JP2930875B2 - γ−ヒドロキシ酪酸塩による制御放出能をもつ薬化学組成物 - Google Patents
γ−ヒドロキシ酪酸塩による制御放出能をもつ薬化学組成物Info
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Description
【０００１】
本発明は薬化学上許容される陽イオンを有するγ−ヒド
ロキシ酪酸塩の少なくとも一つを有効成分として含有す
る、経口経路で服用可能な、制御放出能を有する薬化学
組成物に関するものである。 この化合物は特に、アルコ−ル中毒、あへん様物質中
毒、ヘロイン中毒、食品又はニコチン中毒、うつ病状態
や精神不安定状態の治療に用いるものである。
ロキシ酪酸塩の少なくとも一つを有効成分として含有す
る、経口経路で服用可能な、制御放出能を有する薬化学
組成物に関するものである。 この化合物は特に、アルコ−ル中毒、あへん様物質中
毒、ヘロイン中毒、食品又はニコチン中毒、うつ病状態
や精神不安定状態の治療に用いるものである。
【０００２】
工業国においては、アルコ−ルは社会的に自家中毒と認
められた唯一の薬物であり、タバコ中毒の排除とアルコ
−ル中毒はすべての工業国において最も重大な社会問題
となっている。 このことは事故、生産力の損失、犯罪、死亡や病気に換
算し評価してみると、この問題の社会的費用は計り知れ
ないものとなる、同様に家庭の破壊、生命の喪失、社会
や人への損害による費用も計り知れないものとなる。
められた唯一の薬物であり、タバコ中毒の排除とアルコ
−ル中毒はすべての工業国において最も重大な社会問題
となっている。 このことは事故、生産力の損失、犯罪、死亡や病気に換
算し評価してみると、この問題の社会的費用は計り知れ
ないものとなる、同様に家庭の破壊、生命の喪失、社会
や人への損害による費用も計り知れないものとなる。
【０００３】 エチルアルコ−ル中毒は個人の道徳に従った限度を越え
るアルコ−ルの消費から始り、個人の健康又は社会関係
を損なうものである。アルコ−ル中毒はいくつかの段階
で生じ、最低の段階ではアルコ−ル飲酒は要求され、食
品としても社会関係の意味においても必要とされてい
る。中段階では個人が仕事や社会生活を共にするために
飲酒する必要が生じたり、これらの目的を達成するのに
アルコ−ル消費が増大する場合に、アルコ−ル中毒が生
じる。個人が普通の社会や道徳習慣が許容する量より多
くのアルコ−ルを飲むとき、普通は飲み物でない毒入り
飲料でさえ、アルコ−ルとみなして飲むようになると
き、重症のアルコ−ル中毒者であるとみなされる。
るアルコ−ルの消費から始り、個人の健康又は社会関係
を損なうものである。アルコ−ル中毒はいくつかの段階
で生じ、最低の段階ではアルコ−ル飲酒は要求され、食
品としても社会関係の意味においても必要とされてい
る。中段階では個人が仕事や社会生活を共にするために
飲酒する必要が生じたり、これらの目的を達成するのに
アルコ−ル消費が増大する場合に、アルコ−ル中毒が生
じる。個人が普通の社会や道徳習慣が許容する量より多
くのアルコ−ルを飲むとき、普通は飲み物でない毒入り
飲料でさえ、アルコ−ルとみなして飲むようになると
き、重症のアルコ−ル中毒者であるとみなされる。
【０００４】 しかしながら、個人が必要とするわずかな量のアルコ−
ルの連続した摂取は、血中の確かなレベルを維持するた
めに必要な限界値を連続的に増加させる。さらに、生理
学的な又は心理学的な適応の面からは、アルコ−ル中毒
でない患者が「作為テスト」をした場合と比較して、ア
ルコ−ル中毒者は血中の信頼できるアルコ−ル濃度のよ
り少ない量で毒され、より少ない量で「作為テスト」で
影響が出る。アルコ−ル消費の限界量以下への減少によ
り、生理学的アルコ−ル中毒と禁断症状が起こる。アル
コ−ル中毒によって個人に生じる障害は、他のタイプの
中毒により生ずるものより量的に強いものである。行動
主義的な意識的制御は、結果として自己宣伝癖や攻撃的
態度となり、さらにはアルコ−ル中毒となり、重大な身
体の病気を招き、衛生的怠慢や不適当なダイエットはタ
ンパク質や無機塩類の欠乏を生じる。
ルの連続した摂取は、血中の確かなレベルを維持するた
めに必要な限界値を連続的に増加させる。さらに、生理
学的な又は心理学的な適応の面からは、アルコ−ル中毒
でない患者が「作為テスト」をした場合と比較して、ア
ルコ−ル中毒者は血中の信頼できるアルコ−ル濃度のよ
り少ない量で毒され、より少ない量で「作為テスト」で
影響が出る。アルコ−ル消費の限界量以下への減少によ
り、生理学的アルコ−ル中毒と禁断症状が起こる。アル
コ−ル中毒によって個人に生じる障害は、他のタイプの
中毒により生ずるものより量的に強いものである。行動
主義的な意識的制御は、結果として自己宣伝癖や攻撃的
態度となり、さらにはアルコ−ル中毒となり、重大な身
体の病気を招き、衛生的怠慢や不適当なダイエットはタ
ンパク質や無機塩類の欠乏を生じる。
【０００５】 アルコ−ル中毒における最も重大な合併症は肝臓等の硬
化症である。
化症である。
【０００６】 慢性アルコ−ル中毒の治療に、最も広く使われている薬
剤はジサルフィラム（Disulfiram）であり、この療法は
ジサルフィラムで治療した場合に、アルコ−ルを飲んだ
ときに不快な、臨床上の症状を呈することに基づいてい
る。
剤はジサルフィラム（Disulfiram）であり、この療法は
ジサルフィラムで治療した場合に、アルコ−ルを飲んだ
ときに不快な、臨床上の症状を呈することに基づいてい
る。
【０００７】 ジサルフィラム自体は完全に無害ではないが、治療に必
要な量だけを服用する時には、ほとんど毒性はない。そ
れにもかかわらず、あらかじめジサルフィラムで治療し
ている動物や個人に アルコ−ルを服用させると、血中
のアセトアルデヒド濃度が同量のアルコ−ルを服用した
だけの動物や個人よりも、５乃至１０倍高く上昇し、結
果としてアルコ−ル代謝の強力な変化を起こす。この兆
候または症状に伴う効果は、「アセトアルデヒド症候
群」又は「ジサルフィラムアルコ−ル相互作用」として
知られている、そして現在、これらの特徴的な症状の大
部分はアルコ−ル摂取後にジサルフィラムが加わると、
結果として体内のアセトアルデヒド濃度が増加すること
が主因であることが確認されており、これらの症状はア
セトアルデヒドの静脈注射後にも同様に見られるもので
ある。
要な量だけを服用する時には、ほとんど毒性はない。そ
れにもかかわらず、あらかじめジサルフィラムで治療し
ている動物や個人に アルコ−ルを服用させると、血中
のアセトアルデヒド濃度が同量のアルコ−ルを服用した
だけの動物や個人よりも、５乃至１０倍高く上昇し、結
果としてアルコ−ル代謝の強力な変化を起こす。この兆
候または症状に伴う効果は、「アセトアルデヒド症候
群」又は「ジサルフィラムアルコ−ル相互作用」として
知られている、そして現在、これらの特徴的な症状の大
部分はアルコ−ル摂取後にジサルフィラムが加わると、
結果として体内のアセトアルデヒド濃度が増加すること
が主因であることが確認されており、これらの症状はア
セトアルデヒドの静脈注射後にも同様に見られるもので
ある。
【０００８】 ジサルフィラムで治療を受けている患者は、アセトアル
デヒドの蓄積による不快な毒性と致命的影響を避けるた
め、アルコ−ル摂取を拒絶する（Goodman & Gilman, le
basi farmacologiche della terapia, pp 408, 198
2）。
デヒドの蓄積による不快な毒性と致命的影響を避けるた
め、アルコ−ル摂取を拒絶する（Goodman & Gilman, le
basi farmacologiche della terapia, pp 408, 198
2）。
【０００９】 結局、ジサルフィラムは完全に無害では無く、ざそう状
の発疹、アレルギ−性皮膚炎、じん麻疹、倦怠、肉体疲
労、振戦、精神不安、精力減退、胃腸障害や、さらに
は、−ＳＨ基を持つすべての酵素活性を変え、非特異的
酵素阻害が生じ、活性部位に結果としてより大きな障害
を起こすかもしれない。もしジサルフィラムで治療をし
ている人が、ほんの少量のアルコ−ルを摂取した場合の
反応をたとえてみると、治療の結果として、欝病、心筋
梗塞や突然かつ不明の死亡が起こるかもしれない、それ
にもかかわらずジサルフィラムには、おだやかな効能が
ある（F.Lodi, E. Marozzi,Tossicologia Forense e ch
imica tossicologica p.315.,1982）。
の発疹、アレルギ−性皮膚炎、じん麻疹、倦怠、肉体疲
労、振戦、精神不安、精力減退、胃腸障害や、さらに
は、−ＳＨ基を持つすべての酵素活性を変え、非特異的
酵素阻害が生じ、活性部位に結果としてより大きな障害
を起こすかもしれない。もしジサルフィラムで治療をし
ている人が、ほんの少量のアルコ−ルを摂取した場合の
反応をたとえてみると、治療の結果として、欝病、心筋
梗塞や突然かつ不明の死亡が起こるかもしれない、それ
にもかかわらずジサルフィラムには、おだやかな効能が
ある（F.Lodi, E. Marozzi,Tossicologia Forense e ch
imica tossicologica p.315.,1982）。
【００１０】 明らかに、治療剤としてのジサルフィラムの使用は危険
を伴い、十分な医学上の管理下でのみ用いられるべきも
のである。
を伴い、十分な医学上の管理下でのみ用いられるべきも
のである。
【００１１】 米国特許第４９８３６３２号において、4−ヒドロキシ
酪酸塩が予期せぬアルコ−ル中毒患者のアルコ−ルへの
欲望と常用を減少させる効果を示すことを記述してい
る。
酪酸塩が予期せぬアルコ−ル中毒患者のアルコ−ルへの
欲望と常用を減少させる効果を示すことを記述してい
る。
【００１２】 イタリアの特許出願、ヨ−ロッパ特許出願第９４１０４
５７７.５号（１９９４年３月２３日出願）において、
γ−ヒドロキシ酪酸ナトリウムが欝病状態や精神不安定
状態の治療に用いられると記述されている。
５７７.５号（１９９４年３月２３日出願）において、
γ−ヒドロキシ酪酸ナトリウムが欝病状態や精神不安定
状態の治療に用いられると記述されている。
【００１３】 １９９３年１月７日のＰＣＴ特許出願第Ｗ０９３／００
０８３号で、同じ有効成分が、あへん様物質の中毒、ヘ
ロイン中毒、食品やニコチン中毒の治療に用いられると
記述されている。
０８３号で、同じ有効成分が、あへん様物質の中毒、ヘ
ロイン中毒、食品やニコチン中毒の治療に用いられると
記述されている。
【００１４】
しかしながら、 γ−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩は、
胃腸器官により急速に吸収され、服用後約３０乃至４５
分で最高値となり、さらに約２０乃至２５分の半減期で
あるという欠点が指摘されている。また、排せつも大変
速く、実際に４乃至５時間で排せつされた。これらのす
べてのデ−タは、後述する表１や図１から推測すること
ができる。
胃腸器官により急速に吸収され、服用後約３０乃至４５
分で最高値となり、さらに約２０乃至２５分の半減期で
あるという欠点が指摘されている。また、排せつも大変
速く、実際に４乃至５時間で排せつされた。これらのす
べてのデ−タは、後述する表１や図１から推測すること
ができる。
【００１５】 上記の点より、特に治療の初期において、連続した一定
の治療を必要とする患者に、十分な薬理学上の効果をあ
げるためには、一日に少なくとも４回の有効成分の服用
が必要である。このことからも、今までのシロップ溶液
の調合剤に替わり、有効成分の放出時間の適当に調整さ
れた、経口服用できる、固形の薬化学組成物の存在が強
く望まれていた。
の治療を必要とする患者に、十分な薬理学上の効果をあ
げるためには、一日に少なくとも４回の有効成分の服用
が必要である。このことからも、今までのシロップ溶液
の調合剤に替わり、有効成分の放出時間の適当に調整さ
れた、経口服用できる、固形の薬化学組成物の存在が強
く望まれていた。
【００１６】 本発明の発明者は、前述の欠点を克服することができる
薬化学上許容される陽イオンを有するγ−ヒドロキシ酪
酸の一又は複数の塩を含有する、制御放出能を持つ経口
経路で服用可能な薬化学組成物を発明した。
薬化学上許容される陽イオンを有するγ−ヒドロキシ酪
酸の一又は複数の塩を含有する、制御放出能を持つ経口
経路で服用可能な薬化学組成物を発明した。
【００１７】
特に、本発明における制御放出能を持つ薬化学組成物は
以下の構成要素を含む。
以下の構成要素を含む。
【００１８】 （ａ）メチルセルロ−ス、ヒドロキシ−プロピル−メチ
ル−セルロ−ス及びヒドロキシ−プロピル−セルロ−ス
の中から選択したセルロ−ス化合物とエチルセルロ−ス
との混合物からなるセルロ−スマトリックス中に分散さ
れた有効成分を含む顆粒剤又は錠剤からなる核と、
ル−セルロ−ス及びヒドロキシ−プロピル−セルロ−ス
の中から選択したセルロ−ス化合物とエチルセルロ−ス
との混合物からなるセルロ−スマトリックス中に分散さ
れた有効成分を含む顆粒剤又は錠剤からなる核と、
【００１９】 （ｂ）任意に選択できる、置換第四級アルキルアンモニ
ウム基以外の同じタイプの低級アルコ−ルと結合したア
クリル酸エステル又はメタアクリル酸エステルの共重合
体から成るフイルムコ−ティング、又は外部物質から核
を保護するフイルムとを有する。
ウム基以外の同じタイプの低級アルコ−ルと結合したア
クリル酸エステル又はメタアクリル酸エステルの共重合
体から成るフイルムコ−ティング、又は外部物質から核
を保護するフイルムとを有する。
【００２０】 なお、本発明の化合物は、アルコ−ル中毒、あへん様物
質中毒、ヘロイン中毒、食品やニコチン中毒の治療、同
様に欝病状態や精神不安定状態の治療に特に用いるもの
である。
質中毒、ヘロイン中毒、食品やニコチン中毒の治療、同
様に欝病状態や精神不安定状態の治療に特に用いるもの
である。
【００２１】
以下に報告する記述において、次の略語、ＧＨＢ（γ−
ヒドロキシ酪酸）、ＮａＧＨＢ（γ−ヒドロキシ酪酸ナ
トリウム塩）を用いる。
ヒドロキシ酪酸）、ＮａＧＨＢ（γ−ヒドロキシ酪酸ナ
トリウム塩）を用いる。
【００２２】 本発明における制御放出能を有する化合物中で用いられ
るγ−ヒドロキシ酪酸塩は、ナトリウム、リチウム、カ
リウム、マグネシウム、カルシウムの塩から選択するこ
とが好ましい。
るγ−ヒドロキシ酪酸塩は、ナトリウム、リチウム、カ
リウム、マグネシウム、カルシウムの塩から選択するこ
とが好ましい。
【００２３】 特に、本発明における薬化学組成物は上記セルロ−スマ
トリックス中で分散した有効成分を含む核（ａ）が上記
フィルムコ−ティング（ｂ）で覆われているものが、よ
り好ましい。
トリックス中で分散した有効成分を含む核（ａ）が上記
フィルムコ−ティング（ｂ）で覆われているものが、よ
り好ましい。
【００２４】 核の中に含まれているセルロ−スマトリックスは、分子
量の異なるメチルセルロ−ス、ヒドロキシ−プロピル−
メチル−セルロ−ス及びヒドロキシ−プロピル−セルロ
−スの中から選択されたセルロ−ス化合物とエチルセル
ロ−スとからなる。このセルロ−スマトリックスは、有
効成分の重量に基づく２.５乃至７５％の間の重量を含
有しており、上記セルロ−ス化合物は５乃至５０％の間
で含有されている。
量の異なるメチルセルロ−ス、ヒドロキシ−プロピル−
メチル−セルロ−ス及びヒドロキシ−プロピル−セルロ
−スの中から選択されたセルロ−ス化合物とエチルセル
ロ−スとからなる。このセルロ−スマトリックスは、有
効成分の重量に基づく２.５乃至７５％の間の重量を含
有しており、上記セルロ−ス化合物は５乃至５０％の間
で含有されている。
【００２５】 ヒドロキシ−プロピル−メチルセルロ−スは、高分子量
で２，０００乃至１，０００，０００ｃｐｓの範囲の高
粘度を持ち、粒子度の少なくとも５０％が２０乃至２０
０ミクロンの間であり、５０乃至１５０ミクロンの間が
より好ましい、１００.００ｃｐｓの粘度を持つ商標名
メソセル （Methocel）Ｋ１００Ｍという生成物が用い
られている。
で２，０００乃至１，０００，０００ｃｐｓの範囲の高
粘度を持ち、粒子度の少なくとも５０％が２０乃至２０
０ミクロンの間であり、５０乃至１５０ミクロンの間が
より好ましい、１００.００ｃｐｓの粘度を持つ商標名
メソセル （Methocel）Ｋ１００Ｍという生成物が用い
られている。
【００２６】 エチルセルロ−スは、５乃至２００ｃｐｓの間からなる
粘度を持ち、より好んで用いられるエチルセルロ−スは
平均粘度２２ｃｐｓの商標名ＢＤＨで製造されている。
粘度を持ち、より好んで用いられるエチルセルロ−スは
平均粘度２２ｃｐｓの商標名ＢＤＨで製造されている。
【００２７】 本発明における化合物の中で、これらのセルロ−ス高分
子は、乾燥生成物として用いられ、又は顆粒製造過程の
間に、結合効果を持たせるために、一般に有機溶媒や非
水溶性溶媒中で、溶解又は分散して用いられる。
子は、乾燥生成物として用いられ、又は顆粒製造過程の
間に、結合効果を持たせるために、一般に有機溶媒や非
水溶性溶媒中で、溶解又は分散して用いられる。
【００２８】 本発明における薬化学組成物の核は、任意に、抗固着
剤、潤滑剤、耐湿剤又はそれらの混合物から選択した異
なる賦形剤を含有している。
剤、潤滑剤、耐湿剤又はそれらの混合物から選択した異
なる賦形剤を含有している。
【００２９】 本発明における化合物中で、タルクは抗固着剤として、
ステアリン酸マグネシウムは潤滑剤として、コロイドシ
リカは耐湿剤として用いられる。
ステアリン酸マグネシウムは潤滑剤として、コロイドシ
リカは耐湿剤として用いられる。
【００３０】 上記セルロ−スマトリックス中で分散した有効成分を含
む核（ａ）は、顆粒剤又は錠剤を形成し、最初の１時間
以内に有効成分の４０乃至５０％を放出し、残りの部分
も次の６乃至７時間の間に放出される。
む核（ａ）は、顆粒剤又は錠剤を形成し、最初の１時間
以内に有効成分の４０乃至５０％を放出し、残りの部分
も次の６乃至７時間の間に放出される。
【００３１】 本発明における薬化学組成物は、上記ＧＨＢ塩の放出時
間を延長するために、フィルムコ−ティングを含有する
ことが好ましい。フィルムコ−ティングを形成する共重
合体は、高分子鎖の以下の繰り返し単位を内側に有す
る。 Ｒ1はＨ又はメチル基、Ｒ2はメチル基又はエチル基、Ｒ
3はメチル基、Ｒ4は、
間を延長するために、フィルムコ−ティングを含有する
ことが好ましい。フィルムコ−ティングを形成する共重
合体は、高分子鎖の以下の繰り返し単位を内側に有す
る。 Ｒ1はＨ又はメチル基、Ｒ2はメチル基又はエチル基、Ｒ
3はメチル基、Ｒ4は、
【００３２】 これらの共重合体は、一般に単量体単位の含量が、塩化
エチル−トリメチルアンモニウムーメタアクリルが２乃
至１５％の間の重量、さらに５乃至１０％の間の重量の
ものを用いるのが好ましい。代表的なものには、共重合
体の混合物で単量体単位重量の５％を含有する商標名ユ
−ドライト（Eudragit） ＲＳ、や同じ単量体単位重量
の１０％を含有する共重合体、商標名ユ−ドライト（Eu
dragit）ＲＬがある。これらの共重合体は、各々の重量
比が０.５：１０乃至１０：０.５の間で含まれる。より
好ましい重量比は１：４である。
エチル−トリメチルアンモニウムーメタアクリルが２乃
至１５％の間の重量、さらに５乃至１０％の間の重量の
ものを用いるのが好ましい。代表的なものには、共重合
体の混合物で単量体単位重量の５％を含有する商標名ユ
−ドライト（Eudragit） ＲＳ、や同じ単量体単位重量
の１０％を含有する共重合体、商標名ユ−ドライト（Eu
dragit）ＲＬがある。これらの共重合体は、各々の重量
比が０.５：１０乃至１０：０.５の間で含まれる。より
好ましい重量比は１：４である。
【００３３】 フィルムコ−ティングは、全核重量の２. ５乃至２０％
の間の重量であることが好ましい。フィルム量を増加す
ると本発明における顆粒剤又は錠剤の表面のフィルムコ
−ティングの厚さが増し、ＧＨＢ塩の放出時間をより長
くすることが可能となる（図３参照）。
の間の重量であることが好ましい。フィルム量を増加す
ると本発明における顆粒剤又は錠剤の表面のフィルムコ
−ティングの厚さが増し、ＧＨＢ塩の放出時間をより長
くすることが可能となる（図３参照）。
【００３４】 上記フィルムコ−ティングは、有効成分の放出を長引か
せる目的以外に他のフィルムと同様に、外部物質から核
を保護する機能を本質的に持つている。これらのフィル
ムは、ヒドロキシ−プロピル−セルロ−ス、ヒドロキシ
−プロピル−メチルセルロ−ス、ポリビニル−ピロリド
ン、ポリオキシレングリコ−ルのような共重合体からな
る。
せる目的以外に他のフィルムと同様に、外部物質から核
を保護する機能を本質的に持つている。これらのフィル
ムは、ヒドロキシ−プロピル−セルロ−ス、ヒドロキシ
−プロピル−メチルセルロ−ス、ポリビニル−ピロリド
ン、ポリオキシレングリコ−ルのような共重合体からな
る。
【００３５】 特に本発明に関係した上記制御放出能を持つ薬化学組成
物の調製プロセスは、以下のステップからなる。
物の調製プロセスは、以下のステップからなる。
【００３６】 （イ）有効成分は、メチル−セルロ−ス、ヒドロキシプ
ロピル−メチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ
−スから選択したセルロ−ス化合物と任意の割合のエチ
ルセロ−スとアルコ−ル溶液（エタノ−ルが好ましい）
中で、溶解、懸濁、分散を形成した残存エチルセルロ−
スと添加乾式混合し、混合物は湿潤状態で粒状化され、
さらに得られた顆粒は乾燥され、セルロ−スマトリック
ス中に分散した有効成分を含有する核（ａ）からなる粒
子を形成し、制限放出能を有する薬化学組成物の顆粒剤
が得られる。
ロピル−メチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ
−スから選択したセルロ−ス化合物と任意の割合のエチ
ルセロ−スとアルコ−ル溶液（エタノ−ルが好ましい）
中で、溶解、懸濁、分散を形成した残存エチルセルロ−
スと添加乾式混合し、混合物は湿潤状態で粒状化され、
さらに得られた顆粒は乾燥され、セルロ−スマトリック
ス中に分散した有効成分を含有する核（ａ）からなる粒
子を形成し、制限放出能を有する薬化学組成物の顆粒剤
が得られる。
【００３７】 （ロ）ステップ（イ）の顆粒剤は、任意に抗固着剤、潤
滑剤や耐湿剤又はこれらの混合物から選択した賦形剤を
加え、圧縮すると、セルロ−スマトリックス中で分散し
た有効成分からなる核を含有する錠剤が得られる。
滑剤や耐湿剤又はこれらの混合物から選択した賦形剤を
加え、圧縮すると、セルロ−スマトリックス中で分散し
た有効成分からなる核を含有する錠剤が得られる。
【００３８】 （ハ）ステップ（イ）からの顆粒剤、ステップ（ロ）か
らの錠剤は、一又はそれ以上のアルコ−ル溶媒や一又は
それ以上ケトン溶媒の混合液中（イソプロパノ−ルとア
セトンは１：１の容量比で用いるのが好ましい）で、低
級アルコ−ルや第四級アルキルアンモニウムで置換した
アルコ−ルのアクリル酸エステル又はメタアクリル酸エ
ステルの共重合体の重量が２乃至１０％の間を含有する
分散液を、噴霧することによりフィルムコ−ティングを
施される。分散液には、任意に一又はそれ以上の可塑剤
を含む、例えば、乾燥共重合体重量に換算して０.５乃
至２０％の間の重量を含む濃度の、ジエチルフタレイ
ト、ジブチルフタレイト、ひまし油やポリエチレングリ
コ−ル等である。
らの錠剤は、一又はそれ以上のアルコ−ル溶媒や一又は
それ以上ケトン溶媒の混合液中（イソプロパノ−ルとア
セトンは１：１の容量比で用いるのが好ましい）で、低
級アルコ−ルや第四級アルキルアンモニウムで置換した
アルコ−ルのアクリル酸エステル又はメタアクリル酸エ
ステルの共重合体の重量が２乃至１０％の間を含有する
分散液を、噴霧することによりフィルムコ−ティングを
施される。分散液には、任意に一又はそれ以上の可塑剤
を含む、例えば、乾燥共重合体重量に換算して０.５乃
至２０％の間の重量を含む濃度の、ジエチルフタレイ
ト、ジブチルフタレイト、ひまし油やポリエチレングリ
コ−ル等である。
【００３９】 （ハ´）ステップ（イ）で記述した得られた顆粒剤又は
ステップ（ロ）で記述した得られた錠剤は、フィルムに
より保護される。
ステップ（ロ）で記述した得られた錠剤は、フィルムに
より保護される。
【００４０】 本発明における、ステップ（ハ）で用いられるアクリル
酸エステルやメタアクリル酸エステルの適当な共重合体
は、前述のエステル ユ−ドライトＲＳ、ＲＬ又は対応
する混合物からなる。
酸エステルやメタアクリル酸エステルの適当な共重合体
は、前述のエステル ユ−ドライトＲＳ、ＲＬ又は対応
する混合物からなる。
【００４１】 ステップ（ハ´）で用いられるポリマーは、ヒドロキシ
プロピル−セルロ−ス、ヒドロキシ−プロピル−メチル
−セルロ−ス、ポリビニル−ピロリドン、ポリオキシレ
ングリコ−ルから選択される。
プロピル−セルロ−ス、ヒドロキシ−プロピル−メチル
−セルロ−ス、ポリビニル−ピロリドン、ポリオキシレ
ングリコ−ルから選択される。
【００４２】 ステップ（イ）で調製した顆粒剤は、妥当かつ特有な、
圧縮に適した密度を持たなければならない。特に、ハウ
スナ−インデックス（Hausner index）値（最 終の一定密度から適当な圧力下における１０ストロ−ク
後の密度との間の割合）が、１乃至１.５の間で、５乃
至２０の間のカ−インデックス（Carr index）値（上記
二つの密度の差と最終密度との割合をパ−セントで表し
たもの）であることが好ましい。
圧縮に適した密度を持たなければならない。特に、ハウ
スナ−インデックス（Hausner index）値（最 終の一定密度から適当な圧力下における１０ストロ−ク
後の密度との間の割合）が、１乃至１.５の間で、５乃
至２０の間のカ−インデックス（Carr index）値（上記
二つの密度の差と最終密度との割合をパ−セントで表し
たもの）であることが好ましい。
【００４３】 本発明における遅延放出化合物の対応する製造過程を実
際に、以下に具体的に報告する。 例１ 錠 剤 ＧＨＢＮａ １０００ｍｇ エチルセルロ−スＢＤＨ ２２ｃｐｓ ５０ｍｇ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ １５０ｍｇ タルク ６０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １８ｍｇ 計 １２７８ｍｇ １００ccの混合溶媒中のユ−ドライト コ−ティング組成 ユ−ドライト ＲＳ１００ １．２０ｇ ユ−ドライト ＲＬ１００ ４．８０ｇ ジエチルフタレイト ０．３０ｇ 無水アセトン ５０ｍｌ イソプロピルアルコ−ル ５０ｍｌ
際に、以下に具体的に報告する。 例１ 錠 剤 ＧＨＢＮａ １０００ｍｇ エチルセルロ−スＢＤＨ ２２ｃｐｓ ５０ｍｇ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ １５０ｍｇ タルク ６０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １８ｍｇ 計 １２７８ｍｇ １００ccの混合溶媒中のユ−ドライト コ−ティング組成 ユ−ドライト ＲＳ１００ １．２０ｇ ユ−ドライト ＲＬ１００ ４．８０ｇ ジエチルフタレイト ０．３０ｇ 無水アセトン ５０ｍｌ イソプロピルアルコ−ル ５０ｍｌ
【００４４】製法 ２０ＫｇのＧＨＢＮａと３．０Ｋｇのメソセル（Ｍｅｔ
ｈｏｃｅｌ）Ｋ１００Ｍを適当な湿性粉砕器中で混合す
る。約１５分後、２０％のエチルセルロ−スＢＤＨの懸
濁液５Ｌにゆっくりと約１０分間かけ加える、それから
均等に湿式混合物を１６メッシュ（８１０ミクロン）で
強制的にふるいにかける、得られた顆粒は６０℃で約２
時間乾燥する。得られた生成物は、１．２Ｋｇのタルク
と３６０ｇのステアリン酸マグネシウムと一緒に約２０
分間混合する。得られた混合物は、直接それだけでも用
いることができる、若しくは、１．０ｇのＧＨＢＮａを
含む最終錠剤を得るために圧縮する。フィルムコ−ティ
ングは、２４．０ｇのユ−ドライト ＲＳ１００及び９
６．０ｇのユ−ドライト ＲＬ１００と６．０ｇジエチ
ルフタレイトをアセトンとイソプロピルアルコ−ルを
１：１に混合した２０００ｍｌ中で分散させ、調製す
る。得られた溶液又は懸濁液は、核重量の２.５乃至２
０％の重量からなるフィルムコ−ティング量の顆粒剤又
は錠剤を得るために、あらかじめ適当な噴霧器で顆粒剤
又は錠剤にフイルムする。
ｈｏｃｅｌ）Ｋ１００Ｍを適当な湿性粉砕器中で混合す
る。約１５分後、２０％のエチルセルロ−スＢＤＨの懸
濁液５Ｌにゆっくりと約１０分間かけ加える、それから
均等に湿式混合物を１６メッシュ（８１０ミクロン）で
強制的にふるいにかける、得られた顆粒は６０℃で約２
時間乾燥する。得られた生成物は、１．２Ｋｇのタルク
と３６０ｇのステアリン酸マグネシウムと一緒に約２０
分間混合する。得られた混合物は、直接それだけでも用
いることができる、若しくは、１．０ｇのＧＨＢＮａを
含む最終錠剤を得るために圧縮する。フィルムコ−ティ
ングは、２４．０ｇのユ−ドライト ＲＳ１００及び９
６．０ｇのユ−ドライト ＲＬ１００と６．０ｇジエチ
ルフタレイトをアセトンとイソプロピルアルコ−ルを
１：１に混合した２０００ｍｌ中で分散させ、調製す
る。得られた溶液又は懸濁液は、核重量の２.５乃至２
０％の重量からなるフィルムコ−ティング量の顆粒剤又
は錠剤を得るために、あらかじめ適当な噴霧器で顆粒剤
又は錠剤にフイルムする。
【００４５】例 ２ 錠 剤 ＧＨＢＮａ １０００ｍｇ エチルセルロ−スＢＤＨ ２２ｃｐｓ ７０ｍｇ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ １６０ｍｇ タルク ２５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １５ｍｇ コロイドシリカ ７ｍｇ 計 １２７７ｍｇ １００ｃｃの混合溶媒中のユ−ドライト コ−ティング組成 ユ−ドライト ＲＳ１００ １．２０ｇ ユ−ドライト ＲＬ１００ ４．８０ｇ ジエチルフタレイト ０．３０ｇ 無水アセトン ５０ｍｌ イソプロピルアルコ−ル ５０ｍｌ
【００４６】製法 ２０ＫｇのＧＨＢＮａと３．２Ｋｇのメソセル（Ｍｅｔ
ｈｏｃｅｌ）Ｋ１００Ｍを適当な湿性粉砕器中で混合す
る。約１５分後、エチルアルコ−ル中の２０％エチルセ
ルロ−スＢＤＨの懸濁液５Ｌにゆっくりと約１０分間か
け加える、それから均等に湿式混合物を１６メッシュ
（８１０ミクロン）で強制的にふるいにかける、そし
て、６０℃で約２時間乾燥すると顆粒剤が得られる。得
られた生成物（約２４．６Ｋｇ）は、０．５Ｋｇのタル
ク、３００ｇのステアリン酸マグネシウムと１４０ｇの
コロイドシリカで約２０分混合する。得られた混合物
は、直接それだけでも用いることができる。もしくは、
１．０ｇのＧＨＢＮａを含む最終錠剤を得るために圧縮
する。フィルムコーティングは、前述の例で記載したと
おりに調製する。現在、販売されている水溶液で調合さ
れている水薬では、ＧＨＢＮａは急速に吸収され、試験
管内での時間内溶解評価試験の間中に、有効物質の１０
０％の瞬時の放出が見られる。生体内では、即時放出能
を持つ薬剤を服用したならば、ＧＨＢＮａは急速に吸収
され、図１及び表１で報告する結果を示す。表１は、８
人の健常被検者に異なる量を服用後のＧＨＢの平均薬物
速度のパラメ−タである。
ｈｏｃｅｌ）Ｋ１００Ｍを適当な湿性粉砕器中で混合す
る。約１５分後、エチルアルコ−ル中の２０％エチルセ
ルロ−スＢＤＨの懸濁液５Ｌにゆっくりと約１０分間か
け加える、それから均等に湿式混合物を１６メッシュ
（８１０ミクロン）で強制的にふるいにかける、そし
て、６０℃で約２時間乾燥すると顆粒剤が得られる。得
られた生成物（約２４．６Ｋｇ）は、０．５Ｋｇのタル
ク、３００ｇのステアリン酸マグネシウムと１４０ｇの
コロイドシリカで約２０分混合する。得られた混合物
は、直接それだけでも用いることができる。もしくは、
１．０ｇのＧＨＢＮａを含む最終錠剤を得るために圧縮
する。フィルムコーティングは、前述の例で記載したと
おりに調製する。現在、販売されている水溶液で調合さ
れている水薬では、ＧＨＢＮａは急速に吸収され、試験
管内での時間内溶解評価試験の間中に、有効物質の１０
０％の瞬時の放出が見られる。生体内では、即時放出能
を持つ薬剤を服用したならば、ＧＨＢＮａは急速に吸収
され、図１及び表１で報告する結果を示す。表１は、８
人の健常被検者に異なる量を服用後のＧＨＢの平均薬物
速度のパラメ−タである。
【００４７】
【表１】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− パラメ−タ 用量（ｍｇ／ｋｇ） −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 12.5 25 50 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− AUC(μg/ml min) 905(443) 1271(560)a** 1565(548)a** CL0(ml min-1kg-1) 14(6) 9(4)* 7(3)** MRT(min) 45(10) 53(9)** 70(12)** t1/2z(min) 20(2) 22(3)** 23(3)* Cmax(μg/ml) 23(9) 23(11)a 20(7)a* tmax(min) 25(20-30)b 30(20-45)b* 45(30-60)b** fu 0.99(0.03)c −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− a：１２.５ｍｇ／ｋｇで標準化した値 b：平均値（幅） c：２５μｇ／ｍｌ の濃度の分離で決定した値
【００４８】１２.５ｍｇ／ｋｇ量で治療した集団から
得た値との関係で、＊は危険率５％以下、＊＊は危険率
１％以下を示す。ＡＵＣは血中薬物濃度下面積、ＣＬ0
は経口クリアランス、ＭＲＴは平均滞留時間、ｔ1/2ｚ
は最終半減時間、ｃmaxは血中ピ−クに対応する時間、
ｔmaxはピ−クの吸収時間、ｆuは非結合薬の分画であ
る。
得た値との関係で、＊は危険率５％以下、＊＊は危険率
１％以下を示す。ＡＵＣは血中薬物濃度下面積、ＣＬ0
は経口クリアランス、ＭＲＴは平均滞留時間、ｔ1/2ｚ
は最終半減時間、ｃmaxは血中ピ−クに対応する時間、
ｔmaxはピ−クの吸収時間、ｆuは非結合薬の分画であ
る。
【００４９】時間ごとに段階的に放出する固形薬剤は、
試験管内でその状態が急激に変化し、放出をかなり遅延
させる、生体内の転換は十分に全体的な用量を減少さ
せ、一日の服用回数を減少させる、それ故に治療におい
て患者の協力を得ることができる。
試験管内でその状態が急激に変化し、放出をかなり遅延
させる、生体内の転換は十分に全体的な用量を減少さ
せ、一日の服用回数を減少させる、それ故に治療におい
て患者の協力を得ることができる。
【００５０】生体内の評価試験は、ヨ−ロッパ薬局方２
°ｅｄ．又はＵＰＳ ＸＸＩＩ ｅｄ．（パドルテスト
（paddle test））に記述された器具を用い、矛盾しな
い溶解テストで行なわれる。
°ｅｄ．又はＵＰＳ ＸＸＩＩ ｅｄ．（パドルテスト
（paddle test））に記述された器具を用い、矛盾しな
い溶解テストで行なわれる。
【００５１】投薬量は、１、２、３、４、６及び８時間
後の時間内で評価し、溶解した溶質の量を知るために１
Ｎ塩酸が用いられる。
後の時間内で評価し、溶解した溶質の量を知るために１
Ｎ塩酸が用いられる。
【００５２】操作状態 溶媒：蒸留水９００ｍｌ 温度：３７℃ １分間の回転数（ｒｐｍ）：１１０ 滴定剤：１Ｎ塩酸
【００５３】例で報告されている固体製剤による抑制効
果は明白である。コ−ティングなしの例２で報告した過
程の核錠剤では、時間内の放出の延長という抑制効果が
すでに認められた。以下のデ−タが得られた（全錠剤含
量に対するＧＨＢＮａの比率で表現している）。
果は明白である。コ−ティングなしの例２で報告した過
程の核錠剤では、時間内の放出の延長という抑制効果が
すでに認められた。以下のデ−タが得られた（全錠剤含
量に対するＧＨＢＮａの比率で表現している）。
【００５４】
【表２】 １時間 ５１．２％ ２時間 ６９．１％ ３時間 ７９．０％ ４時間 ８５．５％ ６時間 ９３．３％ ８時間 ９７．２％
【００５５】対応する溶解状態は図２に報告した。
【００５６】ユ−ドライト混合物によるフィルム及び抑
制コ−ティングとこれらの製剤の結合は、上記例で報告
したよりも時間内のＧＨＢＮａの放出をさらに延長させ
た。
制コ−ティングとこれらの製剤の結合は、上記例で報告
したよりも時間内のＧＨＢＮａの放出をさらに延長させ
た。
【００５７】３.７％、４.５％、８.２％のフィルムマ
トリックスを用いた各々対応した三種類の化合物から得
られた分析デ−タを表３に報告する。
トリックスを用いた各々対応した三種類の化合物から得
られた分析デ−タを表３に報告する。
【００５８】
【表３】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ３.７％ ４.５％ ８.２％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− １時間 ３５．１ ２９．７ １６．０ ２時間 ５７．４ ５２．９ ３８．３ ３時間 ７０．１ ６５．１ ５７．１ ４時間 ７７．１ ７３．６ ６７．１ ６時間 ８８．２ ８８．２ ８２．６ ８時間 ９２．２ ９３．１ ９１．８
【００５９】対応する溶解状態は図３に報告した。
【００６０】上述の顆粒剤又は錠剤とユ−ドライトに基
づくフィルタ−マトリックスの適当な結合は、試験管内
のＧＨＢＮａの放出を十分に減少させることを発見し
た。このことは、市場において入手可能な製剤の１００
％有効成分放出を上回り、製剤は、有効成分の放出を最
初の１時間後には約１／４に減少させ、９０％の放出に
達するのに８時間を必要とした。
づくフィルタ−マトリックスの適当な結合は、試験管内
のＧＨＢＮａの放出を十分に減少させることを発見し
た。このことは、市場において入手可能な製剤の１００
％有効成分放出を上回り、製剤は、有効成分の放出を最
初の１時間後には約１／４に減少させ、９０％の放出に
達するのに８時間を必要とした。
【００６１】結果として、一日に３乃至４回であったＧ
ＨＢＮａの服用を、一日に２回よりも多くない服用に制
限することができ、副作用の減少を伴った薬量学的に多
大な利益を得ることができる。実際に、副作用の減少を
保証するということは、服用量が同じ量で血しょう中の
ＧＨＢＮａの濃度のより長い延長、即ちこの種類の有効
成分の放出をより低くすることで可能となる。
ＨＢＮａの服用を、一日に２回よりも多くない服用に制
限することができ、副作用の減少を伴った薬量学的に多
大な利益を得ることができる。実際に、副作用の減少を
保証するということは、服用量が同じ量で血しょう中の
ＧＨＢＮａの濃度のより長い延長、即ちこの種類の有効
成分の放出をより低くすることで可能となる。
【００６２】臨床試験 例１と例２で各々報告されている２つの製剤を、あらか
じめ二つのグル−プに分けた１２人の健常被験者に、一
日の錠剤量を服用させ、生体内で実験した。両製剤とも
フィルムマトリックスは重量で８.２％を含有してい
る。例２の薬化学組成物に対応するのはＲＥＴ−４で示
され、例１の薬化学組成物に対応するのはＲＥＴ−５で
示される。血中ＧＨＢは、ガスクロマトグラフーの血し
ょう測定で実施された。
じめ二つのグル−プに分けた１２人の健常被験者に、一
日の錠剤量を服用させ、生体内で実験した。両製剤とも
フィルムマトリックスは重量で８.２％を含有してい
る。例２の薬化学組成物に対応するのはＲＥＴ−４で示
され、例１の薬化学組成物に対応するのはＲＥＴ−５で
示される。血中ＧＨＢは、ガスクロマトグラフーの血し
ょう測定で実施された。
【００６３】血液試料は以下に示す時間で、被験者から
採取した。 第１試料：服用から３０分乃至４５分後 第２試料：服用から６０分乃至７５分後 第３試料：服用から１２０分後 第４試料：服用から２４０分後 第５試料：服用から３６０分後 第６試料：服用から４８０分後 第７試料：服用から７２０分後 表４及び表５のデータが得られた。
採取した。 第１試料：服用から３０分乃至４５分後 第２試料：服用から６０分乃至７５分後 第３試料：服用から１２０分後 第４試料：服用から２４０分後 第５試料：服用から３６０分後 第６試料：服用から４８０分後 第７試料：服用から７２０分後 表４及び表５のデータが得られた。
【００６４】
【表４】 ＲＥＴ−４製剤（ｍｃｇ／ｍｌ） 時間 項目 （ｍｉｎ） Ａ Ｂ Ｃ Ｄ Ｅ Ｆ 平均 標準偏差 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 30 1.0 1.1 − − − − 1.1 − 45 − − 5.8 4.9 3.9 4.5 4.8 0.8 60 4.8 5.1 − − − − 4.95 − 75 − − 6.7 6.2 5.3 5.6 5.96 0.6 120 7.3 6.2 7.8 6.8 6.3 6.4 6.8 0.6 240 5.7 5.0 3.5 4.2 6.0 2.5 4.5 1.3 360 2.4 2.3 2.5 2.1 2.7 2.0 2.3 0.3 480 1.1 1.4 2.0 0.9 1.3 1.0 1.3 0.4 720 0.8 0.7 0.5 0.7 0.7 0.8 0.7 0.1
【００６５】
【表５】 ＲＥＴ−５製剤（ｍｃｇ／ｍｌ） 時間 項目 （ｍｉｎ） Ｇ Ｈ Ｌ Ｍ Ｎ Ｐ 平均 標準偏差 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 30 7.5 4.8 6.0 4.8 5.2 4.8 5.5 1.1 60 12.8 13.7 12.6 11.7 12.2 9.9 12.1 1.3 120 9.1 8.8 7.3 7.7 6.9 8.0 8.0 0.8 240 2.6 2.0 2.4 2.0 2.0 3.1 2.3 0.4 360 1.0 0.7 1.0 0.7 1.1 1.8 1.0 0.4 480 0.3 0 − 0.2 0 0.4 0.2 0.2 720 0 0 0 0 0 0 0 0
【００６６】図４は、上記制御放出能を有する薬化学組
成物１若しくは２で得られた血中レベルの分値とｍｃｇ
／ｍｌとの関係を示したグラフである。図５は、放出が
制限されていない例としてアルコ−バシロップ（Alcove
r syrup）を対象としたこれら薬化学組成物の血中濃度
のグラフである。
成物１若しくは２で得られた血中レベルの分値とｍｃｇ
／ｍｌとの関係を示したグラフである。図５は、放出が
制限されていない例としてアルコ−バシロップ（Alcove
r syrup）を対象としたこれら薬化学組成物の血中濃度
のグラフである。
【００６７】
【発明の効果】本発明に係る制御放出機能を有する薬化
学組成物は特に、アルコ−ル中毒、あへん様物質中毒、
ヘロイン中毒、食品又はニコチン中毒、うつ病状態や精
神不安定状態の治療に好適である。
学組成物は特に、アルコ−ル中毒、あへん様物質中毒、
ヘロイン中毒、食品又はニコチン中毒、うつ病状態や精
神不安定状態の治療に好適である。
【図１】図１はγ−ヒドロキシ酪酸１２．５ｍｇ／ｋｇ
（○）、２５ｍｇ／ｋｇ（●）、５０ｍｇ／ｋｇ（△）
の経口服用後の血しょう中平均濃度（ＳＤ）を片対数図
表で示した。内部図表は曲線の下方面積（ＡＵＣ：血中
薬物濃度下面積）とγ−ヒドロキシ酪酸量との関係を示
したものである。図中の点線は、直線速度に基づく一対
のＡＵＣと用量の結合デ−タのより低い値との間を評価
した関係を示したものである。
（○）、２５ｍｇ／ｋｇ（●）、５０ｍｇ／ｋｇ（△）
の経口服用後の血しょう中平均濃度（ＳＤ）を片対数図
表で示した。内部図表は曲線の下方面積（ＡＵＣ：血中
薬物濃度下面積）とγ−ヒドロキシ酪酸量との関係を示
したものである。図中の点線は、直線速度に基づく一対
のＡＵＣと用量の結合デ−タのより低い値との間を評価
した関係を示したものである。
【図２】図２は、フイルムコ−ティングしていない例２
（ＲＥＴ−４）の化合物の有効成分の放出と時間との関
係を示したものである。
（ＲＥＴ−４）の化合物の有効成分の放出と時間との関
係を示したものである。
【図３】図３は、３．７％フィルムコ−ティング
（□）、４．９％フィルムコ−ティング（◇）、８．２
％フィルムコ−ティング（△）をそれぞれ含有する例２
（ＲＥＴ−４）の化合物の有効成分の放出と時間との関
係を示したものである。
（□）、４．９％フィルムコ−ティング（◇）、８．２
％フィルムコ−ティング（△）をそれぞれ含有する例２
（ＲＥＴ−４）の化合物の有効成分の放出と時間との関
係を示したものである。
【図４】図４は、例１（ＲＥＴ−４、□）の化合物、例
２（ＲＥＴ−５、◇）の化合物におけるｍｃｇ／ｍｌあ
たりの血しょう中ガスクロマトグラフィ−量と時間との
関係を示したものである。
２（ＲＥＴ−５、◇）の化合物におけるｍｃｇ／ｍｌあ
たりの血しょう中ガスクロマトグラフィ−量と時間との
関係を示したものである。
【図５】図５は、ＲＥＴ−５（□）、ＲＥＴ−４
（◇）、アルコ−バ−シロップ（ALCOVER syrup △）の
ｍｃｇ／ｍｌあたりの血しょう中ガスクロマトグラフィ
−量と時間との関係を示したものである。
（◇）、アルコ−バ−シロップ（ALCOVER syrup △）の
ｍｃｇ／ｍｌあたりの血しょう中ガスクロマトグラフィ
−量と時間との関係を示したものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｑ ６２６Ｒ ６２６Ｓ 47/32 47/32 Ｄ 47/38 47/38 Ｂ Ｃ (72)発明者 ギウセッペ・テシトレ イタリア国、18038・サンレモ（プロバ ンス・オブ・インペリア）、ビア・ダン テ・アリギエリ、73 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/19 A61K 9/20 A61K 9/52 A61K 47/32 A61K 47/38 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (20)
- 【請求項１】 薬化学上許容される陽イオンを有するγ
−ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも一つを有効成分として
含有し、経口経路で服用可能な、制御放出能を有する薬
化学組成物であって、 （ａ）メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピル−メチ
ル−セルロース及びヒドロキシ−プロピル−セルロース
の中から選択されたセルロース化合物とエチルセルロー
スとの混合物を含むセルロースマトリックス中に分散し
た有効成分を含む顆粒剤又は錠剤の形状をもつ核と、 （ｂ）任意に選択される、置換第四級アルカリアンモニ
ウム基以外の同じタイプのアルコール又は低級アルコー
ルと結合したアクリル酸エステル及びメタアクリル酸エ
ステルの共重合体からなるフィルムコーティング又は外
部物質から核を保護するフィルムとを有する薬化学組成
物。 - 【請求項２】 アルコール中毒、あへん様物質中毒、ヘ
ロイン中毒、食品及びニコチン中毒の治療並びに欝病状
態及び精神不安定状態の治療に用いる請求項１記載の薬
化学組成物。 - 【請求項３】 前記γ−ヒドロキシ酪酸塩が、ナトリウ
ム、リチウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム
の塩からなる基集団から選択される請求項１記載の薬化
学組成物。 - 【請求項４】 前記核（ａ）の中に含有されるセルロー
スマトリックスが、前記有効成分に基づく重量で２．５
乃至７５％の間の量で存在し、エチルセルロースと他の
セルロース化合物との間の重量比が、５乃至５０％から
なる請求項１記載の薬化学組成物。 - 【請求項５】 前記フィルムコーティング（ｂ）の総量
が、前記核全体の重量の２．５乃至２０％の間の重量か
らなる請求項１記載の薬化学組成物。 - 【請求項６】 ２，０００乃至１，０００，０００ｃｐ
ｓの間の粘度を有し、少なくとも全顆粒の５０％が２０
乃至２００ミクロンの間の顆粒からなるヒドロキシ−プ
ロピル−メチルセルロースを含有する請求項４記載の薬
化学組成物。 - 【請求項７】 粒子度が５０乃至１５０ミクロンからな
り、粘度が１００，０００ｃｐｓを示すエチルセルロー
スを含有する請求項６記載の薬化学組成物。 - 【請求項８】 エチルセルロースが５乃至２００ｃｐｓ
の間の粘度を有する請求項１記載の薬化学組成物。 - 【請求項９】 エチルセルロースが２２ｃｐｓの平均粘
度を示す請求項１記載の薬化学組成物。 - 【請求項１０】 核（ａ）が、抗固着剤、適正な潤滑度
を与える潤滑剤、耐湿剤又はこれらの混合物から選択し
た他の賦形剤を含有する請求項１記載の薬化学組成物。 - 【請求項１１】 タルクが抗固着剤として用いられ、ス
テアリン酸マグネシウムが潤滑剤、コロイドシリカが耐
湿剤として用いられる請求項１０記載の薬化学組成物。 - 【請求項１２】 フィルムコーティング（ｂ）を形成す
る共重合体が、内側に、 の繰返し単位を示し、 Ｒ１はＨ又はメチル基、Ｒ２はメチル基又はエチル基、
Ｒ３はメチル基、Ｒ４は、 （＋） （−） −ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３Ｃｌ である請求項１に記載の薬化学組 成物。 - 【請求項１３】 前記塩化エチル−トリメチルアンモニ
ウム−メタクリレイトのモノマー単位の含量が、２乃至
１５％の間からなる請求項１２記載の薬化学組成物。 - 【請求項１４】 前記塩化エチル−トリメチルアンモニ
ウム−メタクリレイトのモノマー単位の含量が、５乃至
１０％の重量からなる請求項１３記載の薬化学組成物。 - 【請求項１５】 前記モノマー単位重量で５％を含む共
重合体と該モノマー単位重量で１０％を含む共重合体と
の混合物が、重量比で０．５：１０乃至１０：０．５の
間からなる共重合体が用いられる請求項１４記載の薬化
学組成物。 - 【請求項１６】 前記フィルムコーティングが、ヒドロ
キシ−プロピル−セルロース、ヒドロキシ−プロピル−
メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン及びポリオ
キシレングリコールの中から選択したポリマーからなる
請求項１記載の薬化学組成物。 - 【請求項１７】 薬化学上許容される陽イオンを有する
γ−ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも一つを有効成分とし
て含有し、経口経路で服用可能な制御放出能を有し、 （ａ）メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピル−メチ
ル−セルロース及びヒドロキシ−プロピル−セルロース
の中から選択したセルロース化合物とエチルセルロース
との混合物からなるセルロースマトリックス中に分散さ
れた有効成分を含む錠剤の形状をもつ核と、 （ｂ）任意に選択できる、置換第四級アルカリアンモニ
ウム基以外の同じタイプのアルコール又は低級アルコー
ルと結合したアクリル酸エステル及びメタアクリル酸エ
ステルの共重合体からなるフィルムコーティング又は外
部物質から核を保護するフィルムとを有する薬化学組成
物を調製するためのプロセスであって、 （イ）前記有効成分が、メチル−セルロース、ヒドロキ
シプロピル−メチルセルロース及びヒドロキシプロピル
セルロースの中から選択したセルロース化合物と任意の
割合のエチルセロースとのアルコール溶液中で溶解、懸
濁、分散を形成し、添加された残存エチルセルロースと
乾式混合し、該混合物が湿潤状態で粒状化され、さらに
得られた顆粒を乾燥して、セルロースマトリックス中に
分散された有効成分を含有する核（ａ）からなる粒子を
形成することにより制御放出能を有する薬化学組成物の
顆粒剤を得るステップと、 （ロ）前記ステップ（イ）の顆粒剤に、任意に抗固着
剤、潤滑剤や耐湿剤又はこれらの混合物から選択した賦
形剤を加え、圧縮することにより、セルロースマトリッ
クス中に分散された有効成分からなる核を含有する錠剤
を得るステップと、 （ハ）前記ステップ（ロ）からの錠剤に、一もしくは複
数のアルコール溶媒及び又は一もしくは複数のケトン溶
媒中で低級アルコール及び第四級アルキルアンモニウム
で置換したアルコールのアクリル酸エステル又はメタア
クリル酸エステルの共重合体を重量２乃至１０％の間で
含有する分散液を噴霧することによりフィルムコーティ
ングを施すステップと、 （ハ′）前記ステップ（ハ）の代わりに、前記ステップ
（ロ）からの錠剤に保護フィルムを施すステップとから
なる 薬化学組成物を調製するためのプロセス。 - 【請求項１８】 前記ステップ（イ）で用いられるアル
コール溶媒がエタノールであり、前記ステップ（ハ）の
分散液として用いられる溶媒が、イソプロパノールとア
セトンとの容積比１：１の混合液である請求項１７記載
のプロセス。 - 【請求項１９】 薬化学上許容される陽イオンを有する
γ−ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも一つを有効成分とし
て含有し、経口経路で服用可能な制御放出能を有し、 （ａ）メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピル−メチ
ル−セルロース及びヒドロキシ−プロピル−セルロース
の中から選択したセルロース化合物とエチルセルロース
との混合物からなるセルロースマトリックス中に分散さ
れた有効成分を含む顆粒剤の形状をもつ核と、 （ｂ）任意に選択できる、置換第四級アルカリアンモニ
ウム基以外の同じタイプのアルコール又は低級アルコー
ルと結合したアクリル酸エステル及びメタアクリル酸エ
ステルの共重合体からなるフィルムコーティング又は外
部物質から核を保護するフィルムとを有する薬化学組成
物を調製するためのプロセスであって、 （イ）前記有効成分が、メチル−セルロース、ヒドロキ
シプロピル−メチルセルロース及びヒドロキシプロピル
セルロースの中から選択したセルロース化合物と任意の
割合のエチルセロースとのアルコール溶液中で溶解、懸
濁、分散を形成し、添加された残存エチルセルロースと
乾式混合し、該混合物が湿潤状態で粒状化され、さらに
得られた顆粒を乾燥して、セルロースマトリックス中に
分散された有効成分を含有する核（ａ）からなる粒子を
形成することにより制御放出能を有する薬化学組成物の
顆粒剤を得るステップと、 （ロ）前記ステップ（イ）からの顆粒剤に、一もしくは
複数のアルコール溶媒及び又は一もしくは複数のケトン
溶媒中で低級アルコール及び第四級アルキルアンモニウ
ムで置換したアルコールのアクリル酸エステル又はメタ
アクリル酸エステルの共重合体を重量２乃至１０％の間
で含有する分散液を噴霧することによりフィルムコーテ
ィングを施すステップと、 （ロ′）前記ステップ（ロ）の代わりに、前記ステップ
（イ）からの顆粒剤に保護フィルムを施すステップとか
らなる 薬化学組成物を調製するためのプロセス。 - 【請求項２０】 前記ステップ（イ）で用いられるアル
コール溶媒がエタノールであり、前記ステップ（ロ）の
分散液として用いられる溶媒が、イソプロパノールとア
セトンとの容積比１：１の混合液である請求項１９記載
のプロセス。
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