PL176211B1

PL176211B1 - Środek farmaceutyczny w postaci powlekanego granulatu lub powlekanej tabletki do kontrolowanego uwalniania substancji czynnej i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego w postaci powlekanego granulatu lub powlekanej tabletki do kontrolowanego uwalniania substancji czynnej

Info

Publication number: PL176211B1
Application number: PL94304389A
Authority: PL
Inventors: Ubaldo Conte; Manna Aldo La; Giuseppe Tessitore
Original assignee: Ct Lab Farm Srl
Priority date: 1993-07-22
Filing date: 1994-07-21
Publication date: 1999-05-31
Also published as: EP0635265A1; ITMI931631A1; JPH0753365A; HU9402077D0; DE69422861D1; US5594030A; ITMI931631A0; PL304389A1; HUT75150A; IT1266565B1; EP0635265B1; DE69422861T2; ATE189384T1; RU2140266C1; JP2930875B2; RU94026104A

Abstract

i leków , zaw ierajacy ja k o sk lad n ik ak ty w n y c o n ajm niej je d n a sól kw asu ?-h y d ro k sy m aslo w eg o zaw iera ja c a farm aceu ty czn ie d o p u szczaln y k a tio n , z n a m ie n n y tym, ze sk la d a sie z a) ja d r a w po staci g ran u lek lu b tab letek zaw ierajaceg o od 2,5 d o 7 5 % w agow ych sk lad n ik a a k ty w n eg o z d y sp erg o w an e g o w celu lo zo w ej m atry cy z lo z onej z m ieszan in y ety lo celu lo zy i h y d ro k sy p ro p y lo m ety lo celu lo zy o lepkosci 100 Pa s, przy czym sto su n ek w ag o w y e ty lo celu lo zy d o h y d ro k sy p ro p y lo m e ty lo c e lu lo - zy m iesci sie w zak resie o d 5 d o 5 0 % w a g o w y ch , b) pow loki w arstw o w ej w ilosci od 2,5 d o 2 0 % w agow ych liczo n y ch n a c a la w age ja d ra , sk lad ajacej sie z m ieszan in y k o p o lim e ró w n iero z p u szc z a ln y ch w w odzie e stró w kw asu a k ry lo w eg o lub m etak ry lo w eg o zaw ierajacych p o w tarzajace sie je d n o stk i o w zo rze 1 oraz o w zo rze 2, w k tó ry ch R 1 o z n a cz a w o d ó r lub m e - tyl, R 2 o zn acza m etyl lub ety l, R 3 o z n acza m ety l, R 4 o znacza grupe o w zorze 3, przy czym pierw szy kopolim er zaw iera 5% drugiej pow tarzajacej s ie jedn o stk i m ono- m erycznej a drugi kopolim er zaw iera 10% drugiej pow tarzajacej s ie jednostki m onom erycznej. 9. S p o só b w y tw arzan ia sro d k a farm aceu ty czn eg o w po staci p o w lek an eg o gran u latu lu b po w lek an ej tab letk i d o k o n tro lo w a n e g o u w a ln ia n ia substancji czy n n ej, p o d aw an y w sp o só b d o u stn y do leczen ia alko h o lizm u , u zalezn ien ia od substancji ty p u o p iu m , narkom anii h ero in o w ej, nalogu je d z e n ia i p alen ia, a takze leczenia stan ó w depresji 1 lek ó w , z a w ierajacy ja k o skladnik ak ty w n y co n ajm niej je d n a sól kw asu ?-h y d ro k sy m aslo w eg o z a w iera ja c a farm ac e u ty c zn ie d o p u sz - czalny katio n , znam ienny tym, ze w p rzy p ad k u w y tw arzan ia g ran u latu lub tabletki sk lad ajacej sie z a )ja d ra w postaci g ran u lek lub tab letek z aw ierajaceg o o d 2,5 do 7 5 % w agow ych sk lad n ik a ak ty w n eg o zd y sp erg o w an eg o w celulozow ej m atry cy z lo zonej z m ieszan in y e ty lo celu lo zy i h y d ro k sy p ro p y lo m ety lo celu lo zy o lepkosci 100 Pa s, przy czym sto su n ek w agow y e ty lo celu lo zy d o h y d ro k sy p ro p y lo m e ty lo c e lu lo - zy m iesci sie w zak resie o d 5 d o 5 0 % w a g o w y ch , b ) od 2,5 d o 2 0 % w ag o w y ch liczonych n a c a la w a g e ja d ra p ow lo k i w arstw ow ej skladajacej sie z k o p o lim eró w n iero zp u szczaln y ch w w o d z ie e stró w kw asu akry lo w eg o lu b m etak ry lo w eg o z a w ierajaceg o p o w tarzajace sie jed n o stk i o w zorze 1 o raz o w zo rze 2, w których R 1 o z n acza w o d ó r lub m ety l, R 2 o z n a cz a m etyl lu b etyl, R 3 o zn acza m etyl, R 4 o zn acza g ru p e o w zo rze 3, przy czym p ierw szy k o p o lim er zaw iera 5 % drugiej p o w tarzajacej s ie jed n o stk i m o n o m e ry cz n e j, a drugi k o p o lim er za w iera 10% d ru g iej po w tarzajacej s ie jed n o stk i, o b ejm u je nastep u jace etapy i) m ieszan ia na su ch o sk lad n ik a a k ty w n eg o z h y d ro k sy p ro p y lo m e ty lo c e lu lo z a i ew en tu aln ie z c z e s c ia ety lo celu lo zy , a p o z o sta la c zesc e ty lo c e lu lo z y dodaje sie w postaci ro ztw o ru , zaw iesin y lub d y spersji w ro zp u szczaln ik u a lk o h o lo w y m , nastep n ie g ran u lo w an ia m ieszan in y n a m o k ro , su szen ia tak o trz y m an e g o g ra- nulatu z w y tw o rzen iem ja d ra (a) w postaci gran u l; ii) p raso w an ia g ran u latu z etap u i) e w en tu aln ie z dodanym i zaró b k am i w ybranym i spo sró d sro d k ó w p rzeciw p rzy w ieran iu , sro d k ó w n ad ajacy ch sm arow - nosc, sro d k ó w zab ezp ieczajacy ch przed w ilg o tn ien iem lub ich m ie sz an in , z w ytw orzeniem tabletek; iii) p o k ry w an ia g ran u latu z etap u (i) lub tab letek z etap u (ii) w a rstw a p o w lo k o w a p rzez n atry sk iw an ie dyspersji zaw ierajacej- od 2 do 10% w ag o w y ch m ieszan in y k o p o lim eró w estró w k w asu ak ry lo w eg o lub m etak ry lo w eg o zaw ierajacych w yzej o k reslo n e p o w ta rz a jac e s ie jednostki w k tórych R 1, R 2, R 3, R 4 m a ja w y zej p o d an e z n aczen ie przy czy m te kop o lim ery z a w iera ja o d p o w ied n io 5 i 10% w ag o w y ch dru g iej p o w tarzajacej s ie jed n o stk i, a k o p o lim ery w y ste p u ja w sto su n k u w agow ym m ied zy 0,5 10 a 10 0 ,5 , oraz m ieszan in e je d n e g o lub w iecej n iz je d n e g o ro zp u szczaln ik a a lk o h o lo w eg o i/lub je d n e g o lub w iecej niz je d n e g o ro zp u sz c z a ln ik a k eto n o w eg o PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny w postaci powlekanego granulatu lub powlekanej tabletki do kontrolowanego uwalniania substancji czynnej, podawany w sposób doustny, zawierający jako składnik aktywny co najmniej jedną sól kwasu γ-hydroksymanłowegu z farmaceutycznie dopuszczalnym kationem oraz sposób jego wytwarzania.

Środki te są przydatne w szczególności do leczenia alkoholizmu, uzależnienia od substancji typu opium, narkomanii heroinowej, nałogu jedzenia i palenia, a także leczenia stanów depresji i lęków.

W krajach uprzemysłowionych alkohol jest jedynym środkiem farmakologicznym związanym z społecznie akceptowaną intoksykacją, i poza nałogiem palenia alkoholizm jest najpoważniejszym problemem społecznym we wszystkich krajach uprzemysłowionych. Gdyby mierzyć jego wpływ liczbą wypadków, utratą produktywności, przestępczością, śmiertelnością i chorobami, koszt społeczny tego problemu jest nie do obliczenia. Nie da się także obliczyć kosztu zrujnowanych rodzin, utraconych żyć, strat społecznych i problemów ludzkich.

Nałóg alkoholu etylowego rozpoczyna się, gdy zużycie alkoholu przez jednostkę przekracza limit akceptowany przez kulturę, szkodzi jej zdrowiu lub wpływa na jej stosunki socjalne, Nałóg alkoholowy pojawia się na każdym poziomie; na najniższych alkohol jest pożądany lub konieczny zarównojako pokarm, jak i jako środek kontaktów społecznych. Na poziomie średnim nałóg alkoholowy występuje, gdy jednostka odczuwa konieczność picia, aby móc pracować lub uczestniczyć w życiu społecznym, i próbuje podwyższyć zużycie alkoholu w celu osiągnięcia tych celów. Obserwujemy znaczne uzależnienie alkoholowe, gdy jednostka pije więcej alkoholu,

176 211 niż na to pozwalają zwyczaje socjalne i kulturowe, pije w sytuacjach, w których nie piłaby normalnie i przyjmuje alkohol nawet z cieczy toksycznych, nie stosowanych zwykle jako napoje alkoholowe.

Pijąc wciąż alkohol jednostka wymaga niewielkiego, lecz ciągłego wzrostu progu koniecznego do zachowania pewnego poziomu alkoholu we krwi.

Ponadto zachodzi adaptacja fizjologiczna i psychologiczna, a alkoholik wydaje się być mniej zatruty i mniej dotknięty w “testach sprawności” przy pewnych stężeniach alkoholu we krwi w porównaniu z testami prowadzonymi na pacjentach nie będących nałogowcami.

Fizjologiczne uzależnienie od alkoholu i syndrom abstynencji występują, gdy obniży się spożycie alkoholu do wartości poniżej poziomu krytycznego. Szkody czynione jednostce przez nałóg alkoholowy mogąbyć ilościowo wyższe od szkód wywoływanych przez inne uzależnienia.

Alkohol zmienia uzdolnienia umysłowe i koordynację psychomotoryczną powodując osłabienie możliwości wykonywania pracy. Obniżenie uzdolnień umysłowych prowadzi do różnorodnych błędów w prowadzeniu interesów i utrudnia stosunki społeczne; świadoma kontrola zachowania zanika, prowadząc do ekshibicjonizmu i agresywności, ponadto uzależnienia alkoholowe sprzyja i prowadzi do poważnych zaburzeń fizycznych, także wynikających dalej, ze względu na zaniedbania w higienie i niewłaściwą dietę z brakami białek i soli mineralnych. Najpoważniejszą komplikacją związaną z alkoholizmem jest marskość.

Najszerzej stosowanym w terapii chronicznego alkoholizmu lekiem jest disulfiram (antabus). Terapia ta opiera się na fakcie, że pacjent traktowany disulfiramem odczuwa niemiłe, wykrywalne klinicznie symptomy przy przyjmowaniu alkoholu.

Disulfiram jako taki, chociaż nie jest obojętny, jest rzadko toksyczny przy podawaniu tylko w dawkach terapeutycznych. Jednak głębokiej zmianie ulega metabolizm alkoholu i przy podaniu zwierzęciu lub człowiekowi potraktowanemu uprzednio disulfiramem stężenie aldehydu octowego wzrasta pięć do dziesięciu razy szybciej niż u zwierzęcia lub człowieka potraktowanego tylko taką samą dawką alkoholu. Efektowi temu towarzyszą objawy znane jako “syndrom aldehydowy” lub “reakcja alkoholowa na disulfiram”. Obecnie uważa się powszechnie, że większość ostrych objawów obserwowanych przy łącznym spożywaniu alkoholu i disulfiramu można przypisać wzrostowi stężenia aldehydu octowego w ciele, ponieważ takie objawy obserwuje się także po dożylnej iniekcji aldehydu octowego.

Pacjenci potraktowani tą substancją odmawiają spożywania napojów alkoholowych, aby uniknąć toksycznych, a często śmiertelnych skutków akumulacji aldehydu octowego (Goodman & Gilman, Le basi farmacologiche della terapia, str. 408, 1982).

Na koniec trzeba powiedzieć, że disulfiram nie jest nieszkodliwy i może spowodować wysypki trądzikowe, alergiczne zapalenia skóry, pokrzywkę, znużenie, drżączkę, niepokój, obniżenie potencji seksualnej, zaburzenia żołądkowe lub trawienne. Ponadto będąc niespecyficznym inhibitorem enzymatycznym zmienia aktywność wszystkich enzymów mających grupę -Sh, aktywne miejsce powodujące w organizmie liczne szkody. Jednak skutki te są łagodne w porównaniu z reakcją, jaka może wystąpić po spożyciu bardzo niewielkiej ilości alkoholu u osoby potraktowanej disulfiramem. Jako skutek leczenia disulfiramem zachodziła depresja, zawał mięśnia sercowego, przypadki śmierci (F. Lodi, E. Marozzi, Tossicologia Forense e chimica tossicologica, str. 315,1982). Widać stąd, że disulfiram jako środek leczniczy kryje w sobie niebezpieczeństwa i powinien być podawany pod nadzorem lekarza.

Jak podano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4983632, sole kwasu 4-hydroksymasłowego wykazują nieoczekiwane właściwości zmniejszania pragnienia i uzależnienia alkoholowego u alkoholików.

Jak opisano w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP 6168045 złożonym 23 marca 1994, γ-hydroksymaślan sodu stosuje się w leczeniu stanów depresyjnych i lękowych.

W zgłoszeniu patentowym PCT nr ‘W093/00083 z 7 stycznia 1993 opisano taki sam aktywny sposób leczenia uzależnienia od substancji typu opium, narkomanii heroinowej, nałogujedzenia i palenia.

176 211

Jednak γ-hydroksymaślan sodu jest niewygodny, ponieważ jest szybko absorbowany przez mechanizmy żołądkowo-jelitowe z maksimum po około 30-45 minutach po podaniu, a czas jego półtrwania wynosi około 20-25 minut.

Ponadto usuwanie jest dość szybkie; w rzeczywistości związek jest eliminowany w ciągu 4-5 godzin. Wszystkie te dane można odczytać z tabeli 1 i fig. 1 rysunku.

W świetle wyżej powiedzianego składnik aktywny należy podawać więcej razy dziennie, w szczególności 4 razy dziennie, w celu zapewnienia dogodnego farmakologicznego zabezpieczenia u pacjentów przejawiających niepohamowane pragnienie, ciągłej terapii szczególnie w pierwszej części leczenia.

Istnieje zapotrzebowanie na kompozycje farmaceutyczne w postaci stałej do podawania doustnego, które w porównaniu z dotychczas stosowanymi w postaci syropu charakteryzują się odpowiednio modulowanym uwalnianiem powyżej wspomnianego czynnika aktywnego w czasie.

Obecnie wytworzono środek farmaceutyczny w postaci powlekanego granulatu lub powlekanej tabletki do kontrolowanego uwalniania substancji czynnej podawane w sposób doustny zawierające jedną lub większą ilość farmaceutycznie dopuszczalnych soli kwasu γ-hydroksymasłowego z farmaceutycznie dopuszczalnym kationem, mogące przezwyciężyć wymienione wyżej wady.

Środek farmaceutyczny w postaci powlekanego granulatu lub powlekanej tabletki według wynlazku do kontrolowanego uwalniania substancji czynnej, podawany w sposób doustny, do leczenia alkholizmu, uzależnienia od substancji typu opium, narkomanii heroinowej, nałogu jedzenia i palenia, a także leczenia stanów depresji i lęków, zawierający jako składnik aktywny co najmniej jedną sól kwasu γ-hydroksymasłowego zawierającą farmaceutycznie dopuszczalny kation, charakteryzuje się tym, że składa się z

a) jądra w postaci granulek lub tabletek zawierającego od 2,5 do 75% wagowych składnika aktywnego zdyspergowanego w celulozowej matrycy złożonej z mieszaniny etylocelulozy i hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 100 Pa · s, przy czym stosunek wagowy etylocelulozy do hydroksypropylometylocelulozy mieści się w zakresie od 5 do 50% wagowych,

b) powłoki warstwowej w ilości od 2,5 do 20% wagowych liczonych na całą wagę jądra, składającej się z mieszaniny kopolimerów nierozpuszczalnych w wodzie estrów kwasu akrylowego lub metakrylowego zawierających powtarzające się jednostki o wzorze 1 oraz o wzorze 2, w których R, oznacza wodór lub metyl, R₂ oznacza metyl lub etyl, R₃ oznacza metyl, R oznacza grupę o wzorze 3, przy czym pierwszy kopolimer zawiera 5% drugiej powtarzającej się jednostki monomerycznej a drugi kopolimer zawiera 10% drugiej powtarzającej sięjednostki monomerycznej.

Środek korzystnie zawiera sole kwasu γ-hydroksymasłowego wybrane z grupy składającej się z soli sodowej, litowej, potasowej, magnezowej i wapniowej.

W korzystnym wykonaniu środek zawiera hydroksypropylometylocelulozę której co najmniej 50% granulacji mieści się w zakresie 50 a 150 pm.

Korzystnie środek zawiera etylocelulozę o średniej lepkości między 5-200 x 10‘³ Pa s., szczególnie korzystnie między 22 x 10'³ Pa s.

W korzystnym wykonaniu środek zawiera jądro (a) zawierające inne zarobki takie jak środki przeciw przywieraniu, środki nadające właściwąsmarowność, środki zabezpieczające przed wilgotnieniem lub ich mieszaniny.

W szczególnie korzystnej postaci środek według wynalazku jako środek przeciw przywieraniu zawiera talk, a jako środek smarujący zawiera stearynian magnezu oraz jako środek zabezpieczający przed wilgotnieniem zawiera koloidalną krzemionkę.

Środek według wynalazku korzystnie zawiera monomeryczne jednostki chlorku etylotrimetyloamoniometakrylu w ilości od 5 do 10% wagowych.

Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego w postaci powlekanego granulatu lub powlekanej tabletki według wynalazku, do kontrolowanego uwalniania substancji czynnej, podawany w sposób doustny do leczenia alkoholizmu, uzależnienia od substancji typu opium, narkomanii heroinowej, nałogu jedzenia i palenia, a także leczenia stanów depresji i lęków, zawierający jako składnik aktywny co najmniej jedną sól kwasu gawma-hydroksymasłowego za6

176 211 wierającą farmaceutycznie dopuszczalny kation, charakteryzuje się tym, że w przypadku wytwarzania granulatu lub tabletki składającej się z

a) jądra w postaci granulek lub tabletek zawierającego od 2,5 do 75% wagowych składnika aktywnego zdyspergowanego w celulozowej matrycy złożonej z mieszaniny etylocelulozy i hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 100 Pa s, przy czym stosunek wagowy etylocelulozy do hydroksypropylometylocelulozy mieści się w zakresie od 5 do 50% wagowych,

b) od 2,5 do 20% wagowych liczonych na całą wagę jądra powłoki warstwowej składającej się z kopolimerów nierozpuszczalnych w wodzie estrów kwasu akrylowego lub metakrylowego zawierającego powtarzające się jednostki o wzorze 1 oraz o wzorze 2, w których R¹ oznacza wodór lub metyl, R² oznacza metyl lub etyl, R³ oznacza metyl, R⁴ oznacza grupę o wzorze 3, przy czym pierwszy kopolimer zawiera 5% drugiej powtarzającej się jednostki monomerycznej, a drugi kopolimer zawiera 10% drugiej powtarzającej się jednostki, obejmuje następujące etapy:

i) mieszania na sucho składnika aktywnego z hydroksypropylometyloceluloząi ewentualnie z częścią etylocelulozy, a pozostałą część etylocelulozy dodaje się w postaci roztworu, zawiesiny lub dyspersji w rozpuszczalniku alkoholowym, następnie granulowania mieszaniny na mokro, suszenia tak otrzymanego granulatu z wytworzeniem jądra (a) w postaci granul;

ii) prasowania granulatu z etapu i) ewentualnie z dodanymi zarobkami wybranymi spośród środków przeciw przywieraniu, środków nadających smarowność, środków zabezpieczających przed wilgotnieniem lub ich mieszanin, z wytworzeniem tabletek;

iii) pokrywania granulatu z etapu (i) lub tabletek z etapu (ii) warstwą powłokową przez natryskiwanie dyspersji zawierającej:

od 2 do 10% wagowych mieszaniny kopolimerów estrów kwasu akrylowego lub metakrylowego zawierających wyżej określone powtarzające się jednostki w których R_b R2, R3, R4 mają wyżej podane znaczenie przy czym te kopolimery zawierają odpowiednio 5 i 10% wagowych drugiej powtarzającej się jednostki, a kopolimery występują w stosunku wagowym między 0,5:10 a 10:0,5; oraz mieszaninę jednego lub więcej niż jednego rozpuszczalnika alkoholowego i/lub jednego lub więcej niż jednego rozpuszczalnika ketonowego.

W korzystnym wykonaniu sposobu według wynalazku jako rozpuszczalnik alkoholowy w etapie (i) stosuje się etanol a jako rozpuszczalnik dyspersji w etapie (iii) stosuje się mieszaninę izopropanolu i acetonu.

W zgłoszeniu zamieszczono figury ilustrujące bliżej rozwiązanie według wynalazku, których opis podano poniżej.

Figura 1 jest półlogarytmicznym wykresem przeciętnych stężeń (SD) w osoczu po podaniu doustnym 12,5 (®), 25 (O) i 50 (A) mg/kg soli kwasu γ-hydroksymaslowego (GHB).

Wewnętrzny diagram ukazuje zależność pomiędzy polem pod krzywą (AUC) i dawką GHB. Kropkowana linia pokazuje zależność pomiędzy niższymi wartościami AUC a dawką w oparciu o kinetykę liniową.

Figura 2 pokazuje uwalnianie składnika aktywnego środka w przypadku II (RET-4) nie zawierającej powłoki w funkcji czasu.

Figura 3 pokazuje uwalnianie składnika aktywnego środka z przykładu II (RET-4) zawierającej odpowiednio:

□	3,7%	powłoki warstwowej
0	4,9%	powłoki warstwowej
A	8,2%	powłoki warstwowej w funkcji czasu

Figura 4 przedstawia dawkę wg chromatografii gazowej w osoczu w mcg/ml, w funkcji czasu, dla następujących środków:

176 211

□	RET-5, środka z przykładu I
0	RET-4, środka z przykładu II

Figura 4 przedstawia dawkę wg chromatografii gazowej w osoczu w mcg/ml, w funkcji czasu:

□	RET-5
0	RET-4
Δ	syrop ALCOYER

W poniższym opisie zastosowano następujące skróty:

GHB = kwas γ-hydroksymasłowy

GHBNa = sól sodowa kwasu γ-hydroksymasłowego

Korzystnie jest stosować hydroksypropylometylocelulozę o dużej masie cząsteczkowej i wysokiej lepkości wynoszącej korzystnie od 2000 do 1000000 x 10'³ Pa · s., przy czym co najmniej 50% granulek produktu musi mieć wymiary od 20 do 200 gm., korzystnie od 50 do 150 gm. Najkorzystniej jest stosować produkt o nazwie handlowej Methocel® K l00 M o lepkości 100000 x 10'³Pa · s. Stosowana etyloceluloza ma lepkość od5 do 200x 10‘³Pa-s., a korzystniej jest stosować etylocelulozę o średniej lepkości 22 x 10- Pa · s. wytwarzaną przez BDH®.

W środkach według wynalazku polimery celulozowe mogą mieć postać początkową suchych produktów, albo ich część można stosować w postaci roztworu lub dyspersji korzystnie w rozpuszczalniku organicznym lub rozpuszczalniku niewodnym, aby osiągnąć działanie wiążące w czasie wytwarzania granulatu.

Jądro (a) składa się ze związku aktywnego zdyspergowanego w matrycy celulozowej zgodnie z powyższym opisem, w postaci granulek lub tabletek, i może uwolnić 40-50% składnika aktywnego w ciągu pierwszej godziny oraz resztę w ciągu następnych 6-7 godzin.

Środki farmaceutyczne według wynalazku zawierają powłokę warstwową pozwalającą wydłużyć czas uwalniania dla soli GHB.

Kopolimery tworzące powłokę warstwową zawierają w łańcuchach polimerycznych następujące powtarzalne jednostki o wzorze 1 oraz wzorze 2, w których R, oznacza H lub metyl, R₂ oznacza metyl lub etyl, R3 oznacza metyl, R4 oznacza grupę o wzorze 3.

Stosuje się zwykle kopolimery, które zawierająjednostkę monomeryczną, chlorek etylotrimetyloamoniometakrylu, w ilości od 2 do 15% wagowych, korzystnie od 5 do 10% wagowych.

Typowo stosuje się mieszaninę kopolimerów zawierających 5% wagowych wymienionego czynnika monomerycznego (Eudragit® RS) i kopolimerów zawierających 10% wagowych tej samej jednostki monomerycznej (Eudragit® RL) we wzajemnym stosunku wagowym od 0,5:10 do 10:0,5. Korzystny stosunek wynosi 1:4.

Powłoka warstwowa występuje w ilości od 2,5 do 20% wagowych masy całego jądra. Zwiększając masę (b) zwiększa się grubość powłoki pokrywającej powierzchnię granulek lub tabletek według wynalazku, pozwalając w szerszym stopniu na stopniowe uwalnianie soli GHB z czasem (patrz fig. 3).

W sposobie według wynalazku odpowiednie kopolimery estrów kwasu akrylowego i metakrylowego stosowane w etapie iii) są wspomnianymi wyżej estrami Eudragit® RS, RL lub odpowiednimi mieszaninami.

Granulat powstający w etapie (i) musi mieć odpowiednią i charakterystyczną gęstość, aby nadawać się do prasowania.

W szczególności odkryto, że wartości indeksu Hausnera (stosunek pomiędzy końcową ustaloną gęstością i gęstością po 10 uderzeniach w odpowiedniej prasie) wynosi od 1 do 1,5, a wartości indeksu Carra (stosunek różnicy powyższych dwu gęstości i końcowej gęstości wyrażonej w procentach) wynoszą od 5 do 20.

176 211

Poniższe przykłady kompozycji do spowolnionego uwalniania według wynalazku i podane sposoby wytwarzania mają na celu zilustrowanie, a nie ograniczenie zakresu wynalazku.

Przykład I

Tabletka
GHBNa	1000 mg
Etyloceluloza BDH® 22x103 Pa · s.	50 mg
Methocel® K100M	150 mg
Talk	60 mg
Stearynian magnezu	18 mg
łącznie	1278 mg

kompozycja powlekająca Eudragit® w 100 cm3 mieszaniny rozpuszczalników

Eudragit® RS 100	1,20 g
Eudragit® RL100	4,80 g
Ftalan dietylu	0,30 g
Bezwodny aceton	50 ml
Alkohol izopropylowy	50 ml

Wytwarzanie: 20 kg GHBNa i 3,0 kg Methocel® K- 00M miesza się w odpoweednim granulatorze mokrym. Po 15 minutach dodaje się powoli 5120% zawiesiny etylocelulozy BDH® w alkoholu etylowym w ciągu 10 minut, następnie równomiernie zwilżoną mieszaninę przetłacza się przez sito nr 16 (810 -tm) i granulat suszy w temperaturze 60°C przez około 2 godziny.

Otrzymany produkt miesza się przez około 20 minut z 1,2 kg talku i 360 g stearynianu magnezu.

Otrzymaną mieszaninę można stosować jako taką lub sprasować otrzymując tabletki zawierające 1,0 g GHBNa.

Powłokę warstwową przygotowuje się dyspergując 24,0 g Eudragitu RS, 96,0 g Eudragitu RL i 6,0 g ftalanu dietylu w 2000 ml mieszaniny 1: 1 acetonu z alkoholem izopropylowym.

Otrzymany roztwór lub zawiesinę umieszcza się jako powłokę na granulkach lub tabletkach przy pomocy odpowiedniego spryskiwacza, aby pokryć każdą powłoką o masie od 2,5 do 20% wagowych względem masy jądra.

Przykład II

Tabletka
GHBNa	1000 mg
Etyloceluloza BDH® 22x10'³ Pa · s.	70 mg
Methocel® K100M	160 mg
Talk	25 mg
Stearynian magnezu	15 mg
Krzemionka koloidalna	7 mg
łącznie	1277 mg

176 211 kompozycja powlekająca Eudragit® w 100 cm³ mieszaniny rozpuszczalników

Wytwarzanie: 20 kg GHBNa i 3,2 kg Methocel® K100M miesza się w odpowiednim granulatorze mokrym. Po 15 minutach dodaje się powoli 7120% zawiesiny etylocelulozy BDH® w alkoholu etylowym w ciągu 10 minut, następnie równomiernie zwilżoną mieszaninę przetłacza się przez sito nr 16 (810 pm) i granulat suszy w temperaturze 60°C przez około 2 godziny.

Otrzymany produkt (około 24,6 kg) miesza się przez około 20 minut z 0,5 kg talku, 300 g stearynianu magnezu i 140 g krzemionki koloidalnej.

Otrzymaną mieszaninę można stosować jako taką lub sprasować otrzymując tabletki zawierające 1,0 g GHBNa. Powłokę warstwową można wytwarzać jak w poprzednim przykładzie.

Test eksperymentalny

W kompozycji będącej wodnym ciekłym roztworem, jaki znajduje się obecnie na rynku, GHBNa ulega gwałtownej absorpcji i w czasie testów in vitro rozpuszczania w funkcji czasu zachodzi natychmiastowe uwolnienie 100% substancji aktywnej.

In vivo GHBNa ulega gwałtownej absorpcji, i jeśli podaje się go w kompozycji uwalniającej lek natychmiast, otrzymuje się wyniki przedstawione na fig. 1 i w tabeli 1.

Tabela 1

Średnie parametry farmakokinetyczne dla GHB po podaniu różnych dawek 8 zdrowym ochotnikom.

Parametr	Dawka (mg/kg)
12,5	25	50
AUC (pg/ml min)	905 (443)	1271 (560)“	1565 (548)“’’
CL₀ (ml min'¹ kg ')	14(6)	9(4)*	7(3)
MRT (min)	45(10)	53 (9)’*	70(12)
t^1/2z (min)	20 (2)	22 (3)’	23 (3)
^Cmax ^(pg/ml)	23 (9)	23 (11)’	20 (7)“’
t_max (min)	25 (20-30)b	30 (20-45)b*	45 (30-60)b
fu	0,99 (0,03/

^a znormalizowane przy 12,5 mg/kg ^b wartość średnia (zakres) ^c określone przy stężeniu przeddializowym 25 pg/ml * ** .

p < 0,05 i p < 0,01 odnosi się do wartości otrzymanych w grupie potraktowanej dawką_] ^2,5 mg/kg, przy czym AUC oznacza pole pod krzywą, CL₀ oczyszczanie ust, MRT średni czas przebywania, t z końcowy czas półtrwania, Cmax stężenie odpowiadające pikowi w krwi, tmax czas absorpcji piku, f„ ułamek niezwiązanego leku.

Dla stałej postaci farmakologicznej o spowolnionym uwalnianiu sytuacja może się drastycznie zmienić już in vitro, a test in vivo wskazuje, że można znacznie zmniejszyć łączną dawkę i liczbę dawek dziennych, a więc przyzwyczaić pacjenta do terapii.

Test oceniający in vivo prowadzono w teście rozpuszczania w urządzeniu opisanym w Europejskiej Farmakopei, wydanie 2, lub Farmakopei Stany Zjednoczone., wydanie XXII (“ test łopat10

176 211 kowy”). Dawka obliczana po 12, 3, 4, 6, i 8 godzinach, jest określana przy pomocy 1N kwasu chlorowodorowego, pobierającego znaną ilość leku z rozpuszczalnika.

Warunki procesu

- środowisko: woda destylowana 900 ml

- temperatura: 37°C

- szybkość mieszania: 110 obrotów na minutę

- środek miareczkujący: 1N HCl

Działanie opóźniające dzięki stosowaniu stałych kompozycji w przykładachjest oczywiste. W przypadku jądra w postaci tabletki, otrzymanej w procesie z przykładu II bez powłoki, osiągnięto także efekt opóźniający uwalniania w czasie.

Otrzymano następujące dane (wyrażone jako procent GHBNa w odniesieniu do masy całej tabletki):

Tabela 2

godzina 1	51,2%
godzina 2	69,1%
godzina 3	79,0%
godzina 4	85,5%
godzina 6	93,3%
godzina 8	97,2%

Odpowiedni profil rozpuszczania podano na fig. 2.

Połączenie tych środków z opóźniającym działaniem powłok opartych na mieszaninach Eudragitu®, jakie opisano w powyższym przykładzie, pozwala na dalsze znaczne wydłużenie czasu wyzwalania GHBNa.

Działanie opóźniające jest w sposób oczywisty funkcją ilości substancji powłokowej nałożonej na jądro.

Dane analityczne otrzymane dla 3 różnych kompozycji odpowiadających 3,7%, 4,5% i 8,2% nałożonej powłoki podaje tabela 3.

Tabela 3

	3,7%	4,5%	8,2%
godzina 1	35,1	29,7	16,0
godzina 2	57,4	52,9	38,3
godzina 3	70,1	65,1	57,1
godzina 4	77,1	73,6	67,1
godzina 6	88,2	88,2	82,6
godzina 8	92,2	93,1	91,8

Odpowiedni profil uwalniania podaje fig. 3.

Odkryto nieoczekiwanie, że właściwe połączenie tabletki lub granulki opisanej powyżej i powłoki opartej na Eud^^^ może zdecydowanie opóźnić uwalnianie GHBNa in yitro.

W ten sposób można przejść od 100% uwalniania substancji aktywnej związanego z kompozycjami dostępnymi na rynku, do kompozycji o spowolnionym o około 1/4 uwalnianiu po pierwszej godzinie osiągającym 90% uwalniania nie wcześniej, niż po 8 godzinach.

Możliwe jest więc ograniczenie podawania GHBNa do 2 razy dziennie, podczas gdy obecnie potrzebne jest ono 3-4 razy dziennie. Korzystne jest przywiązanie pacjenta do podawania

176 211 leku oraz redukcja efektów ubocznych. W istocie taki sposób uwalniania obniża efekty uboczne, a także pozwala na osiągnięcie niższego, ale bardziej długotrwałego stężenia GHBNa w osoczu przy takich samych podawanych dawkach.

Próby kliniczne

Dwa środki opisane w przykładach I i II poddano badaniom in vivo podając je w ilości jednej tabletki dziennie 12 zdrowym ochotnikom podzielonym na 2 grupy.

Oba środki zawierały 8,2% powłoki.

Kompozycja oznaczonajako RET-4 odpowiada kompozycji farmaceutycznej z przykładu Π, a oznaczona rET-5 kompozycji z przykładu I.

Pomiaru poziomu GHB w osoczu dokonano metodą chromatografii gazowej.

Próbki krwi pobierano od ochotników w następujących okresach: pierwsza próbka: po 30-45 minutach od podania druga próbka: po 60-75 minutach od podania trzecia próbka: po 120 minutach od podania czwarta próbka: po 240 minutach od podania piąta próbka: po 360 minutach od podania szósta próbka: po 480 minutach od podania siódma próbka: po 720 minutach od podania Otrzymane dane podano w tabeli 4 i 5.

Tabela 4

Kompozycja RET-4 mcg/ml

Czas/pacjenci
(min)	A	B	C	D	E	F	średnia	SD
30	1,0	1,1	-	-	-	-	1,1	-
45	-	-	5,8	4,9	3,9	4,5	4,8	0,8
60	4,8	5,1	-	-	-	-	4,95	-
75	-	-	6,7	6,2	5,3	5,6	5,95	0,6
120	7,3	6,2	7,8	6,8	6,3	6,4	6,8	0,6
240	5,7	5,0	3,5	4,2	6,0	2,5	4,5	1,3
360	2,4	2,3	2,5	2,1	2,7	2,0	2,3	0,3
480	1,1	1,4	2,0	0,9	1,3	1,0	1,3	0,4
720	0,8	0,7	0,5	0,7	0,7	0,8	0,7	0,1

Tabela 5

Kompozycja RET-5 mcg/ml

Czas/pacjenci
(min)	G	H	L	M	N	P	średnia	SD
30	7,5	4,8	6,0	4,8	5,2	4,8	5,5	1,1
60	12,8	13,7	12,6	11,7	12,2	9,9	12,1	1,3
120	9,1	8,8	7,3	7,7	6,9	8,0	8,0	0,8
240	2,6'	2,0	2,4	2,0	2,0	3,1	2,3	0,4
360	1,0	0,7	1,0	0,7	1,1	1,8	1,0	0,4
480	0,3	0	-	0,2	0	0,4	0,2	0,2
720	0	0	0	0	0	0	0	0

176 211

Na figurze 4 podano wykres zależności mcg/ml od minut dla ilości we krwi związanych z wymienionymi środkami farmaceutycznymi do kontrolowanego uwalniania 1 i 2.

Na figurze 5 wykres ilości we krwi związany z tymi środkami porównano z wykresem dla ilości związanej z syropem Alcover® zawierającym GHB jako składnik aktywny, ale nie w środku do kontrolowanego uwalniania.

176 211

-c-ch₂coor₂

Wzór 1

-c-ch₂

COOR4 Wzór 2

CH₂CH₂N(CH₃)₃Cl Wzór 3

176 211

10080604020Stężenie plazmy (pg ml~^)

1080604.020100.8G60.40.2·

0.1 “ΓΙΟ

2.0

Czas(h)

T3.0

4.0

Fig. 1

176 211

Procenty uwolnionego A.P

Fig. 2

176 211

Czas (h )

Procenty uwolnionego A.P

Fig. 3

176 211

Dawka w/g chromatografii gazowej w plazmie mcg/ml

Fig. 4

176 211

Dawka w/g chromatografii gazowej w plazmie mcg/ml

Fig. 5

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Środek farmaceutyczny w postaci powlekanego granulatu lub powlekanej tabletki do kontrolowanego uwalniania substancji czynnej, podawany w sposób doustny, do leczenia alkoholizmu, uzależnienia od substancji typu opium, narkomanii heroinowej, nałogu jedzenia i palenia, a także leczenia stanów depresji i lęków, zawierający jako składnik aktywny co najmniej jedną sól kwasu γ-hydroksymasłowego zawierającą farmaceutycznie dopuszczalny kation, znamienny tym, że składa się z

a) jądra w postaci granulek lub tabletek zawierającego od 2,5 do 75% wagowych składnika aktywnego zdyspergowanego w celulozowej matrycy złożonej z mieszaniny etylocelulozy i hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 100 Pa · s, przy czym stosunek wagowy etylocelulozy do hydroksypropylometylocelulozy mieści się w zakresie od 5 do 50% wagowych,

b) powłoki warstwowej w ilości od 2,5 do 20% wagowych liczonych na całą wagę jądra, składającej się z mieszaniny kopolimerów nierozpuszczalnych w wodzie estrów kwasu akrylowego lub metakrylowego zawierających powtarzające sięjednostki o wzorze 1 oraz o wzorze 2, w których R, oznacza wodór lub metyl, R₂ oznacza metyl lub etyl, R₃ oznacza metyl, R4 oznacza grupę o wzorze 3, przy czym pierwszy kopolimer zawiera 5% drugiej powtarzającej się jednostki monomerycznej a drugi kopolimer zawiera 10% drugiej powtarzającej sięjednostki monomerycznej.
2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera sole kwasu γ-hydroksymasłowego wybrane z grupy składającej się z soli sodowej, litowej, potasowej, magnezowej i wapniowej.
3. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera hydroksypropylometylocelulozę której co najmniej 50% granulacji mieści się w zakresie 50 a 150 pm.
4. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera etylocelulozę o średniej lepkości między 5-200 x 10'³ Pa · s.
5. Środek według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera etylocelulozę o średniej lepkości 22 x 10'³Pa s.
6. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jądro (a) zawiera inne zarobki takie jak środki przeciw przywieraniu, środki nadające właściwą smarowność, środki zabezpieczające przed wilgotnieniem lub ich mieszaniny.
7. Środek według zastrz. 7, znamienny tym, że jako środek przeciw przywieraniu zawiera talk, a jako środek smarujący zawiera stearynian magnezu oraz jako środek zabezpieczający przed wilgotnieniem zawiera koloidalną krzemionkę.
8. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że kopolimer zawiera monomeryczne jednostki chlorku etylotrimetyloamoniometakrylu w ilości od 5 do 10% wagowych.
9. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego w postaci powlekanego granulatu lub powlekanej tabletki do kontrolowanego uwalniania substancji czynnej, podawany w sposób doustny do leczenia alkoholizmu, uzależnienia od substancji typu opium, narkomanii heroinowej, nałogu jedzenia i palenia, a także leczenia stanów depresji i lęków, zawierający jako składnik aktywny co najmniej jedną sól kwasu γ-hydroksymasłowego zawierającą farmaceutycznie dopuszczalny kation, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania granulatu lub tabletki składającej się z

176 211

a) jądra w postaci granulek lub tabletek zawierającego od 2,5 do 75% wagowych składnika aktywnego zdyspergowanego w celulozowej matrycy złożonej z mieszaniny etylocelulozy i hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 100 Pa · s, przy czym stosunek wagowy etylocelulozy do hydroksypropylometylocelulozy mieści się w zakresie od 5 do 50% wagowych,

b) od 2,5 do 20% wagowych liczonych na całą wagę jądra powłoki warstwowej składającej się z kopolimerów nierozpuszczalnych w wodzie estrów kwasu akrylowego lub metakrylowego zawierającego powtarzające się jednostki o wzorze 1 oraz o wzorze 2, w których R, oznacza wodór lub metyl, R₂ oznacza metyl lub etyl, R₃ oznacza metyl, R4 oznacza grupę o wzorze 3, przy czym pierwszy kopolimer zawiera 5% drugiej powtarzającej się jednostki monomerycznej, a drugi kopolimer zawiera 10% drugiej powtarzającej się jednostki, obejmuje następujące etapy:

i) mieszania na sucho składnika aktywnego z hydroksyi4rop;yl(^^im^t^t/lo^<^ll^d.<^o^iąi ewentualnie z częścią etylocelulozy, a pozostałą część etylocelulozy dodaje się w postaci roztworu, zawiesiny lub dyspersji w rozpuszczalniku alkoholowym, następnie granulowania mieszaniny na mokro, suszenia tak otrzymanego granulatu z wytworzeniem jądra (a) w postaci granul;

ii) prasowania granulatu z etapu i) ewentualnie z dodanymi zarobkami wybranymi spośród środków przeciw przywieraniu, środków nadających smarowność, środków zabezpieczających przed wilgotnieniem lub ich mieszanin, z wytworzeniem tabletek;

iii) pokrywania granulatu z etapu (i) lub tabletek z etapu (ii) warstwą powłokową przez natryskiwanie dyspersji zawierającej:

od 2 do 10% wagowych mieszaniny kopolimerów estrów kwasu akrylowego lub metakrylowego zawierających wyżej określone powtarzające się jednostki w których R_b R₂, R3, R4 mają wyżej podane znaczenie przy czym te kopolimery zawierają odpowiednio 5 i 10% wagowych drugiej powtarzającej się jednostki, a kopolimery występują w stosunku wagowym między 0,5:10 a 10:0,5; oraz mieszaninę jednego lub więcej niż jednego rozpuszczalnika alkoholowego i/lub jednego lub więcej niż jednego rozpuszczalnika ketonowego.
10. Sposóbwedług zastrz . 9, zna m iznny tym, ż e jakorozpuszczalnik zlkoholowy w etap w (i) stosuje się etanol a jako rozpuszczalnik dyspersji w etapie (iii) stosuje się mieszaninę tzupropanolu i acetonu.