von 5 ng/ml bis 20 ng/ml, typischerweise in dem Bereich von 7,5 ng/ml bis 15 ng/ml, wobei ein Bereich von 10 ng/ml bis 13 ng/ml bevorzugt ist (wie hier offenbart, beziehen sich die Konzentrationswerte, die als "ng/ml" ausgedrückt sind, auf NBI-34060). Diese Plasmakonzentration wird als 100%-Wert bei Tmax₁ für Vergleichszwecke zu Plasmakonzentrationen der nachfolgenden Zeiten nach der Verabreichung bezeichnet. Wenn die Plasmakonzentration zum Beispiel bei Tmax₁ 10 ng/ml beträgt, bedeutet eine Plasmakonzentration bei Tmax₁ von 80% eine Plasmakonzentration von 8 ng/ml, da 10 ng/ml × 0,8 = 8 ng/ml ist. Tmax₁ erstreckt sich im allgemeinen auf einen Zeitraum von 0,1 bis 2 Stunden nach der Verabreichung der sedativ-hypnotischen Verbindung, typischerweise von 0,25 bis 1 Stunde und gemäß einer Ausführungsform auf einen Größenbereich von etwa 30 Minuten und bei einer anderen Ausführungsform auf einen Bereich von etwa 1 Stunde. Es ist allgemein wünschenswert, den Zeitraum bis Tmax₁ so kurz wie praktisch möglich zu halten, so dass der Patient nach Verabreichung des sedativen Schlafmittels schnell einschläft.
Bei der Ausübung der vorliegenden Erfindung tritt ein "Tiefpunkt" der Plasmakonzentration der sedativ-hypnotischen Verbindung bei Tmin auf, das heißt, nach Tmax₁ und vor Tmax₂. Dieser Tiefpunkt führt zu einer Plasmakonzentration der sedativ-hypnotischen Verbindung, die im allgemeinen weniger als 80%, vorzugsweise weniger als 70% und typischerweise weniger als 60% der Plasmakonzentration bei Tmax₁ beträgt. Bei anderen Ausführungsformen beträgt die Konzentration bei Tmin weniger als 50% oder weniger als 40% der Plasmakonzentration bei Tmax₁. Unter der Annahme einer Plasmakonzentration bei Tmax₁ von 10 ng/ml bedeutet der Ausdruck "weniger als 80% der Plasmakonzentration bei Tmax₁", dass die Plasmakonzentration der sedativ-hypnotischen Verbindung weniger als 8 ng/ml bei Tmin beträgt. Ähnliche Berechnungen können für die anderen, oben angegebenen Werte durchgeführt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform führt die Plasmakonzentration bei Tmin nicht zu einer Plasmakonzentration der sedativ-hypnotischen Verbindung zu weniger als einer Nominalkonzentration, die für die Aufrechterhaltung des Schlafes notwendig ist. Typischerweise liegt diese niedrigere Konzentration oberhalb von 3 ng/ml, typischerweise oberhalb von 4 ng/ml und vorzugsweise oberhalb von 5 ng/ml. Tmin erstreckt sich allgemein von 2 bis 4 Stunden nach Verabreichung der sedativ-hypnotischen Verbindung und typischerweise von etwa 2,5 bis 3,5 Stunden, wobei in einer Ausführungsform der Bereich bei etwa 3 Stunden liegt.
Tmax₂ tritt nach Tmin auf, wobei der Anstieg in der Plasmakonzentration von Tmin zu Tmax₂ der Anstieg der sedativ-hypnotischen Verbindung darstellt, wie oben diskutiert, dem der Patient unterliegt. Die Plasmakonzentration bei Tmax₂ liegt im allgemeinen in dem Bereich von 80% bis 150% der Plasmakonzentration bei Tmax₁, typischerweise in dem Bereich von 90% bis 140%, vorzugsweise in dem Bereich von 100% bis 130%, wobei in einer Ausführungsform der Bereich bei etwa 100% der Plasmakonzentration von Tmax₁ liegt. Unter der Annahme einer Plasmakonzentration bei Tmax₁ von 10 ng/ml bedeutet der Ausdruck "80% bis 150% der Plasmakonzentration bei Tmax₁" eine Plasmakonzentration, die sich von 8 ng/ml bis 15 ng/ml erstreckt. Tmax₂ erstreckt sich im allgemeinen auf den Zeitraum von 3 Stunden bis 5 Stunden nach Verabreichung der sedativ-hypnotischen Verbindung, typischerweise auf den Zeitraum von 3,5 bis 4,5 Stunden und in einer Ausführungsform auf den Bereich von etwa 4 Stunden.
Sechs Stunden nach der Verabreichung der sedativ-hypnotischen Verbindung liegt die Plasmakonzentration auf einem Niveau, das oberhalb des Betrages ist, der für eine Aufrechterhaltung des Schlafes notwendig ist. Wie oben im Zusammenhang bei der Plasmakonzentration von Tmin angemerkt, liegen solche Konzentrationsniveaus oberhalb von 3 ng/ml, typischerweise oberhalb von 4 ng/ml und vorzugsweise oberhalb von 5 ng/ml. Hinsichtlich des Anteils bei Tmax₂ beträgt die Plasmakonzentration bei 6 Stunden wenigstens etwa 20% von der bei Tmax₂, typischerweise wenigstens etwa 30% und bei einer Ausführungsform etwa 40%. Die maximale Plasmakonzentration, die bei 6 Stunden nach der Verabreichung erzielt werden kann, ist wenigstens zum Teil von der gewünschten Plasmakonzentration der sedativ-hypnotischen Verbindung bei 8 Stunden (wie unten diskutiert) abhängig.
Acht Stunden nach der Verabreichung liegt die Plasmakonzentration der sedativ-hypnotischen Verbindung auf einem Niveau, das für die Aufrechterhaltung des Schlafes nicht ausreichend ist. Das Niveau beträgt im allgemeinen weniger als 2 ng/ml. Als eine Funktion von Tmax₂ ist die Plasmakonzentration bei 8 Stunden weniger als 20% der Konzentration bei Tmax₂ und vorzugsweise weniger als 15%. Solch ein niedriges Niveau der sedativ-hypnotischen Verbindung 8 Stunden nach der Verabreichung reduziert die Nachwirkungseffekte. Es sei jedoch angemerkt, dass zur Erzielung von solch niedrigen Plasmaniveaus 8 Stunden nach der Verabreichung, wobei das oben diskutierte, gepulste Plasmaprofil noch aufrechterhalten ist, das sedativ-hypnotische Mittel eine besonders kurze Halbwertszeit haben muss, wie dies oben diskutiert wurde.
Geeignete Freisetzungsverzögerungsmittel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Acryl- oder andere Polymere, Alkylcellulosen, Schellack, Zein, gehärtetes, pflanzliches Öl, gehärtetes Kastoröl und Mischungen von den zuvor erwähnten Substanzen. Es gibt zahlreiche Polymere als Freisetzungsverzögerungsmittel, die
kommerziell verfügbar sind. Es sind beispielsweise verfügbar wässrige Dispersionen von Ethylcellulose (z. B. Aquacoat^TM, verfügbar von FMC Corp. (Philadelphia, PA) oder Surelease^TM, verfügbar von Coloron, Inc, (West Point, PA) und Acrylharzlacke (z. B. Eudragit^TM Dispersionen (Rohm Pharma)). Andere bioabbaubare, biokompatible Polymere, wie Ethylenvinylacetat, Polyanhydride, Polyglycolsäure, Polyorthoester, Polymilchsäure und andere, die den Fachleuten gut bekannt sind, können auch verwendet werden. Bevorzugte Freisetzungsverzögerungsmittel umfassen Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Poly(ethylacrylatmethylmethacrylat), Methacrylsäure-Copolymer (Typ A, Typ B, Typ C), Hydroxypropylcellulose, Carbomer, Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Maisstärke, Stearylalkohol, Carnubawachs, weißes Wachs, Glycerylmonostearat, Glyceryldistearat, Guargummi, Xanthangummi und Chitosan.
Ein oder mehrere Freisetzungsverzögerungsmittel können mit der hypnotischen Verbindung kombiniert werden und/oder die hypnotische Verbindung (z. B. in Kombination mit einem Bindemittel und pelletiert) kann mit einem Material beschichtet werden, das in einem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol oder Ethanol, ein oder mehrere Freisetzungsverzögerungsmittel enthält. Solch eine Beschichtung kann durch Standardtechniken erreicht werden, wie das Sprühen unter Verwendung jeder bekannten Sprühausrüstung, mit anschließendem Aushärten. Verfahren zur Verwendung von Freisetzungsverzögerungsmitteln zur Erzielung eines gewünschten Freisetzungsprofils sind im Stand der Technik gut bekannt und sind oft beschrieben in Patenten und wissenschaftlicher Literatur (siehe z. B. US-Patente Nrn. 5,672,360; 5,698,220 und 5,788,987 und EP 908,177 A1 ). Für Fachleute auf dem Gebiet ist es naheliegend, dass die physikalischen Eigenschaften der Beschichtung durch die Verwendung von einer oder mehreren anderen Komponenten verbessert werden kann, wie Weichmacher, Verdünnungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Granulierungshilfsstoffe, Geschmacksmittel, Gleitmittel und Farbstoffe, die gemäß Standardpraktiken ausgewählt und verwendet werden können (siehe Handbook of Pharmaceutical Excipients (Hrsg., A Wade. And P. J. Weiler, 2. Ausgabe, American Pharmaceutical Association, The Pharmaceutical Press, London, 1994); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Lieberman, Lachman und Schwartz, Hrsg., 2. Ausgabe (Marcel Dekker, Inc.); Remington's Pharmaceutical Sciences, Arthur Osol, Hrsg., Seiten 1553–1593 (1980)).
Die Formulierungen können jede geeignete Form besitzen, wie Lösungen, Kapseln, Tabletten, Pellets, Pflaster, Aerosole und Pulver. Solche Formulierungen können durch alle bekannten Mittel verabreicht werden, einschließlich der buccalen, sublingualen, Transmembran-, muccusalen, transdermalen, intranasalen, Inhalations- und rektalen Verabreichung. Die Formulierung wird vorzugsweise an eine orale Form adaptiert. Es ist selbstverständlich, dass andere Formulierungskomponenten in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung wünschenswert sind. Formulierungen, die für eine parenterale, intradermale, subkutane oder topische Anwendung verwendet werden, können zum Beispiel enthalten ein steriles Verdünnungsmittel (wie Wasser), eine Kochsalzlösung, Fettöl, Polyethylenglycol, Glycerin, Propylenglycol oder ein anderes synthetisches Lösungsmittel; antimikrobielle Mittel (wie Benzylalkohol und Methylparabene); Antioxidationsmittel (wie Ascorbinsäure und Natriumbisulfit) und Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA)); Puffer (wie Acetat, Citrate und Phosphate). Bei einer intravenösen Verabreichung umfassen geeignete Trägerstoffe physiologische Kochsalzlösung oder phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS) und Lösungen, die verdickende, trockene Lösungsvermittler enthalten, wie Glycose, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol und Mischungen davon. Ferner können in der Zusammensetzung andere, pharmazeutisch aktive Wirkstoffe und/oder geeignete Träger, wie Salze, Puffer und Stabilisatoren enthalten sein, wobei dies aber nicht notwendig ist.
Um eine Formulierung mit einem Freisetzungsprofil, wie hier bereitgestellt, herzustellen, kann jedes Verfahren verwendet werden, welches eine gesteuerte Freisetzung der aktiven Komponenten mit der gewünschten Kinetik bereitstellt. Eine oder mehrere arzneimittelreiche Regionen können innerhalb einer Polymermatrix eingelagert werden, um eine oder mehrere Abgaben der sedativen Freisetzung bereitzustellen. Zusätzliche aktive Komponenten können in die Matrix eingelagert werden, um die Plasmakonzentrationen aufrechtzuerhalten. Verfahren für die Erzeugung von wirkstoffreichen Regionen und für die Einlagerung eines Arzneimittels in eine Matrix sind gut bekannt und umfassen Verfahren, die das dreidimensionale Kopieren verwenden, wie dies in der WO 98/36739 beschrieben ist.
Eine gesteuerte Freisetzung kann zum Beispiel durch die Verwendung von Ionenaustauscher-Mikrokugeln erzielt werden. Solche Mikrokugeln können überladen werden, was zu einem Anfangspuls der aktiven Komponente führt, wobei sich eine nachfolgende Freisetzung der aktiven Komponente, die an das Ionenaustauschermaterial gebunden ist, fortsetzt. Es ist offensichtlich, dass eine aktive Komponente für die Verwendung innerhalb von solchen Formulierungen in einer Salzform vorliegen sollte und dass das Ionenaustauschermaterial solch ein Material sein sollte, dass, wenn es ionisiert ist, eine geeignete Ladung für die Interaktion mit der aktiven Komponente enthält (das heißt, eine negative Ladung für die Verwendung mit einer positiv geladenen, aktiven Komponente beziehungsweise eine positive Ladung für die Verwendung mit einer negativ geladenen, aktiven Komponente). Fachleute auf dem Gebiet werden in der Lage sein, ein geeignetes Ionenaustauschermaterial auszuwählen. Ionenaustauscher-Mikrokugeln können durch gut bekannte Verfahren hergestellt werden, wie die Sprühtrocknung, Koacervation und Emulgierung. Die Zubereitung von solchen Formulierungen ist beispielsweise beschrieben in Davis et al., Microsphere and Drug Therapy (Elsevier, 1984); Kwon et al., J. Colloid Interface Sci. 143: 501, 1991; Cremers et al., J. Controlled Rel. 11: 167, 1990; Codde et al., Anti-cancer Res. 10: 1715–1718, 1990 und WO 94/27576.
Eine Formulierung mit dem hier bereitgestellten Freisetzungsprofil enthält vorzugsweise mehrere verschiedene Einheiten in einer einzelnen Mehrfach-Dosierungsform. Jede Einheit zeigt in typischer Weise ein unterschiedliches Freisetzungsprofil. Zum Beispiel kann eine Formulierung zwei oder drei Einheiten enthalten. Die erste Einheit kann eine Sofortfreisetzungseinheit ("IR") sein, welche die aktive Komponente sofort nach der Verabreichung freisetzt, um die Plasmakonzentration bei Tmax₁ zu erzeugen. Eine optionale Komponente kann eine verzögerte Freisetzungseinheit sein, welche eine verlängerte Freisetzung der aktiven Komponente bereitstellt, um sicherzustellen, dass die Plasmakonzentration der sedativ-hypnotischen Verbindung nicht unterhalb der minimalen, effektiven Konzentration fällt, um dem Schlaf bei Tmin aufrechtzuerhalten. Die zweite kann eine verzögerte Freisetzungseinheit sein, wobei die aktive Komponente freigesetzt wird, wenigstens zum Teil in einem Ausbruch, der ähnlich zur ersten IR-Einheit ist, wobei dies aber an einen bestimmten Zeitpunkt nach der Verabreichung erfolgt, um die Plasmakonzentration bei Tmax₂ zu erzeugen. Die Verwendung von zusätzlich verzögerten/gesteuerten Freisetzungseinheiten kann auch erfolgen, sofern das Plasmaprofil nach der Erfindung erzielt wird. Die einzelnen Einheiten können Pulver-, Körnchen- und/oder Pellet-Formulierungen sein und werden vorzugsweise als Pellets formuliert. Die Dosierungsform mit mehrfachen Einheiten kann zum Beispiel eine komprimierte Tablette oder eine Hartgelatinekapsel darstellen.
Eine erste Einheit, die für die sofortige Freisetzungsdosierung formuliert ist, kann ein oberflächenaktives Mittel umfassen, wie Natriumlaurylsulfat, Natriummonoglycerat, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, Glycerylmonostearat, Glycerylmonooleat, Glycerylmonobutyrat, jedes der oberflächenaktiven Polymere der Pluronic-Linie, oder jedes andere geeignete Material mit oberflächenaktiven Eigenschaften oder jede Kombination davon. Das oberflächenaktive Mittel ist vorzugsweise Natriumlaurylsulfat. Die Konzentration des oberflächenaktiven Mittels bei dieser Einheit kann sich von etwa 0,05 bis etwa 10,0% (Gewicht/Gewicht) erstrecken. Eine erste Einheit in Pelletform kann durch jedes geeignete Verfahren hergestellt werden, welches eine angemessen runde Einheit erzeugt. Dieses Verfahren kann beispielsweise eine einfache Granulierung sein, wobei sich ein Sieben; Extrusion und Marumerization; Rotogranulierung; oder jedes andere Agglumerisationsverfahren anschließt, welches zu einem Pellet mit geeigneter Größe und Robustheit führt. Diese sofortige Freisetzungseinheit kann alternativ als Granulat oder Pulver formuliert sein, obwohl die bevorzugte Form das Pellet aufgrund von Misch- und Endmischungsüberlegungen ist.
Materialien, die mit dem Wirkstoff und dem Tensid für ein erstes Pellet beigemischt werden, sollten ausreichende Bindungseigenschaften besitzen, um eine Agglomerisation zu ermöglichen. Solche Materialien können sein, sind aber nicht beschränkt auf, mikrokristalline Cellulose, wie Avicel), Maisstärke, vorgelierte Stärke (wie Stärke 1500 oder National 1551), Kartoffelstärke, Natrium-carboxymethylierte Stärke, Natrium-carboxymethylierte Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylcellulose sowie jeder andere Celluloseether. Ferner sind auch Bindemittel nützlich, wie Gummi (z. B. Guargummi), natürliche Bindemittel und Derivate davon, wie Alginate, Chitosan, Gelatine und Gelatinederivate. Synthetische Polymere, wie Polyvinylpyrrolidon (PVP), Acrylsäure-Derivate (Eudragit, Carbopol, etc.) und Polyethylenglycol (PEG) sind auch als Bindemittel und Matrixbilder für den Zweck der vorliegenden Erfindung nützlich. Es kann nützlich sein, dass diese Materialien in dem Bereich von etwa 1,0 bis etwa 60,0% (Gewicht/Gewicht) entweder insgesamt oder individuell in Kombination miteinander vorliegen. Solche Materialien sollten vorzugsweise in dem Bereich von etwa 30 bis etwa 50% (Gewicht/Gewicht) vorhanden sein. Es mag auch wünschenswert sein, ein Abbaumittel in diese Pellets einzulagern, um die Lösung des aktiven Wirkstoffes zu erleichtern. Für diesen Zweck kann hier jedes geeignete Tabletten-Abbaumittel verwendet werden, wie vernetzte Natrium-Carboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol); vernetzte Natrium-Carboxymethylstärke (Explotab, Primojel), vernetztes PVP (Plasdone XL) oder jedes andere Material, das tablettenabbauende Eigenschaften besitzt.
Die optionale Einheit hat, wenn sie vorhanden ist, ein verzögertes oder verlängertes Freisetzungsprofil. Diese Einheit sollte alle die oben erwähnten Inhaltsstoffe aufweisen, aber in unterschiedlichen Anteilen in Abhängigkeit von dem gewünschten Freisetzungsprofil. Das Verfahren für die Herstellung von solchen Einheiten kann so sein, wie dies oben für das Zwischen-Freisetzungspellet beschrieben wurde. Zusätzlich kann diese Einheit eine Steuerungsbeschichtung haben, die auf der Oberfläche des Pellets aufgetragen wird, so dass die Freisetzung des Wirkstoffes aus dem Pellet weiter gesteuert wird und so über einen Zeitraum freigesetzt wird, dass die Plasmakonzentration des Wirkstoffs nicht unterhalb der minimalen, effektiven Konzentration fällt, um den Schlaf bei Tmin aufrechtzuerhalten. Die für diesen Zweck verwendeten Materialien können sein, sind aber nicht beschränkt auf, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Nitrocellulose, Carboxymethylcellulose sowie jeder andere Celluloseether sowie Copolymere von der Acrylsäure und der Methacrylsäure (Eudragit), wobei auch jedes andere Acrylsäurederivat (Carbopol, etc.) verwendet werden kann. Ferner kann ein enterisches Beschichtungsmaterial verwendet werden und zwar entweder einzeln oder in Kombination mit einer oder mehreren der obigen, nicht-pH-empfindlichen Beschichtungen. Enterische Beschichtungsmaterialien umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und die Phthalatester von all den Celluloseethern sowie die Phthalatester der Acrylsäurederivate (Eudragit) und Celluloseacetatphthalat. Diese Beschichtungsmaterialien können bei der Beschichtung der Oberflächen in dem Bereich von etwa 1,0% (Gewicht/Gewicht) bis etwa 25% (Gewicht/Gewicht) verwendet werden. Diese Beschichtungsmaterialien werden vorzugsweise von etwa 2,0 bis etwa 12,0% (Gewicht/Gewicht) angewandt.
Eine zweite Einheit in der Formulierung mit gesteuerter Freisetzung kann qualitativ ähnlich zu der ersten Einheit sein und kann durch ein oben beschriebenes Herstellungsverfahren hergestellt werden. Solch eine Einheit kann jedoch eine interne Komponente (z. B. ein enterisches oder pH-empfindliches Material) enthalten, welches bei dem pH-Wert des unteren Darm-Kanal-Traktes zerfällt. Dieses Material kann eine Substanz umfassen, wobei sie aber nicht darauf beschränkt ist, wie Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, jede zusätzliche Celluloseetherphthalate, jedes Acrylsäurederivat-Phthalat (Eudragit) sowie jedes enterische Beschichtungsmaterial, wie Schellack, Zein oder andere. Die Konzentration von diesen Materialien in der Einheit sollte etwa 1,0 bis etwa 15,0% (Gewicht/Gewicht) betragen, wobei Konzentrationen der Materialien von etwa 2,0 bis etwa 10,0 (Gewicht/Gewicht) bevorzugt sind. Geeignete Beschichtungsmaterialien können ähnlich denen sein, die bei der Beschichtung für die optionale Einheit verwendet werden, wobei sie aber eine deutliche pH-Empfindlichkeit haben können. Insbesondere ist es wünschenswert, diese Einheit mit jedem beliebigen von den oben beschriebenen pH-empfindlichen oder enterischen Beschichtungsmaterialien zu beschichten und zwar einzeln oder in Kombination mit den oben erwähnten, anderen Beschichtungsmaterialien. Die Beschichtungsmenge von dieser Einheit sollte im Bereich von etwa 1,0 bis etwa 15,0% (Gewicht/Gewicht) liegen, wobei eine Konzentration der Materialien von etwa 2,0 bis etwa 12,0% (Gewicht/Gewicht) bevorzugt ist.
Jede der obigen Einheiten, die alle vorzugsweise Pellets sind, sollten alle ihr eigenes Löslichkeitsprofil haben und mit der Formulierung verbunden sein, für die sie hergestellt sind. In Abhängigkeit von der Formulierung, die gemäß der Erfindung gewählt ist, können die exakten Anteile von jedem der Pellets eingestellt werden. Im allgemeinen erstreckt sich die Menge der ersten Einheit in der Formulierung von etwa 30% bis etwa 70%. Die Menge der optionalen Einheit in der Dosierungsform erstreckt sich vorzugsweise von etwa 0% bis etwa 20%. Die Menge der zweiten Einheit erstreckt sich vorzugsweise von etwa 30% bis etwa 70%. Das Freisetzungsprofil der Formulierungen kann zum Beispiel durch Veränderung der Dicke der Beschichtung, der Veränderung des verwendeten, besonderen Freisetzungsverzögerungsmittels, der Veränderung der relativen Menge der Beschichtungskomponenten, einschließlich der zusätzlichen Inhaltsstoffe, oder durch Modifikation des Verfahrens der Herstellung eingestellt werden. Die Variation dieser Parameter für die Einstellung des Freisetzungsprofils ist im Stand der Technik gut bekannt.
Um die Plasmakonzentration-Zeitprofile zu bewerten, kann die Plasmakonzentration, Tmax und Tmin unter Verwendung von gut bekannten Techniken bestimmt werden. Blutproben können von einem Patienten über den Zeitraum des Dosierungsintervalls genommen werden. Die Proben werden dann getestet, um die Plasmamenge der hypnotischen Verbindung zu bestimmen. Jeder geeignete Test kann zur Bestimmung der Plasmamengen verwendet werden, wie ELISA, RIA oder die Chromatographie (z. B. Gas-Flüssig-Chromatographie oder die Hochdruckflüssigkeitschromatographie), die mit einem geeigneten Nachweissystem verbunden werden, wie UV, Fluoreszenz, Massenspektrometrie oder ein elektrochemisches System.
Wie oben erwähnt, kann eine Formulierung die aktive, sedativ-hypnotische Verbindung umfassen oder sie kann einen Vorläufer davon umfassen. In jedem Fall sind die bestimmten Plasmamengen jene der aktiven, sedativ-hypnotischen Verbindung. Für Formulierungen, welche eine aktive Verbindung umfassen, sind die Tests so gestaltet, dass die in der Formulierung enthaltene sedativ-hypnotische Verbindung nachgewiesen wird. Für Formulierungen, die einen Vorläufer enthalten, der metabolisiert wird, um die aktive Verbindung zu erzeugen, wird der aktive Metabolit bestimmt. Aktive Metabolite können durch gut bekannte Techniken identifiziert werden.
Um die sedative Aktivität zu bewerten, kann jeder der bekannten Standardtests verwendet werden. Die sedative Aktivität kann zum Beispiel bestimmt werden unter Verwendung von Tests, wie EEG-Bestimmungen, subjektiver Bericht, visuelle Analogskalen, kritische Flimmerverschmelzung, Salford-Tracking, Schwankungstests, Schlafeffizienz, Zeitpunkt bis zum Schlafbeginn, Zeit bis zum Erwachen, Zahl der Erwachungsvorgänge und/oder Schlafstruktur.
Für NBI-34060 ist ein bevorzugtes Verfahren für die Bestimmung der Plasmamengen das HPLC-Verfahren. Dieses Verfahren erlaubt auch die Bestimmung des primären, inaktiven Metabolites N-[3-[3-(2-Thienylcarbonyl)-pyrazolo-[1,5-a]- pyrimidin-7-yl)phenylacetamid, und ist ausreichend sensitiv, um NBI-34060 in Proben nachzuweisen, die von Patienten erzielt werden, die mit geringen Dosen für bis zu 4–6 Halbwertszeiten behandelt wurden. Eine Plasmaprobe (z. B. 100 μl) wird verdünnt (z. B. 1 : 4) und mit einem internen Standard kombiniert. Die Mischung wird gut geschüttelt und zentrifugiert, um einen klaren Überstand zu erzielen. Die Proben werden dann bis zur Trockenheit verdampft und mit einem geeigneten Puffer für die HPLC (z. B. Phosphatpuffer, pH 6,8) wieder hergestellt. Die Proben (z. B. 50 μl) können dann unter geeigneten Bedingungen injiziert werden. Die folgenden Chromatographiebedingungen können zum Beispiel unter Verwendung einer Hewlett Packard Zorbax, C8, 4,6 × 150 mm Säule verwendet werden:
Methodentyp: isokratisch
Mobile Phase: 40% ACN; 60% Phosphatpuffer
Fließrate der mobilen Phase: 1,0 ml/Min.
Nachweis: Fluoreszenznachweis
Anregungswellenlänge: 345 mm
Emissionswellenlänge: 460 mm
Unter diesen Bedingungen betragen die ungefähren Retentionszeiten 4,8 Minuten für den Metaboliten und 5,8 Minuten für NBI-34060.
Die 1 zeigt ein repräsentatives Freisetzungsprofil für die hier beschriebenen Formulierungen. Bei der 1 tritt Tmax₁ etwa 1 Stunde nach der Verabreichung auf, Tmin erscheint bei etwa 2 Stunden nach der Verabreichung und Tmax₂ tritt etwa 3 Stunden nach der Verabreichung auf. Weitere repräsentative Freisetzungsprofile sind in den unten beschriebenen Beispielen dargestellt.
Eine hypnotische Formulierung wird allgemein formuliert und verabreicht, um einen therapeutisch nützlichen Effekt zu bewirken, wobei nicht-gewünschte Nebenwirkungen minimiert werden. Die Zahl und das Maß der akzeptablen Nebenwirkungen hängen von dem Zustand ab, für den die Zusammensetzung verabreicht wird. Die Konzentration der aktiven Komponente in der Zusammensetzung wird von deren Absorptions-, Inaktivierungs- und Ausscheidungsraten, dem Dosierungsplan und der verabreichten Menge sowie von anderen Faktoren abhängen, die vollständig von den entsprechenden Fachleuten bestimmt werden können.
Die sedativ-hypnotischen Formulierungen, die hier bereitgestellt werden, können für die Therapie von Zuständen, wie Schlaflosigkeit, Angst und Konvulsionen, verwendet werden. Patienten, die an solchen Zuständen leiden, können unter Verwendung von klinischen Standardkriterien vollständig diagnostiziert werden. Es ist für Fachleute offensichtlich, dass Formulierungen, die andere aktive Komponenten mit ähnlichen Freisetzungsprofilen umfassen, auch verwendet werden können, um einen Zustand zu behandeln, bei dem ein Freisetzungsprofil wünschenswert ist. Solche Zustände sind typischerweise jene, bei denen eine verzögerte, nächtliche Freisetzung eines Wirkstoffes gewünscht wird. Formulierungen, wie die hier bereitgestellten, können einem Patienten allein oder in Kombination mit anderen Therapien verabreicht werden, um solche Zustände zu behandeln oder zu verhindern.
Geeignete Dosierungen und eine geeignete Dauer und Frequenz der Verabreichung wird von Faktoren beeinflusst, wie die Natur der verwendeten, hypnotischen Verbindung, Typ und Ernsthaftigkeit des Zustandes des Patienten sowie von dem Verfahren der Verabreichung. Im allgemeinen stellt eine geeignete Dosierung und Behandlungsart die Formulierung in einer Menge bereit, die ausreichend ist, um einen therapeutischen und/oder prophylaktischen Vorteil zu erzielen (das heißt, eine Menge, welche die Symptome verbessert oder eine Progression des Zustandes behandelt, verzögert oder verhindert). Die genaue Dosierung und die Zeitdauer der Behandlung kann unter Verwendung von bekannten Testprotokollen oder durch Testung der Zusammensetzung in Modellsystemen, die im Stand der Technik bekannt sind, und durch Extrapolation davon, bestimmt werden. Bekannte Testprotokolle umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, EEG-Messungen, subjektiver Bericht, visuelle Analogskalen, kritische Flimmerverschmelzung, Salford Tracking, Schwankungstests, Schlafeffizienz, Zeitdauer bis zum Schlafbeginn, Zeit bis zum Erwachen, Zahl der Erwachungsvorgänge und Schlafstruktur. Die Dosierungen können auch variieren mit der Ernsthaftigkeit des zu lindernden Zustandes. Im allgemeinen wird die Verwendung einer Minimaldosierung, die ausreichend ist, um eine effektive Therapie bereitzustellen, bevorzugt. Patienten können hinsichtlich der therapeutischen Wirksamkeit unter Verwendung von Tests überwacht werden (dies können analytische oder Verhaltens-/psychometrische Tests sein), welche geeignet sind für den zu behandelnden oder zu verhindernden Zustand. Solche Tests sind für den Fachmann auf dem Gebiet ersichtlich und für jeden einzelnen Patienten können spezifische Dosierungsregeln gemäß dem einzelnen Bedürfnis zeitlich eingestellt werden. Für NBI-34060 ist eine geeignete klinische Dosierung im allgemeinen 1–100 mg, vorzugsweise 5–60 mg und mehr bevorzugt 25–50 mg, wobei die Gesamtdosis abhängig von der verwendeten Formulierung sowie von dem zu erzielenden, klinischen Ergebnis ist.
Die folgenden Beispiele werden nur zum Zweck der Erläuterung gegeben und stellen keine Beschränkung dar.
Beispiele 1–29
Zubereitung einer Formulierung mit gesteuerter Freisetzung
Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von repräsentativen Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung und mit NBI-34060. A. Erste Einheit (Pellet A: Komponente mit sofortiger Freisetzung)

B. Optionale Einheit (Pellet B: Komponente mit verzögerter Freisetzung

C. Zweite Einheit (Pellet C: IR-Komponente mit verzögerter Freisetzung)
Jede Einheit kann als Pellet durch Kombination der Wirkstoffsubstanz und der anderen Pellet-bildenden Trägerstoffen formuliert werden. Alle Komponenten werden zubereitet, gewogen, gesiebt und zu einem Mischgerät mit geeigneter Größe gegeben. Die Inhaltsstoffe werden gemischt und Wasser oder andere geeignete Lösungsmittel werden zugegeben, bis eine einheitliche, nasse Masse gebildet ist. Die feuchte Masse wird durch ein durchlöchertes Sieb unter Verwendung einer geeigneten Extrusionsausrichtung extrudiert. Das Extrudat wird ferner auf einem Spheronizer verarbeitet, wobei das Extrudat in einheitliche Kugelpellets überführt wird. Die Pellets werden hordengetrocknet in einem geeigneten Ofen oder alternativ unter Verwendung einer geeigneten Wirbelschichttrockner-Ausrüstung.
Für beschichtete Einheiten werden die Beschichtungsträgerstoffe zubereitet, gewogen und in einen Behälter mit geeigneter Größe überführt. Die Mischung wird dann gerührt, bis eine einheitliche Dispersion gebildet ist. Unter Verwendung einer geeigneten Wirbelschichtbeschichtungs-Ausrüstung werden die Pellets in dem Wirbelschichtapparat angeordnet. Die Pellets werden mit der Beschichtungssuspension beschichtet und gleichzeitig getrocknet.
Um eine Enddosierungsform herzustellen, werden die verschiedenen Einheiten (ein oder mehrere Pellets von 1–3 der obigen Kategorien) in korrekten Anteilen in Hartgelatinekapseln unter Verwendung einer geeigneten Kapselfüll-Ausrüstung gefüllt. Bei einer dieser Dosierungsformen wird das Pellet von Beispiel 1 mit dem Pellet von Beispiel 13 in einem 1 : 1 Verhältnis kombiniert. Pellets der Beispiele 1 und 13 werden in einem geeigneten Trockenmischer gemischt. Weitere Inhaltsstoffe werden zugegeben, wie MCC und Magnesiumstearat, um die Tablettenkompression und die Schmierung zu erleichtern. Die Mischung wird vermischt und die Mischung wird dann auf einer geeigneten Tablettenpresse komprimiert.
Beispiel 30
Repräsentative IR-Formulierung mit IR/Verzögerungsfreisetzung
Dieses Beispiel zeigt eine bevorzugte, sedativ-hypnotische Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung in Tablettenform unter Verwendung einer dualen IR-Formulierung, das heißt, 20 mg IR und 20 mg IR mit einer 2-stündigen Verzögerung.
Beispiel 31
Repräsentative Plasmaprofile der IR-Formulierung mit IR/Verzögerungsfreisetzung
Dieses Beispiel zeigt simulierte Plasmaprofile der repräsentativen, sedativ-hypnotischen Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung mit einer Halbwertszeit von 1,3 Stunden im Vergleich mit einer sedativ-hypnotischen Verbindung mit einer Halbwertszeit von 2,3 Stunden. Bei diesem Experiment wurde eine kommerziell erhältliche Plasmadarstellungssoftware (GastroPlus^TM) (Simulations Plus Inc., CA) verwendet, um die Wirkungen der verschiedenen gesteuerten Freisetzungsprofile und die pharmakokinetischen Parameter zu simulieren auf Basis von in vivo Plasmakonzentrationen von NBI-34060, die in zwölf gesunden, männlichen Probanden bestimmt wurden. Die Einstellung der Halbwertszeit von 1,3 bis 2,3 Stunden wurde durchgeführt durch Veränderung der Clearance (CL) in einem pharmakokinetischen Modell mit einem Kompartiment, wobei das Verteilungsvolumen (Vd) bei 159,25 L gehalten wurde (oder 2,275 L/kg unter der Annahme von 70 kg Gewicht des Probanden). Dies setzt voraus, dass sich der niedrigere CL-Wirkstoff zu den gleichen Geweben wie der höhere CL-Wirkstoff verteilen wird, so dass alle Veränderungen der Halbwertszeit auf Unterschiede im Metabolismus und/oder renale Clearance begründen und nicht auf die Volumina. Zwei orale Plasmakonzentration-Zeit-Reihen wurden geschaffen (NBI-Target-Hi.opd und NBI-Target-Lo.opd) mit Plasmakonzentration-Zeitpunkten, die als Ziele dienten (in den 2, 3, 4 und 5 als Quadrate dargestellt). Die Anforderungen für Tmax₂ für das hohe Ziel wurden auf 100% Tmax₁ festgesetzt.

(A) für die NBI-Target-Hi.opd Reihe:
(a) 13 ng/ml bei Tmax₁ = 0,5 Stunden
(b) 8 ng/ml bei 2 und 3 Stunden
(c) 13 ng/ml bei Tmax₂ = 4,0 Stunden
(d) 5,2 ng/ml bei 6 Stunden
(e) 3 ng/ml bei 8 Stunden
(B) für die NBI-Target-Lo.opd Reihe:
(a) 12 ng/ml bei Tmax₁ = 1 Stunde
(b) 6 ng/ml bei 2 und 3 Stunden
(c) 10,4 ng/ml bei Tmax₂ = 4 Stunden
(f) 5 ng/ml bei 6 Stunden
(g) 2 ng/ml bei 8 Stunden

Die 2A und 3A zeigen die Plasmakonzentrationen, die mit der sedativ-hypnotischen Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung erzielt wurden, welche eine Halbwertszeit von 1,3 Stunden hat, wobei die 2A das "Hochziel"-Profil (50 mg Dosierung) und die 3A das Niedrigziel-Profil (45 mg Dosierung) zeigt. Die 2B und 3B zeigen die entsprechend berechneten Löslichkeitskurven für die Formulierungen der 2A beziehungsweise 3A. In ähnlicher Weise zeigen die 4A und 5A die Plasmakonzentration, die mit einer sedativ-hypnotischen Verbindung außerhalb des Umfanges von dieser Erfindung erzielt wurden, wobei diese Verbindung eine Halbwertszeit von 2,3 Stunden hatte. Die 4A zeigt das "Hochziel"-Profil (41 mg Dosierung) und die 5A das Niedrigziel-Profil (35 mg Dosierung). Die 4B und 5B zeigen die entsprechend berechneten Löslichkeitskurven für die Formulierungen der 4A beziehungsweise 5A. Hier sollte erwähnt werden, dass das gepulste Plasmakonzentrationsprofil gemäß der vorliegenden Erfindung nicht mit einer sedativ-hypnotischen Verbindung erzielt werden konnte, die eine Halbwertszeit von 2,3 Stunden hatte. Es ist bemerkenswert, dass die Plasmakonzentrationen, obwohl sie ausreichend hoch 6 Stunden nach der Verabreichung waren, nicht auf ein ausreichend niedriges Niveau 8 Stunden nach der Verabreichung fielen, obwohl deutlich weniger Substanz in der t ½ = 2,3 Stunden-Formulierungen verwendet wurde.
Beispiel 32
Herstellung von NBI-34060 durch Synthese im großtechnischen Maßstab
Wie oben erwähnt, kann NBI-34060 gemäß bekannten Techniken hergestellt werden, wie solche Techniken, die offenbart sind in dem US-Patent Nr. 4,521,422. In diesem Patent reagiert ein in geeigneter Weise substituiertes Pyrazol (a) mit einem in geeigneter Weise substituierten 3-Dimethylamino-2-propen-1-on (b), wie dies durch das folgende Reaktionsschema dargestellt ist:
Der Genus I ist wie oben beschrieben und ergibt NBI-34060, wenn R₂, R₅ und R₆ Wasserstoff sind, R₃ Thienyl ist und R₇ 2-(N(Me)COCH₃)-phenyl ist.
Dieses Beispiel zeigt detaillierter die Synthese von NBI-34060 im großtechnischen Maßstab durch die in der 6 gezeigte konvergente Synthese und wie unten zusammengefasst. Schritt 1 ?-Dimethylamino-1-(2-thienyl)-2-propen-1-on
Eine Mischung von 2-Acetylthiophen (4,0 kg; Aldrich), Dimethylformamiddimethylacetal (7,0 kg; Lancaster) und Toluol (16 L; Mallinckrodt) wird unter refluxierenden Bedingungen erhitzt. Das gebildete Methanol wird durch Destillation entfernt. Nach Erhitzen über Nacht kann eine Dünnschichtchromatographie verwendet werden, um zu bestimmen, ob die Reaktion vollendet ist. Falls nicht, kann die Reaktion zur Vollendung geführt werden, indem weitere 1,5 kg Dimethylformamiddimethylacetal unter kontinuierlicher Destillation von Methanol hinzugegeben wird. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und der Feststoff wird durch Filtration gesammelt. Der Filterkuchen wird mit Hexan (6 L) gewaschen und getrocknet, wobei 5,171 kg Produkt (90% Ausbeute) erzielt werden. Dieses Material ist geeignet für die nächste Reaktion anhand der Dünnschichtchromatographie-Analyse [Hex/EtOAc (1 : 1); Ausgangsmaterial R_f = 0,65; Produkt R_f = 0,12].
Schritt 2 5-(2-Thienyl)isoxazol
Ein 50 L Kolben wird mit ?-Dimethylamino-1-(2-thienyl)-2-propen-1-on (5,171 kg), Hydroxylaminhydrochlorid (2,0 kg; Aldrich) und Methanol (20 L; Barton) beladen. Die Mischung wird unter refluxierenden Bedingungen für 3 Stunden unter Stickstoff erhitzt, wobei dann eine Dünnschichtchromatographie-Analyse durchgeführt werden kann, um festzustellen, ob die Reaktion vollendet ist. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und das Methanol wird durch einen Rotationsverdampfer entfernt. Der Rest wird aufgeteilt zwischen Wasser (10 L) und Dichlormethan (10 L; Spectrum). Die organische Schicht wird isoliert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird durch Filtration entfernt und die Lösung wird unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch ein Produkt als dunkelgelbes Öl erzielt wird (4,313 kg, 98% Ausbeute). Das Material erscheint als ein einzelner Fleck auf TLC [Hex/EtOAc (1 : 1); Ausgangsmaterial R_f = 0,12; Produkt R_f = 0,63]. Schritt 3 ?-[(Dimethylamino)methylen]-?-oxo-2-thiophenpropannitril
Eine Mischung von 5-(2-Thienyl)isoxazol (4,3 kg) und Dimethylformamiddimethylacetal (6,1 kg; Lancaster) in Toluol (12 L; Barton) wird unter refluxierenden Bedingungen erhitzt. Gebildetes Methanol wird durch Destillation entfernt. Es bildet sich ein Feststoff aus der Reaktionsmischung. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und mit Methyl-t-butylether (8 L; Van Waters) verdünnt. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und mit Methyl-t-butylether (4 L) gesammelt. Der Feststoff wird mit Aceton (10 L; Batron) und mit Hexan (10 L; Mallinckrodt) angeschlemmt, dann filtriert und mit Hexan gewaschen (4 L). Nach Trocknung im Vakuum werden 5,124 kg von ?-[(Dimethylamino)methylen]-?-oxo-2-thiophenpropannitril (87% Ausbeute) erzielt. Schritt 4 (3-Amino-1H-pyroazol-4-yl)-2-thienylmethanon
Zu einer Reaktionsmischung von Aminoguanidinnitrat (3,0 kg; Lancaster) und ?-[(Dimethylamino)methylen]-?-oxo-2-thiophenpropannitril (3618 g) in Ethanol (20 L; Mallinckrodt) wird eine wässrige Lösung von 10 N Natriumhydroxid (2367 ml; Van Waters) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird unter refluxierenden Bedingungen für 6 Stunden erhitzt und dann werden die Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Wasser (25 L) wird dem Rest hinzugefügt und es bildet sich ein Niederschlag. Das Material wird durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 1,324 kg des gewünschten Materials erzielt werden. Der pH der wässrigen Mutterflüssigkeit wird auf 7,6 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt (Mallinckrodt). Eine zweite Menge des Materials wird niedergeschlagen. Dieses Material (2,155 kg) hat eine niedrigere Reinheit als die erste Menge des Produktes. Die zwei Mengen des Produktes werden kombiniert und mit 20 L von Ethylacetat/Hexan (1 : 1) angeschlämmt. Der Feststoff wird gesammelt und mit 4 L Hexan gewaschen. Das Material wird mit 15 L Dichlormethan angeschlämmt, filtriert und dann ein zweites Mal mit 12 L Dichlormethan gewaschen. Das Material wird filtriert und im Vakuum bei 40°C getrocknet, wodurch 2,4 kg von (3-Amino-1H-pyroazol-4-yl)-2-thienylmethanon (70% Ausbeute) erzielt werden. Das Produkt zeigt eine mit HPLC bestimmte Reinheit von mehr als 98% (Bereich). Schritt 5 N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]acetamid
Eine Mischung von 3-Acetamidoacetophenon (3 kg; Lancaster), Dimethylformamiddimethylacetal (7 L; Lancaster) und Toluol (12 L; Mallinckrodt) wird unter refluxierenden Bedingungen erhitzt und Methanol wird gesammelt, wenn es sich bildet. Die Mischung wird über Nacht erhitzt und über diesen Zeitraum bildet sich ein Niederschlag. Die Reaktion wird mittels TLC-Analyse überwacht (EtOAc: Ausgangsmaterial R_f = 0,46; Produkt R_f = 0,10), um sicherzustellen, dass die Reaktion bis zur Vollendung geführt wird. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und der Feststoff wird durch Filtration gesammelt. Der Kuchen wird mit Hexan (4 L) gewaschen und dann getrocknet, wodurch 3,77 kg (95% Ausbeute) eines hellgelben Pulvers erzielt werden. Schritt 6 N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]-N-methylacetamid
N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]acetamid (3,77 kg) wird in Dimethylformamid (20 L; Van Waters) suspendiert und die Mischung wird in einem Eisbad gekühlt. Natriumhydrid (808 g, 60% Dispersion; Aldrich) wird zu der Suspension unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Die Temperatur der Reaktionsmischung wird auf unterhalb von 10°C während der Zugabe des Hydrids gehalten. Nach Vollendung der Zugabe wird die Mischung für 1 Stunde gerührt und dann wird langsam Methyliodid (2,46 kg) zugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb von 10°C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt und kühlt dann auf Raumtemperatur ab. Eine HPLC-Analyse der Reaktionsmischung zeigte 97,7% Produkt und cirka 2,3% des Ausgangsmaterials. Die Zugabe von Methyliodid (53 g; Aldrich) und fortwährendes Rühren (5 Stunden) veränderte dieses Verhältnis nicht. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von 1 L Wasser gelöscht. Die Mischung wurde mit Hexan (2 × 4 L) pulverisiert, das dann verworfen wurde. Das meiste DMF wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rest wurde mit Wasser (6 L) verdünnt und das Produkt wurde mit Methylenchlorid (20 L; Barton) extrahiert. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde verdampft, wodurch ein Feststoff erzielt wurde. Das Material wurde mit Hexan (15 L) und Ethylacetat (15 L) pulverisiert. Der Schlamm wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und mit Hexan (0,5 L) gewaschen. Dieses Material enthielt nur cirka 91% Produkt, was durch HPLC bestimmt wurde (Bereichs-%). Das Material wurde mit Säulenchromatographie gereinigt. Das Material wurde in Methylenchlorid gelöst und durch ein Silikatkissen (cirka 18 kg) gegeben. Die Polarität des Elutionsmittels wurde graduell erhöht durch Zugabe von Ethylacetat (Barton). Eventuell wurde die Säule mit Ethylacetat gespült. Auf diese Weise wurden 2,4 kg von N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]-N-methylacetamid mit einer Reinheit von 98,05% erzielt, was mit HPLC (Bereichs-%) bestimmt wurde. Schritt 7 N-Methyl-N-[3-[3-(2-thienylcarbonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]phenyl]acetamid
Ein 50 L Kolben wurde beladen mit 1,936 kg von (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-2-thienylmethanon, 2,450 kg von N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]phenyl]-N-methylacetamid und 33,3 kg Essigsäure (Van Waters). Die Reaktionsmischung wurde unter refluxierenden Bedingungen für 6 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde bis auf einen Rest unter reduziertem Druck verdampft, wobei die Temperatur bei etwa 45°C gehalten wurde. Der Rest wurde in Methylenchlorid (8 L; Spectrum) gelöst und dann durch Zugabe von 32 L Methyl-t-butylether gefällt. Der Feststoff wurde mit Filtration isoliert und der Kuchen wurde mit einer geringen Menge (3,6 L) von Methyl-t-butylether (Van Waters) gewaschen. Der Feststoff wurde in einer Mischung von Hexan (20 L) und Ethylacetat (20 L) suspendiert und unter refluxierenden Bedingungen für 5 Minuten erhitzt. Die Mischung kühlte auf Raumtemperatur ab und der Feststoff wurde durch Filtration isoliert. Der Kuchen wurde mit einer geringen Menge (6 L) von Hexan/Ethylacetat (1 : 1) gewaschen. Das Material wurde in heißem Methylenchlorid (17 L) gelöst und dann wurde das Produkt unter Zugabe von Hexan (17 L) gefällt. Die Mischung kühlte auf Raumtemperatur ab und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Der Feststoff kann ferner durch Kristallisation aus einem der bekannten Lösungsmittel und/oder durch Waschtechniken gereinigt werden.

Claims

Formulierung mit gesteuerter Freisetzung, welche umfasst: (a) eine sedativ-hypnotische Verbindung oder ein Vorläufer derselben, der metabolisiert wird, um in vivo eine sedativ-hypnotische Verbindung zu erzeugen, wobei die Verbindung eine mittlere Plasmahalbwertszeit im Bereich von 0,1 bis 2 Stunden besitzt; und (b) wenigstens ein Freisetzungsverzögerungsmittel, so dass, im Anschluss an die Verabreichung der Formulierung an einen Patienten, der Patient in der folgenden Reihenfolge: (i) eine Zeit bis zu einer ersten maximalen Plasmakonzentration (Tmax₁) der sedativ-hypnotischen Verbindung im Bereich von 0,1 bis 2 Stunden im Anschluss an die Verabreichung; (ii) eine Zeit bis zu einer minimalen Plasmakonzentration (Tmin) der sedativ-hypnotischen Verbindung im Bereich von 2 bis 4 Stunden, wobei die Plasmakonzentration der sedativ-hypnotischen Verbindung bei Tmin niedriger als 80% der Plasmakonzentration bei Tmax₁ ist; (iii) eine Zeit bis zu einer zweiten maximalen Plasmakonzentration (Tmax₂) der sedativ-hypnotischen Verbindung im Bereich von 3 bis 5 Stunden im Anschluss an die Verabreichung, wobei die Plasmakonzentration der sedativ-hypnotischen Verbindung bei Tmax₂ von 80% bis 150 der Plasmakonzentration bei Tmax₁ ist; (iv) eine Plasmakonzentration der sedativ-hypnotischen Verbindung nach 6 Stunden im Anschluss an die Verabreichung von wenigstens 20 der Plasmakonzentration bei Tmax₂; und (v) eine Plasmakonzentration der sedativ-hypnotischen Verbindung nach 8 Stunden im Anschluss an die Verabreichung von nicht mehr als 20 und vorzugsweise nicht mehr als 15% der Plasmakonzentration bei Tmax₂, hat.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Tmax₁ im Bereich von 0,25 bis 1 Stunde liegt.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Tmax₁ etwa 1 Stunde beträgt.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Plasmakonzentration bei Tmin niedriger als 70% der Plasmakonzentration bei Tmax₁ ist.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Plasmakonzentration bei Tmin niedriger als 60% der Plasmakonzentration bei Tmax₁ ist.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Plasmakonzentration bei Tmin niedriger als 50% der Plasmakonzentration bei Tmax₁ ist.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Plasmakonzentration bei Tmin niedriger als 40% der Plasmakonzentration bei Tmax₁ ist.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Tmin von 2,5 bis 3,5 Stunden beträgt.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Tmin etwa 3 Stunden beträgt.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Plasmakonzentration bei Tmax₂ im Bereich von 90% bis 140% der Plasmakonzentration bei Tmax₁ liegt.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Plasmakonzentration bei Tmax₂ im Bereich von 100% bis 130% der Plasmakonzentration bei Tmax₁ liegt.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Tmax₂ im Bereich von 4 bis 5 Stunden liegt.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Tmax₂ etwa 4 Stunden beträgt.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass, 6 Stunden nach Verabreichung, die Plasmakonzentration der sedativ-hypnotischen Verbindung über 30% der Plasmakonzentration bei Tmax₂ liegt.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass, 6 Stunden nach Verabreichung, die Plasmakonzentration der sedativ-hypnotischen Verbindung über 40% der Plasmakonzentration bei Tmax₂ liegt.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass, 8 Stunden nach Verabreichung, die Plasmakonzentration der sedativ-hypnotischen Verbindung niedriger als 15% der Plasmakonzentration bei Tmax₂ ist.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die sedativ-hypnotische Verbindung N-Methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazolo-[1,5-a-]-pyrimidin-7-yl}-phenyl)acetamid (NBI-34060) ist.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Plasmakonzentration von NBI-34060 bei Tmax₁ über 5 ng/ml liegt.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Plasmakonzentration von NBI-34060 bei Tmax₁ im Bereich von 5 ng/ml bis 20 ng/ml liegt.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Plasmakonzentration von NBI-34060 bei Tmax₁ im Bereich von 7,5 bis 15 ng/ml liegt.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Plasmakonzentration von NBI-34060 bei Tmax₁ im Bereich von 10 bis 13 ng/ml liegt.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Plasmakonzentration von NBI-34060 bei Tmin über 3 ng/ml liegt.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Plasmakonzentration von NBI-34060 bei Tmin über 4 ng/ml liegt.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Plasmakonzentration von NBI-34060 bei Tmin über 5 ng/ml liegt.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die sedativ-hypnotische Verbindung Zaleplon ist.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens ein Freisetzungsverzögerungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Poly(ethylacrylatmethylmethacrylat), Methacrylsäure-Copolymer (Typ A, Typ B, Typ C), Hydroxypropylcellulose, Carbomer, Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Maisstärke, Stearylalkohol, Carnaubawachs, weißem Wachs, Glycerylmonostearat, Glyceryldistearat, Guargummi, Xanthangummi und Chitosan.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung eine erste Einheit für sofortige Freisetzung (IR) umfasst, die Tmax₁ von 0,1 bis 2 Stunden im Anschluss an die Verabreichung liefert; und eine zweite IR-Einheit mit einer verzögerten Freisetzung, die Tmax₂ von 3 bis 5 Stunden im Anschluss an die Verabreichung liefert.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 27, in der Form eines Pellets.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, zur Verwendung in einem Verfahren zur Schlafförderung bei einem Säuger, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge der Formulierung an den Säuger umfasst.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, zur Verwendung in einem Verfahren zur Angstverminderung bei einem Säuger, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge der Formulierung an den Säuger umfasst.
Formulierung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, zur Verwendung in einem Verfahren zur Hemmung von Konvulsionen bei einem Säuger, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge der Formulierung an den Säuger umfasst.
Formulierung nach einem der Ansprüche 29, 30 oder 31, dadurch gekennzeichnet, dass die sedativ-hypnotische Verbindung NBI-34060 ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 29, 30 oder 31, dadurch gekennzeichnet, dass die sedativ-hypnotische Verbindung Zaleplon ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 29, 30 oder 31, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung oral in der Form einer Tablette verabreicht wird.