HUT75150A - Controlled release pharmaceutical compositions based on salts of gamma hydroxy-butyric acid - Google Patents

Controlled release pharmaceutical compositions based on salts of gamma hydroxy-butyric acid Download PDF

Info

Publication number
HUT75150A
HUT75150A HU9402077A HU9402077A HUT75150A HU T75150 A HUT75150 A HU T75150A HU 9402077 A HU9402077 A HU 9402077A HU 9402077 A HU9402077 A HU 9402077A HU T75150 A HUT75150 A HU T75150A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pharmaceutical compositions
compositions according
cellulose
film
granules
Prior art date
Application number
HU9402077A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9402077D0 (en
Inventor
Ubaldo Conte
Manna Aldo La
Guiseppe Tessitore
Original Assignee
Ct Lab Farm Srl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ct Lab Farm Srl filed Critical Ct Lab Farm Srl
Publication of HU9402077D0 publication Critical patent/HU9402077D0/hu
Publication of HUT75150A publication Critical patent/HUT75150A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes

Description

A találmány orálisan adagolható, a hatóanyagot szabadályozottan felszabadító gyógyszerkészítményre vonatkozik, amelyek hatóanyagként a gamma-hidroxi-vajsavnak legalább egy, valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható kationnal képezett sóját tartalmazza és amelyben a kővetkezők vannak:
(a) granula vagy tabletta formájában lévő mag, amelyben a hatóanyag egy cellulózos mátrixban diszpergált állapotban van jelen, amely etil- cellulóz, és egy további cellulózszármazék keverékéből áll, mely utóbbi lehet metilcellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, hidroxi-propilcellulóz, valamint adott esetben (b) egy filmképző bevonat, amely akril- és metakril- sav - adott esetben kvaterner alkil ammónium csoportokkal helyettesített - rövid szénláncú alkoholos észtereinek kopolimerjeit tartalmazza, vagy pedig valamely filmképző védőanyag , amely a magot a külső ágensektől elválasztja.
A készítmények alkoholizmus , ópiumszerű anyagokhoz való kötődés, heroinizmus, bulémia, nikotinhoz való kóros kötődés , depressziós és szorongásos állapotok kezelésére szolgálnak.
. Á ( t ü; i, ,
A szabadalom védi a készítmény előállítását isr /
-1• · · ·· ··· · ♦ · ··«·· · ·
20-7-7/94
SOMFAI
IparJ ocr ±
H —1137
ΙΌ se Sony & TÁRSAI
Iroda Kft.
Budapest ± vl-fc 3 θ . x I
ÍLDÁNY
Gamma-hidroxi vajsav sót tartalmazó, a hatóanyagot szabályozottan felszabadító gyógyszerkészítmények.
Busto Arsizio, Pavia,
Sanremo,
Abejelentö? LABORATORIO FARMACEUTICO C.T.r.l.
SANREMO (Imperia provincia), Olaszország
A bejelentés napja: 1994. 07. 12.
A feltalálók: CONTE Ubaldo,
LA MANNA Aldo,
TESSITORE Guiseppe,
Olaszország.
1993. 07. 22. (Olaszország)
Ml 93 A 001631. szab. bejelentés Somfai & Társai Iparjogi Iroda KftJ Budapest
Elsőbbség:
A képviselő:
E»— 9 4 3 S —>
-2••2OÍ»7/9 4
A jelen találmány olyan gyógyszerészeti készítményekre vonatkozik, amelyek a hatóanyagot szabályozottan szabadítják fel, orálisan adagolhatók és amelyek hatóanyagként a gammahidroxi vajsav legalább egy, valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható kationnal képezett sóját tartalmazzák.
Ezek a készítmények különösen alkalmasak az alkoholizmus, ópium-szerű anyagokhoz való kötődés, továbbá heroinhoz és nikotinhoz való kötődés és ételekhez való kóros addikció, valamint depressziós és szorongásos állapotok kezelésére.
Iparosodott országokban az alkohol rendelkezik azzal a sajátsággal, hogy az egyetlen olyan farmakológiai ágens, amely társadalmilag elfogadott önmérgező anyagként szerepel, és (a cigaretta iránti szenvedélytől eltekintve) az alkoholizmus az iparosodott államok mindegyikében a legkomolyabb szociális probléma. Balesetekben, termelés kiesésben, bűnözésben, halálban és betegségekben mérve a szociális kiadások e probléma következtében felbecsülhetetlenek, épp úgy, mint ahogy értékelhetetlenek a tönkretett családok, elvesztett életek, társadalmi veszteségek és emberi szenvedések, amelyeket előidéz.
Az etilalkohol-addikció akkor kezdődik, amikor az egyén alkohol-fogyasztása meghaladja azt a határt, amelyet a szervezete, kultúrája még elfogad, amely már károsítja az egészségét, vagy társadalmi kapcsolatait károsan befolyásolja. Az alkoholszenvedély fellép minden szinten: A legalacsonyabb szinten az alkohol kívánatos vagy szükséges, mind ételként, mind a szociális kapcsolat- teremtést eszközeként. Középső szinten az alkoholizmus akkor lép fel, amikor egy személy szükségét érzi az ivásnak, annak érdekében, hogy a társadalmi élet részesévé váljon, vagy dolgozzon, és megkísérli az alkohol fogyasztás emelését, hogy ezeket a célokat elérje. Fokozott alkoholizmust tapasztalunk akkor, amikor az egyén több alkoholt fogyaszt,
S>—© A 3 B
-3• ·· · · · « · ···· ··*· • · · * · · « • · · ·« ··· ··· ······ · · ·· ♦· ·· ••scít^/gA mint amennyit a szokásos szociális és kulturális szokások megengednek, ha olyan helyzetekben iszik, amikor természetes módon nem inna, és alkoholt vesz fel olyan toxikus folyadékokból is, amelyek normális körülmények között italként nem használatosak.
Ha folyamatosan iszik alkoholt, akkor az egyénnek szüksége van arra, hogy lassan, de folyamatosan emelje azt a küszöböt, amely meghatározott alkohol szintet biztosít a vérben.
Ezen túlmenően fiziológiai és pszihológlai alkalmazkodás is bekövetkezik. Ezért a teljesítmény - vizsgáló (performance) tesztnek alávetett alkoholista kevésbé tűnik mérgezettnek és károsodottnak egy meghatározott alkohol vérszintnél, mint az ugyanezen tesztnek alávetett nem alkoholista páciensek.
Fiziológiásán alkohol- szenvedély akkor lép fel, és az absztinenciás szindróma akkor következik be, amikor az alkohol - fogyasztás a kritikus szint alá csökken. Az alkohol szenvedély által okozott kár az egyénre nézve kvantitative magasabb lehet, mint bármely más típusú addikció által előidézett károsodás.
Az alkohol az agybeli képességeket és a pszihomotorikus koordinációt megváltoztatja és ezáltal a munkaképesség csökken. A szellemi képességek csökkenése mindenfajta tevékenység elhibázásával és a társadalmi kapcsolatok károsodásával jár: a tudatos magatartási kontrollt folya matos exhibicionizmus és agresszivitás váltja fel. Ezen túlmenően az alkohol komoly fizikai rendellenességek iránt tesz fogékonnyá, vagy elő is idéz ilyeneket. Ez is következmény voltaképpen, mert a higiénikus feltételek elhanyagolása, vagy a proteinekben és ásványi savakban szegény, nem megfelelő étrend következménye.
Az alkoholizmus okozta legfontosabb komplikáció a
P-943 5
-4• · ······ · · ** *· ·* 4 cirrhózis.
A krónikus alkoholizmus elleni terápiában a legelterjedtebben használt gyógyszer a Disulfiram (Antabuse). Ez a terápia arra a tényre alapul, hogy a Disulfiram-mai kezelt egyén kellemetlen és klinikailag kimutatható tüneteket tapasztal, ha alkoholt fogyaszt.
Bár a Disulfiram önmaga nem teljesen ártalmatlan, terápiás dózisokban alig toxikus. Ennek ellenére ugyanezen az elven alapulóan az alkohol métábólizmusát alapvetően megváltoztatja. Ennek eredménye, hogy amikor egy előzőleg Disulfirammal kezelt állatnak vagy személynek alkoholt adagolunk, a vér acetaldehid- koncentrációja ötszörösétől tízszereséig emelkedik, ahhoz képest, amilyen ugyanezen állat vagy személy vér- alkohol- szintje azonos mennyiségű alkohollal való kezelés esetén. Ezt a hatást olyan jelek vagy szimptomák kisérik, amelyeket acetaldehid szindrómának vagy ” Disulfiram alkohol reakciónak nevezünk. Ma már általánosan elfogadott, hogy ezen drámai szimptomák, amelyek alkohol plusz Disulfiram fogyasztása esetén lépnek fel, a szervezetben fellépő acetaldehid- koncentráció növekedésére vezethetők vissza. Hasonló tüneteket figyelhetünk meg acetaldehid intravénás injektálásakor.
Azok a betegek, akik ezt az anyagot kapták, megtagadják az alkoholos italok fogyasztását, hogy elkerüljék a kellemetlen, toxikus és néha végzetes hatást, amit az acetaldehid felhalmozódása okoz ( Goodman & Gilman: Le basi farmacologiche della terápia 408. oldal, 1982.).
Végül a Disulfiram nem teljesen ártalmatlan és akne -szerű kiütéseket, allergiás dermatitiszt, urtikáriát, kimerültséget, fáradtságot, reszketést, nyugtalanságot, csökkentett szexuális potenciát, gyomor és emésztési rendellenességeket okozhat. Ezen felül, mivel aspecifikus enzimatikus inhibitorról van szó, minden olyan enzim
P> — 9433
-5• .. .. '2 <j 7' 7 / 9 4 aktivitását megváltoztatja, amelyben az aktív részen -SH csoport van és ennek következtében a szervezetben károkat okoz. Ennek ellenére ezek csupán enyhe hatások, ha azokkal hasonlítjuk össze, amelyek egy Disulfirammal kezelt személynél csak igen csekély mennyiségű alkohol fogyasztása következtében léphetnek fel. Ilyen esetekben a Disulfiram kezelés ereményeképpen depresszió, miokardiális infarktus, hirtelen és megmagyarázhatatlan halálos balesetek következtek be (F. Lodi, E. Marozzi, Tossicologia Forense e chimica tossicologica 315. oldal, 1982.). Nyilvánvaló tehát, hogy a Disulfiramnak terápiáságemsként való használata nem veszélytelen és csak gondos orvosi felügyelet alatt kísérelhető meg.
Jelen szabadalmi bejelentés tulajdonosának 4.983.632 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírása szerint 4-hidroxi-vajsav sók meglepő tulajdonságokkal rendelkeznek annyiban , hogy csökkentik az alkoholista betegek alkohol iránti vonzódását és az ahhoz kötődő szenvedélyt.
A 941.04577.5 sz. európai szabadalmi bejelentés (bejelent ve: 1994.03.23.) tulajdonosának olasz szabadalmi bejelentésében leírták, hogy nátrium-gamma-hidroxi-butirátot alkalmaztak depressziós és szorongási állapotok kezelésére.
A WO 93/0083 (1993.01.07.) PCT szabadalmi bejelentés szerint ugyanezen hatóanyagot ismertetik ópium- szerű anyagokhoz való kötődés, heroinizmus, étel és nikotin addikciók esetén.
A nátrium-gamma-hidroxi-butirát azonban azzal a hátránnyal rendelkezik, hogy igen gyorsan szívódik fel a gyomor- bél rendszerben. A beadás után 30-45 perccel éri el a maximum csúcsot és - ami fontosabb - mintegy 20-25 perces felezési idővel rendelkezik.
Emellett meglehetősen gyors az elimináció, a megfigyelések
P-9435
-6···· ···· • · · · ♦ · • · **210*77/94 szerint ezen hatóanyag kiürítése 4-5 óra alatt bekövetkezik. Mindezen adatokra a mellékelt 1. ábrából illetve az 1. Táblázatból következtethetünk.
A fentiekre való tekintettel a hatóanyagot napjában többször is kell adagolni, mégpedig legalább 4 ízben naponta, hogy biztosítani lehessen azoknál a betegeknél a megfelelő farmakológiái ellátást, akik folyamatos és állandó terápiát igényelnek a fokozott alkoholvágy miatt, különösen a kezelés első időszakában.
Szükség van tehát arra, hogy olyan szilárd alakú, orálisan adagolható gyógyszerkészítményekkel rendelkezzünk az eddig használt szirupos oldatokban megjelenő készítményekkel szemben, amelyek a fenti hatóanyagot megfelelően szabályozott módon adagolják az idő függvényében.
A jelen találmány értelmében meglepő módon azt találtuk, hogy a gamma-hidroxi-vajsav egy vagy több, gyógyszerészetileg elfogadható kationokkal képezett sóját tartalmazó, orálisan adagolható gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő, amelyek a hatóanyagot szabályozottan szabadítják fel, és amelyekkel fent említett hátrányok megszüntethetők.
Részletesebben a találmányunk szerinti, a hatóanyagot szabályozottan leadó gyógyszerkészítmények a következő alkotóelemeket tartalmazzák:
(a) granula vagy tabletta alakjában megjelenő mag, amelyben egy aktív hatóanyag diszpergált állapotban van jelen egy cellulózos mátrixban, amely etil cellulóz, és egy cellulóz származék keverékéből áll, mely utóbbi lehet metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, és/vagy hidroxi-propilcellulóz, valamint adott esetben (b) egy filmbevonat, amely akril- és metakril- sav- észterek kopolimerjét tartalmazza, hasonló típusú, azonban kvaterner
F> — 9 «4 3 S • ·
-Ίalkil- ammónium- csoportokkal helyettesített alacsonyabb szénatomszámű alkoholokkal kombinálva, vagy valamely, a magot a külső ágensektől védő film.
A jelen találmány szerinti készítmények különösen alkalmasak mind az alkoholizmus, mind az ópiumszerű anyagokhoz való kötődés, heroinizmus, bulémia és nikotinaddikció, mind pedig depressziós és szorongásos állapotok kezelésére.
Az ábrák ismertetése:
1. Ábra:
A plazmában mért átlagos koncentrációt (SD) mutatja sze milogaritmikus diagrammon 12.5 (·), 25 (o) és 50 (a) mg/kg gamma-hidroxi-vajsav (GHB) orális beadása után.
A belső diagramm a görbe alatti terület (AUC) és a GHB dózis összefüggését mutatja. A szaggatott vonal az AUCdózis csoport alacsonyabb értékeinél talált lineáris kinetikára alapított összefüggést ábrázolja.
2. Ábra:
A 2. Példa szerinti, filmképző bevonatot nem tartalmazó készítmény (RET-4) hatóanyagának felszabadulását mutatja az idő függvényében .
3. Ábra:
Az idő függvényében mutatja a 2. Példa szerinti készítmény (RET-4) hatóanyagának felszabadulását. A készítmény a következőket tartalmazza:
3.7 % filmképző bevonat ♦ 4.9 % filmképző bevonat > 8,2 % filmképző bevonat.
4. Ábra:
Az idő függvényében mutatja a plazmában lévő gázkromatográfiásán mért gyógyszer adagot mcg/ml-ben megadva a következő összetételű készítményekben:
F» — 9435
-8id^/VA
RET-5, az 1. Példa szerinti készítmény, ♦ RET-4, a 2. Példa szerinti készítmény.
5. Ábra:
Az idő függvényében mutatja a plazmában lévő gázkromatográfiásán mért gyógyszer adagot mcg/ml-ben megadva a következő összetételű készítményekben:
RET-5, ♦ RET-4, a ALCOVER szirup.
A jelen szabadalmi bejelentés szövegében a következő rövidítéseket használjuk:
GHB = gamma-hidroxi-vajsav
NaGHB = gamma-hidroxi-vajsav nátrium-sója.
A jelen találmány szerinti gamma-hidroxi-vajsav sókat, amelyeket a jelen találmány szerinti, a hatóanyagot szabályozottan felszabadító készítményekben alkalmazhatunk előnyösen az alkáli- vagy földalkáli-sók, mint a nátrium-, lítium-, kálium-, magnézium- és kalcium- sók köréből választhatjuk ki.
Különösen előnyös gyógyszerészeti készítmények a találmány szerint azok, amelyekben a mag (a) tartalmazza a diszpergált hatóanyagot a fent említett cellulózos mátrixban, amelyet a fent említett filmképző bevonattal (b) bevont állapotban alkalmazunk.
A magban lévő cellulózos mátrix a következő komponensekből áll: etilcellulóz és egy további cellulóz-származék anyag, amely előnyösen metil-cellulóz, hidroxi-propil-metilcellulóz, hidroxi- propil-cellulóz, amelynek eltérő molekula súlya van, és amely 2.5 és 75 t% közötti mennyiségben lehet jelen a hatóanyag tömegére számítva, mimellett az
3 5 • · · · • · • · ···· ····
-9• ··*
Í2<ÍV-7/9 4 etil-cellulóz és a fent említett további cellulózszármazék közötti arány 5 t% és 50 t% közötti érték lehet.
Előnyös, ha olyan hidroxi-propil-metil-cellulózt alkalmazunk, amelynek magas a molekula súlya, és magas a viszkozitása. Utóbbi előnyösen 2.000 és 1.000.000 cps közötti érték. Előnyös továbbá, ha ennek a terméknek legalább 50 %-a granulometrikusan 20 és 200 mikron közötti, előnyösen 50 és 150 mikron közötti részecskenagysággal rendelkezik. Célszerűen alkalmazható erre a célra a MethocelR K 100M védjegyű termék, amelynek a viszkozitása 100.000 cps.
A találmány szerint alkalmazásra kerülő etil-cellulóz viszkozitása előnyösen 5 és 200 cps közötti és különösen előnyösen alkalmazható a 22 cps átlagos viszkozitással rendelkező etil-cellulóz, amelyet a BDHR cég gyárt.
A találmányunk szerinti készítményekben ezek a cellulóztartalmú polimerek megfelelő hordozó anyagok alkalmazá sa folytánszáraz anyagok formájában jelenhetnek meg, vagy egy részük oldatban vagy diszperzióban is alkalmazható, előnyösen valamely szerves oldószerben, vagy valamely nem-vizes oldószerben, annak érdekében, hogy a granulák gyártási eljárása során bizonyos kötő hatást lehessen elérni.
A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények magja adott esetben további kötőanyagokat is tartalmazhat, amelyek közé tartoznak a tapadásgátló anyagok, a megfelelő hatásfokú kenést biztosító anyagok, a nedvesség- megkötő anyagok illetve ezek keveréke.
Előnyös, ha a találmány szerinti kompozíciókban tapadásgátló anyagként talkumot, kenőanyagként magnézium- sztearátot és nedvesség-kötő anyagként kolloidális szilíciumP-9435 • · · · • · ·
-10•·· ··· ^(5^7/94 dioxidot alkalmazunk.
A mag (a) a fent részletezett cellulózos mátrixban diszpergált állapotban tartalmazza a hatóanyagot,akár granulák, akár pedig tabletták formájában és képes arra, hogy a hatóanyag 40-50 t%-át az első órán belül továbbítsa és arra, hogy a visszamaradó mennyiséget az ezt követő 6-7 órán belül szabadítsa fel.
A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen egy film- bevonatot is tartalmazhatnak, amely lehetővé teszi azt, hogy a GHB sók fent említett kioldódási idejét még tovább nyújtsuk.
A filmképző bevonatot alkotó kopolimerek a polimer láncon belül a következő ismétlődő egységeket tartalmazzák:
Rl
I
-c - ch2 I
COOR2
R3
I és -C - CH2 COOR4 ahol Rl jelentése hidrogén-atom, vagy metil-csoport,
R2 jelentése metil- vagy etil-csoport,
R3 jelentése metil-csoport, (+) (-)
R4 jelentése -CH2-CH2-M(CH3)3 Cl
Azok a kopolimerek alkalmazhatók általában, amelyeknél a monomer egységet etil-trimetil-ammónium-metakrilát- klorid alkotja, 2 és 15 t% közötti, előnyösen 5 és 10 t% közötti mennyiségben.
Tipikusnak tekinthető a fenti monomer egységet 5 t%-ban tartalmazó kopolimer (EudragitR RS) és az ugyanezt a monomer egységet 10 t%-ban tartalmazó kopolimer (EudragitR RL) keveréke. Ezek a kopolimerek 0.5 : 10, illetve 10 : 0.5 tömegarányban vannak jelen. Az előnyös tömegarány 1:4.
f—9435 • · · · • · ·
-11A filmbevonat előnyösen olyan mennyiségben van jelen, amely a teljes mag tömegére vonatkoztatott 2.5 és 20 t% közötti.
Ha növeljük a (b) tömegét, a keletkező (b) film bevonat vastagsága is nő a találmányunk szerinti granulátumok vagy tabletták felületén. Ezzel mód nyílik arra, hogy a GHB sók időben szabályozott felszabadítási idejét tovább nyújtsuk (lásd 3. Ábra).
A fent említett filmbevonat helyett - amelynek célja, hogy tovább nyújtsa a hatóanyag felszabadítási idejét, - más filmképző típusok is alkalmazhatók, amelyek szerepe lényegében az, hogy megvédjék a magot a külső ágensektől. Ilyen filmeket készíthetünk hidroxi-propil-cellulózból, hidroxi-propil-metil-cellulózból, polivinil-pirrolidonból, poli-oxi-etilén-glikolból vagy más polimerekből.
A jelen találmány tárgya ezen túlmenően eljárás a fent részletezett, a hatóanyag szabályozott kioldódását biztosító gyógyszerkészítmények előállítására. Az eljárás a következő lépéseket tartalmazza:
(i) A hatóanyagot szárazon összekeverjük a cellulózszármazékkal, amely lehet metil-cellulóz, hidroxi-propilmetil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz és adott esetben etil-cellulózból egy adag, és az etil-cellulóz visszamaradt részét alkoholos oldószerben oldat, szuszpenzió vagy diszperzió formájában adjuk hozzá. Előnyösen alkalmazhatunk etanolt. A keveréket nedves állapotban granuláljuk, majd a kapott granulákat megszárítjuk. Ily módon granulák formájában megjelenő, a hatóanyagot szabályozottan felszabadító gyógyszerkészítményeket kapunk, amelyekben az (a) mag a cellulóz mátrixban diszpergálva tartalmazza a hatóanyagot;
(ii) Az (i) szerint előállított granulátumot, - adott esetben további kötőanyagként tapadásgátló anyag, kenőanyag,
3 s ···· *»«·
-12• · · ·· ·*· · ·· • · · » · · · ** ** **20*7*7/94 nedvesség-mentesítő anyag, vagy ezek keverékének hozzáadása után - a megfelelő tabletták előállítására összepréseljük és így tabletták formájában kapjuk meg a magokat, amelyek a hatóanyagot a cellulózos mátrixban diszpergált állapotban tartalmazzák;
(iii) Az (i) szerint kapott granulátumot, vagy a (ii) szerint kapott tablettákat film bevonattal látjuk el oly módon, hogy rájuk permetezünk egy olyan diszperziót, amely akrilsav és metakrilsav alacsony szénatomszámú alkoholokkal vagy kvaterner-alkil-ammónium-csoportokkal helyettesített alkoholokkal képezett észtereivel alkotott kopolimereket tartalmaz 2 és 10 t% közötti mennyiségben. A permetet egy vagy több alkoholos oldószer és/vagy egy vagy több ketonos oldószer keverékében alkalmazhatjuk. Erre a célra előnyösen alkalmazhatunk 1 ; 1 térfogat arányban izopropanolt és acetont. A fenti diszperzió előnyösen tartalmazhat egy vagy több lágyító anyagot, mint amilyen például a dietil-ftálát, dibutil-ftálát, ricinus olaj és polietilén-glikol 0.5 és 20 t% közötti koncentrációban a száraz kopolimer tömegére számítva. Eljárhatunk úgy is, hogy (iii'.) az (i) szerint előállított granulákat, vagy a (ii) szerint előállított tablettákat úgy védjük, hogy filmburkolattal látjuk el.
A jelen találmány szerinti eljárás (iii) lépésénél alkalmazható megfelelő akrilsav- és metakrilsav-észter kopolimerek a fent említett EudragitR RS illetve RL észterek, vagy megfelelő keverékek.
A (iii') eljárás lépésnél alkalmazott polimerek lehetnek hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metíl- cellulóz, polivinil-pirrolidon, poli-oxi-etilén-glikol.
Az (i) lépés szerint előállított granulátum csak akkor válik alkalmassá a préselésre, ha megfelelő és jellemző
P-9435
-13·«·« 99 ·4 ·»·« ·»«>
• « · · 1 ··« » *· ······ · · *· ** ” **20 7*7/94 sűrűséggel rendelkezik.
Különösképpen azt találtuk, hogy célszerű, ha a Hausner index (a végső konstans sűrűség és azon sűrűség aránya, amely egy megfelelő présben 10 löket után áll be)értéke előnyösen 1 és 1.5 közötti, illetve a Carr index (a végső sűrűség %bán kifejezett értéke és a fent megadott két sűrűség különbsége közötti arány) 5 és 20 közötti.
P-9435
-14• »· · ·· ·· · ·· · «· » · « ·
A következő példák a találmány szerinti a hatóanyagot szabályozottan felszabadító készítményeket valamint azok előállítási eljárásait mutatja be, és céljuk a találmány jobb szemléltetése és nem pedig az oltalom korlátozása.
Példák
I. KÉSZÍTMÉNYEK
1.1. Példa:
Tabletta:
NaGHB 1000 mg
Etil-cellulóz BDHR 22 cps 50 mg
MethocelR K100M 150 mg
talkum 60 mg
magnézium-sztearát 18 mg
összesen 1278 mg
EudragitR bevonat összetétele 100 ml oldószer keverékb.en:
EudragitR RS100 1.20 g
EudragitRRL100 4.80 g dietil-ftálát 0.30 g vízmentes aceton 50 ml izopropil-alkohol 50 ml
Előállítás;
kg gamma-hidroxi-vajsav nátrium-sót és 3.0 kg MethocelR KlOOM-t összekeverünk megfelelő nedves granulálóban.
perc múlva lassan, 10 percen belül hozzáadunk 5 liter szuszpenziót, amely 20 t% etil-cellulóz BDHR-t tartalmaz etanolban szuszpendálva, majd az egyenletesen nedves keveréket egy 16 mesh (810 mikron) finomságú szitán nyomjuk át, majd a kapott granulátumot 60 c’-on kb.2 órán át szárítjuk.
A kapott terméket mintegy 20 percen keresztül 1.2 kg talkum mai és 360 g magnézium- sztearáttal keverjük. A kapott keveréket ebben az állapotban közvetlenül felhasználhatjuk
P-943 S ·♦·· «4
-15• · · *4 ··· ·· ·»«·*· · · ·· 4· ·4 vagy 1.0 g NaGHB tartalmú végső tabletták előállítására összepréselhetjük.
A film-bevonatot úgy állítjuk elő, hogy 24.0 g EudragitR RS-t, 96.0 g EudragitR RL-t és 6.0 g dietil-ftalátot aceton és izopropil-alkohol 1 : 1 arányú keverékében (2000 ml) diszpergálunk.
A kapott oldattal vagy szuszpenzióval a fentiekben előzőleg előállított granulákat vagy a tablettákat megfelelő permetező pisztolyok segítségével vékony filmrétegben bevonjuk, úgy, hogy minden egyes granulán vagy tablettán a mag tömegére számított 2.5 és 20 t% közötti mennyiségben legyen jelen a filmképző bevonat.
1.2. Példa
Tabletta:
NaGHB 1000 mg
Etilcellulóz BDHR 22 cps 70 mg
MethocelR K100M 160 mg
talkum 25 mg
magnézium-sztearát 15 mg
kolloidális szilícium-dioxid 7 mg
összesen 1277 mg
EudragitR bevonat összetétele
EudragitR RS100
EudragitR RL100 dietil-ftalát vízmentes aceton izopropil-alkohol
Előállítás:
100 ml oldószer keverékben:
1.20 g
4.80 g
0.30 g
50 ml
50 ml
kg gamma-hidroxi-vajsav nátrium-sót és 3.2 kg MethocelR KlOOM-t megfelelő nedves granulálóban összekeverünk.
perc múlva lassan, kb. 10 percen belül hozzáadunk 7 liter szuszpenziót, amely 20 t% etil-cellulóz BDHR-t tartalmaz etanolban, majd az egyenletesen nedves keveréket egy 16 mesh
-4 3 «5
-162077/94 (810 mikron) finomságú szitán nyomjuk át, majd a kapott granulátumot 60 C°-on körülbelül 2 órán át szárítjuk.
A kapott terméket (kb. 24.6 kg) mintegy 20 percen át 0.5 kg talkummal és 300 g magnézium- sztearáttal és 140 g kolloidális szilícium-dioxiddal keverjük.
A kapott keveréket közvetlenül felhasználhatjuk ebben az állapotban, vagy tovább préselhetjük 1.0 g NaGHB tartalmú végső tabletták előállítására. A film-bevonatot az előző példában megadott módon állítjuk elő.
II. BIOLÓGIAI KÍSÉRLETEK:
II.1.
A folyadékként, vizes oldatokban megjelenő készítményekből (mint amilyenek a jelenleg piacon lévők), a gamma-hidroxivajsav nátrium-só gyorsan abszorbeálódik, és az in vitro kísérletben, amelyet a kioldódás értékelésére végeztük el az idő függvényében, a hatóanyag 100 %-ának azonnali felszabadulása volt észlelhető.
In vivő a NaGHB gyorsan abszorbeálódik és ha egy olyan készítményt adagolunk, amelyből a hatóanyag azonnal fels zabadui, akkor a fent említett eredményeket kapjuk, amelyeket az 1. Ábra és 1. Táblázat mutat be.
1. Táblázat
GHB átlagos farmako- kinetikai paraméterei 8 egészséges önkéntesnek adagolt különféle dózisok után:
Paraméter Dózis mg/kg
12.5 25 50
AUC
(/xg/ml min) 905 (443) 1271 (560)a** 1565 (548)a**
CLO
(ml/min kg) 14 (6) 9 (4)* 7 (3)**
MRT (min) 45 (10) 53 (9)** 70 (12)**
P-943 5
tl/2z (min) 20 (2) 22 (3)** 23 (3)* *
Cmax (pg/ml) 23 (9) 23 (ll)a 20 (7)»*
tmax (min) 25 (20-30)b* 30(20-45)b* 45(30-60)b**
fu 0.99 (0.03)C
a 12.5 mg/kg értéknél normalizálva b átlagos érték (tartomány) c 25 gg/ml predializis koncentrációnál meghatározott érték * p < 0.05 és ** p < 0.01 olyan értékekre vonatkoztak, amelyeket a 12.5 mg/kg dózissal kezelt csoportnál kaptunk, ahol AUC a görbe alatti területet, CLO az orális felszívódást MRT az átlagos tartózkodási időt, tl/2z a végső felezési időt, Cmax a hematikus csúcsnak megfelelő koncentrációt, tmax a csúcshoz tartozó abszorpciós időt, fu a kötetlen gyógyszer frakciót jelenti.
II.2.
Valamely szilárd gyógyszerkészítményben, amely az időben fokozatosan adja le a hatóanyagot, már in vitro drasztikusan megváltozhat a helyzet és erősen retardált hatóanyagfelszabadítás következik be, mert az in vivő transzpozició alapvetően csökkentheti az össz-adagolás mennyiséget és lecsökkentheti a napi gyógyszer-beadások számát és ezért elősegíti a páciens hajlamosságát a farmakológiás terápia elfogadására.
Az in vivő értékelő tesztet a következőképpen végezzük el;
Az Európai Gyógyszerkönyv 2° ed. vagy az UPS XXII ed. (lapátos módszer)-nek megfelelő disszoluciós tesztet és felszerelést alkalmazunk. Az adagolás, amelyet a beadást követő 1, 2,3, 4, 6, és 8 óra után értékelünk, In sósavval történt , az oldott anyagból ismert mennyiség kivételével.
A kísérlet feltételei;
- közeg: 900 ml desztillált víz,
- hőmérséklet: 37 °C, © 4, 3 5
-1820-7-7/©4
- fordulatszám percenként: 110.
- titráló ágens: In sósav.
A retardáló hatás a példák szerinti szilárd készítmények esetén nyilvánvaló:
A 2. példa szerint ismertetett eljárással előállított bevo nat nélküli magot tartalmazó tablettában már megfigyelhető a retardáló hatás, a hatóanyagnak az időben történő szabályozott felszabadításával.
A kapott értékek a következők (NaGHB százalékában kifejezve a teljes tabletta tartalomhoz viszonyítva):
2. Táblázat
l.óra 51.2 %
2 .óra 69.1 %
3 .óra 79.0 %
4 .óra 85.5 %
6 .óra 93.3 %
8 .óra 97.2 %
Az ennek megfelelő kioldódási profilt a 2. Ábra mutatja.
II.3.
Ha a fenti készítményeket film bevonattal és EudragitR keverékeken alapuló retardáns bevonattal kombináljuk, amint az a fenti példában is szerepelt, akkor az időben bekövetkező NaGHB felszabadítás tovább is határozottan megnyújható.
A retardáló hatás nyilvánvalóan a bázis magon alkalmazott bevonat mennyiségétől függ.
A 3. Táblázatban közöljük azokat az analitikai adatokat, amelyek 3 különféle, 3.7 %, 4.5 %. és 8.2 % filmképző mátrixnak megfelelő készítmény esetén kerültek meghatározásra.
3. Táblázat
3.7 % 4.5 % 8.2 %
l.óra 35.1% 29.7% 16.0%
P»— ©4 3 S
2077/94
2 .óra 57.4% 52.9% 38.3%
3. óra 70.1% 65.1% 57.1%
4. óra 77.1% 73.6% 67.1%
6. óra 88.2% 88.2% 82.6%
8 .óra 92.2% 93.1% 91.8%
Az ennek megfelelő kioldódási profilt a 3. Ábra mutatja.
II. 4.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a fentiekben előállított tabletta vagy a granula megfelelő összekapcsolása az EudragitR-ra alapuló filmképző mátrixszal lényegesen csökkenti az in vitro NaGHB felszabadítást.
Ily módon eljuthatunk a 100 %-os hatóanyag felszabadítástól, amely a piacon jelenleg kapható készítmények esetében tapasztalható, az olyan készítményekig, amelyeknél a hatóanyag - felszabadítás az első óra után kb. 1/4, és amelynél a 90 %-os hatóanyag- felszabadítás nem következik be 8 óránál korábban.
Ezért lehetőség van arra, hogy a NaGHB adagolásokat csökkentsük, úgy, hogy nincs szükség több mint 2 gyógyszerbeadásra naponta, ellentétben a mindezidáig szükséges napi
3-4 gyógyszeradagolással. Ennek lényeges előnye a farmakológiai pozológiához való kapcsolódás és a mellékhatások ennek megfelelő csökkenése.
Ezzel a hatóanyag felszabadítási módszerrel elérhető, hogy azonos dózis értékek adagolása esetén a plazmában alacsonyabb NaGHB koncentráció van jelen, de hosszabb ideig.
III. KLINIKAI VIZSGÁLATOK
III.1. és III.2.
A 1.1. illetve a 1.2. példában bemutatott készítményeket in vivő vizsgálatnak vetettük alá, oly módon, hogy 12 önkéntes egészséges egyénnek adtunk be napi egy tablettát egyszeri adagban. A személyeket előzőleg 2 csoportba osztottuk. Mindkét készítmény 8.2 t% filmképző mátrixot tartalmazott.
£» — 9 4 3 5
-202077/94
Az RET-4 jellel megjelölt készítmény a 2. Példa szerinti gyógyszerkészítménynek felel meg, míg az RET-5 jelű az 1. Példa szerinti gyógyszerkészítménynek felel meg.
A plazmában a hematikus gamma-hidroxi-vajsavat gázkromatográfia segítségével határoztuk meg.
A vérmintákat az önkéntes vizsgált egyénektől a következő időpontokban vettük:
Első minta: 30 - 45 perccel a beadás után
Második minta: 60 - 75 perccel a beadás után
Harmadik minta: 120 perccel a beadás után
Negyedik minta: 240 perccel a beadás után
Ötödik minta: 360 perccel a beadás után
Hatodik minta: 480 perccel a beadás után
Hetedik minta: 720 perccel a beadás után
A kapott adatokat a 4. és 5. Táblázat tartalmazza.
4. Táblázat
RET-4 mcg/ml Készítmény
Idő/Vizsgált egyének
(min) A B C D E F Átlag SD
30 1.0 1.1 - - - - 1.1 -
45 - - 5.8 4.9 3.9 4.5 4.8 0.8
60 4.8 5.1 - - - - 4.95 -
75 - - 6.7 6.2 5.3 5.6 5.95 0.6
120 7.3 6.2 7.8 6.8 6.3 6.4 6.8 0.6
240 5.7 5.0 3.5 4.2 6.0 2.5 4.5 1.3
360 2.4 2.3 2.5 2.1 2.7 2.0 2.3 0.3
480 1.1 1.4 2.0 0.9 1.3 1.0 1.3 0.4
720 0.8 0.7 0.5 0.7 0.7 0.8 0.7 0.1
5. Táblázat
RET-5 mcg/ml Készítmény Idő/Vizsgált egyének (min) G H L Μ N P Átlag S.D.
F» — 9 4 3 5
-21• · ·
2077/94
30 7.5 4.8 6.0 4.8 5.2 4.8 5.5 1.1
60 12.8 13.7 12.6 12.7 12.1 9.9 12.1 1.3
120 9.1 8.8 7.3 7.7 6.9 8.0 8.0 1.3
240 2.6 2.0 2.4 2.0 2.0 3.1 2.3 0.4
360 1.0 0.7 1.0 0.7 1.1 1.8 1.0 0.4
480 0.3 0 - 0.2 0 0.4 0.2 0.2
720 0 0 0 0 0 0 0 0
A 4. Ábrán a görbe az mcg/ml értékeket ábrázolja az idő függvényében (percekben), az 1.1. és 1.2. példák szerin ti szabályozott hatóanyag leadású gyógyszerkészítményekkel kapott vérszintek mérési eredményeiből.
Az 5. Ábrán lévő görbe ezeknek a készítményeknek a segítségével elért vérszinteket mutatja, azokkal összehasonlítva amiket a nem szabályozott felszabadítású GHB hatóanyagot tartalmazó AlcoverR szirup adagolásával értünk el.

Claims (18)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1.
    Orálisan adagolható, a hatóanyagot szabadályozottan felszabadító gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként a gamma-hidroxi-vajsavnak legalább egy, valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható kationnal képezett sóját tartalmazzák és amelyekben a következők vannak:
    (a) egy granula vagy tabletta formájában lévő mag, amelyben a hatóanyag egy cellulózos mátrixban diszpergált állapotban van jelen, amely etil- cellulóz, és egy további cellulózszármazék keverékéből áll, mely utóbbi lehet metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, és/vagy hidroxi-propilcellulóz, valamint adott esetben (b) egy filmképző bevonat, amely akril- és metakril- sav észtereinek kopolimerjeit tartalmazza, hasonló típusú , azonban kvaterner alkil ammónium csoportokkal helyettesített alacsony szénatomszámú alkoholokkal kombinálva, vagy valamely filmképző védőanyagot tartalmaz, amely a magot a külső ágensektől elválasztja.
  2. 2.
    Alkoholizmus kezelésére, ópiumszerű anyagokhoz való kötődés , heroin szenvedély, ételekhez vagy nikotinhoz való kóros kötődés kezelésére, valamint depressziós és szorongásos állapotok kezelésére szolgáló, az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények.
  3. 3.
    Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények azzal j e 11 eme z ve, hogy azok gamma-hidroxi-vajsav sókként alkáli-, vagy földalkáli-, előnyösen nátrium-, lítium-, kálium-, magnézium-, és/vagy kálcium-sókat tartalmaznak.
    P-9435
    -232077/94
  4. 4.
    Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények azzal jel lemezve, hogy az (a) magban lévő cellulózos mátrix 2,5 és 75 t% közötti mennyiségben van jelen a hatóanyagra számítva, mimellett az etil- cellulóz és a nevezett további cellulóz- származék egymáshoz viszonyított tömegaránya 5 és 50 t% közötti.
  5. 5.
    Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények azzal jellemezve, hogy a (b) filmképző bevonat a teljes mag tömegére számított 2,5 és 20 t% közötti.
  6. 6.
    A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények azzal jellemezve, hogy 2000 és 1000000 cps közötti viszkozitással rendelkező hidroxi-propil-metil-cellulózt tartalmaznak, mimellett a granulák teljes mennyiségének legalább 50 %-a 20 és 200 mikron közötti szemcseméretű.
  7. 7.
    Az 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények azzal jellemezve, hogy a bennük foglalt hidroxi- propil- metil-cellulóz granulák részecske- nagysága 50 és 150 mikron közötti, míg a viszkozitása 100000 cps.
  8. 8.
    Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények azzal jellemezve, hogy a bennük foglalt etil-cellulóz viszkozitása 5 és 200 cps közötti.
  9. 9.
    Az 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények azzal jel lemezve, hogy a bennük foglalt etil-cellulóz átlagos viszkozitása 22 cps.
    P-9435
    -24» » · «I · · *··»·· · ·
    .....* ··· ·’· 2077/94
  10. 10.
    Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények azzal jellemezve, hogy az (a) mag további kötőanyagként tapadásgátló anyagot, megfelelő kenést biztosító anyagokat, nedvesség- megkötő anyagokat, vagy ezek keverékét tartalmaz zák.
  11. 11.
    A 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények azzal jellemezve, hogy tapadásgátló anyagként talkumot, kenőanyagként magnézium-sztearátot, és vízhatlanító anyagként kolloidális szilícium dioxidot alkalmazunk.
  12. 12.
    Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények azzal jellemezve, hogy a (b) filmképző bevonatot képező kopolimerek a polimer láncon belül a következő ismétlődő egységeket mutatják:
    Rl
    -C - CH2 C00R2 és
    R3 —C - CH2
    COOR4 ahol RÍ jelentése hidrogén-atom, vagy metil - csoport, R2 jelentése metil- vagy etil-csoport,
    R3 jelentése meti1-csoport, (+) (-)
    R4 jelentése -CH2CH2N(CH3)3CI.
  13. 13.
    A 12. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények azzal jellemezve, hogy az etil-trimetil- ammónium- méták rilát- klorid monomer egység tartalom 2 és 15 t% közötti.
  14. 14.
    P-9435
    -25• · *····* · ·
    2077/94
    A 13. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények azzal jellemezve, hogy az etil-trimetil ammónium-metakrilát-klorid monomer egység tartalom 5 és 10 t% közötti.
  15. 15.
    A 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények azzal jellemezve, hogy a fenti monomer egységből 5 t%-ot tartalmazó kopolimerek és ugyanezen monomer egységből 10 t%-ot tartalmazó kopolimerek keverékét tartalmazza, mimellett ezen kopolimerek 0.5 : 10 és 10 : 0.5 közötti tömegarányban vannak jelen.
  16. 16.
    Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények azzal jellemezve, hogy a filmképző védőanyag polimerként hidroxi-propil-cellulózt, hidroxi-propil-metilcellulózt, polivinil-pirrolidont, és/vagy poli-oxietilén-glikolt tartalmaz
  17. 17.
    Eljárás orálisan adagolható, a hatóanyagot szabadályozottan felszabadító, az 1. - 16. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként a gamma-hidroxi-vajsavnak legalább egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható kationnal képezett sóját tartalmazzák és amelyekben a következők vannak:
    (a) egy granulák vagy tabletták formájában lévő mag, amelyben a hatóanyag egy cellulózos mátrixban diszpergált állapotban van jelen, amely etil- cellulóz, és egy további cellulóz- származék keverékéből áll, mely utóbbi lehet metilcellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, és/vagy hidroxipropil- cellulóz, valamint adott esetben £>—94 3 5
    -26• · ··«· *·«« * « * »· ·· · #· «I · · · ··« ··«
    2077/94 (b) egy filmképző bevonat, amely akril- és metakril- sav észtereinek kopolimerjeit tartalmazza alacsony szénatomszámú alkoholokkal vagy hasonló típusú, azonban kvaterner alkil ammónium csoportokkal helyettesített alacsonyabb szénatomszámú alkoholokkal kombinálva, vagy valamely filmképző védőanyagot tartalmaz, amely a magot a külső ágensektől elválasztja, azzal jellemezve, hogy az eljárás a következő lépéseket tartalmazza:
    (i) a hatóanyagot szárazon összekeverjük a cellulózszármazékkal, amely lehet metil-cellulóz, hidroxi-propilmetil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz és adott esetben etil-cellulóz , és további etil-cellulóz mennyiséget alkoholos oldószerben oldat, szuszpenzió vagy diszperzió formájában adunk hozzá, a keveréket nedves állapotban granuláljuk, majd a kapott granulákat megszárítjuk és ilymódon granulák formájában megjelenő, a hatóanyagot szabályozottan felszabadító gyógyszerkészítményeket kapunk, amelyekben az (a) mag a cellulóz mátrixban diszpergálva tartalmazza a hatóanyagot;
    (ii) adott esetben az (i) szerint előállított granulátumot,
    - adott esetben további kötőanyagként tapadásgátló anyag, kenő anyag, nedvesség-mentesítő anyag, vagy ezek keverékének hozzáadása után - a megfelelő tabletták előállítására összepréseljük;
    (iii) adott esetben az (i) szerint kapott granulátumot, vagy a (ii) szerint kapott tablettákat film bevonattal látjuk el oly módon, hogy rájuk permetezünk egy olyan diszperziót, amely akrilsav vagy metakrilsav alacsony szénatomszámú alkoholokkal vagy kvaterner-alkil-ammónium-csoportokkal helyettesített alacsony szénatomszámú alkoholokkal képezett észtereivel alkotott, kopolimereket tartalmaz egy vagy több
    P-943 B ·* ··*· V-27alkoholos oldószer és/vagy egy vagy több ketonos oldószer keverékében; vagy (iii*) az (i) lépésben leírtak szerint előállított granulákat, vagy a (ii) lépésben leírtak szerint előállított tablettákat úgy védjük, hogy filmburkolattal látjuk el, amelynek anyaga előnyösen hidroxi-propil-cellulóz, hidroxipropil-metil- cellulóz, polivinil-pirrolidon, poli-oxietilén-glikol.
  18. 18.
    A 17. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az (i) lépésben alkalmazott alkoholos oldószer etanol, míg a (iii) diszperziós lépésben alkalmazott oldószer izopropanol és aceton 1 : 1 térfogat - arányú keveréke.
HU9402077A 1993-07-22 1994-07-12 Controlled release pharmaceutical compositions based on salts of gamma hydroxy-butyric acid HUT75150A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT93MI001631A IT1266565B1 (it) 1993-07-22 1993-07-22 Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato a base di uno o piu' sali farmaceuticamente accettabili dell'acido gamma-idrossi-butirrico.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9402077D0 HU9402077D0 (en) 1994-09-28
HUT75150A true HUT75150A (en) 1997-04-28

Family

ID=11366665

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402077A HUT75150A (en) 1993-07-22 1994-07-12 Controlled release pharmaceutical compositions based on salts of gamma hydroxy-butyric acid

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5594030A (hu)
EP (1) EP0635265B1 (hu)
JP (1) JP2930875B2 (hu)
AT (1) ATE189384T1 (hu)
DE (1) DE69422861T2 (hu)
HU (1) HUT75150A (hu)
IT (1) IT1266565B1 (hu)
PL (1) PL176211B1 (hu)
RU (1) RU2140266C1 (hu)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5990162A (en) * 1997-08-29 1999-11-23 Orphan Medical, Inc. Method for treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
JP4367722B2 (ja) * 1998-04-17 2009-11-18 大正製薬株式会社 マルチプルユニットタイプ徐放性錠剤
AU746084B2 (en) 1998-04-17 2002-04-11 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Multiple-unit sustained release tablets
US6211194B1 (en) 1998-04-30 2001-04-03 Duke University Solution containing nicotine
DE69907508T2 (de) 1998-12-23 2003-11-20 Orphan Medical Inc Mikrobenbeständige und stabilisierte lösungen, die gamma-hydroxybuttersäuresalze zur behandlung von narkolepsie enthalten
EP1316309A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-04 Orphan Medical Inc. Microbiologically sound and stable solutions of gamma-hydroxybutyrate salt for the treatment of narcolepsy
FR2805462B1 (fr) * 2000-02-24 2003-08-15 Therabel Res Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine
US6668839B2 (en) 2001-05-01 2003-12-30 Jonnie R. Williams Smokeless tobacco product
MXPA03010006A (es) * 2001-05-01 2005-03-07 Regent Court Technologies Llc Producto de tabaco sin humo.
US20040020503A1 (en) * 2001-05-01 2004-02-05 Williams Jonnie R. Smokeless tobacco product
US20060013875A1 (en) * 2002-05-29 2006-01-19 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
AU2003295393A1 (en) * 2002-11-01 2004-06-07 Baylor Research Institute Ghb treatment methods
JP4931596B2 (ja) * 2003-11-07 2012-05-16 ユーエス スモークレス タバコ カンパニー リミテッド ライアビリティ カンパニー タバコ組成物
US8627828B2 (en) 2003-11-07 2014-01-14 U.S. Smokeless Tobacco Company Llc Tobacco compositions
US8193211B2 (en) 2004-09-30 2012-06-05 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Controlled release compositions of gamma-hydroxybutyrate
CN100548309C (zh) * 2004-11-24 2009-10-14 东北制药总厂 司他夫定缓释片剂
US20060252831A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Christopher Offen Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20060252830A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Brandon Stephen F Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
IL187159A0 (en) 2007-07-03 2009-02-11 Gur Megiddo Use of metadoxine in relief of alcohol intoxication
US8778398B2 (en) 2008-11-04 2014-07-15 Jazz Pharmaceuticals, Inc. Immediate release formulations and dosage forms of gamma-hydroxybutyrate
US8771735B2 (en) * 2008-11-04 2014-07-08 Jazz Pharmaceuticals, Inc. Immediate release dosage forms of sodium oxybate
FR2938431B1 (fr) * 2008-11-14 2013-12-20 Debregeas Et Associes Pharma Nouvelle composition a base d'acide gamma-hydroxybutyrique
FR2949061B1 (fr) 2009-08-12 2013-04-19 Debregeas Et Associes Pharma Microgranules flottants
FR2949062B1 (fr) 2009-08-12 2011-09-02 Debregeas Et Associes Pharma Nouvelles formulations pharmaceutiques contre le mesusage des medicaments
ES2436850T3 (es) 2009-08-31 2014-01-07 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Comprimido para administración oral para lavado intestinal
US20120076865A1 (en) 2010-03-24 2012-03-29 Jazz Pharmaceuticals, Inc. Controlled release dosage forms for high dose, water soluble and hygroscopic drug substances
CN102946869B (zh) * 2010-05-04 2016-08-03 爵士制药有限公司 γ-羟基丁酸的速释制剂及剂型
FR2971422B1 (fr) 2011-02-11 2016-05-20 Debregeas Et Associes Pharma Granules d'acide gamma-hydroxybutyrique
CN103459430B (zh) * 2011-04-06 2016-08-17 陶氏环球技术有限责任公司 生产具有高堆积密度和良好流动性的纤维素衍生物的方法
US8591922B1 (en) 2012-12-14 2013-11-26 Jazz Pharmacuticals, Inc. Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders
US10987313B2 (en) 2013-10-07 2021-04-27 Impax Laboratories, Llc Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
CA2926082C (en) 2013-10-07 2022-06-14 Impax Laboratories, Inc. Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
US10398662B1 (en) 2015-02-18 2019-09-03 Jazz Pharma Ireland Limited GHB formulation and method for its manufacture
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
UY37341A (es) 2016-07-22 2017-11-30 Flamel Ireland Ltd Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11000498B2 (en) 2016-07-22 2021-05-11 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US20180263936A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders
AU2019383389A1 (en) 2018-11-19 2021-05-06 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Alcohol-resistant drug formulations
CA3127871A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Flamel Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state
EP4077262A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 XWPharma Ltd. Methods of synthesizing 4-valyloxybutyric acid
CA3182394A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Sami Karaborni Controlled release granulations of water-soluble active pharmaceutical ingredients
EP4167966A1 (en) * 2020-06-18 2023-04-26 XWPharma Ltd. Pharmaceutical granulations of water-soluble active pharmaceutical ingredients
WO2022020621A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 XWPharma Ltd. Pharmaceutical compositions and pharmacokinetics of a gamma-hydroxybutyric acid derivative
TW202228665A (zh) 2020-10-05 2022-08-01 凱瑞康寧生技股份有限公司 γ－羥基丁酸衍生物之修飾釋放組合物
WO2022170677A1 (en) * 2021-02-09 2022-08-18 Nanjing Nutrabuilding Bio-Tech Co., Ltd. Beta-hydroxybutyrate salt granule and methods for producing it
CN115210212B (zh) * 2021-02-09 2023-08-25 南京纽邦生物科技有限公司 β-羟基丁酸盐颗粒及其制备方法
TW202300139A (zh) 2021-03-19 2023-01-01 凱瑞康寧生技股份有限公司 γ-羟基丁酸衍生物的聯合釋放製劑的藥代動力學
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE139519C (hu) *
SU552084A1 (ru) * 1972-01-13 1977-03-30 Институт фармакологии АМН СССР Средство "оксибутират лити " дл лечени маниакально-депрессивного психоза и приступообразно протекающей шизофрении
DD139519A1 (de) * 1978-11-10 1980-01-09 Annedore Wehl Verfahren zur herstellung analgetischer formulierungen mit verbesserten gebrauchswerteigenschaften
EP0325086A3 (en) * 1987-11-23 1990-10-31 Jago Research Ag Novel methods for obtaining therapeutic systems with controlled release of the drug
IT1217783B (it) * 1988-06-03 1990-03-30 Farmaceutico Ct S R L Lab Impiego di salo dell,acido gamma idrossi butirrico per la preparazione di composizioni farmaceutiche adatta ad essereimpiegate nella terapia dell,alcolismo e composizioni relative
US5316772A (en) * 1990-12-19 1994-05-31 Solvay & Cie, S.A. (Societe Anonyme) Bilayered oral pharmaceutical composition with pH dependent release
IT1248588B (it) 1991-06-28 1995-01-19 Gaetano Crepaldi Composizioni farmaceutiche per la terapia dell'astinenza, del " craving", della dipendenza da sostanze stupefacenti, da sostanze psicoattive, da nicotina e dei disturbi alimentari.

Also Published As

Publication number Publication date
US5594030A (en) 1997-01-14
DE69422861D1 (de) 2000-03-09
DE69422861T2 (de) 2000-07-27
RU2140266C1 (ru) 1999-10-27
ATE189384T1 (de) 2000-02-15
IT1266565B1 (it) 1997-01-09
ITMI931631A0 (it) 1993-07-22
EP0635265B1 (en) 2000-02-02
PL304389A1 (en) 1995-01-23
EP0635265A1 (en) 1995-01-25
ITMI931631A1 (it) 1995-01-22
JPH0753365A (ja) 1995-02-28
PL176211B1 (pl) 1999-05-31
HU9402077D0 (en) 1994-09-28
JP2930875B2 (ja) 1999-08-09
RU94026104A (ru) 1996-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT75150A (en) Controlled release pharmaceutical compositions based on salts of gamma hydroxy-butyric acid
US6617360B1 (en) Medical treatment
CA2096575C (en) Novel simethicone containing pharmaceutical compositions
CA1309951C (en) Press coated dhp tablets
EP0385846B1 (fr) Composition pharmaceutique à libération prolongée d&#39;acide valproîque
EP0231826B1 (en) Theophylline sustained release tablet
US20020132850A1 (en) Multilayer tablet for administering a fixed combination of tramadol and diclofenac
US20030072802A1 (en) Sustained release topiramate
US5731338A (en) Controlled release pilocarpine delivery system
MXPA02010332A (es) Composicion de recubrimiento para enmascarar el sabor.
NZ274646A (en) Controlled release potassium tablets
CH669523A5 (hu)
EP0378137A2 (de) Neue Arzneiform
US4656024A (en) Galenical administration form of METOCLOPRAMIDE, method for its preparation and medicament comprising the new form
SK74494A3 (en) Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof
WO2004000281A1 (en) Rapidly disintegrating tablet
GB2163957A (en) Anti-asthma compositions containing ketotifen
CA1174169A (en) Orally active tolciclate and tolnaftate
US5216019A (en) Pain killer
EP0219737B1 (de) Kombinationspräparat
WO1994001108A1 (en) Controlled release pilocarpine delivery system
JPH1112166A (ja) 鎮痛剤として（＋）− ｏ− デメチルトラマドールを経口投与する方法
WO1995033451A1 (en) Non-sedating allergy sinus medication
KR840000692B1 (ko) 디피리다몰 서방출형 제제의 제조방법
KR950005869B1 (ko) 위염 치료제

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal