JPS6157516A - 新規医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は新規医薬製剤に関するものであり、特に＋ａ
＋ケトチフェンと、［ｂｌ抗喘息効果を符するキサンチ
ンを一定した組み合わせて含有している新規医薬製剤に
関するものである。

〔背景技術〕

式（■）： Ｈ３ で示される化合物ケトチフェンは、有用なアナフイラキ
ノー作用を臀する臨床上荷動な周・卸の：ＪＪ剤であっ
て、特にアナフイキシー反応の原因となるメディエータ
−系に対し著しい損料効果を臀し、あらゆる型の気管支
喘息、アレルギー性気管支炎および枯草熱によって起こ
る喘息症状の長期にわたる防御、予防１こ広い適応を呵
する。またこの薬剤は、複合アレルギー、アレルギー性
昂炎、アレルギー性皮ふ反応の予防および処置に適応を
宵する。先にも述べたように、その作用は主としてメデ
ィエータ−系に働く。本則は、本質的に有意な直接的気
管支拡張作用をもたす、したがって例えば喘息の処置等
に適用する場合、その実用上の有用性は防御、予防にあ
る。

抗喘息効果を有するキサンチン類は、多くの公認されて
いる化合物群から成り、その最も多用される代表例は、
式（ｂｌＫ）： ■ Ｈ３ て示される通常の抗ｎｊｉｊ息薬テオフィリンである。

該キサンチンｑは、その平滑筋弛緩活性によって薬理学
的に特徴つけられる部類に属し、ケトチフェンとは異な
り、喘息の適応性に使用されるのはその気管支拡張作用
によるのであって、即ち、喘息発作時に気管支収縮を抑
制し、未然に防止する作用に関係する。

病因が腹雑であるため、喘息の処置は、一般に組み合わ
せ療法を用いて行なわれ、ケトチフェンとテオフィリン
のυＦ用療法の報告は喘息処置の技術分野で数多く見受
けられる。ケトチフェン・テオフィリン併用療法を行な
う第一の動機は、ケトチフェンの抑制（予防的）作用と
テオフィリンの直接的気管支拡張作用との相補的効果に
あることは言うまでもない。またさらに、ケトチフェン
に固有の中枢神経系（ＣＮＳ）抑制作用とテオフィリン
に固有のＣＮＳ刺ｉ１作用の相互作用を介して達成され
る有益な代償効果が、多数の報告を通じて注目を浴びる
に至った、 比較的最近になって、ケトチフェンと低投与計のチオ７
−ｆ　’）ンの弁用効果の可能性を示唆する報告が、わ
ずかではあるが提出された。即ち、通常量より低いテオ
フィリンの投与ｍ１例えばテオフィリンの通常量の１７
２程度の投与量を、通常−のケトチフェンとともに使用
する併用療法で、例えば下記の報告が挙げられる、 （１１Ａ、フランク、ウイーンナー・メジチニツシエ・
ボッヒエンシュリフト（□ｅｎｅｒ　　Ｍｅｄ。

Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒｉｆｃ　）、１２９巻（増刊５４
号）、６頁（１９７９年）。

（ｉｆ　ｌ　　Ａ、Ｇ、　　バルマーカルロス、アレル
ギー・アンド・イムノロジ−（パリス）　（ＡＮｅｒｇ
、　Ｉｒｒｍｕｎｏｌ。

（Ｐａｒｉｓ）　］、１１４巻４）、４６〜６４頁（１
９８２年）。

１＋ｉ　＋　　セルガら、アレルゴロジ−・アンド・イ
ムノパフｏジ−（Ａｌｌｅｒｇｏｌｏｇ、Ｉｒｒｍｕｎ
ｏｐａｃｈｏｌ、）、８巻、３８７頁（１９８０年）、
および０■）　　ステーブルフォースラ、■コンブレス
・オフ・ザ・ヨーロピアン・アカデミ−・オフ゛・アレ
ルゴロジ−・アンド・クリニカル・イムノロジ−（ｌｃ
ｏｎｇｒｅｓｓ　　ｏｆ　　ｔｈｅ　　Ｅｕｒｏｐｅａ
ｎ　　Ａｃａｄｅｍｙ　　ｏｆＡ月ｅｒｇｏＪｏｇｙ　
　ａｎｄ　　Ｃｌ１ｎｉｃａｌ　　ＩｒｒｍｕｎｏＪｏ
ｇｙ　）、ローマ（Ｒｏｍｅ　）　　において口頭発表
。

ケトチフェント１氏投当逝のテオフィリンの併用療法を
提案する理論的根拠としては、２つの化合物のＣＮＳ抑
制作用とＣＮＳ刺徴作用のイ目互的代償作用である〔上
記文献（１）およびＩＮ参照〕が、または、テオフィリ
ンの直接的気管支拡張作用に対するケトチフエノの「増
強作用」であると主張するかのいずれかである〔上記文
献（１１（テオフィリンのホスホジエスデラーゼ阻害作
用に対する他の抗喘息薬剤とテオフィリンの「相乗的」
相互作用）、文献（ｆｉ＋（気管支筋弛緩の「増強作用
Ｊ　）　、（＋ｉ＋（慢性閉塞性肺疾思の軽減）、およ
び（ｉｖｌ　（ケトチフェンによるテオフィリン気管支
拡張作用の調節）参照〕。

黙しながら、厳ｒＦｆｆ：評価の結果から、これらの参
考文献は単に１目１１口的な効果（テオフィリンの気管
支拡張効果、プラス、ケトチフェンの防御効果）を意味
する場合に「相乗効果」および「増強効果」なる用語を
使用するあやまちを犯している可能性のあることか判明
した。また事実上、適用した実験計画は一般に相加的効
果に対して相乗効果を立証しつるに足るものではなかっ
た。

喘息の予防のため、例えばテオフィリン等の抗喘息藁キ
サンチンを使用することの古典的な意義は、その直接的
な気管支拡張作用にあるが、今や事実上、それらに防御
的（予防的）効果があるということを示す証拠が提出さ
れている〔ハンブレトンら、ランセット（Ｌａｎｃｅｔ
　）１巻３８１〜３８５頁（１９７７年）〕。そのうえ
デオフイリンは、例えば （ａｌ　　気管支拡張を起こさない社を使用して、臨床
的に気道の機能先進を軽減できる〔ロペツ・ビドリエロ
ら、アメリカン・レビュー・オフ・レスピラトリー・デ
ィ／−ズ（Ａｍ、Ｒｅｖ、Ｒｅ５ｐｉｒ。

Ｄｉｓｅａｓｅ　）、第１２９巻、３０頁（１９８４年
）〕こと、および （ｂｌ　　気管支拡張作用社以下の血清同濃度（例えば
、テオフィリンａ度が１０μ（／／ｍｌを超えない）の
患者で臨床効果が認められ、またチオ７−（リン使用の
際に、気管拡張作用駄以下の薬物血清同濃度を生じるこ
とはよくあり得ることである〔ウッドコックら、ランセ
ット（Ｌａｎｃｅｃ）　１１巻６１Ｏ〜６１３頁（１９
８４年） 等の理由から、テオフィリンのこの効果は気管支拡張作
用とは無関係であると言うことができる。

然し、これらの証拠にもかかわらず、テオフィリンを含
む喘息治療用キサンチン類の喘息処置に対する効果は、
今までのところ、はとんど承認を得ておらず、この疾患
の処置における治療上の適用の根拠は、多数の喘息処置
に関する総説論文に述べられているように、本則の直接
的気管支拡張効果に置かれている〔例えば、ロバートン
ンら、「チェスト（Ｃｈｅｓｔ　）、８７巻（１）、６
４５〜６８５頁、（１９８５年）〕。

喘息に対して、ケトチオフェンと喘息治療用キサンチン
類（例えばテオフィリン）が予防的効果を発揮する正確
な作用機序に関しては、まったく仮定の域にとどまって
いるに過ぎない。然し、今日では血小板活性化因子（ｂ
’ＡＦ）が炎症および喘息のいずれの場合でも、あらか
じめ必要なメディエータ−（伝達物質）であるというこ
とが判明していル〔ページラ、トレンズ・ファーマンユ
ーチカル−サイエンｘ　（Ｔｒｅｎｄｓ　　Ｐｈａｎｎ
、　Ｓｃｉ、）、５巻、２３９〜２４１頁（１９８４年
）〕。炎症反応の種々化を再現するｌ）　Ａ　Ｆの効果
は、反日注射および気道内注入を行なったヒト組織でも
確かめられた〔アーチャーら、プリティッンユ・ジャー
ナル・オフ・デル７トロジ−（Ｂｒ、　Ｊ、Ｄｅｒｍａ
ｔｏｌ、）、。

１１０巻、４５〜５０頁（１９８４年）　Ｆ−Ｓよびガ
ーチャーら、アメリカン・レビュー・オフ゛・レスピラ
トリー−７’イシーズ（Ａｍ、　Ｒｅｖ、　Ｒｅ５ｐ、
　Ｄｉｓ、）、１２９巻、Ａ３（１９８４年）〕。家兎
において、アナフィラキシ−反応の発現によってＰＡＦ
が生成するのは中枢性の作用であるようである〔ハロネ
ンら、アメリカンｅレビュー・オフ・レスピラトリー・
デインーズ（Ａｍ、　Ｒｅｖ、　Ｒｃｓｐ、　Ｄｉｓ、
　）、１２２巻、９１５〜９２４頁（１９８０年）、へ
ンンンら、ジャーナルｅオブーイムノロジ−（Ｊ。

Ｉｒｒｍｕｎｏｌ　、　）　（１９７７年）、およびジ
エンら、「プロシーディンゲス・オフーザ・ファースト
・ワールド・コンファレンス・オン俸インフラメーンヨ
ン寺アンチリューマチツクス命アナルゲン゛ンクスーア
ンド・イムノモジュレーンヨンズ（Ｐｒｏｃｅ−ｄｉｎ
ｇｓ　　ｏｆ　　ｔｈｅ　　ｌｓｔ　　Ｗｏｒｌｄ　　
Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　　ｏｎＩｎｆｌａｍａｔｉｏｎ
：　Ａｎｔｉｒｈｅｕｍａｔｉｅｓ、　　Ａｎａｌｇｅ
ｓｉｃｓ　ａｎｄＩｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｃｉｏｎｓ
　）　Ｊ　、バーテリら編、バイオサイエンス譬ニジプ
リント（Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ　　Ｅｄｉｐｒｉｎｔ）
、ジュ不−ブ（Ｇｅｎｅｖａ　）、印刷中〕。またアレ
ルゲｌ。

燃が、家兎で観察されるのと同様に、ＰＡＦ反応不全血
小板によって成立することも卸られている〔トンプソン
ら、アメ、リカン・レビュー・オブ・レスビラトリー嗜
ディシーズ（Ａｍ、Ｒｅｖ、艮ｅｓｐ。

Ｄｉｓ、　）　、１２９巻、Ａ３（１９８４年〕〕。具
体註のあるこの証拠によって、活性メディエータ−とし
ての役割りをＩ’ＡＦに帰属させることが、喘息および
炎症のいずれの場合にも妥当であり、また事実、ＰＡＦ
を喘息および他の炎症と関連付けるのに有利な証拠の万
が、肥絆細胞に関連する病理を裏付けるべく提案された
ものよりはるかに多い。

ケトチフェンおよび例えばテオフィリンがＰＡＦん 誘発気管支れ縮を阻止することは既に示されてい？ｓ　
［：　”ｔつ７．ヘオ８１．。７よ−ッユ、ア７、。

ヘモステーンス（Ｔｈｒｏｍｂｏｓ、Ｈａｅｒｎｏｓｔ
ａｓ、　）５０巻、１４９３頁（１９８３年）およびメ
ジエロスら、ジャーナル・オフ・ファルマコロジ−（Ｊ
　、　Ｐｈａｒｍａ−ｃｏＪｏｇｙ）、１４巻、９８頁
（１９８３年）〕〔発明の記載〕 この発明に関連して、ケトチフェンおよび抗喘ン）を組
み合わせると、ＰＡＦ誘発気管支５ぞに対する抑制効果
が発現し、しかもその効果は個々の効果の合計よりも大
きい（超相加的相乗作用）という遼くべき意外な事実を
見いだした。即ち、テオフィリンを喘息治療用キサンチ
ンの代表として選ぶと、メディエータ−レベルにおける
ケトチフェンおよびテオフィリンの作用、即ち、防御的
・予防的有用性に関連するそれらの活性は相互的、相乗
的に増強されるというこ七が判明した。一層ｆｌｉ　Ｄ
　すことは、ケトチフェンが、テオフィリンの治療量以
下の投与＠（古典的な意味で）、即ち気管支拡張を起こ
さない投与はのテオフィリンの防御的、予防的有用性を
相乗的に増強するということが判明したことである。同
様に、他の喘息治療に有効なキサンチン（例えば後記す
る）とケトチフェンを使用し、メディエータ−レベルに
おいて、これと等価な相乗的（：０互作用を実証するこ
とができる。

この防御的（即ち、予防的）な有用性に関する予想しな
かった相乗作用の発見に基づき、この発明によると、Ｆ
ａｌケトチフェンおよび（ｂｌ抗喘息効果を有するキサ
ンチンの一定した組み合わせ（ｆｉｘｅｄにｏｍｂｉｎ
ａｔｉｏｎ　）から成る医薬製剤が提供される。

この発明は、一定した組み合わせの提供によって、上記
で論じた（ａｌおよび（ｂｌの成分のメディエータ−レ
ベルにおける相乗効果から達成可能な治療上の進歩を十
分に、実際的に（即ち、臨床的に）実現することができ
る。

この発明の特にすぐれた有用性は、先に記述したように
、例えば喘息治療に有効なキサンチンとテオフィリンの
薬物血中濃度（気管支拡張作用には不十分遣）が、通常
のテオフィリン療法で回避し難い特性である事実を考慮
すれば自明のことである。このことは、よく仰られてい
るようにチオすみやかであることの必然的帰結であり、
現在、徐放性テオフィリン処置の重要な治療法上の目標
となっているテオフィリンの「１日１回投与」を行なお
うとする理由でもある。

また臨床において、この発明の製剤を用いることによっ
て得られる前記のメディエータ−レベルにおける相乗効
果は、治療対象に対して、予防的有用性の面ばかりでな
く、特に喘息発症時の気道閉塞度等に関する患者改善反
応で示される、例えば気道機能の亢進、粘液分泌および
炎症等の相乗的軽減効果のような関連するメディエータ
−レベル系の効果の面からも好ましい改善をもたらすこ
とができる。すなわち、例えば後述するような標準的臨
床試験で測定しつる気道閉塞が、（１）および［ｂｌの
同成分から成るこの発明の製剤を投与した場合、（帽ま
たは（ｂ）の単独投与対象で得られる成績に比較して、
相乗的に減少していることを示すことができる。本発明
の製剤を使用して得られるこの相互作用は、喘息処置の
初期相、例えば治療開始後の最初の４〜６週間の間で特
に著効を示す。

単なる併用療法によっては、この発明に示した製剤を臨
床に使用して与られるメディエータ−レベルにあける相
乗作用が再現されると期待することはできない。また、
今日に至るまで、薬物相互作用に関する参考文献を見て
も、例えば前述のようにテオフィリンとケトチフェンの
間の一定した（固定的な）組み合わせ投与のような提案
がなされたことはない。

この発明の製剤中、成分［ａｌのケトチフェンは遊離型
、または例えば酸性フマール酸塩のような製薬上許容し
得る酸付加塩の形で存在することができる。そのような
塩はよく認容される。したがってここに示すケトチフェ
ンとは、特に明示しない限り、遊灘化合吻および製薬上
許容し得る酸付加塩を包含している。成分（ａｌは好ま
しくは酸性フマール酸塩として、この発明の製剤に存在
する。

この発明の製剤に成分（ｂｌとして用いる抗喘息効果を
有する好適なキサンチン類は、式（口１：〔式中、（１
１艮１、艮、および艮。はそれぞれ水素、ｋ２はｎ−プ
ロピル、または 叩　ＲよおよびＲ２はそれぞれメチル、Ｒ３は−（Ｃ）
１２）　２Ｎ（（１：２Ｈ５）ＣＨ２Ｃ：Ｉ（２０Ｈ、
艮、はベンジル、または １ｉｉ＋　　Ｒ、および艮２はそれぞれメチル、Ｒ４は
である〕 で示されるキサンチンである。

上記の化合物（１）〜（ｍｌは既知であって、その製静
方法とともに、例えば（１）ヨーロッパ特許＠０゜０１
１．６０９号、（１１）ベルギー特許第６０２．８８８
号および［１ｉｉｌヨーロッパ特許第０．０８９，０２
８号をこ記載されている。これらのうち、この発明の製
４］に使用する好ましい化合物は（１）であり、このも
のはエンプロフィリンとして仰られており、以下この名
称で示す。たソし、この発明に使用する最も好ましい抗
喘息効果を有するキサンチンは、前に式（■ａ）で示し
たテオフィリン化合物である。

成分（ｂｌは遊離の形、または製薬上許容し得る添加剤
との仕損の混合物、特にコリン、エタノールアミン、ジ
ェタノールアミン等のような製薬上許容し得るアミン類
との混合物の任意の１つ、またはそのような添加剤との
混合物の製薬上許容し得る酸付加塩を含めてそれらの製
薬上許容し得る酸付加塩の形で、この発明の製剤中（こ
存在することができる。上記の添加剤混合物およびその
塩は当技術分野でよく仰られており、一般に遊離化合物
およびその塩と比較して溶解度を高める利点を宵する。

抗喘息効果を有するキサンチンであるテオフィリンの場
合、これらは、例えばテオフィリン・カルンワム・サリ
チレート、テオフィリン・ジェタノールアミン、テオフ
ィリン・インプロパツールアミン、および、特（こアミ
ノフィリン〔テオフィリンとエチレンジアミンの２　：
　１　（Ｐ−Ｐ−Ｗ−）７，１付ＤＯ物〕等である。こ
れらの添７Ｊ［］剤および塩も認容性はよく、したがっ
て、ここにいう抗喘息効果ヲ葡スるキサンチン類、およ
びテオフィリンのようなこのｍｆＡの特定のキサンチン
類は、特に明示しない限り、いずれも上記の遊離形、際
加削混合物および塩を包含するものとする。この発明の
製剤に成分＋ｂｌとして存在している好ましいキサンチ
ンであるテオフィリンを含めた抗喘息効果を有するキサ
ンチンは、好ましくは遊離化合物、例えば遊離テオフィ
リンとして存在している。

この発明における医薬製剤は、経口的または非経口的投
与に好適な任意の適当な剤型から成り、成分（ａｌおよ
び（ｂｌの一定した組み合わせ、即ち、互いにそれぞれ
あらかじめ決定した国、例えばあらかじめ決定した相互
比率の組み合わせから成っている。この発明の好ましい
製剤は、カプセル剤、錠剤、シロップ剤等の経口投与に
好適な剤形から成る。この発明の製剤は、好ましくは例
えば経口投与用の単位用に形態を構成し、この場合、各
単位出社は成分子ａｔおよび（ｂ）のそれぞれあらかじ
め決定した殴から成っている。

この発明における製１♀ｊは、成分［ａｌおよび（ｂｌ
か明らかに分離している、例えば製剤内に別々に含まれ
て存在している形式、および該成分が緊密に混和した形
で存在するが、または共通のマトリックスの中で、両者
が実質的（二十分均−（こ分散している形式の画形式か
ら成っている。前者の型の製剤は、例えば経口投与用の
カプセル剤であり、これらは［ａｌおよび（ｂｌを、そ
れぞれ独立した顆粒、粉末、打錠顆粒等の形式で３符し
ており（混合し、または混合せず）、または、例えば独
立した区画を有するスプリット・カプセル、またはマン
トル錠の分離層にまったく分離して３葺している。後者
の型の製剤は、例えば錠剤等で、成分（ａｌおよび（ｂ
ｌを、それぞれ打錠顆粒またはマトリックス全体に実質
的に均等に分布させたものである。このような場合、打
鍵顆粒またはマ）　ＩＪラックス実質的に均一なマトリ
ックスから成り、例えばこの技術分野に常用される賦形
剤、固型希釈剤および／または結合剤等から成っている
。このような製剤は、実施例で後述した幾つかの記載の
ように当技術で一般公矧の手法にしたがって製造するこ
とができる。

さらに成分子ｂｌは、この発明の製剤において徐放剤と
して存在することが好ましい。即ち、服薬後、長時間に
わたり成分（ｂｌを体内または体内組織に持続して放出
でき、または服薬後、成分（ｂｌの血清白濃度を比較的
一定に維持できる剤形が好ましい。

成分（ｂｌの好ましい徐放剤は当技術分野でよく知られ
ており、製剤技術分野で一般に行なわれている既却の手
法のいずれかによって辱ることかできる。特（こ、例え
ばキサンチンの徐放性剤形に関しては、ヨーロッパ特許
公開第０．１２２．０７７号、４（国特許＠４，４１５
．５４７号および第３．４００．１８５号およびｌ’ｃ
Ｔ特許出願公開Ｗ（Ｊ８３００２８号を参照。これらは
徐放性のペレット剤、例えば（好適な）徐放性コーティ
ングを（ｂｌ含有顆粒または粉末等の独立した粒子に施
したものを包含する。これらは薬物を好適な抵抗性被覆
、例えば腸溶性抵抗コーティングにより例えば顆粒化ま
たは粉末化した製剤等の微細に分割した製剤を被覆する
ことによって得ることができる。これら徐放性ペレット
剤の具体例は後述する。このようにして得られる成分ｉ
ｂｌの特殊徐放性は、所望に応じて、例えばコーティン
グの厚みを変えることおよび／または皮膜をかける素材
の粒子サイズを変えることにより、また選択するコーテ
ィング材料により、変化させることができる。抗喘息効
果を符するキサンチン誘導体、例えばテオフィリンのク
リアランス速度は、達成されたそれぞれの血清内θ度に
大きく支配されるから、使用した個々の徐放製剤の種類
を問わず必然的に個人個人によってかなり変化する。然
し、この発明の製剤に好適に使用しうる徐放性剤形は、
一般に、服薬後例えば約４〜約８時間またはそれ以上、
例えば約６時間に至るまで、約８〜約２０　ｎｇ／ｍｌ
　　の血清白濃度を提供し得るものである。

テオフィリンの場合、成分（ｂｌに好ましい徐放性剤形
は、実験室条件下で、およそ次のようなテオフィリン徐
放性を提供するものである。

１、約２００〜の黴を０．１　Ｎ　ｉ−ｔｅｌｌｏｏｏ
ｍｌに溶解すると、 （ａ）３時間後に遊苅するテオフィリン量は、約４０〜
６０％、好ましくは約４５〜５５％であり、例えば約５
０％であり、 （ｂ）８時間後に遊離するテオフィリン量は、約７０〜
９０％、好ましくは約７５〜８５％であり、例えば約８
０％である。

２−　　Ｌ”Ｅｌ（ｊＯｌｌｌｑ（７）遺を０．Ｉ　Ｎ
　Ｔ−ＩＣ６１０００ｍｌに出解すると、 （ａ）３時間後に遊離するテオフィリン量は、約４５〜
６０％、好ましくは約５０〜５７％であり、例えば約５
３％であり、 （ｂｌ　　８時間後に遊離するテオフィリン社は、約８
０−１００％、好ましくは約８５〜９５悸であり、例え
ば約９０％である。

上記条件ｌ）における１時間後の平均テオフィリン遊離
ｍは、約３０％を超えることはなく、さらに好ましくは
約２５％である。上記条ＰＰ１）における８時間までの
期間における１時間当たりのテオフィリン遊＊　＠は約
４〜２０％の範囲内で変化する値を示し、好ましくは約
５〜１５％／時間である。

その結果、このような剤形は、上記１．および２゜に挙
げた条件下で、１）３時間後、および１１）８時間後に
それぞれ１）約６０％、好ましくは約５５％、および＋
＋）１００％、好ましくは約９０〜９５％の最高テオフ
ィリン遊ａ＠を好適に提供する（測定はすべて環境１品
度で、約９　Ｑ　ｒ．ｍ、のかい型攪拌で行なう。ｐ　
Ｉ−１は約１２０分間、好適に調節する）。

成−分（ｂｌがテオフィリン遊疏形である場合、この発
明の製剤に使用する好ましい徐放剤形は、クリンゲＡ、
Ｇ０社（■住１′ＮＧＥ　Ａ、Ｇ、　）から商業的に入
手可能な製品ブロンコリタート（１３１のＮＣｌ−１Ｏ
ＲＥＴＡＩＩ、Ｄ　）として提供されるテオフィリン徐
放ペレットである。

別の型の好ましい徐放製剤は実施例１ａに記載する。

この発明の製剤において成分（ａｌおよび［ｂｌは、一
般に約１　：　５０〜５００　ｐ．ｗ、の比率、好まし
くは約１：１００〜５００ｐ．ｗ、（ａ：ｂ）で存在す
る。この発明のＭ剤の特に好ましい態様は、成分［ａｌ
および（ｂｌか約１　：　５０〜３５０　Ｐ、Ｐ、Ｗ、
の割合、特に約１’１００〜３００　Ｐ−Ｐ−Ｗ−であ
るが、または約１：５０〜３００　ｐ．Ｗ、の割り合い
、特に約１　：　１００．１：２００または１：３ｏｏ
ｐ−ｐ”−例えば約１：２００または３００　ｐ．Ｗ、
のものである。

ある。

この発明の製剤が単位用量形態である場合、個々の単位
用量は、成分（ａｌの約１〜約２■、好ましくは約１〜
を好適に含有する。そのような単位用量は、成分（ｂｌ
を産品ＦＪｓ　ｏ　ｏ　ｍｙまで、好ましくは最高約３
５０〜まで、さらに好ましくは約３００１１１ｙ７．で
を好適に含有する。したかって、好ましい単位用量形態
は、１日１〜４回、特に１日１回または２回投与すべく
、成分（ａｌを約１１１１Ｑまたは２ｍｙ（たソし、と
りわけ約１ｑ）、また成分［ｂｌを約５０〜約５００り
、好マシくは約１００〜約３５０　ｍｆ／、例えば約１
００，１５０．１７５．２００または３０（１，とりわ
け約１７５．２００または３００ｑ＠宵するものである
。

このような組成物は、気管支拡張効果を必要とする状態
、例えば活動型喘息の処置および喘息治療相開始時ばか
りでなく、現在ケトチフェン治療が適用されるすべての
状態の処置に使用するのに好適である。１日１回投与が
期待される場合、または気管支拡張が治療に不可欠であ
る場合には、成分（ｂｌの自機は一般にさらに圧く、例
えば単位用量形態の場合で約２００　Ｍ９台であり、ま
た好ましくは３ｏｏｒｔｔｙｎ上である。投与回数が１
日２回またはそれ以上である場合、または気管支拡張が
治療に決定的ではない場合、例えば喘息の予防／維持療
法、または気管支炎の処置の場合は、この発明の製剤中
の成分子ｂｌのなは一層低くてよく、先に論じたように
メディエータ−レベルにおける２成分の相乗的相互作用
という好ましい利点が発揮される。このような目的の場
合、この発明の組成物は約５０〜約３００〜程度の中段
から成るものでよい。

〔上記の重社比およびりの値は、成分（ａｌおよび（ｂ
ｌを遊離形で適用したものである。即ち、遊離ケトチフ
ェンと、例えば遊離テオフィリンの歇／相対比を示して
いる。成分ｔａ＋または［ｂｌの塩／混合物を沈用する
場合は、遊離（ａｌまたは遊離（ｂ）で示した量に対応
する社を使装置とする〕。

この発明における好ましい有用性、および例えば上記の
ような予防活性に関するケトチフェンと抗喘息効果を有
するキサンチン類（例えばテオフィリン）の特別な相乗
的相互作用は、臨床および通常の動物モデルで実証でき
る。即ち、ケトチフェンとテオフィリンの、例えばＰ　
Ａ　Ｆで惹起させん た気管支す炉に関するメディエータ−レベルにおける相
互の相乗作用は、例えば下記の実験により証明すること
が可能である。

〔方法〕

麻酔した自発呼吸のモルモットにＰＡＦを静注すると、
気道抵抗を増加し、動的コンプライアンスを減少して反
応する。ＰＡＦを使用して行′なう薬物効果の試験は、
動物間の感受性の差、急勾配を示す用量−効果関係、お
よび用逝間の強い相互作用によって困難性を生じる。然
し、ＰＡＦの一定遺を１０分間隔で４回まで連続静注す
るとほとんど一致した応答が誘導されるので、プロトコ
ールを確立することができる。この事実に基づき、この
ような標本を吏用して容易に薬物効果の評価を行なうこ
とができる。これらの動物に、ＰＡＦ注射の５分前（ケ
トチフェンまたは食塩水）、または１分前〔アミノフィ
リン（前記のテオフィリンＮ°加物）または食塩水〕を
静注投与する。２つの応答間の対にした差異を、便宜上
、薬物処理直前の応答に対する百分率で表わす。

ケトチフェンとアミノフィリン間の相乗作用を試験する
ため、厳密な試験として等興蕾性手法を採用スる〔ベレ
ンバウム、クリニカル・アンド・エクスペリメンタル・
イムノロジ−（Ｃｌ１ｎ、　Ｅｘｐ。

Ｉｍｍｕｎｏｌ、）　　２８巻、１〜１８頁（１９７７
年）〕。

クロチフエンの０．５６〜１８μ９／ｉｃｇの投与量を
単独、またはアミノフィリンの０．０１〜０．３２　Ｍ
Ｑ／ｋｇの投与量と組み合わせて用いる。各投与＠また
は組み合わせ投与量とも、少なくとも動物５匹を使用し
て応答を測定する。たソし、動物を追加して使用する場
合は、食塩水処置動物（９匹）、アミノフィリン０．３
２ｍｇ／に９投与動物（１０匹）またはケトチフェン１
．８μ９７ｋｇ投与動物（７匹）を使用する。合計８６
匹の動物を実験に使用する。

〔結果〕

食塩水の２投与置で処置した動物では、ＰＡＦ応答の有
意でない減少（４％）を生じる。ケトチフェン処置では
、最低投与量でも明瞭な抑制を示す、用量に比例した減
少を生じる。アミノフィリンでも用量に比例した抑制を
生じるが、ケトチフエ°ンの場合に見られたよりも傾斜
はゆるやかである。この成績を、薬物組み合わせの成績
とともに、添付した第１南にグラフ化して示しだ。第１
図（こおいて、各投与はの抑制効果は軸に近接して表わ
される。薬物の組み合わせの抑制効果は、対応する交点
に示される。この成績からアミノフィリンによる抑制応
答に２つの等興醍性が作図できる。

双方の等興奮性とも、＋０乗約１互作用の特徴である凹
陥状を呈する。

〔結論〕

ケトチフェンの治療−に近い置と、アミノフィリンの気
管支拡張効果に対する治装置以下と考えられる量であっ
て、アミノフィリン療法中に喘息および気管支炎のいず
れでも普通に見られる薬物濃度を生じる量の間の相乗作
用は明瞭である。

また、この発明による組成物のすぐれた有用性は、例え
ば下記のように実施しだ臨床試験においても証明するこ
とができる。

〔試験条件〕

試験は１６オ〜６５才の男子および女子から成る１２人
の患者群を対象として実施した。選んだ患者は、皮ふ試
＠またはＩよＥ特異型アレルゲンの測定により、また必
要な場合は吸入誘発により確認して既往歴を診断した季
節性または多年性の慢性気管支喘息（アレルギー型また
は混合型の可ん 逆性気管支れ縮をともなった）を有する。軽ない△ し中等度型の様相は、症候学的に発作および持続の測定
を反復して行なって怪ないし中等度の気管支閉塞の様相
を呈することにより特徴づけられる。

下記のものは除外する。妊娠、重症肝疾患または腎疾患
、心筋梗塞の予後（発作後６ケ月以内のもの）、コント
ロール困難な糖尿症、試験物質の吸収、代謝または排泄
に影響を与える消化管疾患、例えば慢性下痢、吸収不良
症候等、心拍障害、胃または腸の潰瘍、信頼し難いもの
または心理学的に不安定な患者。

対象患者は、喘息発作を停止するのに必要である場合に
限り、β−交惑神経刺徴薬または抗コリン薬を投与する
以外、できるだけ投与薬を追加しない。絶対必要な他の
投薬、例えばコルチコイドまたは抗生物質処置を許可す
る場合は、その処置の内容、期間および適用した投与は
を記録する。

患者が既に気管支拡張剤、ステロイドまたはテオフィリ
ン治療を継続して受けている場合は、試験開始の最初の
２〜３週間までの間に段階的にこれを低減させる。

下記の試験製剤を使用する。

ｆａｌ　　ケトチフェンＩ　Ｉｎ！十徐放性テオフィリ
ン２００〜の一定した組み合わせから成り、実施例１に
したがって製造した錠剤。

ｔｂｌ　　ケトチクエン１ｕｙ十徐放性テオフィリン３
００〜の一定した組み合わせから成り、実施例２にした
がって製造した錠剤。

ｆＣｌ　　ケトチフェンｌ　Ｍ’／だけから成り、実施
例１ｂにしたがって、たソし成分（ａｌを除いて調製し
た錠剤。

（ｄｌ　　徐放性テオフィリン２００　ｍｙから成り、
実施例１ｂにしたがって、ただし成分［ｂｌを除いて調
製した錠剤。

（ｅｌ　　徐放性テオフィリン１３００肩ダから成り、
実施例２をこしたがって、ただし成分（ｂｌを除いて調
製した錠剤。

、！者はそれぞれ４２０錠ずつ投与を受ける。試験製剤
を、無作為化した２重盲検法によって患者に配布し、こ
の場合、体重り５０　ｔ＝ｇの対象で、テオフィリンの
投与を受けるもの（単独またはケトチフェンとの組み合
わせ）には２００　ＴＨ９のテオフィリン製剤〔上記の
（ａｌまたは（ｄ）〕を用５はし、また体ｍ＞５０ｋｇ
の対象で、テオフィリンの投与を受けるもの（単独また
はケトチフェンとの組み合わせ）には３００ダのテオフ
ィリン製剤〔上記の（ｂｌまたは（ｅ）〕を用意する。

すべての錠剤はまったく同一の外観を呈し、錠剤（Ｃ１
は２種類の大きさを用意する。そのうち、小型の錠剤（
体重く５０ｋｇの対象に投与）はテオフィリン２００〜
含有錠の代替に対応し、大型のもの（体重〉５０ｋｇの
対象に投与）はテオフィリン３００刀含有錠の代替に対
応する。

試験期間中、各患者は毎日２錠づつ（朝夕）を経口で服
用する。各患者毎の試験期間は６ケ月とする。

臨床監視は、患者毎に試験開始後、それぞれ２．４．６
および８過目に行ない、以後４週間の間隔をおいて行な
う。各監視時期毎に、下記のパラメーターを測定する。

０肺活量 Ｏ予備呼気は Ｏ蒐能的残気； ０全抵抗 Ｏクロージングボリューム ０気流竜 試験患者から報告された発生徴候（呼吸、咳、喀痰等の
障害等）の発生数と重、偏度は詳細に記録する。

テオフィリン測定のために、試験編入時およびその１ケ
月後に各患者から血液Ｓ　ｄづつを採取する。２回目の
試料は、試験製剤を服用した４〜８時間後（こ採取する
。

〔結果〕

一定した組み合わせのケトチフェン＋テオフィリン投与
を受けた患者は、ケトチフェンまたはテオフィリン単独
投与の患者と比較し、例えば下記に挙げるパラメーター
で、有意な応答の改善を示すことが判明する：肺活＠１
秒率（％）、気流朧２５、全抵抗、およびクロージング
ボリューム。

また一定した組み合わせのケトチフェン＋テオフィリン
投与を受けた患者で、下記のパラメーターにおいても有
意な改善が記録される二線活着、予［＋ｉｉ？呼吸−１
Ｓ？Ｃ１ｍ１Ｒ２５，５０および７５、オヨヒ機能的残
気晴。なかでも試験開始後、最初の４〜６週間Ｑこ測定
した個々のパラメーターから得られる成績、特（こ全抵
抗に関し、一定した組み合わせ投与を受けだ患者で記録
される効果は、ケトチフェンまたはテオフィリン単独投
与の患者で得られる成績から期侍し得る効果より、さら
に一層すぐれていることが認められ、即ち超相加的効果
が示唆される。

したかつて、この発明は、喘息処置用医薬・製剤を提供
するものである。この製剤は超ｆ目加的ないし相乗的抗
喘息効果を、特（こメディエータ−レベルで発揮し、提
供するが、または、例えば気道閉塞およびそれにともな
う気道の機能亢進、粘液および炎症等の発現等の減少に
よって示される超相加的ないし相乗的、予防的な抗喘息
効果を、特にメチイエ−ターレベルで発揮し、提供する
。この製剤は（３）ケトチフェン、および（ｂｌ抗喘息
効果を宵するキサンチンを一定した組み合わせで（例え
ば、ここにバ己載したよう昏こ）含有している。

この発明の別の態様は喘息の処置方法、特に喘息の、と
りわけメディエータ−レベルの、防御的ないし予防的処
置方法を提供し、まだは喘息の防御的まだは予防的処置
中に、気道閉塞および、例えばそれ（こともなう気道の
機能元通、粘液、炎症等の発現を減少する処置方法を提
供する。この方法は、このような９Ｊ３ｒＭを要する患
者に、Ｆａｌケトチフェンおよび（ｂｌ抗喘息効果を荷
するキサンチン？一定した組み会、１つせで含有してい
る（上記の記・１戊のような）医薬製剤を投与すること
から成るものである。

また、この発明の態様は、上記の処置に対し、（ａ１ケ
トチフェンおよび（ｂｌ抗喘息効果を臀するキサンチン
を一定した組み合わせで含有している医薬装剤（上記の
記載のように）を利用すること、または 上記の処置のために［ａｌおよび（ｂｌを一定した組み
合わせで含有している医薬製ｊ！ｒｌｌ　（上記記載の
ような）の製市のため、Ｆａｌケトチフェンおよび［ｂ
ｌ抗喘息効果を有するキサンチンを使用することを提供
する。

〔実施例〕

下記の実施例は、この発明の製剤およびその製造を例示
するものである。

実施例１ 徐放形遊離テオフィリン２００〜および遊離ケトチフエ
ＩＭｇ相当量から成る錠剤の製造△ （ｌａ）　　ｙ−オフイリン徐放性ペレットの製造エチ
ルセルロース４．１３５に９、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース０．３７　ｋｇおよびフタル酸シーローブ
チル０．５３　ｋｇを、イソプロノくノール３０ｋｇ、
エタノール３　ｋｇおよびＨ２Ｏ１０ｋｇから成る混合
液に溶解し、１７０〜２３０ＣＰの粘度を有するコーテ
ィング溶液を用意する。

通常のテオフィリン顆粒〔例えば、ヘーリンガ−（１３
ｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）　　社から直接提供を受ける一約
９〜ｌＯ％の顆粒は直径＞０．７１羽、約６０〜７０％
の顆粒は直径＞Ｏ，ＳＯ萌）４９．５＆ｇを、口径２、
５　ｍｍのンユリツク（ＳＣｈｌｉＣｋ）・ノスルヲ付
ケたブラット（ＧｌａｔすＷ２Ｏ−６０、スプレィコー
ティング装置の容器に充填する。先に述べたコーティン
グ溶液で顆粒を噴霧コーティングする。コーティングは
下記の条件で行なう。

ノズル−床面間隔　　５０ｃｍ 振動間隔　　　　　　６０秒 振動時間　　　　　　１０秒 噴霧溶液の温度　　　２２〜２７℃ 噴霧圧　　　　　　　３．８バール ポンプ供給容計　　　約２０（１／９ 空気空気入変温　　　２７〜ｂ 顆粒塊温度　　　　　２５〜２７℃ 使用した空気容！　　　２６００〜４６００ｍ／時間噴
霧処理が完了したら、得られた噴霧コーティング生成物
を４５〜５５℃で１０分間乾燥する。

完全な噴霧コーティング処理を行なう全処理時間は約２
００分間で、これによりコーティング：テオフィリンの
割合いが約１　：　１００　（Ｐ−Ｐ−Ｗ−）の生成物
が得られる。

（ａｌ　　上記の（１ａ）により得られるテオフィリン
徐放性ペレ ン　ト　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　２２０．３０チ （Ｃ１乳酸　　　　　　　　　　　　　９０．００（ｄ
ｉ　　セルロース顆粒　　　　　　　　６０．００ｔｅ
ｌ　　セルロース粉末　　　　　　　　５８．３２＊＝
コーテイングを施していない遊雛テオフィリン２００ｍ
ハこ十目当する。

＊＊＝遊燕ケトチフェン１　ｍｇに相当する。

配合成分は通常の方法で十分に混和し、１錠重歇合計５
３０．００　Ｍ９に打錠する。各１錠中にｒ％　Ｎテオ
フィリン２ｏｏｍｙ、および遊離ケトデフエフ１１１１
ｇ相当量を含有する、 製品錠剤の試料テオフィリン放出速度特性を、標準的な
実験室条件〔人工胃液（０，１Ｎ　ｌ−１ｃＩ、ｐＨ７
，５，１，２時間目および３時間目にｐＨ調節）５００
　ｍＩ？に６錠を加え、８時間、５０　ＬｐＪｎ、でか
１時間　　　　　　　　　約１２％ ２時間　　　　　　　　　約２２％ ３時間　　　　　　　　　　約３４％ ５時間　　　　　　　　　　約６４％ 実施例２ 徐放形遊離テオフィリン３００　”９および遊Ｅｌケト
チフェンｌ　ｍｙ相当量から成る錠剤の製造実施例１と
まったく同様の方法で、ただしく１１））工程の（ａｌ
〜（ｆｌの配合成分を下記の相対比ｅＩｎで実旋した。

［ａｌ　　３３０．５０〔コーティングを施していない
遊離テオフィリン３００　’７９に相当する〕。［ｂｌ
ｌ、３８（遊離ケトチフェン１■に相当する）。ｔｔａ
ｓｏ。

ｆｄ１６０．００゜　ｔｅ１５７．１２゜　［ｆｌｌ　
００．００゜製品錠剤は各１錠ｍ＠６ａｏ、ｏｏ〜で、
各置に遊離テオフィリン３００〜および遊離ケトチフェ
ンｌ〜相当看を含有する。

製品錠剤の試ｐテオフィリン放出特性を、実施例１で説
明した標準的な実験室条件で測定し、下１時間　　　　
　　　　　　約１１％ ２時間　　　　　　　　　　ＦＪ２１％３時間　　　　
　　　　　約３１％ ５時間　　　　　　　　　約６５％ 実施例３ 遊離テオフィリン１５０ｑおよび遊離ケトチクエン１〜
相当微から成るカプセル剤の製造ｆａｌ　　ケトチフェ
、酸性）、−ル酸塩　　１．３８＊（ｂｌ　　タルク　
　　　　　　　　　　　　０．１６（Ｃ１無水酸性リン
酸力ルンウム　　　３５．２６［ｄｌ　　とうもろこし
澱粉　　　　　　　　５．２６（ｅｌ　　乾燥とうもろ
こし澱粉　　　　　　２．６＊＝遊離ケトチフェンｌ　
Ｍｆ／に相当スル。

配合成分は通常の方法で十分に混和し、１錠重量約４５
．００１１Ｑ、各１錠中に遊離ケトチフェンｌ〜相当貴
を含有するように打錠する。

（３ｂ）製品カプセル剤の製造 先に記載のクリングＡ　Ｃ（Ｋｌ　ｉｎｇｅ　　ＡＧ　
）　　社から入手したテオフィリン徐放ペレットの１６
２．９１Ｌｆ〔コーティングを施していない遊離テオフ
ィリン１５０〜に相当〕と、（３ｂ）工程で得られた錠
剤１錠を硬ゼラチンカプセルに充填し、カプセルをシー
ルする。

実施例４ 遊離ケトチフェン１ｑ相当量および種々の１の遊離テオ
フィリンから成るカプセル剤の製造実施例３と同様に、
実施例（３ａ）で得られた錠剤１錠と、実施例（３ｂ）
に示したクリングＡＧから入手したテオフィリン徐放ペ
レットの下記に示す各社を含有する硬ゼラチンカプセル
剤を製造する。

（４ａ）５４．３〜（コーティングしていない遊離テオ
フィリンｓｏ、ｏｏダに相 当） （４ｂ）１０８．６〜（コーティングしていない遊離テ
オフィリン１００．００〜に相 当） （４（）１９０．０５〜（コーティングしていない遊離
テオフィリン１５０．００〜に相当） （４ｄ）２１７．２〜（コーティングしていない遊離テ
オフィリン２００．００１１１．９に相当）（４ｅ　）
　　３２５．８ｆｆ、Ｖ（コーティングしていない遊離
テオフィリン３００．Ｏｏｍｙに相当） （４ｆ　）　　３８０．１ｍｇ（コーティングしていな
い遊離テオフィリン３５０．００１１９に相当）実施例
（１ａ）に記載した一般型のテオフィリン徐放性ペレッ
ト、即ちテオフィリン顆°位を核として含をし、記載の
とおりコーティングするテオフィリン徐放性ペレットも
新規である。

しだがって、この発明はまた ■　ペレットの核として本質的に遊離テオフィリンから
成る顆粒を含有し、エチルセルロースおよびヒドロキシ
プロピルメチルセルロースから成るペレットコーティン
グを施した徐放ペレット形のテオフィリンを提供する。

コーティングは、好ましくは例えば実施例１に記載のよ
うに、核となるすべての顆粒か本質的に独立してコーテ
ィングされるように実施する。核となる顆粒は、実施例
（１ａ）でテオフィリン顆粒化の出発物質について記載
した大きさの特性に一致することが好ましい。得られた
ペレットにおいて、核とコーティング４Ｊが約１：ｏ、
５〜０．２ｐ．Ｗ＋、　、好ましくは約１　：　Ｏ，ｌ
　ｐ．Ｗ、の割合いで存在するように、コーティングを
好適に実施する。

得られるペレットは、好ましくはｆｌ　２．　Ｏｍｍの
最大１頁径を有し、約Ｑ、　３　ｒ；ｔｍの最小直径を
臀する。好適には、得られるペレットの約５５〜８５％
、好ましくは約５０〜約８０％は０．７１　ｍ１Ｎより
大きい直径を有する。好適ｔｔこは、得られるペレット
のうち１．４１ｔ１／Ｉより大きいＡ　？＋を有するも
のは約１．０％を超えず、好ましくは約０．５％を超え
ない。まだ１．０・頴より大きい直径を有するものは約
１５％を超えず、好ましくは約１０〜１２％を超えない
。

適用するコーティング剤におけるヒドロキシプロピルメ
チルセルロースとエチルセルロースの割合は、好適には
約に６〜ｌ　４　ｐ．Ｗ、であり、好ましくは約１＝８
〜１２　ｐ．ｗ、であり、特に好ましくは約１：９〜ｌ
　Ｉ　Ｐ、Ｐ．ｗ．である。またコーティング剤は、好
適にはフタル酸ジ−ｎ−ブチルの−ような軟化剤を含有
する。軟化剤が加えられる場合は、その量は、好適には
コーティング材ｐ全重遺のｔＥ８〜１５％、好ましくは
約１２％である。

この発明はまた、 ■、前記１．に示した徐放性ペレット形のテオフィリン
の製造方法を提供する。この方法はエチルセルロースお
よびヒドロキシプロピルメチルセルロースのメタノール
性溶液から成るコーティング剤混合物でテオフィリン顆
粒を噴霧コーティングすることから成る。該方法は、実
施例１ａに記載した個々のパラメーターおよび／または
条件を使用して、好適に実施される、 さらに、この発明は ＩＩｌ、　　ｆａｌケトチフェン、好ましくはその酸性
フマール酸塩と、［ｂｌテオフィリンの１に記載したペ
レット型を一定した組み合わせで含有している医薬製剤
を提供する。特に、［ａｌおよび（ｂｌが本質的に錠剤
マスまたはマトリックス中にそれぞれ均一に分布してい
る上記錠剤またはそれに類する医薬製剤を提供する。

この発明はまだ ■ａ、　　喘息処置（こ改善効果を有する前記医薬製剤
、特に、喘息の防御的、予防的処１！に改善効果を臀す
る医薬製剤、特に、喘息の防御的、予防的処置中の気道
閉塞に改善効果を有する医薬製剤の製造方法であって、
（ａ）ケトチフェン、好ましくはその酸性フマール酸塩
を、抗喘息効果を有するキサンチンと一定した組合わせ
で配合することから成る方法、および ■ｂ、成分（ａｌおよび（ｂｌを一定した組み合わせで
含有し、特に、成分（ａｌおよび（ｂｌを、固型の製薬
上許容し得る希釈剤または賦形剤と十分緊密に混和し、
錠剤等に成型し得る塊を製造し、この塊を錠剤等に加工
することから成る、上記■に記載の医薬製剤の製造方法
を提供する。

上記■に記載の製剤、例えば実施例１および２に記載の
製剤の、実施例１で説明した標準的な実験室条件下にお
ける好適なテオフィリン放出速度１．１時間　　２０多
以下、好ましくは約１５％またはそれ以下２．２時間　
３０％　　　〃　　約２５％　　〃３．３時間　４０％
　　　〃　　約３５％　　〃４．５時間　７０％　　　
／／　　　ｆｌＪ６５％　　〃

【図面の簡単な説明】

第１図は、ケトチフェンおよびアミノフィリンをＰ　Ａ
　Ｆ処理動物に静注し、単独または組み合わせによる薬
物の効果を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）ケトチフェンおよび（ｂ）抗喘息効果を有す
   るキサンチンの一定した組み合わせを含む、医薬製剤。 ２、（ａ）としてケトチフェン酸性フマール酸塩を含む
   特許請求の範囲第１項記載の医薬製剤。 ３、（ｂ）としてエンプロフィリンを含む特許請求の範
   囲第１項記載の医薬製剤。 ４、（ｂ）としてテオフィリンを含む特許請求の範囲第
   １項記載の医薬製剤。 ５、（ｂ）として遊離テオフィリンを含む特許請求の範
   囲第４項記載の医薬製剤。 ６、（ｂ）が徐放剤型である特許請求の範囲第１項記載
   の医薬製剤。 ７、（ｂ）が徐放ペレット剤型である特許請求の範囲第
   ６項記載の医薬製剤。 ８、単位用量形態である特許請求の範囲第１項記載の医
   薬製剤。 ９、経口投与に好適な単位用量形態である特許請求の範
   囲第８項記載の医薬製剤。 １０、（ａ）および（ｂ）を独立して含有するカプセル
   剤等から成る特許請求の範囲第９項記載の医薬製剤。 １１、（ａ）および（ｂ）が、それぞれ本質的に打錠マ
   スまたはマトリックス全体に均一に分布している錠剤等
   から成る特許請求の範囲第９項記載の医薬製剤。 １２、（ａ）および（ｂ）を約１：５０〜５００ｐ．ｐ
   ．ｗ．〔遊離（ａ）：遊離（ｂ）〕の割合で含有してい
   る特許請求の範囲第１項に記載の医薬製剤。 １３、（ａ）および（ｂ）を約１：５０〜３５０ｐ．ｐ
   ．ｗ．の割合で含有している特許請求の範囲第１２項記
   載の医薬製剤。 １４、（ａ）および（ｂ）を約１：１００〜３００ｐ．
   ｐ．ｗ．の割合で含有している特許請求の範囲第１３項
   記載の医薬製剤。 １５、（ａ）および（ｂ）を約１：５０〜３００ｐ．ｐ
   ．ｗ．の割合で含有している特許請求の範囲第１２項記
   載の医薬製剤。 １６、（ａ）を約１〜約２ｍｇ（遊離化合物として）お
   よび（ｂ）を約５０〜約５００ｍｇ（遊離化合物として
   ）含む特許請求の範囲第８項記載の医薬製剤。 １７、（ａ）を約１ｍｇ含む特許請求の範囲第１６項記
   載の医薬製剤。 １８、（ｂ）を約１００〜３５０ｍｇ含む特許請求の範
   囲第１６項記載の医薬製剤。 １９、（ｂ）を約１７５、２００または３００ｍｇ含む
   特許請求の範囲第１６項記載の医薬製剤。 ２０、本質的に遊離テオフィリンから成る顆粒をペレッ
   ト核物質として含有し、エチルセルロースおよびヒドロ
   キシプロピルメチルセルロースから成るペレットコーテ
   ィングを付与して成る徐放性ペレット型テオフィリン。 ２１、顆粒剤中の実質的にすべての顆粒が独立したコー
   ティングをもっている特許請求の範囲第２０項記載のペ
   レット型テオフィリン。 ２２、ペレットの最小直径が約０．３ｍｍで、最大直径
   が約２．０ｍｍであり、平均直径が約０．７ｍｍである
   特許請求の範囲第２１項記載のペレット型テオフィリン
   。 ２３、核材料およびコーティング剤の割合が、約１：０
   ．０２〜０．３ｐ．ｐ．ｗ．である特許請求の範囲第２
   ０項記載のペレット型テオフィリン。 ２４、核材料およびコーティング剤の割合が、約１：０
   ．０５〜０．２ｐ．ｐ．ｗ．である特許請求の範囲第２
   ３項記載のペレット型テオフィリン。 ２５、核材料およびコーティング剤の割合が、約１：０
   ．１ｐ．ｐ．ｗ．である特許請求の範囲第２４項記載の
   ペレット型テオフィリン。 ２６、コーティング剤のヒドロキシプロピルメチルセル
   ロースとエチルセルロースの割合が、約１：６〜１４ｐ
   ．ｐ．ｗ．である特許請求の範囲第２０項記載のペレッ
   ト型テオフィリン。 ２７、コーティング剤のヒドロキシプロピルメチルセル
   ロースとエチルセルロースの割合が、約１：８〜１２ｐ
   ．ｐ．ｗ．である特許請求の範囲第２６項記載のペレッ
   ト型テオフィリン。 ２８、コーティング剤のヒドロキシプロピルメチルセル
   ロースとエチルセルロースの割合が、約１：９〜１１ｐ
   ．ｐ．ｗ．である特許請求の範囲第２７項記載のペレッ
   ト型テオフィリン。 ２９、コーティング剤がさらにフタル酸ジ−ｎ−ブチル
   を含んでいる特許請求の範囲第２０項記載のペレット型
   テオフィリン。 ３０、フタル酸ジ−ｎ−ブチルの量が、コーティング剤
   重量合計の約８〜１５（重量）％である特許請求の範囲
   第２９項記載のペレット型テオフィリン。 ３１、フタル酸ジ−ｎ−ブチルの量が、コーティング剤
   重量合計の約１０〜１２（重量）％である特許請求の範
   囲第３０項記載のペレット型テオフィリン。 ３２、（ｂ）が徐放性ペレット型テオフィリンから成り
   、本質的に遊離テオフィリンから成る顆粒をペレット核
   物質として使用し、エチルセルロースおよびヒドロキシ
   プロピルメチルセルロースから成るペレットコーティン
   グを付与したことから成る特許請求の範囲第７項記載の
   医薬製剤。 ３３、特に喘息の防御的、予防的処置、とりわけ喘息の
   予防的、防御的処置中の気道閉塞の軽減のため、処置を
   必要とする対象に特許請求の範囲第１項記載の医薬製剤
   の有効量を投与することから成る上記対象の処置方法。