KR20010034770A - 멀티플 유닛 타입 서방성 정제 - Google Patents

멀티플 유닛 타입 서방성 정제 Download PDF

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아오키신지
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우에하라 아끼라
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Abstract

과립부 및 분말부로 구성되며 과립이 수불용성 고분자와 유효성분의 매트릭스로 구성되어 있는 것을 특징으로 하는 멀티플 유닛 타입 서방성 정제.
과립이 방출제어막으로 피복되어 있는 것을 특징으로 하는 멀티플 유닛 타입 서방성 정제.
본 발명의 목적은 타정공정의 압축에 기인하는 용출속도의 변화가 작은 멀티플유닛 타입의 서방성 젱제를 제공하는 것이다.

Description

멀티플 유닛 타입 서방성 정제 {MULTIPLE-UNIT SUSTAINED RELEASE TABLETS}
활성약물의 용출속도를 제어하는 제제는 싱글 유닛 타입과 멀티플 유닛 타입으로 분류할 수 있다. 싱글 유닛 타입은 주로 정제, 멀티플 유닛 타입은 주로 캡슐제와 과립제의 형태가 많으나, 멀티플 유닛 타입 제제는 싱글 유닛 타입에 비해 (1) 유효성분 흡수의 변동이 적고, (2) 용출의 재현성이 쉽고, (3) 2종 이상의 유효성분에 대한 응용이 가능하다는 등의 우수한 특성을 갖는 점에서 서방화 제제로는 멀티플 유닛 타입이 바람직하다. 또한, 캡슐제나 과립제보다도 복용이 쉽다는 점에서 정제의 형태로 하는 것이 바람직하다.
그러나, 종래의 멀티플 유닛 타입의 서방성 정제는 핵입자에 약물층을 피복하고 나서 이 표면을 서방화제로 피복한 과립을 서방과립으로 하고, 여기에 분말부를 혼합하여 타정함으로서 얻어지므로 타정시에 서방과립의 서방화막이 파괴되어 약물의 용출제어가 곤란해지는 경우가 많다. 이러한 문제에 대하여 과립을 저융점 유지류 및 주약(主藥)을 포함하는 소과립 및 방출제어막으로 된 부정형 과립 및 분말부로 구성되는 멀티플 유닛 타입 정제(일본국 특개평 7-316042호)와 지속방출성 중합체 조성물로 피복된 활성성분의 미립자로 된 다수의 마이크로 캡슐군을 정제화한 압축정제에 있어서, 마이크로캡슐군의 입자경을 불균일로 그 범위를 약 5미크론에서 약 400미크론 이내로 하고, 수용액 중에서 바로 붕괴하여 각각의 마이크로캡슐로 분산하는 지속방출성 압축정제(일본국 특허 제 2601660호)가 제안되어 있다. 그러나, 이러한 기술에서는 서방성 과립의 형상이 부정형 또는 불균일하므로 균일한 코팅피막으로 하는 것이 곤란하며, 용출속도가 안정한 서방성 정제를 얻기 어렵다.
본 발명의 목적은 타정공정의 압축에 기인하는 용출속도의 변화가 적은 멀티플 유닛 타입의 서방성 정제를 제공함에 있다.
본 발명은 과립부 및 분말부를 포함하는 멀티플 유닛 타입의 서방성(徐放性) 정제에 관한 것이다.
도 1은 실시예 1에서 얻어진 서방성 과립 및 정제의 용출시험 결과를 나타낸다.
도 2은 실시예 2에서 얻어진 서방성 과립 및 정제의 용출시험 결과를 나타낸다.
도 3은 실시예 3에서 얻어진 서방성 과립 및 정제의 용출시험 결과를 나타낸다.
도 4는 실시예 4에서 얻어진 서방성 과립 및 정제의 용출시험 결과를 나타낸다.
도 5는 실시예 5에서 얻어진 서방성 과립 및 정제의 용출시험 결과를 나타낸다.
도 6은 비교예 1에서 얻어진 서방성 과립 및 정제의 용출시험 결과를 나타낸다.
도 7은 비교예 2에서 얻어진 서방성 과립 및 정제의 용출시험 결과를 나타낸다.
도 8은 비교예 3에서 얻어진 서방성 과립 및 정제의 용출시험 결과를 나타낸다.
도 9은 비교예 4에서 얻어진 서방성 과립 및 정제의 용출시험 결과를 나타낸다.
도 10은 비교예 5에서 얻어진 서방성 과립 및 정제의 용출시험 결과를 나타낸다.
본 발명자들은 수불용성 고분자와 유효성분으로 매트릭스를 형성시킨 과립(이하, 매트릭스 과립이라 한다.)을 이용하거나 또는 이 매트릭스 과립을 방출제어막으로 다시 피복한 것(이하, 피복과립이라 한다.)을 이용함으로서 상기 과제를 해결할 수 있다는 사실을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기의 발명을 포함한다.
(1) 과립부 및 분말부로 되며, 과립이 수불용성 고분자와 유효성분의 매트릭스로 구성되어 있는 것을 특징으로 하는 멀티플 유닛 타입 서방성정제.
(2) 과립이 핵입자 및 이 핵입자를 피복하는 수불용성 고분자 및 유효성분을 함유하는 매트릭스층으로 되는 상기 (1)기재의 멀티플 유닛 타입 서방성 정제.
(3) 수불용성 고분자와 유효성분의 중량비가 0.7:1∼3:1인 상기 (1) 또는 (2) 기재의 멀티플 유닛 타입 서방성 정제.
(4) 수불용성 고분자가 에틸셀룰로오즈인 상기 (1)∼(3)의 어느 1 기재의 멀티플 유닛 타입 서방성 정제.
(5) 에틸셀룰로오즈가 25℃에서 중량비 8:2의 톨루엔-에탄올 혼합액에 5중량% 용해된 경우의 점도가 15cps 이상인 것인 상기 (4)기재의 멀티플 유닛 타입 서방성 정제.
(6) 과립이 방출제어막으로 피복되어 있는 것을 특징으로 하는 상기(1)∼(5)의 어느 한 항 기재의 멀티플 유닛 타입 서방성 정제.
(7) 방출제어막이 수불용성 고분자인 상기 (6) 기재의 멀티플 유닛 타입 서방성 정제.
(8) 수불용성 고분자가 에틸셀룰로오즈인 상기 (6) 또는 (7) 기재의 멀티플 유닛 타입 서방성 정제.
(9) 과립이 방출제어막으로 피복되어 있지 않은 상태에서, 과립강도 3,000g/㎟ 이상인 상기 (6)∼(8)의 어느 한 항 기재의 멀티플 유닛 타입 서방성 정제.
본 발명에서 수불용성 고분자란 서방성 코팅제, 장용성 코팅제, 위용성 코팅제 등으로서 의약품 분야에서 사용되는 수불용성 고분자이다. 이들은 예를 들면, 에틸셀룰로오즈, 정제 쉘락, 백색 쉘락, 아미노알킬 메타아크릴레이트 코폴리머 RS, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸-셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 메타아크릴산 코폴리머 L, 메타아크릴산 코폴리머 LD, 메타아크릴산 코폴리머 S, 아미노알킬 메타아크릴레이트 코폴리머 E, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트 등을 들 수 있고, 이 중 가장 바람직한 것으로 에틸셀룰로오즈를 들 수 있다.
수불용성 고분자는 유효성분이 물이나 알코올에 대한 용해도, 목적으로 하는 서방화의 정도 등에 의해 그 종류, 치환도, 분자량을 나누어 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 이들 수불용성 고분자는 단독으로 사용해도 좋고 병용하여도 좋다. 또한, 코팅조제인 경화유, 스테아린산, 세탄올이나 가소제인 중쇄 지방산 트리글리세리드, 트리아세틸, 시트르산트리에틸, 세탄올 등을 첨가해도 좋다.
여기에서 사용되는 에틸셀룰로오즈로는 에톡실기 함유율 43∼50%(치환도 2.2∼2.6)의 것이 바람직하다. 또한, 에틸셀룰로오즈는 25℃에서 중량비 8:2의 톨루엔-에탄올 혼합액에 5중량% 용해한 경우의 점도가 15cps이상, 바람직하게는 20cps이상, 보다 바람직하게는 20∼50cps의 것이 본 발명을 실시하는데 적합하다.
수불용성 고분자의 용제는 수불용성 고분자의 종류에 따라 다르지만, 일반적으로는 물 및 저급알코올의 혼합물 또는 저급알코올이 바람직하며, 에틸셀룰로오즈의 경우에는 60% 이상의 에탄올 수용액이 바람직하다. 또한, 이들 용제에 수불용성 고분자는 용해되어 있어야 하며, 수불용성 고분자 용액에 유효성분은 용해 혹은 균일하게 분산되어 있어야 한다. 유효성분이 분산계인 경우는 핵입자에 대한 부착율의 향상과 균일성 확보를 위하여 평균입자경을 20㎛이하로 하고, 균일성을 유지하기 위하여 충분히 교반하는 것이 효과적이다.
본 발명은 수불용성 고분자나 그 배합비를 변화시키는 것 또는 매트릭스 과립을 다시 방출제어막으로 피복하여 수용성 약물을 포함한 각종 유효성분에 대해 적용이 가능하다. 따라서, 본 발명은 유효성분의 종류에 특별히 한정되지 않는다. 본 발명에서 사용되는 유효성분을 예시하면, 디프로필린(diprophylline), 브롬화수소산 덱스트로메토르판(dextromethorphan hydrobromide), 염산 페닐프로판올아민, 벨라돈나(토탈)알카로이드, 아세트아미노펜, 테오필린, 살리실산나트륨, 아스피린, 이브프로펜, 노스카핀, dℓ-염산메틸에페드린, 인산디히드로코데인, 에텐자미드, 염산브롬헥신, d-말레인산클로로페닐라민, 아미노필린, 프록시필린, 카페인 등을 들 수 있다. 이들 유효성분은 2종 이상을 혼합하여 사용하여도 좋다.
본 발명에서는 유효성분의 물에 대한 용해성을 고려하여 매트릭스 과립을 형성하는 수불용성 고분자의 종류, 수불용성 고분자와 유효성분과의 배합비 등에 의하여 자유자재로 유효성분의 용출속도를 제어할 수 있다. 또한, 수불용성 고분자를 용해하는 용제의 조성에 의해 용출속도를 제어할 수 있다. 매트릭스 과립을 형성하는 수불용성 고분자와 유효성분과의 배합비는 유효성분의 용출제어를 가능하게 하는 범위에서 적절하게 선택되지만, 중량비로 통상 0.7:1∼3:1, 바람직하게는 0.75:1∼1.25:1이다. 본 발명에서는 매트릭스 과립에 함유하는 수불용성 고분자의 양을 유효성분의 3배 이하로 하는 것이 제조상 매우 적합하지만, 이 양으로 목적하는 유효성분의 용출속도를 확보하는 것이 곤란한 경우는 매트릭스 과립을 다시 방출제어막으로 피복함으로서 유효성분의 용출속도를 제어하는 방법이 효율적이다. 매트릭스 과립을 방출제어막으로 피복하는 경우는 매트릭스 과립의 과립강도를 3,000g/㎟ 이상으로 하는 것이 바람직하고, 3,500g/㎟ 이상이 더욱 바람직하다. 이로서 피복과립과 분말부를 혼합하여 타정하는데 피복과립이 파괴되기 어려워지고 용출속도의 변화를 적게 할 수 있게 된다.
과립강도는 수불용성 고분자의 종류, 치환도, 분자량을 나누어 사용하고, 수불용성 고분자와 유효성분과의 배합비 등을 적절하게 선택함으로서 조제할 수 있다.
따라서, 본 발명의 통상적인 실시형태는 아래에 나타내는 바와 같으나, 이에 한정되지 않고 적절하게 응용할 수 있다.
매트릭스 과립에 함유시키는 유효성분의 용출을 비교적 단시간에 제어시키는 경우나 물과 알코올에 난용성 유효성분을 용출 제어시키는 경우에는, 방출제어막으로 피복하지 않아도 목적하는 용출제어가 쉽게 얻어지므로, 그대로 과립으로 사용할 수 있다. 또한, 매트릭스 과립에 함유시키는 유효성분의 용출을 장시간 제어시키는 경우에는 목적하는 용출속도에 적합한 양의 방출제어막으로 피복할 필요가 있다. 여기에서 사용되는 방출제어막으로는 상기에서 예시한 수불용성 고분자를 들 수 있으나, 바람직하게는 에틸셀룰로오즈이다.
매트릭스 과립에는 핵입자를 사용하거나 사용하지 않아도 좋지만, 핵입자를 사용하는 경우의 핵입자로는 결정 셀룰로오즈 구형과립, 유당·결정 셀룰로오즈 구형 과립 등(예를 들면, Celphere; 아사히카세이사제, Nonpareil; Freund INdustrial Co., Ltd. 제 등)을 사용할 수 있다. 핵입자의 크기는 평균입자경 100∼1000㎛의 범위가 바람직하다.
핵입자를 사용하는 경우의 매트릭스 과립 조립법으로는 복합형 코팅기, 전동유동형 코팅기, 유동층 코팅기 등을 사용하여 제조하는 방법을 들 수 있다. 핵입자를 사용하지 않는 경우의 매트릭스 과립 조립법으로는 혼련합기, 제립기를 사용하여 습식 원통조립하는 방법이나 레디게 믹서(LEADEGE Mier), 하이 스피드 믹서 등을 사용하여 열용융 교반 조립하는 방법 등을 들 수 있다. 또한, 매트릭스 과립을 방출제어막으로 코팅하는 방법으로는 통상의 유동층 코팅기, 통기식 팬코팅기 등을 이용할 수 있다. 이상의 조작 후에는, 필요에 따라 큐어링조작을 하는 것도 효과적이다. 큐어링조작은 70℃ 이상으로 하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 분말부라 함은 유효성분(약물) 이외의 성분 및 필요에 따라 매트릭스 과립에 포함되는 상기 유효성분과 동일 및/또는 상이한 유효성분으로 되며, 복용후 신속하게 붕괴되어 과립부를 방출함과 동시에 유효성분(약물)을 포함하는 경우에는 이들이 즉시 용해를 시작하는 부분을 의미한다. 상기 유효성분(약물) 이외의 성분으로는 통상의 정제에 사용되는 부형제, 붕괴제, 활택제 등을 들 수 있고, 예를 들면, 미세결정 셀룰로오즈, 경질 무수규산, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 유당, 옥수수전분, 스테아린산마그네슘 등을 혼합하여 사용한다.
본 발명 정제에서 과립부와 분말부의 배합비율은 중량비로 1:0.5 이상이 바람직하고 분말부의 비율이 0.5이하에서는 과립부가 서로 접촉함으로서 신속하게 서브유닛으로 붕괴하는 것을 방해하거나, 정제의 성형성 악화 등을 초래한다. 또한, 분말부의 사용량으로는 특별히 상한은 없다. 과립부와 분말부의 혼합 및 타정에 대해서는 특별히 한정되지 않으나, 통상의 혼합기, 타정기를 사용하여 통상의 방법으로 행할 수 있다. 본 발명에 따라 타정압을 상승하여도 용출속도의 변화가 적은 서방성 정제를 얻을 수 있다. 타정압은 통상 0.6t이상, 바람직하게는 1.0∼2.5t이다.
이하, 실시예 및 시험예에 의하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
실시예 1
95% 에탄올 4000g에 디프로필린 500g을 분산시키고, 콜로이드밀을 사용하여 분쇄하여 평균입자경을 20㎛ 이하로 조정하였다. 이어서, 에틸셀룰로오즈(25℃에서 중량비 8:2의 톨루엔-에탄올 혼합액으로 5중량% 용해하였을 때의 점도: 20cps, 에톡시기 함유율 48.0∼49.5%(치환도 2.41∼2.51)) (이하, 「에틸셀룰로오즈-20cps」라 한다.) 500g을 용해시켰다. 바톰 스프레이형 유동층 코팅기(Powrex Co., Ltd.제, GPCG-1)를 사용하여 이 분산액을 핵입자(Celphere CP-305) 1000g에 적층시켜 매트릭스 과립(에틸셀룰로오즈: 디프로필린=1: 1(중량비))로 하였다. 이 매트릭스 과립 1부에 유당과 옥수수전분을 7:3으로 혼합한 분말부 800g을 유동층 조립기(Freund Industries Co., Ltd., FLO-1형)을 사용하여 7% 히드록시프로필/정제수 571.4g을 분무하여 조립한 성형용 과립을 1부 혼합하고, 스테아린산마그네슘을 혼합물에 대하여 0.2% 가해 로터리타정기로 타정(타정압 1.5t 및 2.5t) 하여 1정 290㎎의 정제를 제조하였다.
실시예 2
95% 에탄올 9000g에 브롬화수소산 덱스트로메토르판 500g과 에틸셀룰로오즈(25℃에서 중량비 8:2의 톨루엔-에탄올 혼합액으로 5중량% 용해하였을 때의 점도: 45cps, 에톡실기 함유율 48.0∼49.5%(치환도 2.41∼2.51)) (이하 「에틸셀룰로오즈-45cps」라고 한다.) 500g을 용해시켰다. 바톰 스프레이형 유동층 코팅기(Powerex Co., Ltd. 제 GPCG-1)를 사용하고, 이 조제액을 핵입자(Celphere CP-305) 1000g에 적층시켜 매트릭스 과립(에틸셀룰로오즈:브롬화수소산 덱스트로메토르판=1:1(중량비))로 하였다. 이 매트릭스 과립 1부에 실시예 1과 동일하게 조립한 성형용 과립을 1부 혼합하고, 스테아린산마그네슘을 혼합물에 대하여 0.2% 가해 로터리타정기로 타정(타정압 1.5t 및 2.5t) 하여 1정 290㎎의 정제를 제조하였다.
실시예 3
76% 에탄올 7185g에 에틸셀룰로오즈-20cps 300g과 시트르산트리에틸 15g을 용해시킨 코팅 조제액을 바톰 스프레이형 유동층 코팅기(Powerex Co., Ltd., GPCG-1)을 사용하여 실시예 2에서 조제한 매트릭스 과립에 피복하여 피복과립으로 하였다. 이 피복과립 1부에 실시예 1과 동일한 방법으로 조립한 성형용 과립 1부를 혼합하고, 스테아린산마그네슘을 혼합물에 대하여 0.2% 가하고, 로터리 타정기로 타정(타정압 1.5t 및 2.5t) 하여 1정 290㎎의 정제를 제조하였다.
실시예 4
76% 에탄올 8800g에 염산페닐프로판올아민 600g과 에틸셀룰로오즈-20cps 600g을 용해시켜 매트릭스 조제액으로 하였다. 바톰 스프레이형 유동층 코팅기(Powerex Co., Ltd.제, GPCG-1)를 사용하여 이 매트릭스조제액을 핵입자(celphere cp-305) 1000g에 적층시켜 매트릭스 과립(에틸셀룰로오즈: 염산페닐프로판올아민=1: 1(중량비))으로 하였다.
76% 에탄올 10537g에 에틸셀룰로오즈-20cps 440g과 시트르산트리에틸 22g을 용해시켜 코팅조제액으로 하였다. 바톰 스프레이형 유동층 코팅기(Powerex Co., Ltd., GPCG-1)를 사용하여 이 코팅조제액을 매트릭스 과립에 피복하여 피복과립으로 하였다. 이 피복과립 1부에 실시예 1과 동일하게 하여 조립한 성형용 과립 1부를 혼합하고, 스테아린산마그네슘을 혼합물에 대하여 0.2% 가하고, 로터리 타정기로 타정(타정압 1.5t 및 2.5t) 하고 1정 290㎎의 정제를 제조하였다.
실시예 5
실시예 4와 동일한 방법으로 하여 표 1에 나타낸 조성으로 피복과립을 조제하였다. 이 피복과립 1부에 실시예 1과 동일한 방법으로 조립한 성형용 과립 1부를 혼합하고, 스테아린산 마그네슘을 혼합물에 대하여 0.2% 가하고, 로터리타정기로 타정(타정압 1.5t 및 2.5t) 하고 1정 290㎎의 정제를 제조하였다.
비교예 1
실시예 1과 동일한 방법으로 하여 표 2에 나타낸 조성으로 매트릭스 과립을 조제하였다. 이 매트릭스 과립 1부에 실시예 1과 동일한 방법으로 조립한 성형용 과립 1부를 혼합하고 스테아린산마그네슘을 혼합물에 대하여 0.2% 가해 로터리타정기로 타정(타정압 1.5t 및 2.5t) 하고 1정 290㎎의 정제를 제조하였다.
비교예 2
실시예 2와 동일한 방법으로 하여 표 2에 나타낸 조성으로 매트릭스 과립을 조제하였다. 이 매트릭스 과립 1부에 실시예 1과 동일한 방법으로 조립한 성형용 과립 1부를 혼합하고, 스테아린산마그네슘을 혼합물에 대하여 0.2% 가하고, 로터리 타정기로 타정(타정압 1.5t 및 2.5t) 하고 1정 290㎎의 정제를 제조하였다.
비교예 3
정제수 2188g에 염산페닐프로판올아민 1129g과 히드록시프로필셀룰로오즈(히드록시프로폭실기 함유율 53.4∼77.5%) 71g을 용해시킨 액을 바톰 스프레이형 유동층 코팅기(Powerex Co., Ltd., GPCG-1)를 사용하여 핵입자(Celphere CP-305) 1000g에 적층시켜 소과립으로 하였다. 이어서 에틸셀룰로오즈-20cps 440g과 시트르산트리에틸 22g을 76% 에탄올 10531g에 용해시킨 용액을 소과립에 피복하고, 피복과립으로 하였다. 이 피복과립 1부에 실시예 1과 동일하게 하여 조립한 성형용 과립 1부를 혼합하고, 스테아린산마그네슘을 혼합물에 대하여 0.2% 가하고, 로터리 타정기로 타정(타정압 1.5t 및 2.5t) 하고 1정 290㎎의 정제를 제조하였다.
비교예 4
실시예 3와 동일한 방법으로 하여 표 2에 나타낸 조성으로 피복과립을 조제하였다. 이 피복과립 1부에 실시예 1과 동일하게 하여 조립한 성형용 과립 1부를 혼합하고, 스테아린산마그네슘을 혼합물에 대하여 0.2% 가하고, 로터리 타정기로 타정(타정압 1.5t 및 2.5t) 하고 1정 290㎎의 정제를 제조하였다.
비교예 5
실시예 3과 동일한 방법으로 하여 표 2에 나타낸 조성으로 피복과립을 조제하였다. 이 피복과립 1부에 실시예 1과 동일한 방법으로 조립한 성형용 과립 1부를 혼합하고 스테아린산마그네슘을 혼합물에 대하여 0.2% 가하고, 로터리 타정기로 타정(타정압 1.5t 및 2.5t) 하고 1정 290㎎의 정제를 제조하였다.
실시예 및 비교예의 처방을 표 1 및 표 2로 정리하였다.
(단위g) 실 시 예
1 2 3 4 5
매트릭스과립 Celphere CP-305디프로필린브롬화수소산덱스트로메토르판염산페닐프로판올아민에틸셀룰로오즈-20cps에틸셀룰로오즈-45cps95%에탄올정제수 1000500--500-4000- 1000-500--5009000- 1000-500--5009000- 1000--600600-70401760 1000--600450-60001500
피막 에틸셀룰로오즈-20cps시트르산트리에틸95%에탄올정제수 ---- ---- 3001557481437 4402284302107 4102078561964
(단위g) 비 교 예
1 2 3 4 5
매트릭스과립 Celphere CP-305디프로필린염산페닐프로판올아민히드록시프로필셀룰로오즈에틸셀룰로오즈-7cps에틸셀룰로오즈-45cps95%에탄올정제수 1000500--500-4000- 1000-600--180033600- 1000-112971---2188 1000-600-600-4800- 1000-600--3005100-
피막 에틸셀룰로오즈-20cps시트르산트리에틸95%에탄올정제수 ---- ---- 4402284252106 4402284252106 3801972811820
시험예 1
실시예 1∼5 및 비교예 1∼5에서 얻어진 과립 및 정제의 용출시험을 행하였다. 용출시험은 일본 약국방 일반시험법 용출시험 제 2법에 준하여 하였다.
용출시험 결과를 도 1∼10에 나타내었다.
시험예 2
실시예 1∼5 및 비교예 1∼5에서 얻어진 매트릭스 과립(피복전 과립)의 과립강도시험을 행하였다. 과립강도시험은 그라노 과립 강도시험기(Okada Seiko Co., Ltd. 제)를 사용하여 로드셀 2㎏, 압축스피드 0.10㎛/sec로 행하였다. 과립이 파손된 하중량을 p(피크치)로 하여 이하의 식으로부터 과립강도를 계산하였다.
(과립강도) = 2.8p/(과립단면적)
결과를 표 3 및 4에 나타내었다.
실시예 1∼5 의 과립강도시험 결과(피복전과립)
실 시예
1 2 3 4 5
과립강도(g/mm2) 3,500 3,800 3,800 3,650 3,300
비교예 1∼5의 과립강도시험 결과(피복전과립)
비 교 예
1 2 3 4 5
과립강도(g/mm2) 2,700 4,800 1,600 2,600 2,800
이상의 결과로부터 다음과 같은 사실이 판명되었다.
디프로필린을 모델약물로 하여 에틸셀룰로오즈-20cps와 1:1로 조제한 매트릭스 과립으로는 유효성분의 50% 용출시간을 100분으로 할 수 있고, 타정에 의한 용출속도의 변화는 작았다(실시예 1). 한편, 에틸셀룰로오즈-7cps와 1: 1로 조제한 매트릭스 과립으로는 유효성분의 50% 용출시간은 30분이 되어 타정에 의해 용출속도는 빨라졌다(비교예 1). 실시예 1에 비해 비교예 1의 매트릭스 과립으로 50% 용출시간이 빨라진 것은 에틸셀룰로오즈의 점도의 그레이드를 20cps에서 7cps로 낮추었기 때문이라고 생각된다. 또한, 타정에 의해 용출속도가 빨라진 이유는 실시예 1의 매트릭스 과립의 강도가 3,500g/㎟인 반면, 비교예 1의 과립강도는 2,700/㎟로 약했기 때문이라고 생각된다.
브롬화수소산 덱스트로메토르판을 모델약물로 하여 에틸셀룰로오즈-45cps와 1:1로 조제한 매트릭스 과립으로는 유효성분의 50% 용출시간을 60분으로 할 수 있고, 타정에 의한 용출속도의 변화는 적었다(실시예 2). 또한, 이 매트릭스 과립에 대하여 15%의 에틸셀룰로오즈-20cps를 피복한 피복과립으로는 유효성분의 50% 용출시간을 180분으로 할 수 있고 타정에 의한 용출속도의 변화도 적었다(실시예 3).
염산 페닐프로판올아민을 모델약물로 하여 에틸셀룰로오즈-45cps와 약물과의 배합비를 3: 1로 조제한 매트릭스 과립으로는 유효성분의 50% 용출시간은 20분으로, 충분한 서방화를 얻는 것이 곤란하였다(비교예 2). 에틸셀룰로오즈-45cps와 약물의 배합비를 1: 1로 조제한 매트릭스 과립에 대하여 20%의 에틸셀룰로오즈-20cps를 피복한 피복과립으로는 유효성분의 50% 용출시간을 100분으로 할 수 있고 타정에 의한 용출속도의 변화도 거의 없었다(실시예 4).
에틸셀룰로오즈를 사용하지 않고 통상의 결합제(HPC-L)를 사용하여 피복전 과립을 형성시킨 후, 에틸셀룰로오즈-20cps를 피복한 피복과립으로는 50% 용출시간은 100분이었으나, 타정에 의한 용출속도의 변화는 컸다(비교예 3). 실시예 3과 실시예 4의 피복과립으로는 타정에 의한 용출속도의 변화는 적었으나, 비교예 3의 과립에서 변화가 큰 것은 전자의 피복전 과립(매트릭스 과립)의 과립강도가 3,800g/㎟, 3,650g/㎟인데 반해, 후자의 피복전 과립의 과립강도는 1,600g/㎟으로 약했기 때문이라고 생각된다.
피복전 과립(매트릭스 과립)의 에틸셀룰로오즈를 7cps로 변화시킨 것 이외에는 실시예 4와 동일한 방법으로 조제한 피복과립으로는(비교예 4), 피복과립의 50% 용출시간은 실시예 4와 거의 변화가 없었으나, 타정에 의한 용출속도의 변화는 실시예 4에 비해 커졌다. 그 이유로는 비교예 4의 서방성 과립의 과립강도가 2,600g/㎟로 약했기 때문이라고 생각된다.
피복전 과립(매트릭스 과립)의 에틸셀룰로오즈-45cps와 약물의 배합비를 0.75:1로 변화시킨 것 이외에는 실시예 3과 동일한 방법으로 조제한 피복과립으로는 타정에 의한 용출속도의 변화는 작았으나(실시예 5), 에틸셀룰로오즈-45cps와 약물의 배합비를 0.5: 1로 변화시킨 것 이외에는 실시예 3과 동일한 방법으로 조제한 피복과립으로는 타정에 의한 용출속도의 변화는 약간 커졌다(비교예 5). 그 이유로는 실시예 5의 피복전 과립의 과립강도는 3,300g/㎟로 비교적 높은 것에 반해 비교예 5의 피복전 과립의 과립강도는 2,800g/㎟으로 낮았기 때문이라고 생각된다.
본 발명 멀티플 유닛 타입 서방성 정제는 과립이 종래의 유효성분의 표면을 서방화기제에 의해 피복된 과립과는 다르며, 수불용성 고분자와 유효성분의 혼합물로 매트릭스를 형성시키고 있기 때문에, 분말부를 혼합하여 타정함에 있어서 과립이 파괴되기 어렵고, 따라서 용출속도의 변화가 적다. 또한, 과립이 수불용성 고분자로 다시 피복한 피복과립에 대해서도 피복전 과립을 매트릭스로 하여 경화되어 있어 타정하여도 피복을 파괴하는 경우가 없기 때문에 안정된 용출속도를 얻을 수 있다.

Claims (9)

  1. 과립부 및 분말부로 되며, 과립이 수불용성 고분자와 유효성분의 매트릭스로 되는 것을 특징으로 하는 멀티플 유닛 타입 서방성 정제.
  2. 청구항 1에 있어서, 과립이 핵입자 및 이 핵입자를 피복하는 수불용성 고분자 및 유효성분을 함유하는 매트릭스층으로 구성되어 있는 멀티플 유닛 타입 서방성 정제.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 수불용성 고분자와 유효성분의 중량비가 0.7:1∼3:1인 멀티플 유닛 타입 서방성 정제.
  4. 청구항 1 내지 3의 어느 1항에 있어서, 수불용성 고분자가 에틸셀룰로오즈인 멀티플 유닛 타입 서방성 정제.
  5. 청구항 4에 있어서, 에틸셀룰로오즈가 25℃에서 중량비 8:2의 톨루엔-에탄올 혼합액에 5중량% 용해한 경우의 점도가 15cps이상의 것인 멀티플 유닛 타입 서방성 정제.
  6. 청구항 1 내지 5의 어느 1항에 있어서, 과립이 방출제어막으로 피복되어 있는 것을 특징으로 하는 멀티플 유닛 타입 서방성 정제.
  7. 청구항 6에 있어서, 방출제어막이 수불용성 고분자인 멀티플 유닛 타입 서방성 정제.
  8. 청구항 6 또는 7에 있어서, 수불용성 고분자가 에틸셀룰로오즈인 멀티플 유닛 타입 서방성 정제.
  9. 청구항 6 내지 8의 어느 1항에 있어서, 과립이 방출제어막으로 피복되어 있지 않은 상태로 과립강도 3,000g/㎟ 이상인 멀티플 유닛 타입 서방성 정제.
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