JPS63154620A - スフエロイド - Google Patents

スフエロイド

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JPS63154620A
JPS63154620A JP62304397A JP30439787A JPS63154620A JP S63154620 A JPS63154620 A JP S63154620A JP 62304397 A JP62304397 A JP 62304397A JP 30439787 A JP30439787 A JP 30439787A JP S63154620 A JPS63154620 A JP S63154620A
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film
theophylline
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サンドラ・テレーズ・アントワネツト・マルコウスカ
ジヨアンヌ・マーチヤント
フイリツプ・ジヨン・ニール
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、３−アルキルキサンチンを含有する放出制御
型医薬組成物に係る。
本発明の一目的は、３−アルキルキサンチンを含有して
おり、広いｐＨ幅（ｐＨ１，，６〜７．２）で狭い範囲
のｉｎ　ｖｉｔｒｏ溶解速度を有する放出制御型医薬組
成物を提供することである。他の目的及び本発明の組成
物の利点は以下の詳細な記載に明示される。
本発明によると、３−アルキルキサンチン、非水溶性ス
フェロイド化剤及び４〜９重旦％の水を含有する複数の
フィルム皮覆スフェロイドから成る放出制御型医薬組成
物が提供され、３７℃で９００肩βの水性Ｍｆｔｉ液（
ｐＨ６，５）中て１１００ｒｐ″７：ＵＳＰバドル法に
より測定した場合、フィルム皮覆スフェロイドからの３
−アルキルキサンチンのｉｎ　ｖｉｔｒｏ溶解速度は、
１時間後の放出率が７．５〜２５．０重量％、２時間後
の放出率が２２．５〜４５．０重量％、３時間後の放出
率が４０．０〜６０重量％、４時間後の放出率が５０．
０〜７５．０重量％、６時間後の放出率が７０．０〜９
２．５重量％、及び８時間後の放出率が８０．０〜１０
０．０重量％であるような速度である。
本明細書中「重量％の水」という表現は、Ｋａｒ　ＩＦ
ｉｓｃｈｅｒ滴定法を使用して測定されるスフェロイド
の含水量を意味する。
好ましくは、フィルム皮覆スフェロイドの含水量は４〜
８重量％であり、３−アルキルキサンチンのｉｎ　ｖｉ
ｔｒｏ溶解速度は１時間後に８．０〜２２．５重量％、
２時間後に２５〜４２．５重量％、３時間後に４２．５
〜６０重量％、４時間後に５２，５〜７２．５重量％、
６時間後に７２．５〜９２．５重量％、及び８時間後に
８２．５〜１００．０重量％が放出されるような速度で
ある。
最も好ましくは、含水量は４〜７重量％であり、ｉｎ　
ｖｉｔｒｏ溶解速度は１時間後に８．０〜２０重量特に
２時間後に２５〜４０重量％、特に間後に４２．５〜５
７．５重量％、４時間後に５５〜７０重量％、６時間後
に７５．０〜９０重量％、及び８時間後に８２．５〜１
００重量％が放出されるような速度である。
「スフェロイドＪなる用語は医薬分野で知られており、
０．５ｍｍ〜２．５ｎｕ＋＋、特に０．５１１ｎ１〜２
ｍｍの直径を有する球形顆粒を意味する。
発明者らは驚くべきことに、本発明のフィルム皮層スフ
ェロイドの含水量が有効成分のｉｎ　ｖｉｔｒ。
放出速度に劇的な影響を及ぼすことを発見した。
フィルム皮層スフェロイドの含水量が４重量％未満では
、放出速度は速過ぎる。フィルム皮層スフェロイドの含
水量が９％を越えると放出速度は遅過ぎる。例えば、含
水量が夫々０．８２重特に及び１．０．２６重量％であ
る以外は同一の組成を有する２群のフィルム皮層スフェ
ロイドをｉｎ　ｖｉｔｒｏで溶解さぜな場合、ｒｏ、８
２．の組成物はｉｎ　ｖｉｔｒｏで１時間後に６０．２
重量％、２時間後に９１．９重量％、３時間後に９５．
７重量％、４時間後に９６．０重量％のテオフィリンを
放、出し、他方、ｒｌｏ、２６Ｊの組成物はｉｎ　ｖｉ
ｔｒｏで１時間後に７．１重量％、２時間後に２２．５
重量％、３時間後に３８．１重量％、４時間後に５１８
重量％のテオフィリンを放出した。
本発明の特別な利点は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ溶解速度が広
い範囲（ｐＨ１６〜７．２）で実質的にｐ＋＋がら独立
している点にある。
本発明のフィルム皮層スフェロイドは３−アルキルキサ
ンチンを含有している。本明細書中、「３−アルキルキ
サンチン」なる用語は、 ｉ）３位の窒素をアルキル基で置換したキサンチン、及
び ｉｉ）このような３位をアルキルで置換したキサンチン
の塩又は誘導体 一゛ｌ− を包含する。
従って、３−アルキルキサンチンは例えばエンプロフィ
リン又はテオブロミンである。しかしながら、好ましく
は３−アルキルキサンチンは１，３−ジメチルキサンチ
ン、例えばアセピフィリン、バミフィリン、ブフィリン
、ジプロフィリン、エトフィリン、エトフィリン、プロ
キシフィリン又はテオフィリンである。１．３−ジメチ
ルキサンチン、テオフィリン（無水物又は水和物）又は
テオフィリンの塩もしくは誘導体、例えばアミノフィリ
ン、コリンテオフィリン、テオフィリンモノエタノール
アミン、テオフィリンナトリウムグリシネート又はテオ
フィリンサリチル酸カルシウムが特に好適である。テオ
フィリン（無水物又は水和物）が最も好適である。
本発明の組成物の単位投与形態光たりの３−アルキルキ
サンチンの好適な投与量は以下の通りである。
アセピフィリン　　　　　　　　　１ｌ２５−１Ｏ００
ｚアミノフイリン　　　　　　　　　５０−４５０ｗｇ
バミフィリンＨＣＩ　　　　　　　　　１５０−６００
．ｍｇブフィリン　　　　　　　　　　　３０−１２０
肩ｇコリンテオフィリン　　　　　　　５０−４００ｚ
ｙジブロフイリン　　　　　　　　　５０−４００ｍｇ
エンプロフィリン　　　　　　　　５０−８００ｚｙエ
タミフイリン力ムシレート　　　５０−６００ｚｇエト
フィリン　　　　　　　　　　１００−６００肩タブ口
キシフィリン　　　　　　　　１００−６００ａ＋ｙテ
オブロミン　　　　　　　　　　５０−６００Ｊｙテオ
フイリン　　　　　　　　　　５０−４００ｚｇテオフ
ィリンモノエタノールアミン５０−４００ｘｇテオフィ
リンＮａグリシネ−１□　　　　５０−６００ａ＋ｙ本
発明のフィルム皮覆スフェロイド中の３−アルキルキサ
ンチンの濃８度は、特に投与ずべきキサンチンの量、及
び投与すべきフィルム皮層スフェロイドの総重量に依存
する。テオフィリンの場合、フィルム反覆スフェロイド
は好ましくは４０〜７５重量％、特に４５〜７０重量％
の有効成分を含有している。
スフェロイド化剤は有効成分と共にスフェロイド化され
てスフェロイドを形成し得る医薬上許容可能な物質であ
ればどのようなものでもよい。微結晶セルロースが好適
である。
好適な微結晶セルロースは、例えばＡｖｉｃｅｌ　ＰＨ
ＰＨｌｏｌ（Ｆ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの商標）とし
て市販されている物質である。本発明の組成物の一好適
具体例によると、フィルム反覆スフェロイドは２０〜５
０重量％、特に２５〜４５重量％のスフェロイド化剤、
特に微結晶セルロースを含有している。
３−アルキルキサンチン、スフェロイド化剤及び水に加
えて、本発明のスフェロイドは結合剤も含有し得る。好
適な結合剤としては低粘度の水溶性ポリマーなどが医薬
分野の当業者に周知であろう。
もっとも、ヒドロキシプロピルセルロースのような水溶
性ヒドロキシ低級アルキルセルロースが好適である。
本発明のスフェロイドは３−アルキルキサンチンを制御
された速度で水性媒体中に放出することが可能な物質で
フィルム皮層されている。フィルムは、スフェロイドの
他の成分と共に上記のようなｉｎ　ｖｉｔｒｏ放出率（
１時間後に７．５〜２５．０重量％放出、等）に達する
ように選択される。
フィルムは一般に次のような非水溶性物質を含有してい
る。
（ａ）単独又は脂肪アルコールとの混合物としての蝋、 （ｂ）セラック又はゼイン、 （ｃ）非水溶性セルロース、特にエチルセルロース、（
ｄ）ポリメタクリレート、特にＥｕｄｒａｇｉｔ（商標
）。
好ましくは、フィルムは非水溶性物質と水溶性物質との
混合物から成る。非水溶性物質と水溶性物質との比は、
特に所望の放出率及び選択された質の溶解特性により決
定される。
水溶性物質は例えばポリビニルピロリドンであり、好適
には水溶性セルロース、特にヒドロキシプロピルメチル
セルロースである。
フィルムに好適な非水溶性物質と水溶性物質との組み合
わせは、セラックとポリビニルピロリドン、好適にはエ
チルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロース
である。
本発明の医薬組成物の単位投与形態は、所定量のフィル
ム反覆スフェロイドを含有する例えばカプセル、サツシ
ュ又はカシェ剤から構成され得る。
カプセル又はカシェ剤の場合、直接経口投与すればよい
。カプセル、サツシュ又はカシェ剤の場合、フィルム反
覆スフェロイドを食物にふりかけて食事の一部として摂
取する。
本発明の放出制御型医薬組成物は、本発明の第２の態様
である調製方法、即ち （ａ）３−アルキルキサンチン、非水溶性スフェロイ−
１２＝ ド化剤及び水から成る混合物を造粒し、（ｂ）造粒した
混合物を押出して押出物を形成し、（ｃ）スフェロイド
が形成されるまで押出物をスフェロイド化し、 （ｃｌ）スフェロイドを乾燥し、 （ｅ）３−アルキルキサンチンを制御された速度で水性
媒体中に放出させ得るようなフィルムをスフェロイドに
反覆させてフィルム反覆スフェロイドを形成することに
より調製され得、上記段階（ｄ）ではフィルム反覆スフ
ェロイドが４〜９重量％の水を含有し、３７℃で９００
ｚ１の水性緩衝液（ｐＨ６，５）中で１１００ｒｐ’″
Ｃ″ＵＳＰパドル法により測定した場合、フィルム反覆
スフェロイドからの３−アルキルキサンチンのｉｎ　ｖ
ｉｔｒｏ溶解速度が１時間後に７．５〜２５．０重量％
、２時間後に２２．５〜４５．０重量％、３時間後に４
０．０〜６０．０重量％、４時間後に５０．０〜７５．
０重量％、６時間後に７０，０〜９２．５重量％、及び
８時間後に８０．０〜１００重量％が放出されるような
程度以」二までスフェロイドを乾燥する。
好ましくは、上記段階（ｄ）で乾燥後にスフ二ロイドを
篩別し、所定の粒度分布を有するスフ二ロイドを得る。
以下、本発明の組成物及び方法を単なる例示として実施
例により説明する。
Ｋａｒｌ　Ｆｉｓｃｈｅｒ’　による　　量の何−１、
Ｋａｒｌ　Ｆｉｓｃｈｅｒ自動滴定装置（Ｂａｉｒｄ　
ａｎｄ　Ｔａｔｌｏｃｋ）を製造業者の指示に従って設
置した。
２、試料量のＫａｒｔ　Ｆｉｓｃｈｅｒ試薬（Ｆｉｓｏ
ｎｓ）を標準化した。
３、所定量のスフ二ロイドを乳鉢及び乳棒で微粉状に粉
砕した。
４、約０．５ｇの粉末状スフ二ロイドを試料容器に入れ
て計量した。
５、Ｋａｒｌ　Ｆｉｓｃｈｅｒ試薬を反応容器内で中和
してから、試料を加えた。混合物を３分間撹拌した。
６、試料容器を再計量し、使用する試料の重量を決１５
一 定した。
７、次に反応容器内でＫａｒｌ　Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定を
実施し、加えられた滴定液の量を記録した。
無水テオフィリン（ＢＰ、６０．６１重量部）、微結晶
セルロース（八ｖｉｃｅｌ　ＰＨ１０１、商標、３７．
３９重量部）及びヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌ
ｕｃｅｌ　ＧＦ、商標、２．０重量部）を乾燥混合した
。稠密造粒塊が得られるまで水（５５０重量部）を混合
物に加えた。
造粒塊を押出機の１ｍ＋ａのシリンダーに通し、均質で
自由に流動する押出物を形成した。次に押出物をスフェ
ロイド化した６ 含水量（Ｋａｒｌ　Ｆｉｓｃｈｅｒ法により測定）が（
スフェロイド総重量の）６．４９重量％になるまで湿潤
スフ二ロイドを乾燥した。最後にスフ二ロイドを篩別し
て１．０〜１．．４ｎ＋ｍの粒度のスフ二ロイドを得た
。
スゴ」り（支Ｉ− ジクロロメタン中のメタノール（６０容量％）から構成
される溶媒系で次の成分を含有するフィルムを使用した
。
莢廚夏 エチルセルロースＮＦ（ＮＩＯ５商標）３．５ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースＥＰ（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　
Ｅ１５、商標）１．５プロピレングリコールＢＰ　　　
　　　　　Ｏ，５０ｐａｓｐｒａｙ　Ｋ−１−７０００
Ｂ（商標）３．０乾燥したスフ二ロイドに上記組成物を
フィルム反覆した。乾燥したフィルムは、フィルム反覆
したスフ二ロイドの総重量の約６．７重量％に対応した
。フィルム被覆スフェロイドの含水量（ＫａｒｌＦｉｓ
ｃｈｅｒによる）は（フィルム皮層スフェロイドの総重
量の）６．２重量％であった。
丸創鮭麦 含水量が（スフェロイド総重量の）６．８重量％にＬｔ
ｌ− なるまでスフ二ロイドを乾燥した以外は実施例１の手順
に従った。フィルム皮層スフェロイドの含水量はくフィ
ルム皮層スフェロイド総重量の）５，６重量％であった
。
ＩＬ匠工 含水量が（スフェロイド総重量の）７．３重量％になる
までスフ二ロイドを乾燥した以外は実施例１の手順に従
った。フィルム皮層スフェロイドの含水量はくフィルム
皮層スフェロイド総重量の）６．４重量％であった。
支１匠先 含水量が（スフェロイド総重量の）６．７重量％になる
までスフ二ロイドを乾燥した以外は実施例１の手順に従
った。フィルム皮層スフェロイドの含水量はくフィルム
皮層スフェロイド総重量の）５．８重量％であった。
及１匠ｉ 含水量が（スフェロイド総重量の）６．９重量％になる
までスフェロイドを乾燥した以外は実施例１の手順に従
った。フィルム皮層スフェロイドの含水量は（フィルム
皮層スフェロイド総重量の）５．９５重量％であった。
肛暫匠 含水量が（スフェロイド総重量の）１２．０重量％にな
るまでスフェロイドを乾燥した以外は実施例１の手順に
従った。フィルム皮層スフェロイドの含水量はくフィル
ム皮層スフェロイド総重量の）１０．３重量％であった
。
Ｌ１蝕 含水量が（スフェロイド総重量の）０５重量％になるま
でスフェロイドを乾燥した以外は実施例】の手順に従っ
た。フィルム皮層スフェロイドの含水量は（フィルム皮
層スフェロイド総重量の）０゜８重量％であった。
及１漣団 スフェロイドぢ 無水テオフィリン（ＢＰ、５０重量部）、微結晶セルロ
ース（Ａｖｉｃｅｌ　ＰＨ１０１、商標、４６重量部）
及びヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒｏｓｏｌ　
２５０Ｌ、４重量部）を乾燥混合した。稠密造粒塊が得
られるまで水（６００重量部）を混合物に加えた。造粒
塊を押出機の１ｍｍのシリンダーに通し、均質で自由に
流動する押出物を形成した。次に押出物をスフェロイド
化した。
湿潤スフェロイドを乾燥しな。最後にスフェロイドを篩
別して１．０〜１．４ｍｍの粒度のスフェロイドを得た
。
ｌココに色」（撹− ジクロロメタン中のメタノール（６０容量％）から構成
される溶媒系で次の成分を含有するフィルムを使用した
。
Ｘより一 エチルセルロースＮＦ（ＮＩＯ１商標）３．５ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースＥＰ（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　
Ｅ１５、商標）１．５プロピレングリコールＢ’Ｐ　　
　　　　　　０　、５０ｐａｓｐｒａｙ　Ｋ−１−７０
００Ｂ（商標）３．Ｏ乾燥したスフェロイドに上記組成
物をフィルム反覆した。乾燥したフィルムは、フィルム
反覆したスフェロイドの総重量の約１７重量％に対応し
た。
フィルム皮層スフェロイドの含水量（Ｋａｒｌ　Ｆｉｓ
ｃｈ−ｅｒによる）はくフィルム皮層スフェロイドの総
重量に対して）４．４重量％であった。
溶」し１法− ＾・礼１ １、濱）■１翼− 螺動ボンプ及びＵｖスペクトロフォトメーターを備える
ｕｓｐパドル溶解装置を使用した。スペクトロフォトメ
ーターは１ｍｍの通路長のフローセルを有するものとし
た。
２、区」「剤− 無水テオフィリン（既知の純度のＢＰ）、水酸化ナトリ
ウム（＾Ｒ）、オルトリン酸二水素カリウム（＾Ｒ）、
蒸留脱イオン水。
３・ＩＬ１邦」」盪ｊ− 所望の緩衝液１１につき、オル１〜リン酸二水素カリウ
ム（６，８０５ｙ）及び水酸化ナトリウム（ｏ、ｓｅｙ
＞を蒸留水（１β）を溶解させた。
必要に応じて溶液のｐ［をｐｌ（６，５に調節した。使
用前にＭ衝溶液をヘリウムで少なくとも３０分間パージ
した。
Ｌ温 媒体：　　　　　　脱泡したｐＨ６，５〕ＵｓＰ＊衝液
量：　　　　　　　９００ｍ！ 温度＝３７℃±０．５℃ パドル速度＋　　　　１１００ｒｐ サンプリング時間：１時間間隔 サンプリング期間：少なくとも９０重量％のテオフィリ
ンが放出されるまで ポンプ速度：　　　　１５ａｆｆｉ／分検出：　　　　
　　　２４４ｎｍのＵＶ吸収通路長・　　　　　１ｍｍ 実施例１〜６及び比較例の方法に従って調製したフィル
ム皮層スフェロイドについて」１記の匠す遍１溶解試験
を実施した。得られた結果を第１表に示す。
（テオフィリン放出率％） ＝２３− Ｂ、溶解方法は方法へに記載した通りであるが、緩衝液
はｐＨ１，６のＵＳＰ緩衝液を使用した。
ｐＨ１，６００μＭ腋□ 所望のＭｆｆｉ液１１につき、塩化カリウム（３，７２
７５９）及び塩酸（１，Ｍ、　３２．４ｚ１りを蒸留水
を溶解させた。
必要に応して溶液のｐＨをｐＩ（１，６に調整しな。使
用前に緩衝溶液をヘリウムで少なくとも３０分間パージ
した。
実施例５に従って調製したフィルム皮層スフェロイドに
ついてｉｎ　ｖｉｔｒｏ溶解試験（ｐＨ１，６）を実施
した。得られた結果（５回の実験の平均）を第２表に示
す。
第２表 ユ乙」」金述量５．９５特に％）の溶”１」牡　　　　
−フィリン　Ｊ・−重　％−１、、０１３、８ ２，０３４，５ ３，０５１，７ ４，０６５，３ ５，０７５，９ ６・０　　　　　　　　　　８３．８ ７．０　　　　　　　　　　８９．６ ８・０　　　　　　　　　　　　　　　９３．０１０．
０　　　　　　　　　　９５．８ｔＪＬ 八、１２人のボランティアで試験を行い、ｉ）実施例５
に記載されているようにして調製したテオフイリンスフ
ェロイド（テオフィリン２００ＩＩ！！？）、及び ｉｉ）放出持続型テオフィリンタブレット（２００ｚｙ
のテオフィリンを含有するＵＮＩＰＩ（Ｙｌ、ＬＩＮ　
Ｃ０ＮＴＩＮＵＳタブレツト） の定常状態薬物動態を比較した。
ｒ淑 １２人の健康な男子ボランティアで２つの異なる例につ
いて調査した０６日間の各試験期間中に、２００＋ｇ（
７）チオ７　イＩＪ　ンｂ、ｄ、を含有すルｔｌ旧ＰＩ
（ＹＬＩ、ｌＮＣ０ＮＴＩＮＵＳタブレツト又はテオフ
ィリンスフェロイド（実施例５、テオフィリン２００ｚ
ｙ）ｂ、ｄ、のいずれかを５日間被験者に投与し、６日
月の朝にタブレット又はスフェロイドのいずれかを１回
投与しな。
この最後の投与から２４時間にわたって血液試料を採取
し、得られた血漿についてテオフィリンを分析した。
血漿テオフィリン濃度を第３表に示す。
第３表 ０　　　　　４．０　　　　　　３．４４　　　　　４
．１　　　　　　４．１５　　　　　４．３　　　　　
　４．６６　　　　　４．２　　　　　　４．２７　　
　　　４．３　　　　　　４．０８　　　　　４．１　
　　　　　３．９１０　　　　　３．７　　　　　　４
．２１２　　　　　３．５　　　　　　３．０２４　　
　　　１．２　　　　　　０．９この試験の結果、テオ
フィリンスフェロイド（実施例５）はＵＮＩＰＩｉＹＬ
ＬＩＮ　Ｃ０ＮＴＩＮＵＳタブレツトと生物学的に同等
であることが判明した。
８．６人のボランティアに単一用量のクロスオーバー試
験を実施し、 ｉ）実施例６に記載したように調製したテオフィリンス
フェロイド（テオフィリン２００肩ｙ）、及びｉｉ）放
出持続型テオフィリンタブレット（４００Ｂのテオフィ
リンを含有するＵＮＩＰＨＹＬＬＩＮ　Ｃ０ＮＴＩＮＵ
Ｓタブレット）の薬物動態特性を比較した。
結果を第４表に示す。
血漿−オフィリンオ庁（駁ν植（１） ＵＮＩＰ）ＩＹＬＩＮ　Ｃ０ＮＴＩＮＵＳ　　テオフィ
リン！！Ｌ［Ｉｌ！Ｌ）　　タブレット　　　　　スフ
ェロイド０　　　　　　０　　　　　　　　０．１１　
　　　　　１．３　　　　　　　０．６２　　　　　　
２．７　　　　　　　１．８３　　　　　　３．８　　
　　　　　２．２４　　　　　　４．５　　　　　　　
３．２６　　　　　’　　　５．２　　　　　　　４．
．０８　　　　　　５．４　　　　　　　４．６１０　
　　　　　５．５　　　　　　　２．９１２　　　　　
　　　　５．０　　　　　　　　　　　２．３２４　　
　　　　　　　１．４　　　　　　　　　　０．９この
試験の結果、テオフィリンスフェロイド調製物ハＵＮＩ
Ｐ）ＩＹＬＬＩＮ　Ｃ０ＮＴ■ＮＵＳ９ブレツトと同一
の生体利用性を有することが判明した。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）３−アルキルキサンチン、非水溶性スフェロイド
    化剤及び４〜９重量％の水を含有する複数のフィルム皮
    覆スフェロイドから成る放出制御型医薬組成物であって
    、３７℃で９００ｍｌの水性緩衝液（ｐＨ６．５）中で
    １００ｒｐｍでＵＳＰパドル法により測定した場合、フ
    ィルム皮覆スフェロイドからの３−アルキルキサンチン
    の￥ｉｎ　ｖｉｔｒｏ￥溶解速度が１時間後に７．５〜
    ２５．０重量％、２時間後に２２．５〜４５．０重量％
    、３時間後に４０．０〜６０．０重量％、４時間後に５
    ０．０〜７５．０重量％、６時間後に７０．０〜９２．
    ５重量％、及び８時間後に８０．０〜１００．０重量％
    が放出されるような速度である組成物。
  2. （２）フィルム皮覆スフェロイドが４〜８重量％の水を
    含有しており、３−アルキルキサンチンの￥ｉｎ　ｖｉ
    ｔｒｏ￥溶解速度が１時間後に８．０〜２２．５重量％
    、２時間後に２５〜４２．５重量％、３時間後に４２．
    ５〜６０重量％、４時間後に５２．５〜７２．５重量％
    、６時間後に７２．５〜９２．５重量％、及び８時間後
    に８２．５〜１００重量％が放出されるような速度であ
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の組成
    物。
  3. （３）フィルム皮覆スフェロイドが４〜７重量％の水を
    含有しており、３−アルキルキサンチンの￥ｉｎ　ｖｉ
    ｔｒｏ￥溶解速度が１時間後に８〜２０重量、２時間後
    に２５〜４０重量％、３時間後に４２．５〜５７．５重
    量％、４時間後に５５〜７０重量％、６時間後に７５〜
    ９０重量％、及び８時間後に８２．５〜１００重量％が
    放出されるような速度であることを特徴とする特許請求
    の範囲第２項に記載の組成物。
  4. （４）３−アルキルキサンチンが１，３−ジメチルキサ
    ンチン又は１，３−ジメチルキサンチンの塩もしくは誘
    導体、特にアセピフィリン、バミフィリン、ブフィリン
    、ジプロフィリン、エタミフィリン、エトフィリン、プ
    ロキシフィリン又はテオフィリンであることを特徴とす
    る特許請求の範囲第１項から第３項のいずれかに記載の
    組成物。
  5. （５）３−アルキルキサンチンがテオフィリン、アミノ
    フィリン、コリンテオフィリン、テオフィリンモノエタ
    ノールアミン、テオフィリンナトリウムグリシネート又
    はテオフィリンサリチル酸カルシウム、特にテオフィリ
    ンであることを特徴とする特許請求の範囲第４項に記載
    の組成物。
  6. （６）フィルム皮覆スフェロイドが４０〜７５重量％、
    好ましくは４５〜７０重量％のテオフィリンを含有して
    いることを特徴とする特許請求の範囲第５項に記載の組
    成物。
  7. （７）スフェロイド化剤が微結晶セルロースからなるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項から第６項のいず
    れかに記載の組成物。
  8. （８）フィルム皮覆スフェロイドが２０〜５０重量％、
    特に２５〜４５重量％のスフェロイド化剤を含有してい
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１項から第７項の
    いずれかに記載の組成物。
  9. （９）特許請求の範囲第１項に記載の放出制御型医薬組
    成物の製造方法であって、 （ａ）３−アルキルキサンチン、非水溶性スフェロイド
    化剤及び水から成る混合物を造粒し、 （ｂ）造粒した混合物を押出して押出物を形成し、（ｃ
    ）スフェロイドが形成されるまで押出物をスフェロイド
    化し、 （ｄ）スフェロイドを乾燥し、 （ｅ）３−アルキルキサンチンを制御された速度で水性
    媒体中に放出し得るようなフィルムをスフェロイドに皮
    覆してフィルム皮覆スフェロイドを形成することから成
    り、上記段階（ｄ）ではフィルム皮覆スフェロイドが４
    〜９重量％の水を含有し且つ、３７℃で９００ｍｌの水
    性緩衝液（ｐＨ６．５）中で１００ｒｐｍでＵＳＰパド
    ル法により測定した場合、フィルム皮覆スフェロイドか
    らの３−アルキルキサンチンの￥ｉｎ　ｖｉｔｒｏ￥溶
    解速度が１時間後に７．５〜２５．０重量％、２時間後
    に２２．５〜４５．０重量％、３時間後に４０．０〜６
    ０．０重量％、４時間後に５０．０〜７５．０重量％、
    ６時間後に７０．０〜９２．５重量％、及び８時間後に
    ８０．０〜１００重量％が放出されるような程度以上ま
    でスフェロイドを乾燥する方法。
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