DD238919A5 - Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung fuer die Behandlung, insbesondere fuer eine praeventive oder prophylaktische Behandlung von Asthma oder zur Verminderung eines Atemwegwiderstandes insbesondere waehrend der praeventiven oder prophylaktischen Behandlung von Asthma. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer neuartigen Zusammensetzung mit staerkerer Wirksamkeit als das bekannte Ketotifen und die Xanthine. Erfindungsgemaess wird eine pharmazeutische Zusammensetzung hergestellt, die besteht ausa) Ketotifen undb)einem anti-asthmatisch wirksamen Xanthin, insbesondere Theophyllin in Form einer fixen Kombination.

Description

besitzt, ist eine bekannte therapeutisch wirksame Verbindung, die wertvolle anti-anaphylaktische Eigenschaften besitzt. Insbesondere besitzt sie eine stark hemmende Wirkung auf die Übertragungssysteme, die für die anaphylaktische Reaktion verantwortlich sind, und hat weite Anwendung bei der Langzeitvorsorge oder Prophylaxe aller Formen von Brochialasthma, allergischer Bronchitis und asthmatischer Symptome, die mit Heufieber im Zusammenhang stehen, gefunden. Die Verbindung findet überdies Anwendung in der Vorbeugung und Behandlung von Multisystem-Allergie, allergischer Rhinitis und allergischen Hautreaktionen. Wie bereits angeführt, wirkt sie hauptsächlich auf die Übertragungssysteme. Sie ist im wesentlichen frei von einer merklichen direkten bronchodilatatorischen Wirkung bei ihrer Anwendung beispielsweise zur Behandlung von Asthma und ihre praktische Anwendung ist im wesentlichen vorbeugend oder prophylaktisch. Die anti-asthmatisch wirksamen Xanthine umfassen eine weite und anerkannte Klasse von Verbindungen, von denen der am meisten verwendete Vertreter die anti-asthmatische Verbindung Theophyllin, die die Formel Ma

II a

besitzt, ist. Die Xanthine sind pharmakologisch gekennzeichnet durch eine entspannende Wirkung auf die glatte Muskulatur, die zum Unterschied von Ketotifen auf deren bronchodilatatorischer Wirkung, d.i. auf deren Fähigkeit beruht, während einer Asthmaattacke eine Bronchokonstriktion zu verhüten oder ihr zuvorzukommen.

Im Hinblick auf die komplexe Aethiologie von Asthma wird dessen Behandlung im allgemeinen unter Verwendung einer gemischten Therapie durchgeführt und Berichte über eine Co-Therapie unter Verwendung von Ketotifen und Theophyllin sind im Stand der Technik zahlreich vorhanden. Der erste Anreiz für eine Ketotifen/Theophyllin Co-Therapie war selbstverständlich der sich ergänzende Vorteil, der aus der vorbeugend (prophylaktischen) Wirksamkeit von Ketotifen bei Bronchialasthma und der direkten bronchodilatatorischen Wirksamkeit von Theophyllin gezogen werden konnte. Überdies haben zahlreiche Berichte die Aufmerksamkeit auf den vorteilhaften kompensatorischen Effekt gelenkt, der sich aus der Wechselwirkung der dem Ketotifen inhärenten ZNS-depressiven und der dem Theophyllin inhärenten ZNS-stimmulierenden Wirkung ergibt. In letzter Zeit wurde eine begrenzte Anzahl von Berichten bekannt, die eine mögliche Wirksamkeit einer Co-Therapie von Ketotifen und einer niedrigen Dosis Theophyllin erwähnen, d. i. einer Co-Therapie, worin übliche Dosen von Ketotifen zusammen mit weniger als den üblichen Dosen von Theophyllin verwendet werden, beispielsweise Dosen, die bis zur Hälfte den üblichen Theophyllin-Dosen entsprechen, s. hierfür beispielsweise

i) A. Frank, Wiener Med. Wochenschrift 129 (Suppl. 54), 6 (1979)

ii) A. G. Palma-Carlos, Allerg. Immunolog. (Paris) 14, (4)46-64(1982)

iii) Celga et al., Allergolog. Immunopatholog. 8,387 (1980) und

iv) Stableforth et al., mündlicher Bericht am XII Kongress der Europ. Akademie für Allergologie und klin. Immunologie, Rom im September 1983.

Der Vorschlag der Co-Therapie von Ketotifen und niedrig dosiertem Theophyllin wurde wegen der sich gegenseitig kompensierenden ZNS-depressiven/ZNS-stimulierenden Wirkung der beiden Komponenten [siehe die obigen Referenzen i) und ii)] oder einer behaupteten „Potenzierung" der klassischen bronchodilatatorischen Wirkung von Theohpyllin durch Ketotifen gemacht [siehe die obige Referenz i)] — („synergistische" Wechselwirkung von Theophyllin mit anderen antiasthmatischen Wirkstoffen, die der phosphodiesterasehemmenden Wirkung von Theophyllin zugeschrieben wird); die obige Referenz ii) — („Potenzierung der Bronchialmuskel-Entspannung); die obige Referenz iii) — (Linderung von chronischen obstruktiven Lungenkrankheiten); und die obige Referenz iv) — (Ketotifen verändert die bronchidila tatorische Wirkung von Theophyllin)].

Eine kritische Beurteilung zeigt jedoch, daß solch eine Referenz irreführend sein kann und die Begriffe „Synergismus" und „Verstärkung" angwendet werden, wo nur eine additive Wirkung (broncholytisch für Theophyllin und schützend für Ketotifen) gemeint sit. Überdies erlauben es die experimentellen Versuchunganordnungen nicht, einen Synergismus im Gegensatz zur additiven Wirkung zu zeigen.

Obzwar die Verwendbarkeit von antiasthmatischen Xanthinen beispielsweise Theophyllin in der Astmaprophylaxe bisher deren direkter bronchodilatatorischer Wirkung zugeschrieben wurde, zeigen nunmehr verfügbare Beweise in der Tat überdies auch eine vorbeugende (prophylaktische) Wirkung [Hambleton et al., Lancet 1,381—385 (1977)]. Diese Wirkung scheint aber nicht im Zusammenhang zu stehen mit der bronchodilatatorischen Wirkung, denn beispielsweise im Falle des Theophylline

a) kann in der Klinik die Überempfindlichkeit der Atemwege durch die Verwendung von nicht-bronchodilatorischen Dosen von Theophyllin vermindert werden [Lopez-Vidriero et al., Am. Rev. Respir. Disease, 129,30 (194)] und

b) kann die therapeutische Wirksamkeit bei Patienten mitsub-bronchodilatatorischen Blutspiegeln beispielsweise im Fall von Theophyllin von weniger als 10pg/ml beobachtet werden und es ist bei derTheophyllinanwendung allgemein üblich, daß diese mit geringeren als den bronchodilatatorischen Plasmaspiegeln erfolgt [Woodcock et al.. Lancet ii, 610-613 (1983)].

Trotz dieser Anzeichen hat die vorbeugende Wirkung der antiasthmatischen Xanthine inbegriffen von Theophyllin bei Asthma wenig Anerkennung gefunden und der Grund für deren therapeutische Anwendung zur Behandlung dieser Krankheit war bisher ausschließlich deren klassische bronchodilatatorische Wirkung, wie bewiesen in zahlreichen Artikeln betreffend Asthmabehandlung, s. beispielsweise Robertson et al., „Chest" 87(1), 645-685 (1985).

Der genaue Mechanismus, mit Hilfe dessen Ketotifen und die antiasthmatischen Xanthine beispielsweise Theophyllin eine vorbeugende Wirkung bei Asthma ausüben, bleibt Gegenstand von weitgehenden Spekulationen. Es ist jedoch bekannt, daß der plättchen-aktivierende Faktor (PAF) viele der Eigenschaften besitzt, die die Vorbedingung bilden für einen Entzündungsund Asthma-Überträger [Page et al., Trends Pharm. Sei. 5,293-241 (1984)]. Die Wirksamkeit von PAF bei der Reproduktion der meisten Symptome einer Entzündungsreaktion wurde auf das menschliche Gewebe ausgedehnt unter Verwendung von intradermaler Injektion undTrachealeinflößung [Archer et al., Br.J.Dermatol. 110,45-50 (1984) und Gatearetal., Am. Rev. Resp.Dis. 129, AB (1984)]. Beim Kaninchen erscheint die PAF-Bildung der zentrale Überträger für die Auslösung von anaphylaktische Reaktionen zu sein. [Halonen et al., Am. Rev. Respir. Dis. 122,915-924 (1980); Hensen et al., J. Immonol. 119, 2179-2184 (1977) und Sehen et al.. Proceedings of the I^st world conference on inflammation, antirheumatics, analgesics and immunomoderlators sowie Bartelli et al., Bioscience Ediprint, Genf, im Druck]. Es ist ebenfalls bekannt, daß allergeninduzierter Bronchospasmus und die spontane Verschlechterung von Asthma begleitet werden von einer Beeinträchtigung der Plättchenreaktivität auf PAF in einer Weise, die analog ist zu derjenigen, die beim Kaninchen beobachtet wird [Thompson et al., Am. Rev. Resp. Dis. 129, AB (1984)]. Dieses wesentliche Anzeichen rechtfertigt es, PAF die Rolle eines wichtigen Übermittlers von sowohl Asthma als auch Entzündung zuzuordnen, und der Beweis, daß PAF an Asthma als auch an anderen entzündlichen Krankheiten beteiligt ist, ist wesentlich weitergehend wie das, was dargestellt wurde zur Stützung der Mastzellen-Pathologie.

Es wurde auch bereits gezeigt, daß sowohl Ketotifen als auch beispielsweise Theophyllin den durch PAF hervorgerufenen Bronchospasmus hemmen [Saundersetal.,Thrombos.Haemastas. 50,1493(1983) und Medierasetal., !.Pharmacology 14, 98(1983)].

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuartigen Zusammensetzungen für die Behandlung von Asthma, die eine stärkere Wirkung aufweisen, als das bereits bekannte Ketotifen und die Xanthine.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine fixe Kombination herzustellen, die Ketotifen und ein anti-asthmatisch wirksames Xanthin enthält.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nunmehr überraschenderweise gefunden, daß eine Kombination von Ketotifen und den anti-asthmatisch wirkenden Xanthinen beispielsweise Theophyllin eine hemmende Wirkung auf den durch PAF hervorgerufenen Brochospasmus besitzt, die größer ist, als die Summe der Einzelwirkungen (überadditiver Synergismus). So wurde unter Verwendung von Theophyllin als charakteristischem Vertreter der anti-asthmatisch wirksamen Xanthine gefunden, daß durch die Kombination die Wirkung von Ketotifen und Theophyllin auf der Überträgerebene, d. i. in bezug auf deren vorbeugendee oder prophylaktische Wirkung, gegenseitig ist und synergistisch verstärkt wird. Als von besonderer Wichtigkeit wurde gefunden, daß Ketotifen die vorbeugende oder prophylaktische anti-asthmatische Wirksamkeit von beispielsweise Theophyllin bei Theophyllin-Dosen, die klssischerweise unterhalb der therapeutisch wirksamen sind, d. i. in Dosen, die ungenügend sind, um eine Bronchodilation zu bewirken, synergistisch verstärkt. Eine äquivalente synergistische Wechselwirkung auf Überträgerebene kann ebenfalls gezeigt werden, falls man Kototifen und ein anderes anti-asthmatisch wirksames Xanthin, wie beispielsweise nachfolgend angegeben, verwendet.

Im Hinblick auf dieses überraschende und nicht vorhersehbare Auffinden eines Synergismus in bezug auf eine preventive (oder eine prophylaktische Wirkung) wird gemäß der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung vorgestellt, die a) Kototifen und b) ein anti-asthmatisch wirksames Xanthin in einer fixen Kombination umfaßt. Unter der Bedingung einer fixen Kombination gestattet die vorliegende Erfindung eine volle und praktische, d. i. klinische Verwirklichung des therapeutischen Vorteils einer synergistischen Wechselwirkung auf Überträgerebene der oben definierten Komponenten a) und b), wie oben besprochen.

Der besondere Vorteil der vorliegenden Erfindung wird insbesondere unter Berücksichtigung der Tatsache deutlich, auf die bereits oben hingewiesen wurde, daß in der Praxis Arzneimittel-Serum-Spiegel beispielsweise für die anti-asthmatisch wirksamen Xanthine, Theophylline, die ungenügend sind für eine Bronchodilation, ein wesentliches Merkmal eine reguläre Theophyllin-Therapie sind.

Dieses ist die Folge der bekannten raschen Ausscheidungsrate von Theophyllin aus dem Körper und ergibt sich aus der „einmal täglichen Dosierung" von Theophyllin, üblicherweise ein wesentliches therapeutisches Ziel, das bei Anwendung von Theophyllin in Retardform angestrebt wird.

Überdies kann in der Klinik die synergistische Wechselwirkung auf Überträgerebene, wie oben besprochen, die unter Verwendung der Zusammensetzung gemäß der Erfindung erhalten wird, den behandelten Patienten nicht nur bezüglich der preventiven oder prophylaktischen Wirkung Vorteile bringen, sondern auch in darauf bezogenen Überträgerebene-Systemen, beispielsweise einer synergistischen Reduktion einer Atemwegüberreaktion und einer Entwicklung einer Schleimabsonderung und einer Entzündung usw., als Beweis einer verbesserten Patientenreaktion, beispielsweise gemäß dem Grad der Behinderung der Luftwege, insbesondere während eines Asthmaanfalles. Es kann gezeigt werden, daß diese Behinderung der Luftwege die gemäß üblichem klinischen Standard festgestellt werden kann, beispielsweise wie nachfolgend beschrieben, synergistisch vermindert werden kann durch Verabreichung von Zusammensetzungen gemäß der Erfindung, die sowohl die Komponente a) als auch die Komponente b) enthalten, wie verglichen mit Resultaten, die bei Patienten erhalten werden, die nur die Komponente a) oder die Komponente b) erhalten haben. Diese bei Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erhaltene Wechselwirkung zeigt sich besonders deutlich während der Initialphase der Asthmabehandlung, beispielsweise während der ersten 4 bis 6 Wochen nach Beginn der Therapie. Das Auftreten der angestrebten synergistischen Wechselwirkung auf Überträgerebene der beiden Mischungskomponenten konnte in der Praxis (beispielsweise in der Klinik) bei einer bloßen Co-Therapie nicht erwartet werden und es ist erwähnenswert, daß trotz des Hinweises auf eine mögliche Wechselwirkung zwischen Ketotifen und Theophyllin im Stand der Technik (beispielsweise wie oben besprochen) bisher noch kein Vorschlag für eine fixe Kombination gemacht wurde. -Die Komponente a) Ketotifen kann in dem erfindungsgemäßen Präparat in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes, beispielweise in Form seines Hydrogenfumarates, vorhanden sein. Solche Salzformen sind gut verträglich und besitzen eine Wirkungsstärke, die derjenigen der freien Form entspricht. Die Bezeichnung Ketotifen bedeutet im vorliegenden Zusammenhang sowohl die freie Form als auch die pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalzform, falls nicht anders angegeben. Die Komponente a) ist in den Zusammensetzungen vorzugsweise in Form ihres Hydrogenfumrates vorhanden.

Geeignete anti-asthmatisch wirksame Xanthine zur Verwendung als Komponente b) in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen diejenigen der Formel II.

II

i) R₁, R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff bedeuten und R₂ für η Propyl steht oder ii) R₁ und R₂ jeweils Methyl bedeuten, R₃ für-(CH₂J₂N(C₂H₆)CH₂CH₂OH und R₄für Benzyl stehen,· iii) R₁ und R₂ stehen jeweils für Methyl, R₄ für Wasserstoff und R₃ für

Die Verbindungen i) bis iii) sind bekannt und beschrieben zusammen mit dem Verfahren zu deren Herstellung beispielsweise i) im EP-PS Nr.0011 609, ii) im BE-PS Nr. 602888 und iii) im EP-PS Nr.0089028. Von diesen ist die bevorzugte Verbindung zur Verwendung in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung die Verbindung i) ebenfalls bekannt und nachfolgend bezeichnet als Enprophyllin. Das am meisten bevorzugte anti-asthmatische Xanthin zur Verwendung in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist jedoch die Verbindung Theophyllin der Formel Ma, auf die vorhergehend hingewiesen wurde.

Die Komponente b) kann in dem erfindungsgemäßen Präparat als solche oder in Form einer der verschiedenen bekannten Mischungen mit pharmazeutisch annehmbaren Zusätzen, insbesondere pharmazeutisch annehmbaren Aminen, insbesondere Cholin, Diethanolamin, Aethanolamin usw. oder in Form von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen inklusive der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Mischung verwendet werden. Solche Formen sind im Stand der Technik bekannt und besitzen im allgemeinen den Vorteil einer verbesserten Löslichkeit verglichen mit der freien Verbindung oder ihren Salzen. Im Falle des antiasthmatisch wirksamen Xanthins Theophyllin umfassen sie die Verbindungen Theophyllin-Calciumsalicylat, Theophyllin-Diethanolamin, Theophyllin-Isopropanolamin und im besonderen Aminophyllin, ein 2:1 (Gewichtsverh.) Gemisch von Theophyllin und Aethylendiamin. Solche Gemische und Salze werden ebenfalls gut vertragen und Hinweise auf anti-asthmatisch wirksame Xanthine als auch auf spezifische Xanthine dieser Klasse, wie Theophyllin, umfassen sowohl die freien Formen als auch die Mischformen und deren Salze, .sofern nicht anders angegeben. Bevorzugte anti-asthmatisch wirksame Xanthine, inbegriffen das bevorzugte Xanthin Theophyllin, die als Komponente b) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zugegen sind, befinden sich darin aisfreie Verbindungen, beispielsweise als freies Theophyllin.

Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung umfassen jede Form die geeignet ist für eine Verabreichung entweder enteral oder parenteral und umfassen die Komponenten a) und b) in Form einerfixen Kombination, d. i. zusammen und jedes in einer vorbestimmten Menge, beispielsweise in vorbestimmten relativen Verhältnissen. Bevorzugte Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sind Formen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, inbegriffen Kapseln, Tabletten, Syrupe oder ähnliches. Vorzugsweise bilden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine Einheitsdosisform, beispielsweise für orale Verabreichung, wobei jede Einheitsdosis eine vorbestimmte Menge jeder der Komponenten a) und b) enthält.

Zusammensetzung gemäß der Erfindung umfassen sowohl Systeme, worin die Komponenten a) und b) offensichtlich getrennt sind, beispielsweise anwesend oder getrennt gehalten innerhalb der Zusammensetzung als auch Systeme, worin die angegebenen Komponenten sich in intimer Vermischung befinden oder beide gleichmäßig innerhalb einer gemeinsamen Matrix dispergiert sind. Zusammensetzungen des ersteren Typus umfassen Kapseln beispielsweise für orale Verabreichung, enthalten a) und b) jeweils in unabhängiger granulierter, pulverisierter, tablettierter oder ähnlicher Form (sei es vermischt oder nicht) oder getrennt, beispielsweise in einzelnen unabhängigen Kammern einer zweiteiligen Kapsel oder in getrennten Schichten einer Manteltablette. Zusammensetzungen des letzteren Typus umfassen beispielsweise Tabletten oder ähnliches, worin a) und b) jeweils im wesentlichen gleichmäßig innerhalb der Tablettenmasse oder Matrix verteilt sind. In solchen Fällen wird die Tablettenmasse oder Matrix eine im wesentlichen einheitliche Matrix beispielsweise enthaltend Träger, feste Verdünnungsmittel und/oder Bindemittel usw., wie üblicherweise im Stand der Technik verwendet, enthalten. Solche Zusammensetzungen können gemäß der im Stand der Technik bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise wie nachfolgend beschrieben in den begleitenden Beispielen.

Es ist ferner bevorzugt, daß die Komponenten b) sich in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Form mit verzögertem Wirkungseintritt befindet, d. i. in einer Form, die eine kontinuierliche Freigabe der Komponente b) innerhalb des Körpers oder der Körpergewebe über eine längere Zeitspanne oder die eine Anwesenheit einer relativ konstanten Komponente b) im Blutserumspiegel während einer längeren Zeitspanne nachfolgend der Verabreichung ermöglicht. Geeignete Formen mit verzögertem Wirkungseintritt der Komponente b) sind im Stand der Technik bekannt und können mit Hilfe jeder bekannten Technik, die üblicherweise in der Galenik angewendet wird, erhalten werden, insbesondere bezogen auf Formulierungen mit verzögerter Freisetzung von Xanthinen, s. beispielsweise EP-PS Nr. 0122077, US-PS Nr. 4415547 und3400185undPCT-AnmeldungNr.WO8300284. Sie umfassen Pellet-Formen mit verzögerter Freisetzung, beispielsweise worin einzelne Teilchen eines Granulats, Pulvers o. dgl. enthaltend b) mit einer geeigneten Beschichtung für verzögerte Freisetzung versehen sind. Sie können beispielsweise erhalten werden durch Beschichtung einer feinverteilten Form, beispielsweise eines Granulats oder einer Pulverform des Arzneimittels mit einem geeigneten resistenten, beispielsweise enteral resistenten Überzug. Spezifische Beispiele solche Pelletformen mit verzögerter Freisetzung werden nachfolgend beschrieben. Die spezifischen Freigabecharakteristika der Komponente b), die auf solche Art erhalten wurden, können wie gewünscht verändert werden, beispielsweise mittels Auswahl des Beschichtungsmaterials, durch Veränderung der aufgetragenen Beschichtung und/oder Veränderung der Teilchengröße des beschichteten Materials. Nachdem die Freisetzungsrate der anti-asthmatisch wirksamen Xanthin-Derivate beispielsweise Theophyllin stark subjektspezifisch ist, werden die unter verwendung der jeweiligen Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung erhaltenen Blutserumspiegel unvermeidbar von einer Einzelsubstanz zur anderen stark schwanken. Im allgemeinen sind aber im Fall von Beispielsweise Theophyllin die Formen mit verzögerter Freisetzung verwendbar in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, um Blutserumspiegelwerte in der Größenordnung von

ca.8bisca.20μg/ml über Zeitabschnitte von beispielsweise ca.4 bis ca. 8 Stunden und mehr, beispielsweise über Zeitabschnitte bis ca. 6 Stunden nachfolgend der Verabreichung zu erhalten.

Im Falle von Theophyllin ist die bevorzugte Form mit verzögerter Freisetzung der Komponente b) so, daß sie die folgenden angenäherten Theophyllinfreisetzung-Charakteristika unter Laboratismus-Bedingungen ergibt:

1. Man löst eine Menge von ca. 200mg in 1 000ml 0,1 N HCl:

a) %Theophyllin-Freisetzung nach 3 Stunden = 40 bis 60%,vorzugsweise ca.45 bis 55%, beispielsweise ca.50%,

b) %Theophyllin-Freisetzung nach 8 Stunden = ca.70 bis 90%, vorzugsweise ca.75 bis 85%, beispielsweise ca.80%.

2. Man löst eine Menge von ca. 100mg in 1000ml 0,1 N HCL:

a) %Theophyllin-Freisetzung nach 3 Stunden = ca. 45 bis 60%, vorzugsweise ca. 50 bis 57%, beispielsweise ca. 53%;

b) %Theophyllin-Freisetzung nach 8 Stunden = ca. 80 bis 100%, beispielsweise ca. 85 bis 95%, beispielsweise ca. 90%. Die mittlere Theophyllin-Freisetzung unter den obigen Bedingungen 1) nach 1 Stunde übersteigt vorzugsweise nicht ca. 30%, insbesondere ca. 25%. Die stündliche Theophyllin-Freisetzung unter den obigen Bedingungen 1) während einer 8 Stunden-Periode schwankt innerhalb eines Bereiches von ca.4 bis 20%, vorzugsweise ca. 5 bis 15%/Std.

Solche Formen liefern eine maximale Theophyllin-Freisetzung von i) ca. 60%, vorzugsweise ca. 55% und ii) 100%, vorzugsweise ca.90%bis95%, nach i)3 Stunden und ii)8 Stunden unter den Standard-Bedingungen oben besprochen unter 1. und 2. (Alle Messungen werden bei Raumtemperatur durchgeführt mit Rühren bei 90 Umdrehungen/Minute. Der pH-Wert wird zweckmäßigerweise nach ca. 120 Minuten eingestellt.)

Falls die Komponente b) Theophyllin in freier Form ist, so ist die bevorzugte Form mit verzögerter Freisetzung zur Verwendung in der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung ein Theophyllin-Retard-Pellet, wie dies von der Firma Klinge AG. im Handelspräparat BRONCHORETARD angeboten wird. Die Herstellung einer ebenfalls bevorzugten Freisetzung wird nachfolgend im Beispiel 1 a beschrieben.

Im allgemeinen werden die Komponenten a) und b) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einem Verhältnis von ca. 1:50 bis 500 Gewichtsteilen, vorzugsweise ca. 1:100 bis 500 Gewichtsteilen (a:b) anwesend sein. Ein besondererund bevorzugter Bestandteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzung betrifft die Komponenten a) und b) in einem Verhältnis von ca. 1:50 bis 350 Gewichtsteile, insbesondere ca. 1:100 bis 300 Gewichtsteile oder ca. 1:50 bis 300 Gewichtsteile, insbesondere ca. 1:100, 200 oder 300 Gewichtsteile, beispielsweise ca. 1:200 oder 300 Gewichtsteile.

Falls die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine Einheitsdosisform umfassen, so enthalten die einzelnen Einheitsdosen von ca. 1 bis ca. 2 mg, vorzugsweise 1 mg der Komponente a). Zweckmäßigerweise enthalten solche Einheitsdosen maximal ca. 500, vorzugsweise maximal ca. 350, besonders bevorzugt ca. 300 mg der Komponente b). So enthalten bevorzugte Einheitsdosen ungefähr 1 mg oder ungefähr 2 mg (jedoch insbesondere ungefähr 1 mg) der Komponente a) und von ungefähr 50 bis ungefähr 500mg, vorzugsweise von ungefähr 100 bis ungefähr 350 mg, beispielsweise ungefähr 100,150,175,200 oder 300, insbesondere ungefähr 175,200 oder 300 mg der Komponente b), die vorgesehen sind für eine Verabreichung 1 mal bis4mal, im besonderen 1 mal oder 2mal täglich.

Solche Kompositionen sind geeignet zur Verwendung bei der Behandlung von allen Zuständen, für die eine Ketotifen-Therapie üblicherweise angewendet wird, als auch bei Zuständen, wo eine bronchodilatorische Wirksamkeit erwünscht ist, beispielsweise bei der Behandlung von aktivem Asthma oder bei Auslösung einer Asthma-Therapie. Falls eine einmal tägliche Dosierung vorgesehen ist oder eine Bronchodilatation für die Therapie kritisch ist, werden die Anteile der Komponente b) generell höher sein, beispielsweise im Falle von Einheitsdosisformen in der Größenordnung von ca. 200 mg, oder vorzugsweise 300 mg aufwärts. Falls Dosierungen zweimal täglich oder mehr verabreicht werden sollen, oder falls eine Bronchodilatation für die Therapie nicht kritisch ist, beispielsweise im Fall einer Asthma-Prophylaxis/Aufrechterhaltungs-Therapie, oder bei der Behandlung von Bronchitis, können die Anteile der in den Zusammensetzungen anwesenden Komponente b) niedriger sein und dabei spezielle Vorteile aus der synergistischen Wechselwirkung der beiden Komponenten auf der Überträgerebene, wie hier offenbart und diskutiert, ziehen. Für solche Zwecke können die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung so wenig wie ungefähr 50 bis 300mg enthalten.

[Die obigen Gewichtsverhältnisse und besprochenen mg-Werte beziehen sich auf die Komponenten a) und b) in freier Form, d. i. auf die Anteile/relative Verhältnisse des freien Ketotifens und beispielsweise des freien Theophillins. Falls Salze/Mischungen der Komponenten a) oder b) verwendet werden, entsprechen die verwendeten Anteile den angegebenen Mengen der freien Komponenten a) oder b)].

Die vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und im besonderen die synergistische Wechselwirkung von Ketotifen anti-asthmatisch wirksamen Xanthinen, beispielsweise Theophyllin, beispielsweise im bezug auf die schützende Wirkung, wie oben besprochen, kann sowohl in der Klinik als auch in üblichen Tiermodellen gezeigt werden. Dementsprechend kann die gegenseitige synergistische Wechselwirkung von Ketotifen und Theophyllin auf Überträgerebene beispielsweise in bezug auf durch PAF hervorgerufene Brochospasmen, beispielsweise wie nachfolgend beschrieben, gezeigt werden:

Methodologie

Das spontane Atmen von anästhesierten Meerschweinchen spricht auf eine i. v.-lnjektion von PAF duch Erhöhung des Atemwegwiderstandes und einer Verminderung des „Dynamic Compliance" an. Die Verwendbarkeit von PAF bei der Prüfung der Wirksamkeit der Wirkstoffe wird erschwert durch die Unterschiede in der Empfindlichkeit der Tiere, durch eine steile Dosiswirkungs-Kurve und durch eine potentielle Wechselwirkung zwischen den Dosen. Es ist jedoch trotzdem möglich, ein Versuchsprotokoll zu erstellen, wobei bis zu vier aufeinanderfolgenden i. v.-lnjektionen einer konstanten Dosis von PAF in 10-Minuten-lntervallen beinahe ähnliche Reaktionen hervorgerufen werden. Dieses erlaubt die Verwendung der Methode für eine routinemäßige Beurteilung von Arzneimittelwirkungen. Solchen Tieren werden Arzneimittel i.v. 5 Minuten vorher (Ketotifen oder Kochsalzlösung) oder 1 Minute vorher (Aminophyllin — die Theophyllin-Mischung wie oben spezifisch beschrieben — oder Kochsalzlösung) einer PAF-Injektion verabreicht. Die Hemmung wird beurteilt durch Vergleich der Reaktion nach der Behandlung mit der Reaktion knapp vor der Arzneimittelverabreichung. Der gefundene Unterschied zwischen den beiden Reaktionen kann zweckmäßigerweise ausgedrückt werden als Prozentanteil der Reaktion unmittelbar vor der Behandlung mit dem Wirkstoff.

Um den Synergismus zwischen Ketotifen und Aminophyllin zu messen, wird die Isobol-Technik als strenger Test angewandt [Berenbaum, Clin.Exp.lmmunol., 28,1-18 (1977]. Es werden Dosen von Ketotifen zwischen 0,56μg/kg entweder allein oder in Kombination mit Aminophyllin in Dosen zwischen 0,01 mg/kg und 0,32 mg/kg verwendet. Die Reaktionen werden zumindest bei 5 Tieren für jede Dosis oder jede Dosis-Kombination bestimmt, mit Ausnahme von Kochsalz-behandelten Tieren (9) und bei Tieren, die 0,32 mg/kg Aminophyllin (10) oder 1,8Mg/kg Ketotifen (7) erhalten, falls zusätzliche Tiere verwendet werden. Ein Total \/r\n Qfi XiQraη \At\rr\ für r\\a Qtι i/Hia tfunAionrlot

Resultate

Die Behandlung von Tieren mit 2 Dosen von Kochsalz hat nur eine unwesentliche Reduktion (4%) der Reaktion auf PAF zur Folge. Die Behandlung mit Ketotifen ruft eine dosis-abhängige Reduktion hervor, wobei sich die Hemmung bei der niedrigsten Dosis zeigt. Die Behandlung mit Aminophyllin bewirkt eine dosis-abhängige Hemmung, jedoch mit einer flacheren Kurve als dies bei Ketotifen beobachtet wird. Diese Daten zusammen mit den Daten der Arzneimittel-Kombination sind in der angehefteten Figur 1 sichtbar. In der Figur 1 sind die hemmenden Wirkungen jeder Dosis nahe den Achsen angezeichnet. Hemmende Wirkungen der Arzneimittel-Kombination sind dementsprechend den Schnittpunkten zugeordnet. Mit Hilfe dieser Daten ist es möglich, zwei Isobolen für Hemmungsreflexe auf Theophyllin zu konstruieren. Beide Isobolen besitzen Konkav-Form, die charakteristisch ist für synergistische Wechselwirkung.

Schlußfolgerung

Ein Synergismus zwischen Ketotifen bei beinahe therapeutischen Dosen und Aminophyllin.bei Dosen, die als sub-therapeutisch für eine bronchodilatatorische Wirkung anzusehen sind, die jedoch Wirkstoff-Konzentrationen, die üblicherweise während der Aminophyllin-Therapie sowohl bei Asthma als auch bei Bronchitis auftreten, ist erwiesen.

Die vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann ebenfalls in klinischen Untersuchungen, die beispielsweise wie nachfolgend beschrieben ausgeführt werden, gezeigt werden:

Untersuchungsbedingungen

Eine Untersuchung wird durchgeführt unter Verwendung einer Gruppe von 12 Patienten, männlich oder weiblich, mit einer Altersspanne von 16 bis 65 Jahren. Die ausgewählten Patienten zeigen sowohl ein saisonales als auch ein das ganze Jahr über bestehendes chronisches Bronchialasthma (mit reversiblen, allergischen- oder gemischten Formen von Bronchospasmen) wie anamnesisch mit Hilfe von Hauttests oder Bestimmung von allergen-spezifischem IgE festgestellt wird und falls notwendig bestätigt wird durch inhalative Provokation. Leichte oder mittelschwere Formen sind chrakterisiert durch eine leichte oder mittelgradige Obstruktion der Bronchien bei wiederholter Bestimmung einer Befalls- oder Dauer-Symtomatologie. Die nachfolgenden Ausschluß-Parameter werden angewendet:

Schwangerschaft, schwere Leber- oder Nierenkrankheiten, Zustände im Anschluß an einen myokardialen Infarkt (nicht zeitlicher als 6 Monate), schwierig zu beherrschender Diabetes mellitus, gastrointestinale Störungen, die im Zusammenhang stehen mit einer Einflußresorption. Metabolismus oder Ausscheidung von Testsubstanz, beispielsweise chronische Diarrhea, Malabsorptions-Syndrom usw., Störungen der Herzschläge, Magen- oder intestinale Geschwüre, Individuen, von denen bekannt ist, daß sie unzuverlässig sind oder physiologisch labil.

Soweit wie möglich erhalten die Patienten nur dann zusätzliche/3-sympathikomimetische oder anti-cholinergische Behandlung, falls diese wesentlich ist zur Abwendung von Asthma-Attacken. Falls absolut notwendig, ist ebenfalls eine andere Behandlung, beispielsweise mit Corticosteroiden oder Antibiotika erlaubt. Die Art einer solchen Behandlung, Dauer und der verwendeten Dosis werden festgehalten. Für den Fall, daß die Patienten bereits eine fortlaufende bronchodilatatorische, steroidale oder Theophyllin-Therapie erhalten, wird diese stufenweise nur während der ersten 2 bis 3 Wochen des Versuches reduziert. Die nachfolgenden Versuchsvorbereitungen werden getroffen:

a) Tabletten enthaltend 1 mg Ketotifen und 200 mg Theophyllin in verzögerter Freisetzungsform in einerfixen Kombination und hergestellt gemäß dem nachfolgenden Beispiel 1.

b) Tabletten enthaltend 1 mg Ketotifen und 300 mg Theophyllin in verzögerter Freisetzungsform in einerfixen Kombination und hergestellt gemäß dem nachfolgenden Beispiel 2.

c) Tabletten enthaltend nur 1 mg Ketotifen und hergestellt gemäß dem nachfolgenden Beispiel 1 b, jedoch unter Weglassung der Komponente a).

d) Tabletten enthaltend 200mg Theophyllin in verzögerter Freisetzungsform, hergestellt gemäß dem nachfolgenden Beispiel 1 b), jedoch unter Weglassung der Komponente b).

c) Tabletten enthaltend 300 mg Theophyllin in verzögerter Freisetzungsform, hergestellt gemäß dem nachfolgenden Beispiel 1, jedoch unter Weglassung der Komponente b).

Jeder Patient erhält 420 Tabletten. Die Untersuchungsvorbereitungen werden jedem Patienten in einer randomisierten Doppelblind-Art verteilt, wobei Individuen, die <50kg wiegen. Theophyllin (allein oder zusammen mit Ketotifen) in einer Dosis von 200mg einer Präparation [d.i. gemäß den obigen a)oderd)] erhalten und Individuen, die > 50kg wiegen, erhalten Theophyllin (allein oder zusammen mit Ketotifen) in einer Dosis von 300 mg einer Theophyllin-Zusammensetzung [d.i. gemäß dem obigen b) oder e)]. Alle Tabletten sind im wesentlichen von identischem Aussehen, wobei die Tabletten c) in 2 Größen angeboten werden, wobei die kleinere Größe (zur Verabreichung an Individuen mit < 50 kg) den Tabletten entspricht, die 200 mg Theophyllin enthalten, die größeren (zur Verabreichung an Individuen, die mehr als 50 kg wiegen) entsprechen den anderen Tabletten, die 300mg Theophyllin enthalten.

Während der Studie nimmt jeder Patient 2 Tabletten täglich (morgens und abends) oral ein. Die Untersuchungsdauer beträgt für jeden Patienten 6 Monate.

Die klinische Untersuchung wird für jedes Individuum 2,4,6 und 8 Wochen nach Beginn der Untersuchung und danach in einem 4-Wochen-lntervall durchgeführt. Bei jeder Kontrolle werden die nachfolgenden Parameter gemessen:

— Vital-Kapazität

— Ausatmungsreservevolumen

— Funktionelle Restluftkapazität

— Gesamtwiderstand

— Schlußvolumen

— Flußvolumen

Einzelheiten der Zahl und der Schwere der auftretenden Symptome das Auftreten von Schwierigkeiten beim Atmen, Husten, Expektorieren, die von den Untersuchungspatienten berichtet werden, werden festgehalten.

Resultate

Patienten, die Ketotifen und Theophyllin in einer fixen Kombination erhalten, zeigen eine wesentlich verbesserte Reaktion, beispielsweise auf die nachfolgend festgehaltenen Parameter, verglichen mit Individuen, die Ketotifen oder Theophyllin allein erhalten: 1-See-Kapazität als % der Vital-Kapazität; Fließvolumen 25; totaler Widerstand; und Schlußvolumen. Eine wesentliche Verbesserung wird ebenfalls bei Individuen, die Ketotifen und Theophyllin in fixer Kombination erhalten, bei den nachfolgend aufgeführten Parametern registriert: Vital-Kapazität; Ausatmungsreserve-Volumen; Fließvolumen 25,50 und 75; und funktionell Restluft-Kapazität. Insbesondere zeigen Resultate, die während der ersten 4 bis 6 Wochen im Anschluß an den Beginn der Untersuchungen bei individuell gemessenen Parametern erhalten werden, im besoneren der Totalwiderstand, die Wirksamkeit bei Individuen, die Ketotifen und Theophyllin in fixer Kombination erhalten haben, daß diese größer ist als erwartet werden kann, von Untersuchungen bei Individuen, die Ketotifen oder Theophyllin allein erhalten, d.i., daß diese an Anzeichen sind für eine super-additive Wirksamkeit.

Zusammen mit dem Vorhergehenden betrifft die vorliegende Erfindung ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Asthma, die auch eine super-additive oder synergistische anti-asthmatische Wirksamkeit zeigt, im besonderen auf Überträgerebene, oder die eine super-additive oder synergistische preventive oder prophylaktische anti-asthmatische Wirksamkeit zeigt, im besonderen auf Überträgerebene, beispielsweise wie bewiesen durch Verminderung des Atemwegwiderstandes, beispielsweise als Folge einer Atemwegüberreaktivität, Entwicklung der Schleimhaut, Entzündung usw. Eine solche Zusammensetzung enthält a) Ketotifen und b) ein anti-asthmatisch wirksames Xanthin in fixer Kombination (beispielsweise wie oben besprochen).

Überdies betrifft die Erfindung eine Methode zur Behandlung, im besonderen zur preventiven oder prophylaktischen Behandlung von Asthma, im besonderen auf der Überträgerebene oder zur Herabsetzung des Atemwegwiderstandes, beispielsweise als Konsequenz einer Atemwegüberreaktivität, Entwicklung der Schleimhaut, Entzündung usw., im besonderen während der preventiven oder prophylaktischen Behandlung von Asthma: bei einem Individuum, das solch eine Behandlung benötigt, wobei die Methode die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend a) Ketotifen und b) ein anti-asthmatisch wirksames Xanthin in einer fixen Kombination (beispielsweise wie hier beschrieben) an solche Individuen umfaßt, oder

die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung (beispielsweise wie hier beschrieben) enthaltend a) Ketotifen und b) ein antiasthmatisch wirksames Xanthin in einer fixen Kombination zur Behandlung wie oben definiert oder die Verwendung a) Ketotifen und b) eines anti-asthmatisch wirksamen Xanthine für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung (beispielsweise wie hier beschrieben) enthaltend a) und b) in einer fixen Kombination zur Verwendung in einer Methode zur Behandlung wie oben besprochen.

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert. Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung und ihre Herstellung:

Beispiel 1 Herstellung von Tabletten enthaltend 200 mg freies Theophyllin in verzögerter Freisetzungsform und = 1 mg freies Ketotifen

1a) Herstellung von Pellets mit verzögerter Freisetzung von Theophyllin

4,135kg Ethylcellulose, 0,37 kg Hydroxypropylmethylcellulose und 0,53kg di-n-Butylphthalat werden in einem Gemisch enthaltend 30kg Isopropanol, 3kg Ethanol und 10 kg Wasser gelöst, wobei eine Überzugslösung mit einer Viskosität von 170 bis 23OcP erhalten wird.

49,5 kg reguläres Theophyllin-Granulat (beispielsweise wie direkt geliefert von der Firma Boehringer—ca. 9 bis 10% der Teilchen haben einen Durchmesser von 0,71 mm, ca. 60 bis 70% der Teilchen haben einen Durchmesser von 0,50 mm) werden in einem Behälter des Glatt W-56-60 Sprühbeschichtungs-Apparates, der mit Schlick-Spritzdüsen mit 2,5 mm Durchmesser ausgestattet ist, eingefüllt. Die Granulate werden mit der vorgenannten Überzugslösung sprühüberzogen, wobei das Überziehen unter den nachfolgenden Bedingungen durchgeführt wird:

Düsenbodenabstand 50cm

Vibrationsintervall 60 Sek.

DauerderVibration 10Sek.

Temperatur der Sprüh lösung 22 bis 27 ⁰C

Sprühdruck 3,8 bar

Pumpenkapazität ca. 20 l/g

Temperatur der einströmenden Luft 27 bis 31 °C

Temperatur in der Granulatmasse 25 bis 27 °C

Verwendetes Luftvolumen 2 600 bis 4600 m³/h

Nach Beendigung des Sprühvorganges wird das erhaltene sprühüberschichtete Produkt während 10 Minuten bei 45 bis55°C getrocknet.

Der gesamte Sprühtrocknungsvorgang wird so geführt, daß er im gesamten ca. 200 Minuten dauert, wobei ein Produkt erhalten wird, worin das Verhältnis des Überzuges zu Theophyllin ca. 1:100 (Gewichtsteile) beträgt.

1 b) Herstellung von Tabletten

Komponenten Relative Verhältnisse

in mg

a) Pellets mit verzögerter Freisetzung von Theophyllin erhalten

gemäß obigem 1 a) 220,30*

b) Ketotifen-Hydrogenfumarat 1,38**

c) Milchsäure 90,00

d) Cellulosegranulat 60,00

e) Cellulosepulver 58,32

f) Stearinsäure 100,00

* = 200 mg unbeschichtetes, freies Theophyllin ** = 1 mg freies Ketotifen

Die Bestandteile werden auf an sich bekannte Weise intensiv vermischt und zu individuellen Tabletten verpreßt, die jeweils ein Gesamtgewicht von 530,00 mg besitzen und jede 200 mg freies Theophyllin und ein Äquivalent von 1 mg reies Ketotifen enthalten. Die gleichen Theophyllinfreisetzungs-Charakteristika für die Tabletten, wie bestimmt unter Standard-Laboratoriums-Bedingungen, [6 Tabletten in 500 ml simulierten Magensaft (0,1 N HCI auf pH 7,5 mit pH-Korrektur nach 1,2 und 3 Stunden) während 8 Stunden unter Paddel-Rührung bei 50 Umdrehungen/Minute] sind die folgenden: Vergangene Zeit % Theophyllin freigesetzt

1 Stunde	ca. 12%
2 Stunden	ca. 22%
3 Stunden	ca. 34%
5 Stunden	ca. 64%
8 Stunden	ca. 87%

Beispiel 2: Herstellung von Tabletten enthaltend 300 mg freies Theophyllin in verzögerter Freisetzungsform und 1 mg freies Ketotifen

Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, jedoch unter Verwendung der nachfolgenden relativen Verhältnisse (in mg) der Bestandteile a) bis f) in der Stufe 1b):a): 330,50 [= 300 mg unbeschichtetes, freies Theophyllin], b): 1,38 (= 1 mg freies Ketotifen). c): 80. d): 60,00. e): 57,12. f): 100,00.

Die erhaltenen Tabletten wiegen jeweils 630,00 mg und enthalten 300 mg freies Theophyllin und das Äquivalent von 1 mg freiem Ketotifen.

DieTheophyllinfreisetzungs-Charakteristika der Muster der Tabletten, wie bestimmt unter Standard-Laboratoriums-Bedingungen, wie beschrieben in Beispiel 1 sind die folgenden: Vergangene Zeit % freigesetztes Theophyllin

1 Stunde	ca. 11%
2 Stunden	ca. 21 %
3 Stunden	ca.31 %
5 Stunden	ca. 65 %
8 Stunden	ca. 89%

Beispiel 3 Herstellung von Kapseln enthaltend 150mg freies Theophyllin und 1 mg freies Ketotifen

3a) Herstellung einer Ketotifen-Tablettenmasse

Bestandteile Relatives Verhältnis

in mg

a)	Ketotifen-Hydrogenfumarat	1,38*
b)	Talk	0,16
c)	Calciumhydrogenphosphat
	wasserfrei	35,26
d)	Maisstärke	5,26
e)	Getrocknete Maisstärke	2,6
f)	Magnesiumstearat	0,5

* = 1 mg freies Ketotifen

Die Bestandteile werden in üblicher Weise gründlich miteinandervermischtundzu individuellen Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 45,00 mg verpreßt, die jeweils ein Äquivalent von 1 mg freiem Ketotifen enthalten.

3 b) Herstellung von Kapseln

162,9mg Theophyllin-Retard-Pellets von der Firma Klinge AG, wie oben beschrieben [= 150mg nicht-überzogenes, freies Theophyllin] und 1 Tablette erhalten gemäß obiger Stufe 3a) werden in eine Hard-Gelatin-Kapsel gefüllt und die Kapsel verschlossen.

Beispiel 4 Herstellung von Kapseln enthaltend 1 mg freies Ketotifen und freies Theophyllin in verschiedenen Anteilen

Hart-Gelatin-Kapseln werden hergestellt analog Beispiel 3 enthaltend eine Tablette erhalten gemäß Beispiel 3a) und Theophyllin-Retard-Pellets von der Firma Klinge AG, wie beschrieben in Beispiel 3 b) in den nachfolgend angeführten Anteilen:

4a) 54,3mg = 50,00mg freies, nicht-überzogenes Thoephyllin

4b) 108,6mg = 100,00mg freies, nicht-überzogenes Theophyllin

4c) 190,05mg = 175,00mg freies, nicht-überzogenes Theophyllin

4d) 217,2mg = 200,00mg freies, nicht-überzogenes Theophyllin

4e) 325,8 mg = 300,00 mg freies, nicht-überzogenes Theophyllin

4f) 380,1mg = 350,00mg freies, nicht-überzogenes Theophyllin

Theophyllin-Pellets mit verzögerter Freisetzungsrate der generellen Art, beschrieben oben in Beispiel 1 a), d. i. enthaltend ein Theophyllin-Granulat als Kernmaterial und einen Überzug, wie beschrieben, sind ebenfalls neu.

Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ebenfalls:

I. Theophyllin in Form eines Pellets mit verzögerter Freisetzung enthaltend ein Granulat, bestehend im wesentlichen ausfreiem Theophyllin als Pellet-Kernmaterial, versehen mit einem Pelletüberzug enthaltend Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose.

Vorzugsweise wird der Überzug so aufgetragen, wie beispielsweise im Beispiel 1 beschrieben, und zwar so, daß im wesentlichen alle Teilchen, die das Kernmaterial enthalten, einzeln überzogen werden. Zweckmäßigerweise enthalten die Teilchen das Kernmaterial entsprechend den Dimensions-Charakteristika, wie beschrieben, für das als Ausgangsmaterial verwendete Theophyllin-Granulat im Beispiel 1 a). Zweckmäßigerweise wird der Überzug so aufgetragen, daß das Kernmaterial und der Überzug in den erhaltenen Pellets in einem Verhältnis von ca. 1:0,5 bis 0,2 Gewichtsteilen, vorzugsweise ca. 1:0,1 Gewichtsteilen anwesend sind. Die erhaltenen Pellets haben vorzugsweise den größten Durchmesser von ca. 2,0 mm und den kleinsten Durchmesser von ca. 0,3 mm. Zweckmäßigerweise haben ca. 55 bis ca. 85%, vorzugsweise ca. 50 bis ca. 80% der erhaltenen Pellets einen Durchmesser von > 0,71 mm. Zweckmäßigerweise haben nicht mehr als ca. 1,0%, vorzugsweise nicht mehr als ca. 0,5% der erhaltenen Pellets einen Durchmesser von > 1,4mm und nicht mehr als ca. 15%, vorzugsweise nicht mehr als ca. 10 bis 12% haben einen Durchmesser von > 1,0mm.

Das Verhältnis von Hydroxypropylmethylcellulose zu Ethylcellulose in dem aufgetragenen Überzug beträgt zweckmäßigerweise ca. 1:6 bis 14 Gewichtsteile, vorzugsweise ca. 1:8 bis 12 Gewichtsteile, mehr bevorzugt ca. 1:9 bis 11 Gewichtsteile. Zweckmäßigerweise enthält der Überzug ebenfalls einen Weichmacher, sowie Di-n-butylphthalat. Falls vorhanden, ist der Weichmacher in einem Anteil von 8 bis 15%, vorzugsweise ca. 12%, Gewichtsanteil bezogen auf das gesamte Überzugsmaterial anwesend

Die Erfindung betrifft ferner:

II. ein Verfahren zur Herstellung von Theophyllin in Pelletform mit verzögerter Freisetzungsrate, wie oben unter I. angegeben, wobei das Verfahren den Spritzüberzug eines Theophyllin-Granulates mit einem Überzugsgemisch, enthaltend eine methanolische Lösung von Äthylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose umfaßt. Zweckmäßigerweise wird das Verfahren unter Verwendung von individuellen Parametern und/oder Bedingungen, wie oben in Beispiel 1 a) beschrieben, durchgeführt. Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung ebenfalls:

III. eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend a) Ketotifen, vorzugsweise in Form von dessen Hydrogenfumarat und b) Theophyllin in Pelletform, wie oben unter I. angegeben, in Form einer fixen Kombination, im besonderen eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie oben ausgeführt, enthaltend eine Tablette oder ähnliches, worin a) und b) im wesentlichen gleichmäßig in der Tablettenmasse oder Matrix verteilt sind.

Die Erfindung betrifft ebenfalls:

IVa. ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie oben ausgeführt, die verbesserte Wirksamkeit bei der Behandlung, im besonderen bei der preventiven oder prophylaktischen Behandlung von Asthma, oder verbesserte Wirksamkeit bei der Herabsetzung des Atemwegswiderstandes besitzen, im besonderen während der preventiven oder prophylaktiscchen Behandlung von Asthma, wobei dieses Verfahren die Vereinigung von a) Ketotifen vorzugsweise in Form seines Hydrogenfumarates mit b) einem anti-asthmatisch wirksamen Xanthin in einer fixen Kombination als auch IVb. ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie oben unter III. angegeben, wobei das Verfahren daraus besteht, daß man die Komponenten a) und b) in die Form einerfixen Kombination bringt, insbesondere durch eine innige Vermischung der Komponenten a) und b) zusammen mit einem festen, pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, um eine Masse herzustellen, die geeignet ist, um zu Tabletten gepreßt zu werden oder ähnliches und verarbeiten dieser Masse zu Tabletten oder ähnlichen Formen.

Geeignete Freisetzungs-Charakteristika von Theophyllin für die Zusammensetzungen, wie oben unter III. angeführt, in Tablettenoder anderer Form, beispielsweise der Art, wie oben in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, unter Laboratoriums-Bedingungen, wie im Beispiel 1 beschrieben, sind beispielsweise die folgenden: Vergangene Zeit % freigesetzte Theophyllin

1. 1 Stunde < 20%, vorzugsweise ca. 15%oderweniger

2. 2Stunden <30%,vorzugsweiseca.25%oderweniger

3. 3Stunden < 40%, vorzugsweise ca. 35% oder weniger

4. 5 Stunden < 70%, vorzugsweise ca. 65% oder weniger

5. 8 Stunden < 95%, vorzugsweise ca. 90% oder weniger

Claims (1)

1. Erfindungsanspruch:

   1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine verbesserte Wirkung bei der Behandlung, insbesondere bei der präventiven oder prophylaktischen Behandlung von Asthma, oder eine verbesserte Wirkung bei der Verminderung eines Atemwegwiderstandes, insbesondere während der präventiven oder prophylaktischen Behandlung besitzt, gekennzeichnet dadurch, daß man a) Ketotifen, vorzugsweise in Form von dessen Hydrogenfumarat in Verbindung bringt mit b) einem antiasthmatisch wirksamen Xanthin in einer fixen Kombination.

   Hierzu 1 Seite Zeichnung

   Anwendungsgebiet der Erfindung

   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die Ketotifen und ein antiasthmatisch wirksames Xanthin enthält.

   Die erfindungsgemäß hergestellte Zusammensetzung wird angewandt als Arzneimittel und ist besonders geeignet für eine präventive oder prophylaktische Behandlung von Asthma oder zur Verminderung eines Atemwegwiderstandes, insbesondere während der präventiven oder prophylaktischen Behandlung von Asthma.

   Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

   Die Verbindung Ketotifen, die die Formel I