KR20180132952A - 높은 벌크 밀도 및 양호한 유동성의 셀룰로스 유도체를 제조하는 방법 - Google Patents

높은 벌크 밀도 및 양호한 유동성의 셀룰로스 유도체를 제조하는 방법 Download PDF

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이폰 엠. 괴를라흐-도트
위르겐 헤르만스
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다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨
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Abstract

미립자 셀룰로스 유도체는, A) 습윤 셀룰로스 유도체의 총 중량을 기준으로 하여, 60 내지 95%의 수분 함량을 갖는 셀룰로스 유도체를 제공하는 단계; B) 상기 습윤 셀룰로스 유도체를 기체-주입 충격식 밀에서 분쇄 및 부분 건조시키는 단계; 및 C) 상기 분쇄 및 부분 건조된 셀룰로스 유도체를 상기 기체-주입 충격식 밀 외부에서 추가량의 건조 기체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 습윤 셀룰로스 유도체의 분쇄 및 건조 방법으로 수득된다. 수득된 미립자 셀룰로스 유도체는 높은 비다짐 벌크 밀도 및 우수한 유동성을 갖는다.

Description

높은 벌크 밀도 및 양호한 유동성의 셀룰로스 유도체를 제조하는 방법{PROCESS FOR PRODUCING CELLULOSE DERIVATIVES OF HIGH BULK DENSITY AND GOOD FLOWABILITY}
본 발명은, 미립자 셀룰로스 유도체의 제조방법에 관한 것이며, 또한 양호한 유동성 및 임의로 높은 개시 용해 온도(onset dissolution temperature)의 미립자 셀룰로스 유도체에 관한 것이다.
셀룰로스 유도체는 산업적으로 중요하며, 매우 다양한 기술 분야 및 다수의 상이한 최종 용도 적용분야, 예를 들어, 개인 위생 또는 약제 산업, 농업 분야, 및 건축 또는 오일 산업에서 사용된다. 이들의 제조, 특성들 및 적용분야는, 예를 들어, 문헌[참조: Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Edition, (1986), Volume A5, pages 461-488, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim or in "Methoden der organischen Chemie" (methods of organic chemistry), 4th Edition (1987), Volume E20, Makromolekulare Stoffe, Part Volume 3, pages 2048-2076, Georg Thieme Verlag, Stuttgart]에 기술되어 있다.
수용성 셀룰로스 유도체는 광범위한 용도가 밝혀져 있다. 이들 수용성 셀룰로스 유도체는 편리하게는 건조된 미립자 물질로서 공급되고, 이후 이러한 수용성 셀룰로스 유도체들의 목적하는 최종 용도를 위해 물에 용해된다. 불행하게도, 몇몇 수용성 셀룰로스 유도체는 물에 용해되기 어려운데, 그 이유는 물과 접촉하는 첫 입자들이 즉시 팽윤되고 서로 점착되어, 나머지 입자들이 수화되는 것을 차폐시키는 겔형 장벽을 형성하기 때문이다. 수용성 셀룰로스 유도체의 상술된 겔-차단 거동은 수성 시스템 중의 셀룰로스 에테르와 같은 미립자 수용성 셀룰로스 유도체의 용액을 포함하는 수용성 셀룰로스 유도체의 적용분야에서는 상당한 결점이 된다. 상기 겔 차단 거동은 "덩어리(lump)"의 형성으로서 가시화되는데, 이것은 완전한 용해를 위해 장시간이 요구된다. 이러한 겔 차단 거동 또는 덩어리의 형성을 극복하기 위해, 상기 셀룰로스 유도체를 통상적으로 약 80℃ 이상의 고온수에 분산시킨다. 진탕 동안, 상기 분산액은 냉각되고, 상기 셀룰로스 유도체의 용해가 발생한다. 특정 온도에서, 상기 셀룰로스 유도체는 용해되고 점성이 증가하기 시작한다. 상기 용해 거동을 기술하는 특성적 온도가 상기 개시 용해 온도이며, 이 온도에서 최대 용해 속도가 도달된다. 이러한 소위 고온수/냉수 용해 기법은, 셀룰로스 에테르와 같은 수용성 셀룰로스 유도체가 치환의 타입 및 정도에 따라 일반적으로 고온수에서는 불용성이고 냉수에서 가용성이라는 점을 이용한다. 불행하게도, 이러한 고온수/냉수 용해 기법은 상기 셀룰로스 유도체의 수용액을 제조해야 하는 경우에 매우 시간 소모적이다. 높은 개시 용해 온도를 갖는 수용성 셀룰로스 유도체를 제공하는 것은, 상기 셀룰로스 유도체를 물에 용해시키는 데에 상기 수용성 셀룰로스 유도체의 고온 분산액의 냉각이 더 적게 요구되기 때문에 매우 바람직할 것이다.
셀룰로스 유도체, 특히 수용성 셀룰로스 유도체의 또 다른 중요한 용도는 서방출 용량형(sustained release dosage form) 내의 부형제로서의 이들의 혼입이다. 서방출 용량형은 한정된 양의 화합물을 연장된 시간에 걸쳐 수성 환경에 방출시키도록 고안된다. 공지된 서방출 약제학적 용량형은 약제(medicament) 또는 비타민을 함유하고, 이의 방출 속도는 중합체성 매트릭스에 의해 제어된다. 서방출 약제학적 용량형은 단일 적용으로서 과잉투여 없이 장기간 지속되는 용량을 전달하는 방법을 제공하기 때문에 바람직하다. 미국 특허 제4,734,285호는, 고체 정제로부터의 활성 조성물의 방출은 미립자 크기화된 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 에테르 조성물을 상기 고체 정제에 부형제로서 사용함으로써 연장시킬 수 있다는 것을 기재한다. 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 에테르의 입자 크기는 매우 작아서, 상기 셀룰로스 에테르 입자들의 적어도 90중량%가 100 메쉬 스크린(149㎛ 메쉬 크기)을 통과하고, 바람직하게는 상기 셀룰로스 에테르 입자들의 적어도 97중량%가 140 메쉬 스크린(105㎛ 메쉬 크기)을 통과하여, 장시간 방출 프로파일을 달성한다. 이러한 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 에테르 입자들은 우수한 방출 프로파일을 정제에 제공하지만, 이러한 매우 작은 크기의 입자들은 불량한 유동 특성들을 갖는 것으로 공지되어 있다. 상기 셀룰로스 에테르 입자들의 불량한 유동성은 정제와 같은 용량형의 제조에서 문제를 초래할 수 있다. 이러한 문제에는 정제 중량 또는 정제 파쇄 강도에 대한 정제간(tablet-to-tablet)의 변동성 증가 뿐만 아니라 각각의 용량형에 혼입된 활성 성분의 양에 대한 변동성이 포함될 수 있다. 불량한 입자 유동은 또한 저장소(storage bin) 및 정제 프레스 공급 호퍼(tablet press feed hopper)와 같은 가공 장치에서의 분말층의 응고를 초래할 수 있다.
국제 특허출원 공보 WO 제2008/127794호는 미국 특허 제4,734,285호에 기재된 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 에테르의 불량한 유동성을 다룬다. WO 제2008/127794호에는 150 내지 800㎛의 평균 입자 직경 및 0.1 내지 0.35g/㎤의 비다짐 벌크 밀도(untapped bulk density)를 갖는 과립상 물질이 기재되어 있고, 상기 과립상 물질의 주요 성분은 셀룰로스 유도체이다. 상기 과립상 물질의 양호한 유동 및 양호한 압축성은 상기 활성 성분의 서방출의 재현가능한 동력학과 함께 정제간 물리적 특성들의 변동성이 작은 강한 경질 정제를 제공하기 때문에, 상기 과립상 물질은 서방출 용량형을 위한 유용한 부형제, 특히 직접 압착 공정에 사용하기에 유용한 부형제이다. 불행하게도, 상기 과립상 물질의 낮은 밀도는 상기 과립상 물질을 활성 성분과 함께 블렌딩할 때 몇몇 문제들을 야기할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 상기 과립상 물질의 낮은 밀도로 인해, 상기 블렌더의 과충전(이것은 상기 블렌더의 처리량을 감소시킨다)을 피하기 위해서는 통상적으로 블렌더 내의 과립상 물질과 활성 물질의 블렌드의 중량을 감소시켜야 한다. 또한, 제형업자들은 목표 정제 중량을 정제 다이에 충전시킬 수 있도록 과립상 물질과 활성 성분과의 블렌드를 예비-압착시킬 필요가 있을 수 있다.
따라서, 적절하게 높은 비다짐 벌크 밀도와 조합된 양호한 유동성을 갖는 셀룰로스 유도체를 제공하는 것이 매우 바람직할 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 미립자 형태의 셀룰로스 유도체들의 유동성 또는 개시 용해 온도를 증가시키는 방법을 발견하는 것이다. 본 발명의 우선되는 목적은 미립자 형태의 셀룰로스 유도체들의 유동성 및 개시 용해 온도를 증가시키는 방법을 발견하는 것이다. 본 발명의 또 다른 우선되는 목적은 미립자 형태의 셀룰로스 유도체들의 유동성 및/또는 개시 용해 온도를, 상기 미립자 셀룰로스 유도체들이 적절하게 높은 비다짐 벌크 밀도를 갖도록 하는 방식으로 증가시키는 방법을 밝혀내는 것이다.
놀랍게도, 미립자 형태의 셀룰로스 유도체들의 유동성 및/또는 개시 용해 온도는 습윤 셀룰로스 유도체의 분쇄 및 건조를 위한 신규한 방법에서 증가될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 특허 출원 GB 제2 262 527 A호; EP 제0 824 107 A2호; EP-B 제0 370 447호(미국 특허 제4,979,681호에 대응함); WO 제96/00748 A1호; EP 제1 127 895 A1호(US 제2001/034441호에 대응함) 및 EP 제0 954 536 A1호(미국 특허 제6,320,043호에 대응함)에 기술된 바와 같이, 습윤 셀룰로스 유도체들을 건조-분쇄하기 위한 몇몇 공정들이 당업계에 공지되어 있지만, 이들 참조문헌들 중의 어느 것도 미립자 형태의 셀룰로스 유도체들의 개시 용해 온도를 증가시키는 과제를 다루지 않았거나, 상기 셀룰로스 유도체들의 양호한 유동성의 증거를 제공하지 않았다.
개요
본 발명의 하나의 측면은, 습윤 셀룰로스 유도체를 분쇄 및 건조시킴으로써 미립자 셀룰로스 유도체를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은, A) 상기 습윤 셀룰로스 유도체의 총 중량을 기준으로 하여, 60 내지 95%의 수분 함량을 갖는 셀룰로스 유도체를 제공하는 단계; B) 상기 습윤 셀룰로스 유도체를 기체-주입 충격식 밀(gas-swept impact mill)에서 분쇄 및 부분 건조시키는 단계; 및 C) 상기 분쇄 및 부분 건조된 셀룰로스 유도체를 상기 충격식 밀의 외부에서 추가량의 건조 기체(drying gas)와 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 미립자 셀룰로스 유도체의 유동성 및/또는 개시 용해 온도를 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은, A) 상기 습윤 셀룰로스 유도체의 총 중량을 기준으로 하여, 60 내지 95%의 수분 함량을 갖는 셀룰로스 유도체를 제공하는 단계; B) 상기 습윤 셀룰로스 유도체를 기체-주입 충격식 밀에서 분쇄 및 부분 건조시키는 단계; 및 C) 상기 분쇄 및 부분 건조된 셀룰로스 유도체를 상기 기체-주입 충격식 밀의 외부에서 추가량의 건조 기체와 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 140㎛ 미만의 중간 등가 투영 원 직경(median EQPC: Equivalent Projected Circle Diameter), 적어도 0.40g/㎤의 비다짐 벌크 밀도 및 30 이하의 카르 지수(Carr Index)를 갖는 미립자 셀룰로스 유도체이다.
본 발명의 또 다른 측면은, a) 본 발명의 하나 이상의 셀룰로스 유도체, b) 하나 이상의 활성 성분, 및 c) 하나 이상의 임의의 보조제로부터 제조되는 용량형(dosage form)이다.
놀랍게도, 습윤 셀룰로스 유도체의 총 중량을 기준으로 하여, 60 내지 95%의 수분 함량을 갖는 습윤 셀룰로스 유도체를 기체-주입 충격식 밀에서 건조 및 분쇄시키고, 상기 기체-주입 충격식 밀에서의 건조-분쇄를, 상기 셀룰로스 유도체가 상기 기체-주입 충격식 밀 내에서 단지 부분적으로만 건조되고, 상기 건조가 상기 충격식 밀 외부에서의 기체 건조 단계에서 완결되는 경우에, 셀룰로스 유도체의 유동성 및/또는 개시 용해 온도가 개선될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
도 1은 미립자 셀룰로스 유도체의 개시 용해 온도를 측정하는 방법을 예시한다.
본 발명은, 습윤 셀룰로스 유도체를 건조 및 분쇄시킴으로써 미립자 셀룰로스 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 방법에 사용되는 셀룰로스 유도체는 일반적으로 용매, 바람직하게는 물에 가용성이거나 적어도 함침가능(soakable)하다. 이들은 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 디하이드록시프로필, 카복시메틸, 설포에틸, 소수성 장쇄 분지 및 비분지 알킬 그룹, 소수성 장쇄 분지 및 비분지 알킬 아릴 그룹 또는 아릴 알킬 그룹, 양이온성 그룹, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 락테이트, 니트레이트 또는 설페이트 타입의 치환체를 가질 수 있고, 이들 중 몇몇 그룹, 예를 들어, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 디하이드록시프로필 및 락테이트는 그래프트를 형성할 수 있다. 본 발명에 따른 셀룰로스들의 치환체들은 이들 그룹으로 제한되지 않는다.
셀룰로스 유도체의 예는 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 에틸 하이드록시에틸 셀룰로스(EHEC), 카복시메틸 셀룰로스, 카복시메틸 하이드록시에틸 셀룰로스(CMHEC), 하이드록시프로필 하이드록시에틸 셀룰로스(HPHEC), 메틸 셀룰로스(MC), 메틸 하이드록시프로필 셀룰로스(MHPC), 메틸 하이드록시에틸 셀룰로스(MHEC), 카복시메틸 셀룰로스(CMC), 소수성 개질된 하이드록시에틸 셀룰로스(hmHEC), 소수성 개질된 하이드록시프로필 셀룰로스(hmHPC), 소수성 개질된 에틸 하이드록시에틸 셀룰로스(hmEHEC), 소수성 개질된 카복시메틸 하이드록시에틸 셀룰로스(hmCMHEC), 소수성 개질된 하이드록시프로필 하이드록시에틸 셀룰로스(hmHPHEC), 소수성 개질된 메틸 셀룰로스(hmMC), 소수성 개질된 메틸 하이드록시프로필 셀룰로스(hmMHPC), 소수성 개질된 메틸 하이드록시에틸 셀룰로스(hmMHEC), 소수성 개질된 카복시메틸 메틸 셀룰로스(hmCMMC), 설포에틸 셀룰로스(SEC), 하이드록시에틸 설포에틸 셀룰로스(HESEC), 하이드록시프로필 설포에틸 셀룰로스(HPSEC), 메틸 하이드록시에틸 설포에틸셀룰로스(MHESEC), 메틸 하이드록시프로필 설포에틸 셀룰로스(MHPSEC), 하이드록시에틸 하이드록시프로필 설포에틸 셀룰로스(HEHPSEC), 카복시메틸 설포에틸 셀룰로스(CMSEC), 소수성 개질된 설포에틸 셀룰로스(hmSEC), 소수성 개질된 하이드록시에틸 설포에틸 셀룰로스(hmHESEC), 소수성 개질된 하이드록시프로필 설포에틸 셀룰로스(hmHPSEC) 또는 소수성 개질된 하이드록시에틸 하이드록시프로필 설포에틸 셀룰로스(hmHEHPSEC)이다.
바람직한 셀룰로스 유도체는 셀룰로스 에스테르 또는 셀룰로스 에테르이다. 바람직한 셀룰로스 에테르는 카복시메틸 셀룰로스와 같은 카복시-C1-C3-알킬 셀룰로스; 카복시메틸 하이드록시에틸 셀룰로스와 같은 카복시-C1-C3-알킬 하이드록시-C1-C3-알킬 셀룰로스; 메틸셀룰로스와 같은 C1-C3-알킬 셀룰로스; 하이드록시에틸 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 에틸 하이드록시에틸 셀룰로스와 같은 C1-C3-알킬 하이드록시-C1-3-알킬 셀룰로스; 하이드록시에틸 셀룰로스 또는 하이드록시프로필 셀룰로스와 같은 하이드록시-C1-3-알킬 셀룰로스; 하이드록시에틸 하이드록시프로필 셀룰로스와 같은 혼합된 하이드록시-C1-C3-알킬 셀룰로스, 또는 알콕시 하이드록시에틸 하이드록시프로필 셀룰로스이고, 상기 알콕시 그룹은 직쇄 또는 분지쇄이고, 2개 내지 8개의 탄소원자를 함유한다. 특히 바람직한 셀룰로스 유도체는 수중에서 열 응집점(thermal flocculation point)을 갖는 셀룰로스 에테르, 예를 들어, 메틸 셀룰로스, 메틸 하이드록시에틸 셀룰로스, 메틸 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스이다. 상기 셀룰로스 유도체들은 바람직하게는 수용성이고, 이것은 이들이 25℃ 및 1기압에서 증류수 100g 중 적어도 1g, 더욱 바람직하게는 적어도 2g, 가장 바람직하게는 적어도 5g의 수용해도를 갖는다는 것을 의미한다.
가장 바람직하게는, 상기 수용성 셀룰로스 에테르는 1.2 내지 2.2, 바람직하게는 1.5 내지 2.0의 메틸 치환도 DS메틸를 갖는 메틸셀룰로스; 또는 0.9 내지 2.2, 바람직하게는 1.1 내지 2.0의 DS메틸 및 0.02 내지 2.0, 바람직하게는 0.1 내지 1.2의 MS하이드록시프로필를 갖는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 또는 1.15 내지 2.3, 바람직하게는 1.15 내지 2.2의 DS메틸 및 0.03 내지 1.0, 바람직하게는 0.05 내지 0.9의 MS하이드록시에틸를 갖는 하이드록시에틸 메틸셀룰로스; 또는 1.2 내지 3.0, 바람직하게는 1.45 내지 2.2의 MS하이드록시에틸를 갖는 하이드록시에틸 셀룰로스이다. 상기 에테르 측 그룹들, 즉, DS메틸, MS하이드록시에틸 및 MS하이드록시프로필의 측정은 문헌[참조: K.L. Ketterer, W.E. Kester, D.L. Wiederrich, and J.A. Grover, Determination of Alkoxyl Substitution in Cellulose Ethers by Zeisel-Gas Chromatographie, Analytical Chemistry, Vol. 51, No. 13, Nov 1979, 2172-76]에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
상기 수용성 셀룰로스 에테르의 점도는 넓은 범위에 걸쳐 달라질 수 있다. 본 발명의 하나의 측면에서, 상기 셀룰로스 에테르의 점도는, 20℃ 및 2.55s-1의 전단 속도에서 콘 앤드 플레이트 지오메트리(cone and plate Geometry)(CP-60/2°)를 갖는 Haake RS600 유량계에서 20℃의 1.5중량% 수용액으로 측정시, 150mPaㆍs 초과, 바람직하게는 500 내지 200,000mPaㆍs, 더욱 바람직하게는 500 내지 100,000mPaㆍs, 가장 바람직하게는 1000 내지 80,000mPaㆍs, 특히 1000 내지 60,000mPaㆍs이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 셀룰로스 에테르의 점도는, ASTM D2363-79(2006년에 재승인됨)에 따라 20℃의 2중량% 수용액으로 측정시, 1.2 내지 200mPaㆍs, 바람직하게는 2 내지 100mPaㆍs, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 50mPaㆍs, 특히 3 내지 30mPaㆍs이다. 이러한 저점도 셀룰로스 에테르는 더 높은 점도의 셀룰로스 에테르를 부분 분해함으로써 공지된 방식으로 제조될 수 있다.
셀룰로스 유도체, 바람직하게는 셀룰로스 에테르 및 셀룰로스 에스테르의 제조는 당업계에 공지되어 있다. 통상적으로, 상기 제조 공정은 상기 셀룰로스를, 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물로 처리함으로써 활성화시키고, 이렇게 처리된 셀룰로스를 에테르화제 또는 에스테르화제와 같은 유도체화제와 반응시키고, 상기 셀룰로스 유도체를 세척하여 부산물들을 제거함을 포함한다. 상기 세척 단계 후, 상기 셀룰로스 유도체는, 습윤 셀룰로스 유도체의 총 중량을 기준으로 하여, 일반적으로 30 내지 60%, 통상적으로는 45 내지 55%의 수분 함량을 갖는다. 바람직한 세척액은 셀룰로스 유도체의 특정 타입에 좌우될 수 있지만, 바람직한 세척액은 일반적으로 물, 이소프로판올, 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 염수이다. 더욱 바람직한 세척액은 일반적으로 물 또는 염수이다. 셀룰로스 유도체는 일반적으로 20 내지 120℃, 바람직하게는 65 내지 95℃의 온도에서 세척된다. 상기 셀룰로스 유도체를 세척하고 상기 세척액으로부터 분리시킨 후, 용매-습윤, 바람직하게는 물-습윤 필터 케이크가 수득된다. 상기 습윤 셀룰로스 유도체는 통상적으로 습윤 과립, 습윤 덩어리 및/또는 습윤 페이스트의 형상으로 수득된다.
본 발명의 하나의 측면에 따르면, 상기 셀룰로스 유도체는, 셀룰로스 유도체를 이의 액체(예: 물) 중 현탁액으로부터 분리시키고, 이어서 본 발명의 방법을 수행함으로써 수득되었다. 상기 액체 중 입자의 현탁액은 상기 셀룰로스 유도체를 상술된 바와 같이 제조하고 세척함으로써 발생할 수 있다. 현탁액으로부터의 셀룰로스 유도체의 분리는 원심분리와 같은 공지된 방식으로 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 건조 셀룰로스 유도체 및 액체(예: 물)를 컴파운더(compounder)에서 목적하는 수분 함량으로 혼합할 수 있고, 이렇게 수득된 습윤 셀룰로스 유도체를 본 발명의 방법으로 후속적으로 처리한다. 상기 컴파운더는 바람직하게는 철저하고 강력한 혼합을 가능하게 한다. 유용한 컴파운더는, 예를 들어, 과립화기, 혼련기, 압출기, 프레스 또는 롤러 밀이고, 여기서 상기 셀룰로스 유도체와 액체와의 혼합물은 전단력 인가 및 컴파운딩(예: 트윈-스크류(twin-screw) 컴파운더)에 의해 균질화된다. 동회전 뿐만 아니라 역회전 기기가 적합하다. 트윈-스크류 컴파운더의 경우에서와 같이, 서로 깊게 맞물려서 상호 스트립핑 작용을 수행하는 2개의 수평 배열된 진탕기 블레이드를 갖는 이른바 분리형 트로프 혼련기(divided trough kneader)가 특히 적합하다. 적합한 싱글 샤프트(single-shaft) 연속식 혼련기는, 다중-파트, 가열 및 냉각가능한 혼합 실린더 및 편측 탑재형 블레이드 믹서로 이루어진, 모듈 구성의 고성능 혼합기인 이른바 Reflector® 컴파운더(제조사: Lipp, Germany)를 포함한다. 또한, 이른바 핀형 실린더 압출기(pinned cylinder extruder) 또는 Stiftconvert® 압출기(제조사: Berstorff, Germany)도 적합하다. 하우징에 삽입된 핀은 혼련된 물질이 샤프트와 함께 회전하는 것을 방지하기 위해 교대로 작용한다. 수평 조립으로 이른바 이중-블레이드 시그마 교반기들을 갖는 혼련기 믹서들(제조사: Fima, Germany)이 특히 적합하다. 상기 블레이드들은 상이한 속도로 작동하고, 이들의 회전 방향은 역전될 수 있다. 수직으로 배열된 믹서 샤프트를 갖는 교반 용기(제조사: Bayer AG)도 또한, 혼련된 물질이 교반기 샤프트와 함께 회전하는 것을 막기 위해 용기 벽 위에 적합한 유동 배플들이 탑재되고, 이러한 방식으로 상기 혼련된 물질에 강력한 혼합 작용이 부여된다면, 적합하다. 또한, 플래너터리 교반기 및 인라인 균질화기를 갖는 이중-벽 혼합 용기들도 적합하다.
본 발명의 공정 및 방법의 단계 A)에서, 습윤 폴리사카라이드 유도체의 총 중량을 기준으로 하여, 60 내지 95%의 수분 함량을 갖는 셀룰로스 유도체가 제공된다. 상기 수분 함량의 바람직한 하한은 각각 65%, 70% 및 75%이다. 상기 수분 함량의 바람직한 상한은 각각 92%, 90% 및 85%이다. 가장 바람직하게는, 상기 수분 함량은 75 내지 85%이다. 단계 B)의 분쇄 및 부분 건조 전에 상기 셀룰로스 유도체의 수분 함량을 제어하는 것은 중요하다. 단계 B) 전의 수분 함량이 60 내지 95% 범위 내에 있지 않은 경우, 이것은 상기 셀룰로스 유도체를 상기 기체-주입 충격식 밀에서 처리하기 전에 상기 범위로 조절된다. 상기 수분 함량은 ASTM 방법 D-2363-79(1989년에 재승인됨)에 의해 측정될 수 있다. 상기 수분 함량은 액체, 예를 들어, 물, 이소프로판올, 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 염수를 첨가함으로써 조절될 수 있다. 가장 바람직하게는, 물이 사용된다. 상기 수용성 셀룰로스 유도체에 첨가되는 액체의 양은 상기 셀룰로스 유도체가 이미 갖고 있는 수분 함량에 대해 조절되어야 한다.
건조-분쇄 전의 셀룰로스 유도체의 온도는 바람직하게는 5 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 7 내지 75℃, 가장 바람직하게는 10 내지 60℃ 범위로 제어 및 임의로 변화 또는 조절된다. 건조-분쇄 전에 물과 같은 액체가 상기 셀룰로스 유도체에 첨가되는 경우, 건조-분쇄 전의 셀룰로스 유도체의 온도는 바람직하게는 상기 첨가된 액체의 온도 및/또는 상기 컴파운더의 재킷 온도를 제어 및 임의로 변화 또는 조절함으로써 제어 및 임의로 변화 또는 조절된다.
60 내지 95%의 수분 함량을 갖는 셀룰로스 유도체는 통상적으로 습윤 과립, 습윤 덩어리 및/또는 습윤 페이스트의 형상이다. 단계 B)에서, 이것은 기체-주입 충격식 밀, 바람직하게는 공기-주입 충격식 밀에서 분쇄 및 부분 건조되는데, 여기서 상기 셀룰로스 유도체는 충격 및/또는 전단 응력을 받는다. 바람직한 기체-주입 충격식 밀은 Ultra Rotor 밀(Altenburger Maschinen Jaeckering, Germany) 또는 Turbofiner PLM 밀(PALLMANN Maschinenfabrik GmbH & Co. KG, Germany)이다. 기체 분급기 밀, 예를 들어, Hosokawa Alpine 공기 분급기 밀(ZPS Circoplex Hosokawa Micron Ltd., Cheshire, England)도 또한 유용한 기체-주입 충격식 밀이다. 건조는 통상적으로 고온 기체 및 기계적 에너지의 병용에 의해 달성된다. 고온 공기가 가장 흔히 사용되지만, 고온 질소 기체도 사용될 수 있다. 상기 고온 기체 및 상기 습윤 생성물 스트림은 일반적으로 별도의 유입구들을 통해 밀 내로 공급되는데, 통상적으로 고온 기체는 기저부로부터, 그리고 습윤 생성물은 상기 밀에 연결된 공급 스크류 시스템(feed screw system)을 통해 측면 도입구에서 공급된다. 유럽 특허 출원 EP 제0 954 536 A1호(미국 특허 제6,320,043호에 대응함) 및 EP 제1 127 910 A1호(미국 특허 제7,259,257호에 대응함)에 더욱 상세히 기술된 바와 같이, 용매의 과열된 증기, 예를 들어, 과열된 스팀 또는 스팀/불활성 기체 혼합물 또는 스팀/공기 혼합물도 또한 열-전달 기체 및 수송 기체로서 사용될 수 있다. 상기 건조-분쇄 장치의 원주 속도는 바람직하게는 35 내지 140m/s, 더욱 바람직하게는 70 내지 130m/s, 가장 바람직하게는 80 내지 120m/s 범위로 제어된다.
본 발명의 방법의 필수적 특징은, 당해 방법의 단계 B)에서 상기 습윤 셀룰로스 유도체를 분쇄하지만 단지 부분적으로만 건조시키고, 당해 방법의 단계 C)에서 상기 분쇄 및 부분 건조된 셀룰로스 유도체를 상기 기체-주입 충격식 밀 외부에서 추가량의 건조 기체와 접촉시킨다는 것이다. 바람직하게는, 단계 B)에서의 기체-주입 충격식 밀 내의 기체 유동과 단계 C)에서의 추가량의 건조 기체의 유동의 비, 즉 (단계 B에서의 기체 유동)/(단계 C에서의 추가 기체 유동)은 1:10 내지 8:1, 바람직하게는 1:5 내지 3:1, 더욱 바람직하게는 1:3 내지 2:1, 가장 바람직하게는 1:2 내지 1:1이다. 본원에서 사용되는 용어 "추가량의 건조 기체"는 상기 기체-주입 충격식 밀 내로 공급되지 않는 건조 기체를 의미한다. 당업자는 단계 B)에서 단지 부분적인 건조를 어떻게 달성할 것인지를 안다. 예를 들어, 주어진 공정 파라미터들(예를 들어, 기체 온도 및 습윤 셀룰로스 유도체의 수분 함량 및 온도)에서 상기 기체-주입 충격식 밀 내의 셀룰로스 유도체를 본질적으로 건조시키기 위해 필요한 기체 스트림을 결정할 수 있다. 단계 B)에서의 불완전한 건조는, 예를 들어, 상기 기체-주입 충격식 밀 내에서 상기 셀룰로스 유도체를 본질적으로 건조 생성물로 되도록 건조 및 분쇄시키는 데 필요한 기체의 양보다 더 적은 양의 기체를 즉, 분쇄 및 건조시키고자 하는 셀룰로스 유도체의 단위당 더 적은 양의 기체를 상기 기체-주입 충격식 밀 내로 공급함으로써 달성될 수 있다. 본 발명의 바람직한 측면에서, 상기 셀룰로스 유도체를 건조시키기 위해 사용되는 기체 스트림은 슬라이드 밸브를 통해 2개의 스트림으로 분할되고, 여기서 제1 기체 스트림은 상기 기체-주입 충격식 밀 내로 공급되고, 제2 기체 스트림은 상기 충격식 밀을 빠져나오는 분쇄 및 부분 건조된 셀룰로스 유도체와 접촉한다. 상기 제1 기체 스트림은, 상기 셀룰로스 유도체가 제2 기체 스트림과 접촉하기 전에 상기 분쇄 및 부분 건조된 셀룰로스 유도체로부터 부분적으로 또는 완전히 분리될 수 있지만, 바람직하게는 상기 셀룰로스 유도체는, 이것이 상기 제2 기체 스트림과 접촉할 때, 상기 기체-주입 충격식 밀로부터 빠져나오는 기체 스트림의 전량 또는 적어도 일부 중에 현탁된다. 당해 방법의 단계 B)의 하나의 측면에서, 상기 습윤 셀룰로스 유도체 및 기체는 셀룰로스 유도체의 건조 중량을 기준으로 하여, 52 내지 67㎥/㎏, 더욱 바람직하게는 55 내지 65㎥/㎏ 셀룰로스 유도체의 비율로 상기 기체-주입 충격식 밀 내로 공급된다. 당해 방법의 단계 C)의 하나의 측면에서, 상기 분쇄 및 부분 건조된 셀룰로스 유도체는 셀룰로스 유도체의 건조 중량을 기준으로 하여, 25 내지 150㎥/㎏, 더욱 바람직하게는 50 내지 100㎥/㎏ 셀룰로스 유도체의 비율로 상기 기체-주입 충격식 밀 외부에서 추가량의 건조 기체와 접촉한다. 바람직하게는, 고온 공기 또는 고온 질소 기체가 사용된다. 본 발명의 방법의 건조 단계 C)에서, 상기 셀룰로스 유도체의 수분 함량은 습윤 셀룰로스 유도체의 총 중량을 기준으로 하여, 통상적으로 1 내지 20%, 바람직하게는 1 내지 10%, 더욱 바람직하게는 1 내지 5%로 감소한다.
단계 C) 후, 상기 분쇄 및 건조된 셀룰로스 유도체는 통상적으로 아래에 기술되는 바와 같이 기체 분급 처리되는 것이 바람직하다. 미분된 고체 입자들은 바람직하게는 상기 건조-분쇄 장치의 다운-스트림에 배열된 분리기에서 기체 유동으로부터 분리된다. 상기 분리기는 바람직하게는 공기 분급과 같은 기체 분급을 수행하도록 고안된다. 이것은, 예를 들어, 사이클론과 같은 원심분리기, 또는 시프터(sifter)와 같은 여과 분리기일 수 있다. 달리, 상기 기체-주입 충격식 밀의 구성에 따라, 기체 분급은 상기 기체-주입 충격식 밀 내에서 이미 발생할 수 있다. 상기 수송 기체는 상기 기체-주입 충격식 밀 장치에 재순환될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조되는 미립자 셀룰로스 유도체는 일반적으로 적어도 0.40g/㎤, 바람직하게는 적어도 0.45g/㎤, 더욱 바람직하게는 심지어 적어도 0.48g/㎤의 비다짐 벌크 밀도를 갖는다. 일반적으로 0.55g/㎤ 이하, 또는 최적 조건하에서는 심지어 0.60g/㎤ 이하의 벌크 밀도가 달성된다. 본원에서 사용되는 벌크 밀도(BD)는 취하여진 물질의 겉보기 용적 대 질량 비(이른바, 비다짐 벌크 밀도), 및 또한 취하여진 물질의 다짐 용적 대 질량 비(이른바, 다짐 벌크 밀도)로서 정의된다. 이들 벌크 밀도를 측정하기 위한 유용한 절차는 문헌[참조: United States Pharmacopeia 24, Test 616 "Bulk Density and Tapped Density," United States Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville, Maryland, 1999]에 기술되 있다.
놀랍게도, 상술된 방법은 또한 미립자 셀룰로스 유도체의 유동성 및/또는 개시 용해 온도를 증가시키는 데 유용하다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 방법에 따라 제조되는 미립자 셀룰로스 유도체는 일반적으로 30 이하, 바람직하게는 28 이하, 더욱 바람직하게는 25 이하의 카르 지수를 갖는다. 일반적으로, 상기 카르 지수는 13 이상, 통상적으로는 15 이상, 더욱 통상적으로는 17 이상, 및 몇몇 경우 20 이상이다. 카르 지수 C는 분말의 압착성의 지표이다. 이것은 하기 수학식에 의해 산출된다.
C = 100 * (BD 다짐 - BD 비다짐) / BD 다짐
여기서, "BD 다짐"은 분말의 다짐 벌크 밀도이고, "BD 비다짐"은 분말의 비다짐 벌크 밀도이다. 상기 카르 지수는 약제 과학에서 분말의 유동성의 지표로서 빈번하게 사용된다. 30 초과의 카르 지수는 통상적으로 분말의 불량한 유동성의 지표이다.
본 발명의 방법에 따라 제조되는 미립자 셀룰로스 유도체는 일반적으로 적어도 61.5℃, 바람직하게는 적어도 62.5℃, 더욱 바람직하게는 적어도 63.0℃의 개시 용해 온도를 갖는다. 일반적으로 67℃ 이하, 또는 최적 조건하에서는 심지어 70℃ 이하의 개시 용해 온도가 달성된다. 개시 용해 온도는 HAAKE RS 1 점도계(Thermo Scientific, Karlsruhe, Germany)로 수중에서의 생성물의 점도 증가를 측정함으로써 결정할 수 있다. 이에 의하면, 생성물 혼합물의 온도는, 예를 들어, 80℃에서 출발하여 5℃에서 종결하는 1℃/분의 고정된 온도 프로파일에 따라 감소하여, 온도 함수로서의 토크 증가 곡선을 제공한다. 상기 점도 증가 곡선에서 가장 가파른 기울기를 나타내는 접선을 그린다. 이 접선과 온도 축과의 교차점을 "개시 용해 온도"라 부른다. 도 1은 미립자 셀룰로스 유도체의 개시 용해 온도를 측정하는 방법을 나타낸 그래프이다. 도 1에서, 개시 분말 용해 온도는 51℃이다.
또한, 본 발명의 방법은 특정한 크기 및 형상의 셀룰로스 유도체들을 제조하는 데 유용하다. 미립자 셀룰로스 유도체의 입자 크기 및 형상은 시료 영상들의 입자 크기 및 형상 분석을 병용하는 고속 영상 분석 방법에 의해 측정될 수 있다. 복합 분말들을 위한 영상 분석 방법은 문헌[참조: W. Witt, U. Kohler, J. List, Current Limits of Particle Size and Shape Analysis with High Speed Image Analysis, PARTEC 2007]에 기술되어 있다. 고속 영상 분석 시스템은 독일 클라우슈탈 젤러펠트 소재의 심파텍 게엠베하(Sympatec GmbH)로부터 동적 영상 분석(DIA) 시스템 QICPIC™로서 시판된다. 상기 고속 영상 분석 시스템은 특히 입자들의 하기 치수 파라미터들을 측정하는 데 유용하다:
EQPC: 입자의 EQPC는 당해 입자의 투영 면적과 동일한 면적을 갖는 원의 직경으로서 정의된다. 본 발명의 목적상, 중간 EQPC는 미립자 셀룰로스 유도체의 주어진 시료 내의 모든 입자들의 용적 분포 평균이다. 중간 EQPC는, 당해 입자 분포의 EQPC의 50%는 주어진 값(단위: ㎛)보다 더 작고 50%는 더 크다는 것을 의미한다.
LEFI: 입자 길이 LEFI는 당해 입자의 윤곽 내부의 입자의 말단들을 연결하는 최장 직접 경로로서 정의된다. "직접"은 루프 또는 분지가 없음을 의미한다. 본 발명의 목적상, 중간 LEFI는 미립자 셀룰로스 유도체의 주어진 시료 내의 모든 입자들의 용적 분포 평균이다. 중간 LEFI는 당해 입자 분포의 LEFI의 50%는 주어진 값(단위: ㎛)보다 더 작고 50%는 더 크다는 것을 의미한다.
본 발명의 방법에 따라 제조되는 미립자 셀룰로스 유도체는 일반적으로 140㎛ 미만, 바람직하게는 130㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 125㎛ 이하, 가장 바람직하게는 120㎛ 이하의 중간 등가 투영 원 직경(EQPC)을 갖는다. 상기 미립자 셀룰로스 유도체는 일반적으로 적어도 30㎛, 바람직하게는 적어도 35㎛, 더욱 바람직하게는 적어도 40㎛, 가장 바람직하게는 적어도 45㎛의 중간 EQPC를 갖는다. WO 제2008/127794호에는, 미국 캘리포니아주 소재의 베크만 쿨터, 인크.(Beckman Coulter, Inc.)로부터 시판되는 RapidVue 5X 영상 분석기를 사용하는, 적어도 150㎛의 평균 입자 직경을 갖는 과립상 물질이 기재되어 있다; 이것은 상기 동적 영상 분석(DIA) 시스템 QICPIC™을 사용하여 측정된 적어도 141㎛의 중간 EQPC에 상응한다.
본 발명의 방법에 따라 제조되는 미립자 셀룰로스 유도체는 일반적으로 60 내지 350㎛, 더욱 바람직하게는 63 내지 300㎛, 가장 바람직하게는 65 내지 270㎛의 중간 LEFI를 갖는다.
본 발명은 추가로, 140㎛ 미만, 바람직하게는 130㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 125㎛ 이하, 가장 바람직하게는 120㎛ 이하의 중간 등가 투영 원 직경(EQPC), 및 ii) 적어도 0.40g/㎤, 바람직하게는 적어도 0.45g/㎤, 더욱 바람직하게는 적어도 0.48g/㎤의 비다짐 벌크 밀도, 및 iii) 30 이하, 바람직하게는 28 이하, 더욱 바람직하게는 25 이하의 카르 지수를 갖는 미립자 셀룰로스 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 미립자 셀룰로스 유도체는 일반적으로 적어도 30㎛, 바람직하게는 적어도 35㎛, 더욱 바람직하게는 적어도 40㎛, 가장 바람직하게는 적어도 45㎛의 중간 EQPC 및/또는 0.60g/㎤ 이하, 통상적으로는 0.55g/㎤ 이하의 비다짐 벌크 밀도 및/또는 일반적으로 13 이상, 통상적으로는 15 이상, 더욱 통상적으로는 17 이상, 및 몇몇 경우 20 이상의 카르 지수를 갖는다.
본 발명의 방법에 따라 제조되는 미립자 셀룰로스 유도체 및 본 발명의 신규한 미립자 셀룰로스 유도체는 다양한 적용 분야, 예를 들어, 약제 적용 분야, 바람직하게는 셀룰로스 유도체 및 약제를 포함하는 액체 현탁액, 또는 경질 쉘 캡슐의 제조를 위한 상기 미립자 셀룰로스 유도체의 용액에서 유용하다.
기타 용도들 중에서도 특히, 상기 셀룰로스 유도체는 용량형을 위한 부형제, 특히 서방출 용량형을 위한 부형제로서 유용한데, 이는 이것이 연장된 시간에 걸쳐 상기 용량형으로부터의 활성 성분의 방출을 조절하는 기능을 갖는다는 것을 의미한다. 용어 "서방출"은 장기적 방출; 연장된 방출; 서방출; 데포(depot) 방출; 시간에 따른 방출(time release); 제어 방출; 변형된 방출(modified release) 또는 장기적 작용이라는 용어와 동의적으로 본원에 사용된다. "서방출"은 생물학적 활성 화합물들과 같은 활성 화합물들이 의도된 효과를 달성하도록 고안된 속도 및 지속 기간에 이용가능하도록 하는 접근법이다. 예를 들어, 경구 제어 방출 약물 전달 시스템은, 위장관 내에서의 약물의 방출을 조절하고, 이에 의해 해당 약물의 흡수 속도를 제어하여 목적하는 혈장 프로파일을 달성하는 장치 또는 용량형이다. 이들 용량형은 연장된 시간에 걸쳐 약물의 느린 연속적 방출을 통해, 변동이 감소된, 일정하거나 거의 일정한 혈장 약물 수준을 제공하도록 고안된다. 본 발명의 서방출 용량형에서, 상기 용량형으로부터의 활성 성분을 전부 방출시키는 데 일반적으로 0.75 내지 36시간, 더욱 바람직하게는 4 내지 30시간, 가장 바람직하게는 8 내지 24시간이 소요된다.
상술된 셀룰로스 유도체들은 다양한 기술 분야, 예를 들어, 개인 위생, 세탁물 관리 또는 농업 적용분야, 수 처리, 및 특히 사람 또는 동물 건강 관리 적용분야, 가장 특정하게는 약제 적용분야(여기서, 생물학적 활성 성분은 비타민, 허브 및 미네랄 보충물 및 약물 물질로부터 선택된다)에서 용량형, 특히 서방출 용량형을 위한 부형제로서 유용하다.
상술된 셀룰로스 유도체들은 이들을 용량형, 예를 들어, 약제학적 용량형 내의 부형제로서 매우 유용하게 하는 독특한 특징들의 조합을 갖는다. 상기 셀룰로스 유도체들은 양호한 유동 특성들을 갖는다. 이들은, 심지어 상당한 양의 첨가 용매 또는 열의 부재하에서도, 생물학적 활성 성분 및, 원하는 경우, 하나 이상의 임의의 보조제와 함께 효율적으로 블렌딩될 수 있다. 용량형을 제조하기 위해, 상술된 셀룰로스 유도체들 중의 하나 이상의 타입 및 활성 성분들 중의 하나 이상의 타입을 하나 이상의 임의의 보조제와 블렌딩할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 바람직하게는, 상기 블렌딩 공정은 대략 실온에서 수행된다.
상기 용량형의 의도된 최종 용도에 따라, 매우 다양한 활성 성분들이 유용하다. 활성 성분들은 당업계에 공지되어 있으며, 여러가지 중에서도 특히, 세탁물 관리 적용분야를 위한 세제 또는 계면활성제; 농업 적용분야에서 장시간에 걸쳐 생물활성제들을 방출시키도록 고안된 제형들 내의 비료, 제초제 또는 농약을 포함한다. 비타민, 허브 및 미네랄 보충물 및 약물과 같은 광범위한 생물학적 활성 성분들이 유용하다. 상기 생물학적 활성 성분에는 소수성, 친수성 및 양쪽성 화합물들이 포함된다. 상기 생물학적 활성 성분은, 예를 들어, 제한 없이, 염증, 통풍, 고콜레스테롤혈증, 미생물 감염, AIDS, 결핵, 진균 감염, 아메바 감염, 기생충 감염, 암, 장기 거부, 당뇨병, 심부전, 관절염, 천식, 통증, 울혈, 요로 감염, 질 감염, 발작 관련 장애, 우울증, 정신병, 경련, 당뇨병, 혈액 응고, 고혈압 및 출산 억제와 같은 징후들을 치료하는 데 사용될 수 있다. 약제학적 용량형 내에 부하되는 생물학적 활성 성분의 양은 상기 화합물의 약리학적 활성, 치료하고자 하는 징후, 목표 투여 용법, 예상하는 투여 방법, 최종 조성물의 완전성(integrity) 또는 안정성, 또는 기타 이러한 이유들에 따라 달라질 것이다.
상기 활성 성분의 양은 당해 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 일반적으로 적어도 0.5%, 바람직하게는 적어도 1%, 더욱 바람직하게는 적어도 5%, 가장 바람직하게는 적어도 10%이고, 당해 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 일반적으로 75% 이하, 바람직하게는 65% 이하, 더욱 바람직하게는 55% 이하, 가장 바람직하게는 45% 이하이다. 상기 활성 성분은 일반적으로 고체이고, 바람직하게는 1 내지 500㎛의 중간 입자 직경을 갖는다. 유용한 임의의 보조제들은 당업계에 공지되어 있으며, 일반적으로 하나 이상의 충전제, 안료, 착색제, 풍미제, 붕해제, 결합제, 가소제, 염, 산성 및 염기성 pH 조절제, 산화방지제 및/또는 윤활제와 같은 고체이다. 이러한 보조제의 예는 아카시아, 옥수수 전분, 구아 검, 감자 전분, 알긴산, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 락토스, 수크로스, 인산이칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 당류, 미네랄, 셀룰로스 분말 또는 셀룰로스 섬유이다. 임의의 보조제는 일반적으로 고체이고, 바람직하게는 1 내지 500㎛의 중간 입자 직경을 갖는다.
본 발명을 하기 실시예들에 의해 추가로 예시하며, 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 달리 지시가 없는 한, 모든 부 및 %는 중량 기준이다.
실시예 1 및 2, 및 비교 실시예 A 내지 F
가열 및 냉각 재킷을 갖는 시판의 연속식 컴파운더를 사용하여 건조 METHOCEL™ K100M 셀룰로스 에테르에 물을 가하였다. 상기 컴파운더 재킷에 -16℃ 내지 73℃의 유체가 공급되었다. 상기 컴파운더 재킷 내의 유체는 건조-분쇄 이전에 상기 셀룰로스 에테르의 온도를 조정하기 위해 사용되지만, 상기 셀룰로스 에테르의 온도는 별도로 측정되고, 통상적으로 상기 컴파운더 재킷 내의 유체의 온도에 도달하지 않는데, 그 이유는 상기 컴파운더 내의 셀룰로스 에테르와 혼합되는 물이 겨우 2 내지 11℃이기 때문이다.
실시예 1 및 2, 및 비교 실시예 A 내지 F의 셀룰로스 에테르는 더 다우 케미컬 컴퍼니(The Dow Chemical Company)로부터 시판되는 시판 재료 METHOCEL™ K100M 셀룰로스 에테르로서 제조되지만, 이것은 제조 후 분쇄되지 않고서 실시예 1 및 2, 및 비교 실시예 A 내지 F에서 사용되었다. METHOCEL™ K100M 셀룰로스 에테르는 22.0 내지 24.0%의 메톡실 그룹 및 9.5 내지 11.5%의 하이드록시프로필 그룹 치환도, 및 20℃의 2% 수용액으로 측정시, 75,000 내지 140,000mPaㆍs의 점도를 갖는다. 실시예 1 및 2, 및 비교 실시예 A 내지 F를 위한 컴파운더 내의 공급 원료로서 사용되는 METHOCEL™ K100M은 53℃의 개시 용해 온도를 가졌다.
습윤 셀룰로스 에테르의 총 중량을 기준으로 하여, 5% 미만의 수분 함량을 갖는 METHOCEL™ K100M을 상기 컴파운더에 30㎏/h의 공급 속도로 연속적으로 공급하였다. 2℃ 내지 11℃ 온도의 물을 30 내지 120.3㎏/h의 속도로 상기 컴파운더에 연속적으로 가하여 약 49.1 내지 81.8%의 수분 수준을 수득하였다. 상기 습윤 생성물을 수송 벨트를 통해 밀 공급 장치(Altenburger Maschinen Jaeckering GmbH, Hamm, Germany) 내로 연속적으로 수송하였다. 상기 용기 진탕기의 기저부 블레이드들은 상기 용기 기저부에 탑재된 단일 오거 스크류(augur screw) 내로 상기 페이스트를 압착시켰다. 상기 습윤 생성물은 제1 및 제2 분쇄 스테이지 사이에서, 천공 플레이트를 통해 Ultrarotor II "S" 충격식 밀(Altenburger Maschinen Jaeckering GmbH, Hamm, Germany)의 측면 내로 직접 유도되었다. 상기 밀은 7개의 분쇄 스테이지를 갖추고 있다. 기저부의 3개의 분쇄 스테이지들은 표준 분쇄 바(bar)들을 갖추고 있다. 터보-바(turbo-bar)들이 상부의 4개의 분쇄 스테이지들에 설치되어 있다. 12개의 블레이드들을 갖는 동회전 핑거 시프터 휠(finger sifter wheel)이 7번째 분쇄 스테이지의 상부에 설치되어 있다. 밀 재킷의 내부는 표준 Altenburger 파형 정지상 분쇄 플레이트를 갖는다.
상기 충격식 밀의 로터는 114m/s의 원주 속도로 작동되었다. 1362 내지 1437㎥/h의 전체 고온 기체 스트림이 천연 가스 버너를 통해 발생되었다. 실시예 1 및 2, 및 비교 실시예 D 및 F의 경우, 상기 전체 기체 스트림은 2개의 스트림으로 분할되었다. 주요 스트림은 상기 밀의 기저부 내에서 작동되었고; 2차 스트림은 상기 주요 스트림이 상기 밀을 빠져나온 후 상기 주요 스트림과 함께 합쳐져서, 상기 밀링된 생성물의 플래시 건조(flash drying)를 가능하게 하였다. 상기 주요 고온 기체 스트림(즉, 질소)는 585㎥/h 내지 1437㎥/h의 속도로 상기 밀의 기저부에 공급되었다. 상기 2차 고온 기체 스트림은 상기 전체 기체 스트림과 상기 주요 고온 기체 스트림(즉, 질소) 간의 차이로부터 기인한다. 사이클론은 건조된 생성물을 질소로부터 분리시키기 위해 사용되었다. 최종 생성물 수분은 1.3 내지 2.9중량% 미만이었다.
비교 실시예 G (CR)
22.6%의 메톡실 그룹 및 10.3%의 하이드록시프로폭실 그룹 치환도 및 114,700Paㆍs의 점도를 갖는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스가 비교 물질로서 사용된다. 이것은 대표적인 종래 기술의 제어 방출 등급 셀룰로스 에테르이며, CR 셀룰로스 에테르라 지칭된다. 제어 방출 등급 셀룰로스 에테르의 제조는 미국 특허 제4,734,285호에 기재되어 있다.
비교 실시예 H (DC)
22.7%의 메톡실 그룹 및 10.0%의 하이드록시프로폭실 그룹 치환도 및 103,300mPaㆍs의 점도를 갖는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스가 비교 물질로서 사용된다. 비교 실시예 H의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 WO 제2008/127794호에 기술된 바와 같은 과립화 공정에 의해 제조될 수 있다. 비교 실시예 H의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 "직접 압착(Direct Compression)"(DC) 셀룰로스 에테르라 지칭된다.
특성들의 측정
상기 셀룰로스 유도체의 개시 용해 온도는, 상기에 더욱 상세히 기술된 바와 같이, HAAKE RS 1 점도계로 수중에서의 생성물의 점도 증가를 측정함으로써 결정할 수 있었다.
미립자 형태의 셀룰로스 유도체의 다짐 및 비다짐 벌크 밀도는 일본 오사카 소재의 호소카와 마이크론(Hosokawa Micron)으로부터 입수가능한 Hosokawa Powder Characteristics Tester: Model PT-N을 사용하여 측정되었다.
상기 중간 LEFI 및 상기 중간 EQPC는 미립자 셀룰로스 유도체의 주어진 시료 내의 모든 입자들의 LEFI 및 EQPC의 용적 분포 평균이며, 이것은 영상 분석기(내부 직경 4mm의 건조 분산기 RODOS/L 및 건조 공급기 VIBRI/L 및 소프트웨어 WINDOX5, 버전 5.3.0 및 M7 렌즈를 갖는 고속 영상 분석기 센서 QICPIC, Sympatec, Germany)에 의해 측정되었다.
본 발명의 방법의 조건들 및 상기 제조된 미립자 셀룰로스 유도체의 특성들이 하기 표 1에 열거된다.
모든 실시예 및 비교 실시예에서 상기 셀룰로스 유도체는 셀룰로스 에테르(CE)이다.
Figure pat00001
표 1은, 비교 실시예 G 및 H의 공지된 셀룰로스 유도체들에 비해, 본 발명의 셀룰로스 유도체들의 개선된 유동성 및 더 높은 벌크 밀도를 예시한다.
표 1은 또한, 상기 셀룰로스 유도체들이 본 발명의 방법에 따라 제조된 경우, 즉, 분쇄 및 건조 단계 전에 상기 셀룰로스 유도체의 수분 함량을 습윤 셀룰로스 유도체의 총 중량을 기준으로 하여, 60 내지 95%로 조절하고(실시예 1 및 2를 비교 실시예 D 및 F와 비교하라), 상기 습윤 셀룰로스 유도체를 기체-주입 충격식 밀에서 분쇄시키지만 단지 부분적으로 건조시키고, 상기 기체-주입 충격식 밀 외부에서 추가량의 건조 기체와 접촉시키는 경우(실시예 1 및 2를 비교 실시예 A 및 B와 비교하라), 개선된 유동성(더 낮은 카르 지수), 더 높은 벌크 밀도 및 더 높은 개시 용해 온도가 달성된다는 것을 예시한다. 그러나, 상기 셀룰로스 유도체의 수분 함량이 실질적으로 60% 미만인 경우, 상기 습윤 셀룰로스 유도체가 기체-주입 충격식 밀에서 분쇄되지만 단지 부분적으로 건조되고 상기 기체-주입 충격식 밀 외부에서 추가량의 건조 기체와 접촉할 때, 유동성은 별로 개선되지 않고(카르 지수가 별로 감소하지 않음), 개시 용해 온도는 현저하게 증가하지 않는다(비교 실시예 D 및 F를 비교 실시예 C 및 E와 비교하라). 비교 실시예 A 내지 F는 선행 기술이 아니다.

Claims (5)

140㎛ 미만의 중간 등가 투영 원 직경(EQPC), 적어도 0.40g/㎤의 비다짐 벌크 밀도 및 30 이하의 카르 지수를 갖는, 미립자 셀룰로스 유도체.
제1항에 있어서, 25 이하의 카르 지수를 갖는, 미립자 셀룰로스 유도체.
제1항에 있어서, 60 내지 350㎛의 중간 입자 길이를 갖는, 미립자 셀룰로스 유도체.
제1항에 있어서, 적어도 61.5℃의 개시 용해 온도를 갖는, 미립자 셀룰로스 유도체.
a) 하나 이상의 제1항의 셀룰로스 유도체,
b) 하나 이상의 활성 성분, 및
c) 하나 이상의 임의의 보조제
로부터 제조되는 용량형(dosage form).
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