DE2823267A1

DE2823267A1 - Antihypertensive praeparate

Info

Publication number: DE2823267A1
Application number: DE19782823267
Authority: DE
Inventors: Albert Sjoerdsma
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1977-05-31
Filing date: 1978-05-27
Publication date: 1978-12-14
Also published as: IL54505A0; SE7806469L; IE46709B1; AU515368B2; IE780669L; US4215130A; FR2392669B1; GB1573595A; FR2392669A1; NL189649C; NL189649B; NL7804523A; CA1110170A; PH13566A; BE867489A; AU3487778A; DE2823267C2; SE434119B; NZ186893A; ZA781920B

Description

Unsere Nr. 21 888 Ka/La

Richardson-Merrell Inc. Wilton, Conn., V.St.A.

Antihypertensive Präparate

Die vorliegende Erfindung betrifft antihypertensive Präparate sowie Verfahren zur Erniedrigung des Blutdruckes von hypertensiven Säugetieren.

Etwa 23 Millionen Amerikaner oder etwa 15 % der erwachsenen Bevölkerung besitzen hohen Blutdruck. Von diesen sind etwa die Hälfte sich ihres Zustandes nicht bewußt. Von der Hälfte, die sich ihres Zustandes bewußt ist, erhält nur die Hälfte Arzneimitteltherapie und von diesen unter Therapie befindlichen kann nur die Hälfte als unter Kontrolle befindlich betrachtet werden. Hoher Blutdruck oder Hypertension ist die Hauptursache von mehr als 60.000 Todesfällen im Jahr und ein Hauptgrund bei mehr als 1 500 000 Herzanfällen und Herzschlägen, die jedes Jahr in den Vereinigten Staaten vorkommen. Nahezu die Hälfte dieser Herzanfälle und Herzschläge verlaufen totlieh,während die Hauptmenge derjenigen Opfer, die nicht den Attacken und Schlägen erliegen, in ihrer Aktivität beschränkt sind.

Das sympafiische Nervensystem spielt, wie Fachleute vermuten, bei gewöhnlicher oder essentieller Hypertension eine wichtige Rolle. Pharmakologxsche Mittel, die den sympatdschen Einfluß (sympathetik input) auf das Kreislaufsystem blockieren oder aufheben, bewirken die Erniedrigung des Blutdruckes sowie der Plasma-Norepinephrinspiegel. Norepinephrln ist ein

sympathomimetisches Hormon, das als Neurotransmitter wirkt, wenn es von den sympathischen Nervenenden in Reaktion auf die Nervenimpulse freigesetzt wird. Wenn es freigesetzt wird, verengt Norepinephrin die Blutgefäße, was zu einer Erhöhung des Blutdruckes führt. Von dem oi-Receptor blockierenden Arzneimittel, N-(2-Chlorethyl)-N-(l-methyl-2-phenoxyethyl)-benzolmethanamin, das nachfolgend durch seinen allgemeinen Namen (generic name) Phenoxybenzamin bezeichnet wird, wurde berichtet, daß es bei einigen Patienten mit Hyperten- sion nützlich ist. Jedoch hemmten seine geringe Wirksamkeit und begleitende Nebeneffekte, wie posturale Hypotension, Palpitationen und Probleme mit sexueller Punktion seine Verwendung.

Die Verbindung N-(2,6-Dichlorphenyl)-4,5-dihydro-lH-imidazolamin, nachfolgend durch seinen allgemeinen Namen Clonidin bezeichnet, ist ein wirksames ant!hypertensives Mittel. Beachtliche Anzeichen legen nahe, daß Clonidin an den 90-adrenergischen Receptorstellen im Gehirn unter Reduktion des Blutdruckes wirkt. Im Gegensatz zu Phenoxybenzamin wirkt Clonidin mimetisch und blockiert nicht den Neurotransmitter Noj»epinephrin an den «*-adrenergischen Receptoren. Clonidin wirkt sowohl an den oo-adrenergischen Receptoren in den Blutgefäßen unter Erhöhung des Blutdruckes als auch an den cc-adrenergischen Receptoren an bestimmten Neuronen im Gehirn unter Erniedrigung des Blutdruckes. Bei klinischen Dosen herrscht die letztere Art der Wirkung gewöhnlich vor, was zu einer Verringerung der sympathischen Wirksamkeit, des Herzminutenvolumens und des Blutdruckes führt.

Einige der Nebeneffekte der Clonidinbehandlung setzen jedoch seine weit verbreitete Verwendung, insbesondere im Hinblick auf seine Verwendung bei der Langzeitbehandlung von essentieller Hypertension herab. So wurde bei der Clonidin-

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-L-

behandlung von Schlafsucht, Schläfrigkeit, Lethargie, Mundtrockenheit (dry-mouth), Constipation, Kopfschmerz und Ermüdung berichtet. Weiterhin führte bei einigen Patienten, die auf essentielle Hypertension behandelt wurden, die fortgesetzte Verabreichung von hohen Dosen Clonidin zur Entwicklung einer Toleranz mit einer resultierenden verminderten antihypertensiven Wirksamkeit des Clonidins (vgl. Wing et al., Br. Med. J., Bd. 1, S. I36-I38 , 1977). Noch gefährlicher ist, daß eine plötzliche Unterbrechung oder ein plötzliches Absetzen der Clonidin-Therapie in einigen Fällen einen Rückschlag der Hypertension oder eine hypertensive Krise, eine potentielle Gefahr herbeiführt, wo die Einhaltung durchfcen Patienten fehlt (vgl. Hansson et al., Am. Heart J., Bd. 85, S. 605-610, 1973).

Es wurde nun gefunden, daß die gleichzeitige Verabreichung von bestimmten Kombinationen von Phenoxybenzamin und Clonidin tatsächlich den antihypertensiven Effekt, der mit Clonidin allein erhalten wird, erhöht, wobei die GesamtVerabreichung von verminderten Mengen an Clonidin an den Patienten gestattet wird. Die Verabreichung von verminderten Mengen an Clonidin setzt einige oder alle der unerwünschten Effekte des Clonidins auf ein Minimum herab, verzögert das Problem der Arzneimitteltoleranz und vermindert das Problem der Ruckschlags-Hypertension (rebound hypertension) nach Unterbrechen der Verabreichung des Arzneimittels, wodurch hypertensivenPatienten verstärkte Vorteile dieses nützlichen Arzneimittels, die bisher nicht verfügbar waren, zur Verfügung gestellt werden können.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue therapeutische Präparate von Clonidin und Phenoxybenzamin, insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung antihypertensive Präparate, die täglich verabreichte Dosierungseinheiten umfassen, enthaltend von 0,05 ti%p_n ZiPrPZnVÄft³-⁰*^{11 Und VOn} ¹ ^bis

ORIGINAL INSPECTED

Η» CZ «·

Phenoxybenzamin oder jedes ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze in Kombination mit einem inerten pharmazeutischen Träger.

Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Erniedrigung des Blutdruckes von hypertensiven Säugetieren, gemäß welchem täglich von 0,001 bis 0,04 mg pro kg Clonidin in Kombination mit 0,02 bis 10,0 mg pro kg Phenoxybenzamin verabreicht werden. Vorzugsweise wird Clonidin in einer Menge von 0,001 bis 0,01 mg pro kg und Phenoxybenzamin in einer Menge von 0,02 bis 0,5 mg pro kg verabreicht.

Die Verabreichung einer Kombination eines Oi-adrenergischen Blockers, wie Phenoxybenzamin mit Clonidin zur Erniedrigung des Blutdruckes steht klar im Gegensatz zu den Lehren des Standes der Technik. So wird die blutdruckerniedrigende Wirkung von Clonidin durch Verabreichung des c£-adrenergischen Receptorblockers Piperoxan (vgl. Schmitt et al., Eur. J. Pharmacol., Bd. 14, S. 98-100, 1971) und Phenoxybenzamin (vgl. Bolme und Puxe, Eur. J. Pharmacol., Bd. 13, S. 168-174, 1971) antagonisiert. Im letzteren Fall blockierte die intravenöse Verabreichung von 5 bis 10 mg/kg Phenoxybenzamin an anästhesierte normotensive Katzen die blutdruckerniedrigende Wirkung von Clonidin. Damit aber lehrt die Technik klar, daß die Verwendung von Phenoxybenzamin die blutdruckerniedrigende Wirkung von Clonidin antagonisiert oder blockt und nicht gleichzeitig damit verwendet werden sollte.

überraschenderweise wurde gefunden, daß die antihypertensiven Effekte von Clonidin tatsächlich durch die gleichzeitige Verabreichung von Phenoxybenzamin in Mengen von weniger als denjenigen, die zur Blockierung von zentralen ot-adrenergischen Receptoren erforderlich sind, nicht antagonisiert oder

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blockiert, sondern tatsächlich erhöht oder potentiiert werden können. So werden, wenn Clonidin und Phenoxybenzamin gleichzeitig an Menschen verabreicht werden, die antihypertensiven Effekte von Clonidin eindeutig nicht antagonlsiert, wie es gemäß den Lehren gemäß des Standes der Technik vorhergesagt wird. Darüberhinaus werden bei der geeigneten Dosis bei bestimmten Individuen die antihypertensiven Effekte von Clonidin erhöht und wird der Rückschlag-Effekt verzögert.

Aufgrund der vielen zur essentiellen Hypertension bei ^ Menschen führenden mitwirkenden Paktoren, wie Stress, geistig? emotionelle Paktoren und aufgrund der hohen Variabilität des Blutdruckes selbst bei den gleichen Patienten, kann das hypertensive Rattenmodell am besten zur Demonstration der erhöhten antihypertensiven Effekte von Phenoxybenzamin und Clonidin angewandt werden. So führt, wie weiter in den Beispielen 5 und 6 dargestellt werden wird, die Verabreichung von Clonidin an spontan hypertensive Ratten zu einer Erhöhung oder PotentiLerung der antihypertensiven Effekte von Clonidin über diejenigen, die aufgrund von Clonidin oder Phenoxybenzamin selbst erhalten werden. Während die Art der Wirkung für diese spezifische Kombination von Arzneimittel nicht vollkommen verstanden wird, wird u.a. angenommen, daß die hierin angewandten Mengen an Phenoxybenzamin zur selektiven Inhibierung der bekannten Pressor-Effekte von Clonidin aufgrund seiner Wirkung auf die peripheren o£-adrenergischen Receptorstellen dienen, was dem Clonidin gestattet, einen dramatischeren antihypertensiven Effekt aufgrund seiner ungehinderten Wirkung im Gehirn auszuüben.

Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung antihypertensive Präparate in Form von Dosierungseinheiten, die Clonidin in Kombination mit Phenoxybenzamin enthalten.

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Diese Präparate dienen dazu einige der nachteiligen Nebeneffekte der Clonidintherapie zu verbessern und den Verlust der Wirksamkeit des Arzneimittels aufgrund von Langzeit-Clonidin-Verabreichung zu verhindern. Darüberhinaus dient die Inhibierung der peripheren od-adrenergischen Receptorstellen durch Phenoxybenzamin dazu, die periphere Vasoconstrictorwirkung von Clonidin auf ein Minimum herabzusetzen, wodurch hypertensiver Rückschlag nach plötzlicher Unterbrechung oder plötzlichem Absetzen der Clonidin-Therapie gelindert wird.

Clonidin ist beschrieben und kann gemäß den in der US-PS 3 236 857 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Phenoxybenzamin kann gemäß dem in der US-PS 2 599 000 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Salze", wie erhierin verwendet wird, umfaßt die Säureadditionssalze von Clonidin und/oder Phenoxybenzamin und umfaßt die nichttoxischen anorganischen und organischen Säureadditionssalze der basischen Verbindungen. Beispiele für anorganische Säuren, welche geeignete Salze bilden, umfassen Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und saure Metallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Beispiele für organische Säuren, welche geeignete Salze bilden, umfassen die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren, z.B. Essigsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Vorzugsweise wird das Hydrochloridsalz von Clonidin und Phenoxybenzamin aus Gründen der pharmazeutischen Stabilität und pharmakologischen Verträglichkeit angewandt.

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Die neuen,Clonidin und Phenoxybenzamin enthaltenden Präparate können in einer Vielzahl von Wegen und in verschiedenen Dosierungsformen,z.B. oralen Präparaten, wie Tabletten, Kapseln, Pastillen, Elixieren, Emulsionen, klaren flüssigen Lösungen und Suspensionen, und parenteralen Präparaten, wie intramuskulären, intravenösen oder intradermalen Präparaten verabreicht werden. Die Menge an Wirkstoff, die in jeder Dosierungsform vorliegt, wird natürlich entsprechend der besonderen angewandten Dosierungseinheit, der Dauer der Behandlung, dem Alter und dem Geschlecht des behandelten Patienten und der Natur der besonderen,zu behandelnden Hypertension stark variieren. So kann eine einzelne Dosierungseinheit von 1 mg bis leicht über 150 mg der kombinierten Wirkstoffe zusätzlich zu irgendwelchen pharmazeutischen Excipientien, die darin enthalten sein können, enthalten. Vorzugsweise liegt die Gesamtmenge der Wirkstoffe im Bereich von 1 bis 50 mg pro Dosierungseinheit.

Die Kombination von Clonidin und Phenoxybenzamin wird besonders vorteilhaft als pharmazeutisches Präparat zusammen oder im Gemisch mit zusätzlichen organischen oder anorganischen pharmazeutischen Excipientien verabreicht. Geeignete feste Excipientien umfassen inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulierungs- oder Disintegrierungsmittel, wie z.B. Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, wie z.B. verschiedene Stärken, Gelatine, Lactose, Akazienschleim (acacia mucilage) und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk. Geeignete flüssige Excipientien umfassen Wasser und Alkohole, wie Ethanol, Benzylalkohol und Polyethylenalkohole entweder mit oder ohne den Zusatz eines oberflächenaktxven Mittels. Im allgemeinen umfassen die bevorzugten flüssigen Excipientien, insbesondere für injizierbare Präparate Wasser, Kochsalzlösung, Dextrose und Glycollösungen, wie wässriges Propylenglycol oder eine

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wässrige Lösung von Polyethylenglycol. Flüssige Präparate, die als sterile injizierbare Lösungen verwendet werden sollen, enthalten gewöhnlich von etwa 0,1 bis etwa 25 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 10 Gem.-% der Wirkstoffe in der Lösung.

Eine bevorzugte Methode der Verabreichung der erfindungsgemäßen hypotensiven Präparate ist die orale Verabreichung, entweder in einer festen Dosierungsform, wie einer Tablette oder Kapsel, oder in einer flüssigen Dosierungsform, wie ein Elixier, Suspension, Emulsion oder Sirup. Gewöhnlich umfaßt der Wirkstoff etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-£ eines oralen Präparates. In solchen Präparaten ist der pharmazeu-r tische Träger im allgemeinen wässriger Natur, wie z.B. aromatisches Wasser, ein Sirup auf Zuckerbasis oder ein pharmazeutischer Schleim. Suspendiermittel können zugesetzt werden, ebenso wie Mittel zur Regulierung der Viskosität, wie z.B. Magnesiumaluminiumsilikat oder Carboxymethylcellulose. Puffer, Konservierungsmittel, Emulgierungsmittel und andere Excipientien können ebenfalls zugesetzt werden.

Formulierungen für die orale Verwendung können hart oder weichschalige Gelatinekapseln sein, die nur die Wirkstoffe enthalten oder die Wirkstoffe im Gemisch mit einem festen Verdünnungsmittel, wie z.B. Lactose, Sorbit, Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin enthalten.

Tabletten, die Clonidin und Phenoxybenzamin enthalten, können nach der üblichen Naßgranulierungsmethode, welche darin besteht, daß die Trockenpulver mit oder ohne Zusatz eines Bindemittels befeuchtet werden, bis das Ganze in eine bröckelige Masse überführt ist, hergestellt werden. Gut bekannte Befeuchtungsmittel, wie Wasser oder andere Lösungsmittel können angewandt werden. Zusätzlich ist es eine üb-

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liehe Praxis, eine Substanz, wie Gelatine, Stärke oder Akaziengummi zuzusetzen, um die Granulierung dieser Materialien zu unterstützen. Die so hergestellten Granula können durch Aufstäuben (dusting) oder durch Trockenmischen mit einem Gleitmittel, wie Talk oder Zinkstearat gleitend gemacht und in der übliehen,in der Technik bekannten Art und Weise verpreßt werden.

Alternativ kann ein Trockengranulxerungsverfahren angewandt werden, welches darin besteht, daß man die Wirkstoffe und/ oder Verdünnungsmittel als Trockenpulver zu Tabletten mit Übergröße (over-sized tablets) oder Rohlinge vorverpreßt. Diese Tabletten von Übergröße oder Rohlinge werden zu Granula gebrochen, gesiebt, gleitend gemacht und in einer Tablettenmaschine zur Bildung von Tabletten gewünschter Größe und Form gepreßt. Die resultierenden Tabletten können unbeschichtet sein oder können durch bekannte Techniken zur Verzögerung der Auflösung im Gastrointestxnaltrakt und dadurch zur Bereitstellung einer verzögerten (sustained) Wirkung über eine längere Zeitspanne beschichtet sein. Es können Tabletten hergestellt werden, in welchen Clonidin getrennt als eine Formulierung zur verzögerten Freigabe eingearbeitet ist. Eine solche Tablette für Verzögerte Freigabe muß lediglich einmal täglich verabreicht werden, wodurch die Einhaltung durch den Patienten maximiert wird.

Für die parenterale Verabreichung, wie die intramuskuläre, intravenöse oder subkutane Verabreichung liegt die Menge an Wirkstoff im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 20 Gew.-Jt und vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-ί des flüssigen Präparates. Zur Herabsetzung oder Eliminierung von Reizung an der Injektionsstelle können solche Präparate ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel mit einer hydrophilenlipophilen-Balance (HLB) von etwa 12 bis etwa 17 enthalten.

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Die Menge des oberflächenaktiven Mittels in solchen Formulierungen liegt im Bereich von etwa 1 bis etwa 15 Gew.-?. Das oberflächenaktive Mittel kann eine einzelne Komponente mit der vorstehend genannten hydrophilen-lipophilen-Balance oder ein Gemisch aus 2 oder mehreren Komponenten mit der gewünschten hydrophilen-lipophilen Balance sein. Beispiele für oberflächenaktive Mittel, die in parent eralen Formulierungen nützlich sind, sind die Klasse von Polyoxyethylensorbitanfettsäureestern, wie z.B. Sorbitanmonooleat und die Addukte mit hohem Molekulargewicht von Ethylenoxid mit einer hydrophoben Base, die durch Kondensation von Propylenoxid mit Porpylenglycol gebildet werden. Die Konzentration des Wirkstoffes, der in diesen verschiedenen parenteralen Dosierungseinheitsformen enthalten ist, variiert über einen breiten Bereich und umfaßt von etwa 0,05 bis etwa 20 Gew.-£ der Gesamtformulierung, wobei die verbleibende Komponente oder die verbleibenden Komponenten flüssige pharmazeutische Excipientien, wie sie vorstehend genannt wurden, ausmachen.

Gemäß eines weiteren Merkmals der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Erniedrigung des Blutdruckes bei hypertensiven Säugetieren bereitgestellt, welches die begleitende Verabreichung (administering concomitantly) einer wirksamen Menge von Clonidin mit Phenoxybenzamin, vorzugsweise als eines der vorstehend beschriebenen Präparate in Form von Dosierungseinheiten umfaßt. Beispiele für den Ausdruck "Säugetiere" sind solche Species, wie Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, Frettchen, Hunde, Katzen, Rinder, Pferde und Primaten, einschließlich Menschen. Die Verwendung des Ausdrucks "begleitende Verabreichung" zeigt an, daß die Wirkstoffe entweder gleichzeitig, durch die gleichen oder verschiedene Wege, verabreicht werden oder daß sie zu einem geeigneten Zeitintervall verabreicht werden, so daß

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für den Patienten der maximale Vorteil der kombinierten Therapie erzielt wird.

Die pharmazeutischen Präparate werden an Lebewesen in einer täglichen Dosis im Bereich von etwa 0,001 bis 0,0¹I mg/kg Clonidin und von etwa 0,02 bis 10 mg/kg Phenoxybenzamin pro kg Körpergewicht verabreicht. Vorzugsweise wird eine Dosis von etwa 0,001 bis 0,01 mg/kg Clonidin und von etwa 0,02 bis 2,0 mg/kg Phenoxybenzamin zur Erzielung eines antihypertensiven Effektes bei Menschen mit starker Hypertension verabreicht. Milde bis mäßige Formen von Hypertension können mit kleineren Dosen oder mit weniger häufigen Intervallen behandelt werden. Menschen sind für die ot-adrenergische blockierende Wirkung von Phenoxybenzamin viel empfindlicher. So kann eine adäquate Blockierung von ot-adrenergischen Receptoren beim Menschen bei einer täglichen Dosis von Phenoxybenzamin im Bereich von 0,02 bis 2,0 mg/kg erreicht werden.

Vorzugsweise wird die Kombination der Wirkstoffe als Tablette oder Kapsel 1 bis 4mal täglich oral verabreicht. Insbesondere werden die Wirkstoffe weiter entsprechend in djesen Dosierungsformen erhöht, so da& sie 2 oder 3mal pro Tag verabreicht werden können.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

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Beispiel 1 Herstellung einer Tablettenformulierung

1.000 Tabletten zur oralen Verwendung werden gemäß der folgenden Formulierung hergestellt:

(a) N-(2,6-Dichlorphenyl)-4,5-dihydro-lH-

" imidazol-2-amin-hydroehlorid 0,2

(b) N-(2-Chlorethyl)-N-(l-methyl-2-phenoxyethyl)-benzolmethanamin-hydrochlorid 10,0

(c) Dicalciumphosphat 150,0

(d) Methylcellulose, U.S.P. (15 cps) 6,5

(e) Talk 20,0

(f) Calciumstearat 2,5

Das N-(2,6-Dichlorphenyl)-k,5-dihydro-lH-imidazol-2-amin, das N-(2-Chlorethyl)-N-(l-methyl-2-phenoxyethy1)-b enzolmethanamin und das Dicalciumphosphat wurden gut als Trockenpulver gemischt. Das resultierende Pulver wurde unter Verwendung einer 7,5 %igen wässrigen Lösung von Methylcellulose granuliert, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,38 mm getrieben und sorgfältig getrocknet. Die getrockneten, in dieser Art und Weise hergestellten Granula wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,68 mm getrieben, mit dem verbleibenden Talk und Calciumstearat gleitend gemacht und zu Tabletten verpreßt. Jede Tablette enthielt 0,2 mg Clonidin und 10 mg Phenoxybenzamin und war zur Verabreichung von 2 bis 4raal täglich geeignet.

Beispiel 2 Herstellung einer Kapselformulierung

1.000 zweiteilige hartschalige Kapseln, die zur oralen Verwendung geeignet waren, wurden unter Verwendung der folgen-809850/0765

-linBestandteile hergestellt:

(a) N- ( 2,6-Dichlorphenyl)-4,5-dihydro-lH-

imidazol-2-amin-hydrochlorid 0,2

(c) Lactose, U.S.P. ' 100,0

(d) Stärke, U.S.P. 10,0

(e) Talk, U.S.P. 5,0

(f) Calciumstearat 1,0

Alle der feinpulverisierten Materialien wurden trocken gemischt, bis sie gleichförmig dispergiert waren und anschließend in hartschalige Gelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt.

In gleicher Weise wurden einteilige Weichgelatinekapseln hergestellt, wobei die vorstehend genannte Formulierung granuliert wurde, zu Rohlingen geformt wurde (slugged) oder direkt in einer rotierenden Form oder Plattenform (plate mold), in welcher die Kapsel gebildet wurde, verpreßt. Alternativ wurden die vorstehend genannten Excipientien weggelassen und die Wirkstoffe als ein Pulver direkt in der Kapsel dispensiert.

Jede Kapsel enthielt 0,2 mg Clonidin und 10 mg Phenoxybenzamin und war zur oralen Verabreichung 2 bis 4mal täglich geeignet.

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Beispiel 3 Herstellung einer parenteralen Lösung

Eine sterile wässrige Lösung wurde in der folgenden Art und Weise hergestellt:

(a) N-(2,6-Dichlorphenyl)-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-amin-hydrochlorid 0,3

(b) N-(2-Chlorethy1)-N-(1-methy1-2-phenoxyethyl)-benzolmethanamin-hydrochlorid 15,0

(c) Natriumchlorid 0,9

(d) Methylparaben 0,18

(e) Propylparaben 0,02

(f) Wasser zur Injektion ad 1.000 ml

Die vorstehend genannten Bestandteile wurden in Wasser ge löst und durch Filtration sterilisiert. Jeder ml der Lösung enthielt 0,3 mg Clonidin und.15 mg Phenoxybenzamin und war zur intravenösen Verabreichung 2mal täglich geeignet .

Beispiel k

Herstellung einer eine Schicht zur langsamen Freigabe aufweisenden Tablette

1.000 Schichttabletten, die eine Schicht für die langsame Freigabe von Clonidin und eine Schicht zur schnellen Freigabe von Phenoxybenzamin enthielten, wurden in der folgenden Weise hergestellt:

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Schicht für langsame Freigabe g

(a) N-(2,6-Dichlorphenyl)-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-amin-hydrochlorid O,4

(b) Hydroxypropylmethylcellulose (4.000 cps) 100,0

(c) Mannit 200,0

(d) Maisstärke 6,0

(e) Zinkstearat 3,6

Schicht für schnelle Freigabe

(f) N-(2-Chlorethy1)-N-(1-methyI-2-phenoxy-

ethyl)-benzolmethanamin-hydrochlorid 20,0

(g) mikrokristalline Cellulose 150,0 (h) Stärke 150,0

Unter Verwendung eines geeigneten Mischers wurden das N-(2,6-Dichlorphenyl)-4, S-dihydro-lH-imidazol^-amin-hydrochlorid, Mannit und die Hydroxypropylmethylcellulose über geometrische Verdünnung gut gemischt. Das Gemisch wurde in einer Fitz-Mühle, die mit einem Sieb (Nr. 000 screen) ausgestattet war, gemischt und unter Verwendung einer 5 ?igen Stärkepaste, die durch Zusatz der Maisstärke zu etwa ml Wasser hergestellt worden war, granuliert. Zusätzliches Wasser wurde zugesetzt, wenn es zur Herstellung einer geeigneten Granulation erforderlich war. Die resultierende Granulation wurde unter Verwendung eines Siebes mit einer lichten Maschenweite von 9,5 mm (Nr. 2 screen) naßgesiebt und 8 bis 12 Stunden bei 40 bis 50⁰C auf einem Tablett getrocknet. Die getrocknete Granulation wurde gemahlen und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,00 mm getrieben. Zinkstearat, welches durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm getrieben wurde, wurde der Granulation zugesetzt, gut vermischt und die resultierende Granulation für die langsame Freigabe wurde zum Pressen in Tabletten aufbewahrt.

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Das N-(2-Chlorethy1)-N-(1-methy1-2-phenoxyethyl)-benzolmet hanamin-hydr ο chlor id wurde gegebenenfalls zur Erzielung eines Pulvers, bei dem die Hauptmenge der Teilchen eine Größe im Bereich von 10 bis 150 Mikron aufweisen, gemahlen.

Das gemahlene Pulver, mikrokristalline Cellulose und Stärke wurden in einer Fitz-Mühle, die mit einem Sieb (Nr. 000 screen) ausgestattet war, gut gemischt und das resultierende Gemisch für die schnelle Freigabe wurde zum Pressen in Tabletten aufbewahrt.

Unter Verwendung einer geeigneten Schichtpresse, wie der Manesty-Schicht-Presse, wurde die Granulation für die langsame Freigabe der eingestellten Vertiefung der Form zugesetzt, um eine Schicht mit einem Gewicht von 310 mg bereitzustellen. Die Granulation wurde leicht festgestampft, indeir man sie einem Präkompressionsschlag aussetzte und die Schicht zur schnellen Freigabe wurde zugesetzt, um eine Schicht mit einem Gewicht von 320 mg zu erzielen. Der endgültige Kompressionsdruck wurde eingestellt, um eine geeignete Tablette mit einem Gesamtgewicht von 63Ο rag zu erhalten. Jede Tablette enthielt 0,4 mg Clonidin und 20 mg Phenoxybenzamin und konnte einmal am Tag verabreicht werden.

Beispiel 5

Das nachfolgende Beispiel veranschaulicht die Schwellendosis von Phenoxybenzamin, die für seine e^-adrenergische blockierende Wirkung bei der Inhibierung der Norepinephrin-Pressor-Reaktion erforderlich ist.

3 Gruppen von weiblichen spontan hypertensiven Ratten (10 bis 11 Monate alt, 6 Ratten pro Gruppe) wurden intraperito-

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neal mit entweder Propylenglycol (1 ccm/kg) als Kontrollprobe oder Phenoxybenzaminhydrochlorid behandelt. Das Phenoxybenzamin wurde in Propylenglycol in einer Konzentration gelöst, die für eine Verabreichung in einer Dosis von

1 ccm/kg ausreichte. Eine Stunde später wurden die Tiere mit Urethan (780 mg/kg, i.v.) anästhesiert und in ihre linken großen Halsschlagadern und ihre rechten Jugularvenen wurden Kanülen eingeführt. Der arterielle Blutdruck wurde von der Halsschlagader mittels eines arteriellen Drucktransducers aufgezeichnet.

2 Stunden nach der Vorbehandlung mit Phenoxybenzamin oder Propylenglycol im Falle der Kontrolltiere wurden die Tiere mit Norepinephrinbitartrat, das intravenös in einer Menge von 0,3 ;ug/kg verabreicht wurde, erregt. Das Norepinephrinbitartrat (0,3 /Ug/kg) wurde in Kochsalzlösung, der 0,01 % Ascorbinsäure zur Verhinderung des oxidativen Abbaus von Norepinephrin zugesetzt worden war, gelöst. Die folgenden Blutdrucke,ausgedrückt in mm Quecksilber, wurden in Reaktion auf die Norepinephrin-Erregung beobachtet:

Kontrolltiere 31>O6 _+ 2,55 mm

Phenoxybenzamin-Behandlung

10 mg/kg 22,81 + 5,73 mm

30 mg/kg 12,51 ± 2,36 mm

Diese Ergebnisse zeigen, daß bei den spontan hypertensiven Ratten eine Dosis von 10 mg/kg Phenoxybenzamin eine Schwellendosis ist, um periphere <^-adrenergische Receptorblockade zu erzielen.

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Beispiel 6

Das folgende Beispiel veranschaulicht die erhöhten antihypertensiven Effekte, die mit Clonidin in Kombination mit einer Menge an Phenoxybenzamin, die zur Wirkung als zentraler Ot-adrenergis eher Blocker unzureichend ist, erhalten werden.

2 verschiedene Gruppen von männlichen spontan hypertensiven Ratten (8 bis 9 Monate alt, 6 Ratten pro Gruppe) wurden in Plexiglaskammern gebracht, die mit Druckmanschetten und Photozell-Transducern ausgestattet waren, die über einen Photoimpulsverstärker, der zur Messung des Blutdruckes geeignet ist, mit einem Sphygmomanometer verbunden waren. Männliche Tiere werden aufgrund ihrer größeren Größe, was die Blutdruckmessungen genauer und zuverlässiger macht, bevorzugt .

An eine Gruppe der Tiere wurde Propylenglycol in einer Dosis von 1 ccm/kg verabreicht, während den verbleibenden 2 Gruppen der Tiere Phenoxybenzamin-hydrochlorid in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht wurde. 2 Stunden später wurde der einen Gruppe der Tiere, die Propylenglycol erhielten, und eine der beiden Gruppen der Tiere, die Phenoxybenzamin erhielten_yClonidinhydrochlorid intraperitoneal in einer Dosis von 30 /ig/kg verabreicht. Zur gleichen Zeit wurde der verbleibenden Gruppe der Phenoxybenzamin-vorbehandelten Tiere ein äquivalentes Volumen Kochsalzlösung verabreicht. Alle Verabreichungen wurden intraperitoneal vorgenommen.

Eine Stunde später wurden die folgenden Blutdrucke aufgezeichnet : Die Blutdrucke sind in mm Hg ausgedrückt.

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Kontrolltiere I65 + 4,9

Phenoxybenzamin (10 mg/kg) l62 hk 10

Clonidin (0,03 mg/kg) 1*19 i 8,6 Phenoxybenzamin (10 mg/kg) in

Kombination mit Clonidin (0,03 mg/kg) 100 +^ 6,3

Die vorstehend angegebenen Daten zeigen, daß während die Menge an verabreichtem Phenoxybenzamin unzureichend war, um einen antihypertensiven Effekt zu erzielen, die gleiche Menge an Phenoxybenzamin in Kombination mit Clonidin eine weitere 30 %ige Erniedrigung des Blutdruckes gegenüber dem, der mit Clonidin allein erreicht wurde, erzielte.

Für: Richardson-Merrell Inc. Wilton, Conn., V.St.A.

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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Claims

BEfL, WOLFF ft BEIL 2 R Μ,ί 1Q7R RECHTSANWÄLTE ^ 6. Ma! 1978 ADELONSTRAS3E 58 FRANKFURT AM MAIN 80 Patentansprüche ι

1. Antxhypertensxves Präparat in Dosierungsform enthaltend von 0,05 bis 2 mg N-(2,6-Dichlorphenyl)-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-arain und von 1 bis 150 mg N-(2-Chlorethyl)-N-(l-methyl-2-phenoxyethyl)-benzolmethanamin oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze.

2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es das N-(2,6-Dichlorphenyl)-ⁱf,5-dihydro-lH-imidazol-2-amin in einer Menge von 0,05 bis 0,5 mg und das N-(2-Chlorethyl)~N-(l-methyl-2-phenoxyethyl)-benzolmethanamin in einer Menge von 1 bis 25 mg in Kombination mit einem inerten pharmazeutischen Träger enthält.

3. Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungsform eine Tablette ist.

ORIGINAL INSPECTED

809850/0765