JPS61152629A - 徐放性テオフィリン調剤及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は遅効性テオフィリン調剤に関る、。

従来の技術 テオフィリン（１，３−ジメチルキサンチン）は、閉塞
性気道疾病の治療のための従来から効果Ｏ証明されてい
る医薬品である。その個体間で着しく異なる薬物学的速
度及び８〜２０ダ／１の血漿濃度での非常に狭い治療範
囲に基づき定常状態で一様な、夜でも保持される治療範
囲にある血中濃度を殉保る、のに好適な、長期の経口治
療のために好適な調剤を得ることは、特別ながレヌス製
剤上の困ＪＩ！を有る、。特に、この医薬品において特
別重畳な患者の侠望を考慮して、１日の適用全量を１回
で適用る、ことを可能にる、経口適用形が望ましい。

西ドイツ特許出願公告第２３２６２１８号明細書中には
、だ円形医薬品が透析膜で被覆されている、テオフィリ
ンに関して使用可能な、直線状作用物質放出性を有る、
デボ薬剤形が記載されており、その膜形成剤は、不溶性
のセルロースエーテル及びカルボキシル基含有可溶性有
機化合物よりなる。このデボ−薬剤形を用いると、６〜
８時間にわたるテオフィリンの直線状放出を達成る、こ
とが可能である。しかしながら、この技術で、より緩徐
な放出速度を得ることを試みると、その放出はかなり直
線性から扁る。

Ｂ、Ｃ，リボルド（Ｌｉｐｐｏ１４　）及びＨ，７エル
スター（Ｆｏｅｒｓｚｅｒ　）によるファーＡ−インダ
（Ｐｈａｒｍ、　Ｉｎｄ、　）　４４　（７）、７３５
〜７４０頁（１９８２）によれば、テオフィリンペレッ
トをエチルセルロース及びポリエチレングリコールから
なるラッカーで被覆る、ことＫより、−一無関係の直線
的なテオフィリンの放出が得られる。この著者の記載に
よれば、貯蔵の間に、ペレットの放出速度拡変動して、
この適用形も好適性が低いことが明らかである。

西ドイツ特許出馳公開第２３５（３１９３号明細書中に
は、有効成分含有錠剤核上に、打錠機を用いて、固い多
孔性被覆を圧着させることが提案されている。遅らされ
た直線状有効成分放出は、被覆の厚さの変動により達成
されると記載されている′、１日１回のみで適用すべき
テオフィリン調剤を得るために、多量の助剤が必要であ
り、その錠剤は容積が大きすぎて患者に対してもはや適
用できないので、この方法は好適ではない。

作用物質が一様にかつ充分に外の影曽とは無関係に放出
る、多くのいわゆる浸透性放出糸は例えば西ドイツ特許
第３０１５８７０号明細書から公知である。しかしなが
ら、１日量のテオフィリンが約１６時間までの時間にわ
たり連続的に冑腸の吸収可能部位で放出る、調剤は、こ
れがいわゆる単一単位適用形として存在る、際には好適
性が低い。冑を空にる、ことの著るしい個体内及び個体
間の変動により、この調剤の胃腸管の吸収にとって重要
な部位の通過は、著るしく偶然により制限性であり、制
御不能である＠充分に小さい下位単位からなるマヌチゾ
ルーエニットー適用形鉱、括約筋が閉じる際にもこの下
位単位は幽門を通過る、ことができるので、有効物質放
出と胃を空くる、こととの関係は著るしく低い［Ｈ，ベ
デが−ド（Ｂｓｄｅｇａａｒｄ）、アクタ、７アルム、
テヒノロ、　（Ａｃｔ＋ａ、　Ｐｈａｍ。

Ｔｅａｈｎｏｌ、）　２８　（２）、１４９〜１５７　
（１９８２）参照〕。

パーンズ（Ｂａｒｎ＠ｓ　）　　勢による二ニー・イン
グランド拳ジャーナル・オデ・メデイシン（ＮｅｗＪｎ
ｇ、Ｊ、Ｍｅｄ、　）　　３０３．２６３〜２６７（１
９８０）から、ぜん息患者の場合、２時と６時の間の夜
間に種々の肺機能パラメータ例えはピーク呼気流（Ｐｅ
ａｋ　Ｆｊｘｐｉｒａｓｏｒｙ　Ｆｌｏｗ　）　　が不
都合な値になることは公知である。従って、病気症状の
約１日リズムに合わせたテオフィリン−血中＃に度を放
出る、テオフィリン調剤形ヲ得ることが望ましい。

従って、このような調剤形は、夜遅い時間に最大テオフ
ィリン濃度を生じさせるべきである。

これと、夜の間の胃腸管からのテオフィリンの吸収を遅
延させることは困難に対立る、。

Ｄ、ノルテ（Ｎｏｒｓｅ　）及びＭ、ノイマン（Ｎｅｕ
ｍａｕｎ　）によるテラピーボッへ（Ｔｈｅｒａｐｉｅ
ｗｏａｈｅ　）　５３．１１３８〜１１４１（１９８５
）によれば、市販の長時間テオフィリンの１日１回適用
の後の血中濃度検査の結果に関して報告されている、こ
の著者は、この調剤は血中濃度値のかなりの個体変動を
・もたらすことを確認している。この変動によれば、１
患者が日中の長時間にわたり、治療ｍ度より低いテオフ
ィリン−血清濃度を有し、夜の間に有害な範囲（２０μ
Ｉ／ｌｉｔより多い）とみなされるテオフィリン−血清
濃度を有しうる危険がある。

発明が解決しようとる、問題点 本発明の課題は、１日１回の服用の際に、個体間及び個
体内で著るしく異なる胃腸管内の通過条件及び吸収条件
とはできるだけ無関係に、治療範囲にあるテオフィリン
−血漿ａ度を生じる、遅効性テオフィリン調剤を提供る
、ことである。

問題点を解決る、手段 この課題は、水に不溶なプラスチック製のマトリックス
中に包埋されたテオフィリン粒子を有る、マトリックス
ペレットを有し、包埋された乳糖粒子を有る、水に不溶
なプラスチックよりなる膜で抜機されている遅効性のテ
オフィリン調剤により解決される。

このマトリックスペレットは、水に不溶なプラスチック
の溶液中の微細粒状テオフィリンの適当な有機溶剤中の
触濁液を慣用の不活性担体ペレット上にスプレーる、こ
とによって製造る、のが有利である。担体ペレットとし
ては、例えば適当な粒径の楯小球が使用される。この際
この担体ペレットの粒径は、約０．２〜０．５、有利に
ｔＪ、３〜ＩＪ、４ａｇである。このマトリックスペレ
ットの形成のために、水不溶性であるが、少なくともが
レヌス製剤の目的に好適な１８、の浴剤中には充分に浴
ける生理学的に無害なプラスチックを使用る、。その他
の特性線、本発明の目的にとってはあまり厳密ではない
。特に、マトリックスペレット用のプラスチックとして
は、エチルセルロース及びポリビニルぎロリドンが好適
である。

他の好適なプラスチックは、例えば、他のセルロースエ
ーテル、セルロースエステル、ポリ塩化ビニル、−リピ
ニルアルコール及びアクリル酸ポリマーである。プラス
チックの混合物を使用る、こともできる。例えばエチル
セルロースとポリビニルピロリドンとの混合物を使用る
、ことができ、この際、約１＝１のｘｔ比が有利である
。使用プラスチックの量は、テオフィリンの約２〜２０
１量−であり、この際、５〜１０束量チの範囲が有利で
ある。マトリックスペレット製造用の有機浴剤としで、
がレヌス製剤に慣用であり、その中にテオフィリンが不
溶であるようなものが有利である。特に、ガレヌス製剤
に慣用の低級アルコール例えばエタノール及びインプロ
パツールが好適である。相互に混合しうる溶剤の混合物
例えばエタノールとインプロパツールとの混合物も使用
できる。プラスチックもしくはプラスチック混合物は選
択された溶剤もしくは浴剤混合物中に可溶である。

得られる溶液中に微粒子状のテオフィリンを懸濁させる
。５０μｍより小さい粒径のテオフィリンを使用る、の
が有利である。

得られる＆濁液を、自体公知の担体ペレット殊に糖ペレ
ット上に施与る、。例えば当業者に慣用の浸漬管法で施
与る、ことができる。

特に、本発明の目的にとって、水性媒体中でマトリック
ス構造を破壊る、ことなしに、１時間以内にテオフィリ
ンを完全に放出る、マトリックスペレットが特に好適で
ある。残留ペレットは外見上は殆んど不変であり、顕微
跳下で切断面を観察る、際に、目のつんだ、網状の構造
を有すべきである。当業者にとって、簡単な実験で、使
用出発物質及びその鐵並びにその製造パラメータの変動
により、この特性を有る、マトリックスペレットを製造
る、ことが容易に可能である。

マドＩＪックスペレット上への膜の施与は、中に乳糖が
懸濁されている非水性溶剤中のプラスチックの溶液のス
プレーにより行なう。

膜形成用のプラスチックとしては、水不溶性であり、水
中で膨潤できないか僅かに膨潤でき生理学的Ｋｓ！容性
であり、がレヌス裂剤に慣用である溶剤中に充分に浴け
るものが好適である。

水中での低い膨潤性を有る、プラスチックとは本発明の
目的にとって水性媒体中で水５．１ｔ％より多くは吸収
しないものである。艇に特に好適なプラスチックとして
は、セルロースエーテル及びセルロースエステルが注目
される。これと並んで、プラスチックとしては、ポリ塩
化ビニルのようなポリマーも好適である。

乳糖はマイクロナイズされた形で使用る、のが有利であ
る。この粒径は２０μｍより小さい特に１０μｍより小
さいのが有利である。

プラスチック対乳糖の割合は、広範に変動る、ことがで
きる。プラスチック対乳糖の重麓比は約２：１〜１：３
であるのが有利である。４：６〜４：５のｘＪＩｋ比が
有利である。

テオフィリンの放出速度は、膜の組成の変動及び／又は
膜の層厚の変動により広い範囲で制御る、ことができる
。例えば、膜の層厚を低め乳楯分を高め又は粗大粒子状
の乳楯の使用により、放出速度は高められる。

マトリックスペレット上に襖を施与る、ことは、自体公
知の方法で、殊に、穐々のスプレー法により行なう。こ
のために、膜形成用のプラスチックもしくはプラスチッ
ク混合物を浴剤もしくは浴剤混合物中に準備し、マイク
ロナイズされた乳楯をスプレーの前にこの浴液中に懸濁
させる。必要な場合には、ＷＡ濁された孔軸の沈散を阻
止る、ために、スプレーの間に懸濁液を攪拌る、。

この膜は、慣用の助剤、例えば軟化剤、湿潤剤　及び色
素を含有していてよい。フタル酸、燐酸−、クエン散エ
ステル及びグリセリンエステルの系からの生理学的に認
容性の軟化剤が好適である。フタル酸ジエチルを使用る
、のが有利である。核種に着色ラッカーで着色すべき場
合には、湿潤剤が必要である。例えばンルピタン脂肪酸
エステル又はスルホコハク酸ジオクチルの塩がこれに該
当る、。

新規の膜を有る、マトリックスペレットは、直接、例え
ばスプーンで服用させることもできるが、一般に、適用
形が好適である。

膜で被榎されたマトリックスペレットをカプセル特にゼ
ラチン−挿入カプセル中に充填る、のが有利である。適
用のために、マトリックスペレットを１麓測定る、か、
又は配量皿又は充填装置で小分けし、カプセル充填装置
でカプセル中に充填る、。被ａ１されたマトリックスペ
レットは、適当な助剤と混合し、打錠る、こともできる
。マトリックスペレットの大きい機械的安定性により、
これは、圧縮工程により害されない。好適な助剤の選択
により、このような錠剤は、服用後数分間内に崩康し、
カプセルと同様にマトリックスペレットを放出る、。

本発明の基本となっているａ＠は、本発明による種々異
なる放出特性を有る、マトリックスペレットの混合によ
り特に有利に解決される。

前記のように、膜の組成及び層厚の変動によここで、６
時間形もしくは１２時間形とは、有効成分を０８Ｆ−パ
ドル−モデル（Ｐａｄｏｌｌｅ−Ｍｏｄｅｌｌ、Ｆｋ４
７．４、燐酸ｆト９ｆｙｈ−緩衝ｆ／ＩＬ）中で６時間
もしくは１２時間にわたり絶えず放出る、核種されたマ
トリックスペレットである。

テオフィリン１日適用量の３ｕ〜７０重量−１特に４０
〜６０重量％、特に有利に５０重量多迅速 が迷り形（例えば６時間形）の被榎されたマドる、調剤
は、ぜん息症状の約１日サイクル経過で最適に合わされ
た血中濃度経過を与える。これにより、例えば１９時付
近に１日量を服用る、際に、定常状態でのテオフィリン
−血清濃度は毒性範囲に入ることなく１柳の２〜７時の
間に特定濃度プラ）　−（ｐｌａｉｅａｕ　）に達し、
その日の引続く経過で次の服用まで充分に治療範囲に残
る。更に、意外にも、混合物の使用により、既に僅かな
個体間及び個体内血清濃度変動は、繰り返し投与により
、更に減少されることが明らかである。従って、程々異
なる放出特性を有る、核種されたマトリックスペレット
の混合物から成る遅効性テオフィリン調剤は、本発明の
ツクスペレット分を高めることにより、夜間のテオフィ
リン−血中濃度のグラトー相を延長る、ことができる。

合せにより、定常状態で約１日サイクル経過で気管支収
縮性疾病症状に合わされた血中！１度を得ることのでき
る１日１回服用可能な遅効性テオフィリン調剤を得るこ
とができる。

このような混合遅効性テオフィリン調剤は、本発明の特
に有利な目的物である。

本発明により膜で被覆されたテオフィリンーマ）　ＩＪ
ラックスレットは、機械的負荷、試験媒体のμ値又は表
面張力とは無関係の、充分に直線状のテオフィリン放出
を示す。工業的規模での製造にとって、本発明のマトリ
ックスペレットが意想外に高いチャージ再現性を有し、
応力条件下での長時間の貯蔵時間の後にも、１襞な放出
状態の変化を示すことは、特に有意義である。

被検者における薬物学的速度研究で、本発明による遅効
性テオフィリン−剤の適用により、通用時に従来の技術
水準では達成されなかった非常に僅かな個体間分布を有
る、血中濃度値になることが明らかである。更に、従来
の技術水準では達成されない非常に小さいビーク−トラ
フ−変動（Ｐｅａｋ−ｔｒｏｕｇｈ−８ｃｈｗａｎｋｕ
ｎｇ　）　　が現れる。２４時間間隔での繰り返し適用
の際に、この変動に関る、尺度としてのいわゆるスイン
グ（８ｖｉｎＨ）は、従来の技術水準により達成される
ものの５０チだけである。この新規の遅効性テオフィリ
ン調剤を用いて、１日１回の適用で定常状態で、従来の
技術水準に比べて治療上最適の８〜１５１１ｇ／ｊの範
囲での時間を２倍にる、テオフィリン−血中濃度値に達
る、ことができた。

本発明のもう１つの目的は、特許請求の範囲に記載の実
施形並びに本発明による遅効性テオフィリン調剤の製法
である。本発明による製造法の反応工程蝶尚業者には自
体公知である。

実施例 製造例 １、　マトリックスペレット エチルセルは一ス４０１［２ｉびポリビニルぎロリドン
４０に９を、変性アルコール８Ｌ］ＬＪＬｌｊとインプ
ロパツール１２ｔｌＯｊとの混合物中に溶かす。この溶
液にテオフィリン（粒径＜　５Ｌ］μｍ）８　（］　Ｏ
ｋｌ’に懸濁させる。この懸濁液を粒径０．３〜０．４
　ｍの糖ペレット８９時上にスプレーる、。

粒径Ｌ１．９〜１．１諺及びテオフィリン含有率８２．
５１のテオフィリンペレット９６９時が得られる。この
マトリックスペレットは、水性媒体中で１時間以内にテ
オフィリン１００チを放出る、。残留る、、殆んど不変
のペレットは、目のつんだアウアーグリューストルンプ
フ（Ａｕｅｒ−Ｇｌｕｅｈａｔｒｕｍｐｆ　）と匹敵し
うるエチルセルロース製の網よりなる。

エチルセルロースの代りに他の水に不溶で生理学的に不
活性のポリマーを使用る、ことができる。ポリマー分線
、使用テオフィリンの２〜２Ｌ）％の間で変動しうる。

有利な範囲は、５〜１ｕチである。特に好適なポリマー
はセルロースエーテル、セルロースエステル、ボ９ａｌ
ビニル、ポリビニルアルコール及びアクリル酸ポリマー
である。

２、　マトリックスペレットの被覆 ２．１．　　チャージ（Ｃｈａｒｇｅ　）　１．５　ｋ
ｇに対る、出発物質 （ａ）　　　テオフィリン−マトリックスペレット１４
１７．５０９ （ｂ）　　アセチルブチルセルロースＣＡＢ−３８１−
０５３７，５０ｌｌ （ｃ）　　乳糖（−ｒイクロナイズされた）　　　　４
１．２５．９（ｄ）７タル酸ジエチル　　　　　　　　
５．７５９（ｅ）アセトン　　　　　　　　　　　　６
５０−（ｆ）　インプロパツール　　　　　　　　３５
０ＩＬ１２．２　　実施 （ｂ）を（、ｅ）中に溶かす。（Ｃ）を流動攪拌装置［
ウルトラ−タラツクｘ　（ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸｏ
）　’ｒ　４５製］を用い、（ｆ）中に懸濁させる。（
ｅ）中の伽）の浴液及び（ｆ）中の（ｃ）のＦａ濁液を
撹拌下に一緒にる、。引続き、（ｄ）をこれに加える。

流動層造粒装置〔アエロマチイックｅストレア１　（Ａ
ｅｒｏｍａｚｉｃ８ＴＲＥＡ　１　）中で懸濁液をテオ
フィリン−マトリックスペレット上にスプレーる、。こ
のスプレ一工程の間中、乳糖の沈殿をさけるために懸濁
液を攪拌る、。懸濁液の施与の後に、マトリックスペレ
ットを約６０℃の通気温度で約３０分間乾燥させる。

２．３　　被覆されたマトリックスペレットの放出特性 ３ｓのチャージＡ、Ｂ及びＣの放出特性をＵＳＰ　ＸＸ
に依るパドル−モデル（ｐａｄｄｌｅ−Ｍｏｄｅｌｌ　
）　　中で１００回転／　ｍｉｎ　ｓ　Ｆ！４７−４　
（緩衝液）で測定る、： この測定放出値から、本発明の遅効性調剤を用いると、
大きいチャージ生産性で長時間にわたる直線状作用物質
放出が得られることが判る。

３、　被覆されたマイクロペレットの放出特性の制御 ６．１　　乳糖／プラスチック比０．５　：　１ポリビ
ニルアルコール６１及びエチルセルロース２４ｇをアセ
トン２００ｇとイソプルパノール２００ｇとの混合物中
に洛かす。この浴液中に平均粒径５μｍのマイクロナイ
ズされた乳糖１５ｇを懸濁させる。

流動層スプレー装置中でこの懸濁液をテオフィリン−マ
トリックスペレット９５５ＩＩ上にスプレーる、。

この６Ｑの３７，１　　％及び％のスプレーの後に、各
試料１個をテオフィリン放出の測定のために゛取り出す
６次の結果が得られた：６．２　　乳糖／プラスチック
の比１：１エチルセ／Ｉ／Ｃｘ−ス３０ｇ及びドリア七
チン４．５．９　ｋエチルアルコール４００ｇ中に浴か
す。

マイクロナイズされた乳糖３０．９をこの浴液中に懸濁
させ、テオフイリンーマトリックスペレツ）　９３５．
５　＃上に流動層スプレー装置でスプレーる、。この懸
濁液の％、４４、％及び％のスプレーの後に、１試料を
テオフィリン放出の測定のために取り出す。次の放出特
性が得られた： ３．３　　乳糖／プラスチックの比６：１ポリ塩化ビニ
ル５０Ｉｉをアセトン２ＬｌｔＪ＆中に懸濁させ、テト
ラヒドロフラン２Ｌ）０ｇを添加る、。澄９１浴液が得
られる。アセトン４Ｌ］Ｏｇ中に、平均粒径５μｍのマ
イクロナイズされた乳糖１５Ｌｌ、９ｔ−Ｍ濁させる。

ポリマー浴液及び乳Ｓ＋慇濁液を一緒にし、流動層スプ
レー装置中でテオフィリン−マトリックスペレット８０
０ｇ上にスプレーる、。この懸濁液の均、偽、鴇、−及
びＷ４のスプレーの後に、　１試料金テオフイリン放出
の測定のために取り出す。

仄の放出特性が得られた： ３．１〜６．３に示した製造例におけると同様に被覆の
層淳の変動及び／又は被徨内の乳糖対プラスチックの比
の変化により、所望のテオフィリン−放出の範囲は非常
に広範に制御る、ことができる。

４、　放出特性と試験媒体との関係 １に記載のマトリックスペレット（これは重Ｉｔ比１：
４：５のポリビニルアルコール、エチルセルロース及び
乳糖よりなる膜６．６東麓−で被憶され工いる）よりな
る本発明の遅効性テオフィリン−調剤を用いて次の実験
を行なった。

４、１　　放出特性と一一値との関係 次表に、−値１．２．６．５及び７．４におけるオイラ
ンドーデ７Ｓテスター（Ｅｕｒａｎｄ　−Ｄｉｆｆｕｚ
ｅｓｚｅｒ　）中でのテオフィリン放出率（１ｍ％）を
示す。これは、ｎ　＝　６の実験で、標準偏差を有る、
平均値で示されている。

４．２　　放出特性と緩衝液濃度との関係Ｒ＆に、ｕ、
ｓ、ｐ、ｘｘ　パドル−装置中、１００回転／　ｍｉｎ
　、燐酸塩緩衝液（４７，４）０．２．０．１及びＬｌ
、Ｌ１５モル及び蒸留水中でのテオフィリンの放出率（
１蓋チンを示す。これは、ｎ＝６の実験で、標準調差を
有る、平均値で示されている。

４．３　　放出率と表面張力との関係 次表に、０．１モル燐酸緩衝液（ｐＨ７，４）並びにツ
イーン１３　（］　（Ｔｗｅｅｎ　８１］　）　０．１
もしくは１−を添加した同じ媒体中、Ｕ、８．Ｐ、ＸＸ
　パドル−装置中での１００回転／ｗｉｎにおけるテオ
フィリンの放出率（Ｊｉｍ％）ｔ−示す。

これはｎ　＝　６実験からの標準−差を有る、平均値で
示されている。

４．１〜４．３の実験結果は、本発明により抜機された
テオフィリン−マトリックスペレットがμ値、緩ｇｆＩ
液嬢度及び試験媒体の表面張力により意想外に僅かに影
豐される放出特性を示すことを示している。

５、ぜん息症状の約１日サイクル経過に合せた５、１　
　緩徐放出形 例１によるマトリックスペレットを例２．２に記載の方
法により狭で液種る、。この際１チャージ当り次の童の
出発物３［４，１ｋｇを使用る、。

（ａ）　　テオフィリン−マトリックスペレット　３９
Ｌ１８．Ｌ］　、９（ｂ）　　アセチルブチルセルロー
ス（Ｃｅ１ｌｉｔ　Ｂｐ３ＵＬ］）９２、Ｌ）　ＩＩ （Ｃ）　　乳Ｓ（マイクロナイズされた）　　　　　　
９２．０１（ｄ）　　）リエチルクエン酸アセチル　　
　　９．２ｇ（ｅ）　　アセトン　　　　　　　　　　
　　９２Ｌ］、Ｌ）　５１７（ｆ）　　インプロパノ−
／Ｌ／９２０．Ｌｌνこの核種されたマトリックスペレ
ットは、Ｕ、Ｓ、Ｐ、ＸＸ　によるパドル−モデル中、
１００回転／　ｍｉｎ　ｓ　ＰＩ′１７−４　（燐酸塩
緩衝液）で、有効成分を、１２Ｗ＃間にわたり絶えず放
出る、（１２時間形）。

５．２　　迅速形 例１によるマトリックスペレットを例２．２に記載の方
法で膜を被栓し、この際、１チャージ当り医の量の出発
物質４．０時を使用る、ニー）　　テオフィリン−マト
リックスペレット　３８８２．４．９（１））　　アセ
チルブチルセルロース（Ｃｓ１ｌｉｚｅ　Ｂｐ３ＵＵ）
５６．０９ （９）　　乳糖（マイクロナイズされた）　　　　　　
５６．Ｌ］、９（ａ））！Ｊエチルクエン酸アセチル　
　　　５．６１（ｅ）　　アセトン　　　　　　　　　
　　　５６０．ＬＩＩＩｌｌＪ（ｆ）　　イソプロパツ
ール　　　　　　　　５６Ｌ］、ＯＮこの核種されたマ
トリックスペレットは、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　ＸＸによるパド
ル−モデル中、１００回転／　ｍｉｎ　、　ｐＨ７，４
（燐酸塩緩衝液）で、有効成分ｔ−６時間にわたり絶え
ず放出る、（６時間形）。

５．６　　テオフィリン血清ａｍの研究適用単位１個当
り無水テオフィリン４００〜を含有る、テオフィリン調
剤を製造る、。このうち、５０俤が５．１による１２時
間形としで、残りは６時間形として（５，２による迅速
形）存在る、。このマトリックスペレットが適用単位と
してのカプセル中に充填されている。

この調剤で達成されしつる定常状態−テオフイリン血清
酸度の測定のために、現在西ドイツにおいて市販されて
いる１日１回通用すべきテオフィリン製剤と比較研究し
た。この比較は、健康な自由意志による被験者（非咲煙
省、２６〜３３才、体１６９〜８Ｌ）ｋｇ）で、ランダ
ムマルチブルードース−クロスオーバー駒食（ｒａｎｄ
ｏｍｉａｉｅｒｚｅ　ｍｕｌｆ＋１ｐｌａ−ｄｏａｅ　
ｃｒｏｓａ−ｏｖｅｒ−８ｉｕｄｉｅ　）　　ｔ−行な
った。各々７日間の２処理期間とその間にある同様に７
日間の洗浄相で行なった。この処理期間の間にそれぞれ
テオフィリン８Ｌ］ＬｌｌＩｇの１日量をタ方７時に、
本発明による調剤の２カプセルでもしくは、比較製剤の
２錠で、標準条件下に適用した。被験者から各処理相の
間にそれぞれ３６伽の血漱試料を採血した。試料中のテ
オフィリン含ｉ’１ＨＰＬｃ（二重測定）により測定し
た。

比較実験の評価により、本発明による調剤（以後これを
Ａと称る、）により、一般に良好と誌められている比較
製剤（これをＢと称す）と比べて仄の意想外の利点が得
られることが判明した： ａ）定常状態での血清＊ｉは、ＡではＢにおけるよりも
着るしく僅かに変動る、。ＡはＢに比べて定常状態で５
１％７’Ｐけ低められた変動（Ｓｗｉｎｇ　）　ｔ−も
たらし、この際、変動とは、最小血清ｍａに対る、最大
と最小との血清濃度の差である（変動率はＡで１６７９
６．Ｂで３３７％であり、最大ｍ度士像準−差はＡで１
３．４±２．８ダ／ｌ、Ｂで１７．８±４．３１１＃９
／ｌである）。

ｂ）　　ＡはＢに比べて、定常状態でのプラト一時間（
Ｐｌａｚｅａｕｚｅｉで、　）即ちテオフィリン態度が
最大テオフィリン濃度の下１〜／ｌ以下でない時間ｔ−
２倍にる、（平均グラト一時間士標準備差扛Ａで５．５
±２．１時間、Ｂで２．７±１．２時間）。

Ｃ）定常状態でのテオフィリン−血清濃度が治療上、特
に遅い夜間に所望の８〜１５〜／ｌの範囲に存在る、時
間は、Ａの適用時にはＢの適用時におけるよりも５Ｌ１
％だけ長い（Ａ：　１４．２±３．６時間、Ｂ　：　９
．６±２．４時間）。

（１）　　Ａは被験者において着るしく低い制作用を起
こさせる。このことは、被験者により報告された−」作
用の把撫により確かめられた。テオフィリンに典型的な
副作用である惰眠障害、睡眠障害、頭痛、動悸、高めら
れた利尿作用、便の硬さの変化、製せん及びめまいが脳
められた。

各被験者にとってＡもしくはＢの通用時の個個の制作用
の＠良とｌＬ度（尺度Ｌ１．５〜６）との積の合計を−
かめ、すべての被ｋｓ、＃にで個々の制作用に関る、測
定値を集計した、 惰眠障害及び睡眠障害に関る、測定値は、ＡではＢの値
の６５％もしくは６６％に達したたけである。頭痛はＡ
の適用時には７４％まで、動悸は４３％まで、高利尿作
用は５ａ’ｓｔで低下した。便変化の副作用は、１３８
％まで増加し、震せん及びめまいは６３チもしくは１９
％まで低下した。

喜１頁の続き ■Ｉｎで、ＣＩ、’　　　　　　　識別記号　　庁内整
理番号Ｃ０７Ｄ　４７３１０８ 優先権主張　　０１９８師６月２４日［相］スイス（Ｃ
Ｈ）［株］２６８３／８５−５り発　明　者　　フォル
カー・シュタイ　　ドイツ連邦共和国コンニャンス

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、テオフィリン遅効性調剤において、これは包埋乳糖
   粒子を有する水に不溶なプラスチック製膜で包囲されて
   いる水に不溶なプラスチック製マトリックス中にテオフ
   ィリン粒子を包埋含有しているマトリックスペレットを
   包含することを特徴とする遅効性テオフィリン調剤。 ２、マトリックスペレットは不活性担体ペレットより構
   成されていて、この上にテオフィリン含有マトリックス
   が施与されている、特許請求の範囲第１項記載の調剤。 ３、不活性担体ペレットは糖小球である、特許請求の範
   囲第２項記載の調剤。 ４、テオフィリン粒子は５０μｍより小さい粒径を有す
   る、特許請求の範囲第１項記載の調剤。 ５、膜形成性の水に不溶なプラスチックは水中で膨潤不
   能である、特許請求の範囲第１項記載の調剤。 ６、水に不溶なプラスチックはセルロースエーテル又は
   セルロースエステルである、特許請求の範囲第５項記載
   の調剤。 ７、膜内に包埋された乳糖粒子は２０μｍより小さい粒
   径を有する、特許請求の範囲第１項記載の調剤。 ８、テオフィリン１日適用量の半量を含有する、特許請
   求の範囲第１項記載の調剤。 ９、膜形成性プラスチックとしで、その中に乳糖が不溶
   のものを選択する、特許請求の範囲第１項記載の調剤。 １０、マトリックスペレットの一部は遅効形として、か
   つマトリックスペレットの一部は速効形として存在する
   、特許請求の範囲第１項記載の調剤。 １１、遅効形のマトリックスペレットは、ＵＳＰ−パド
   ル装置中、ｐＨ７．４で、含有テオフィリンの９０％以
   上を１０〜１４時間の経過で放出し、速効形のマトリッ
   クスペレットは、ＵＳＰ−パドル装置内、ｐＨ７．４で
   、含有テオフィリンの９０％以上を４〜８時間の経過で
   放出する、特許請求の範囲第１０項記載の調剤。 １２、テオフィリンの３０〜７０％は遅効形のマトリッ
   クスペレットとして存在する、特許請求の範囲第１０項
   又は第１１項記載の調剤。 １３、テオフィリンの５０％を、ＵＳＰ−パドル装置中
   、ｐＨ７．４で１２時間の経過で含有テオフィリンの９
   ５％以上が放出するマトリックスペレットとして含有し
   、テオフィリンの５０％を、ＵＳＰ−パドル装置中、ｐ
   Ｈ７．４で６時間の経過で含有テオフィリンの９５％以
   上を放出するマトリックスペレットとして含有する、特
   許請求の範囲第１１項又は第１２項記載の調剤。 １４、マイクロナイズされたテオフィリンを水に不溶な
   プラスチックと一緒に成形してマトリックスペレットに
   し、これを包埋乳糖粒子を有する水に不溶のプラスチッ
   ク製の膜で被覆することを特徴とする、遅効性テオフィ
   リン調剤の製法。 １５、マトリックスペレットは、有機溶剤中の水に不溶
   なプラスチックの溶液中のマイクロナイズされたテオフ
   ィリンの懸濁液を担体ペレット上にスプレーすることに
   より製造する、特許請求の範囲第１４項記載の方法。 １６、マトリックスペレットの被覆は、有機溶剤中の水
   に不溶なプラスチックの溶液中の乳糖の懸濁液のスプレ
   ーにより行なう、特許請求の範囲第１４項記載の方法。 １７、特許請求の範囲第１４項、第１５項及び第１６項
   のいずれか１項で製造し、透析膜で被覆されたマトリッ
   クスペレットを集めて適用単位とする、特許請求の範囲
   第１４項から第１６項までのいずれか１項記載の方法。 １８、有効成分を１０〜１４時間かかつて放出するマト
   リックスペレットを、有効成分を４〜８時間かかつて放
   出するマトリックスペレットと一緒にする、特許請求の
   範囲第１７項記載の方法。