JPS63174922A - 有効成分の投与のための医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、有効成分のための区画を有する経口投与用の
全身作用を有する治療系並びに該治療系の製法に関し、
この治療系は、該区画中に難溶性の有効成分、膨潤剤お
よび所望の浸透圧発生用の水溶性物質を含有する。

〔従来技術および発明が解決しようとする問題点〕全身
作用を得るための治療系は、公知である。

経口系０ＲＯ８■　〔経口浸透系（アルデ社）、これは
Ｆ、テエウプエスによｔ）　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　　Ｓ
ｃ、　　６４巻、１２．１９８７〜１９９１頁（１９７
５年）中に記載されている。〕並びにその最も簡易な変
形において、通常の被覆錠剤の形態をと９、水性の体液
（これは半透圧膜として作用する）は、連続的に外層を
通過して系に入シ、コア内の固体形で存する有効成分に
達しそしてそれを溶解する。もし有効成分が水に十分溶
解する場合、有効成分含有溶液は、浸透圧が高まる結果
、１約１００〜２５０μｍの外側入口開口部を通過して
定速で放出される。

もしコア中の有効成分が十分に高い浸透圧を生じさせ得
る場合はこの投与形態は、有効成分に対する十分な放出
割合を達成し、従って所望の治療効果を達成する。これ
に対する必須条件は、コア中に充分に高い濃度の水溶性
薬剤及び対応して低い濃度の賦形剤が存在することであ
る。

この理由で、０ＲＯ８系は、ヒ±ｉ葵ト矩ト釦有効成分
には適当でない。特に、高い投与量で投与されうる有効
成分、例えばカルバマゼピ／の場合、浸透圧は、低すぎ
る。この問題を解決するため、米国特許第４，１１１，
２０２号明細蓄は、やや溶けにくい薬剤に対して２区画
系（″′デ、シューグル”系）開示しておυ、この系は
一方の区画に有効成分又は有効成分配合物を含み、その
下の第二の区画に水溶性助剤、例えば浸透圧を生じる塩
類又は糖類を含む。２個の区画は可撓性隔壁によって相
互に分離され、硬質であるが、水透過性の半透膜によっ
て外部から封止されている。水が区画に入ると、それに
よって生じた浸透圧が低い方の区画の容量を増加する。

半透過性啼が硬質であるから、浸透圧は、ゾロセス中に
膨張する可撓性隔壁に対して作用し、系から有効成分区
画の内容物を放出する。

ブツシュ−プル系の製造は、半透膜とは異なる物質から
成る可撓性隔壁をこのような剤形に組み込まなければな
らないので、技術的には複雑である。更に、例えば２０
０Ｉｎ９より多い投与量で投与されるカルバマゼピンの
ような、やや溶けにくい高投与量有効成分には、嵩張っ
たブツシュ−プル系しか製造できず、これは患者にとっ
て、その摂取を困難にする。

隔壁のない、やや溶けにくい有効成分用のブツシュ−プ
ル系は、欧州特許出願第５２９１７号明細書に開示され
ている。有効成分区画に浸透圧駆動部材が存在する。下
にある区画は、膨潤性ポリマー、例えばポリビニルピロ
リドンから成る。浸透圧が増大すると、系中への液体の
吸収が増力口し、これによって膨潤が加速される。膨潤
によって与見られる圧力は、膨潤性ポリマーから取る区
画の容量だけを膨張させ、半透膜が硬質でちるので、オ
リフィスより薬剤区画の内容物を放出する。

欧州特許出願第５２９１７号明細書に開示されている剤
形は、外被又は被膜を有する２層錠剤と理解される。従
来の被覆錠剤と比べて、これらの錠剤の製造は複雑であ
る。圧縮を２工程で実施しなければならない。異なる顆
粒の通常の圧縮においては、−４に圧縮される顆粒成分
の均一な粒径が厳密に要求される。これに関連して、”
ＷａｇｅｒｓＨａｎｄｂｕｃｈ　ｄａｒ　Ｐｈａｒｍａ
ｚｅｕｔｌｓｅｈ＊ｎ　Ｐｒａｘｉｓ’、Ｓｐｒｉｎｇ
＠ｒ　Ｖｅｒｌａｇ　、　１９７１年（以下には、’Ｈ
ａｇｅｒ″　と略記する）、ＶＨ２巻、７１０頁末行及
び７３３３３頁末７２５頁に使用されている顆粒から成
る多ノー錠剤及び技術的問題点及び必要条件の説明を参
照する。

本発明が解決しようとする点は、一つの区画のみを有し
、その大きさがこれまで知られている可溶性の有効成分
に対しその区画が経口浸透系に対応する程に小さく保た
れているような、水に離溶性の有効成分に対する経口治
療系を製造することにある。

この問題は、単−区画系の製造に適当でありかつ適当な
放出能を有する単−区画系を提出するのに好都合なｔｅ
潤剤を選択することによって解決される。公知の膨潤剤
、例えばポリビニルピロリドン、酸化エチレン、ポリメ
タクリレート等は、単−区画系に好都合でおる。と言う
のは、膨潤力は、非常に大きく、水と接触すると半透膜
は破れそして全体の系は短時間の内に冑の中で崩壊する
。

本発明は、水に離溶性でかつ高用量で投与する必要があ
る有効成分の投与に対し、コートされているか又は被包
された単−区画系の形態で、経口投与に対し全身作用を
有する治療系に関する。

本発明に係る治療系は以下のａ）〜Ｃ）の要素から成る
： ａ）水に対して透過性で、有効成分含有コアの成分に対
して不透過性である物質から成る外被、ｂ）水に４溶性
の有効成分又は該有効数分の混合物、ビニルピロリドン
／酢酸ビニルコポリフート酸化エチレンホモポリマーと
の混合物から成る親水性のポリマー膨潤剤、所望の浸透
誘発用水溶性物質および所望の他の製薬的に許容し得る
補助剤を含有するコア、 Ｃ）周囲の水性体液にコア中に含まれる成分を移送する
ための、外被ａ）を貫通する通路。

本明細書に使用する定義及び用語は、本明細書の記載の
範囲内で下記の好ましい定義を有する。

水に対して透過性で、活性物質コアの成分に対して不透
過性である物質から成る外被ａ）は、水の通過に対して
透過性であるが、製剤のコアに存在する成分、例えば有
効成分、膨潤剤、補助剤等の通過に対しては不透過性で
ある半透膜であると考えることができる。

胃腸管で代謝されない、すなわちそのまま排泄される、
文献例えば米国特許ｍ３，９１６，８９９号および同第
１９７７．４０４号明細書に記載の重合体物質は、半透
過性物質から成る外被の製造π適当である。

半透過性物質を形成するのに適当な物質は、例えば、文
献、例えば米国特許第λ９１６，８９９号及び同第３，
９７７．４０４号明細書に記載されておシ、胃腸管で代
謝されない、すなわち、そのまま排泄されるポリマー微
孔性物質である。例えば、１〜３個のアセチル基又は１
個又は２個のアセチル基及びアセチル基以外のアシル基
によって置換されたアシル化セルロース！導体（セルロ
ースエステル）、例えばアセチルセルロース、トリアセ
チルセルロース、寒天アセテート、アミロースアセテ−
）、７セチルセルロースエチルカルハメート、酢酸７タ
ル酸セルロース、アセチルセルロースメチルカルバメー
ト、酢＆コハク績セルロース、酢酸ジメチルアミノ酢酸
セルロース、酢酸セルロースエチルカーゲネート、酢酸
セルロースクロロアセテート、酢酸セルロースエチルオ
キサレート、酢酸セルロースメチルスルホネート、酢酸
セルロースグチルスルホネート、酢酸プロピオン酸セル
ロース、酸ｆｆセルロースジエチルアミノアセｆ　−ト
、酢酸オクタン酸セルロース、酢酸ラウリン酸セルロー
ス、酢ｆｉｐ−トルエンスルホン酸セルロ−ス、酢酸酪
償セルロース及び池の酢酸セルご一ス誘導体を使用する
ことができる。適当な半透腹物質は、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース及びポリマーエポキシド、アルキレ
ンオキシドとアルキルグリシゾルエーテルのコポリマー
、ポリグリコール又はポリ乳酸誘導体及び更にその誘導
体である。例えば水自体に不溶性のアクリレートの混合
物（例えばアクリル酸エチルとメタ−クリルはメチルの
コポリマー）を使用することもできる。

本発明に係る治療系のコア中の含まれる有効成分は水に
難磐性でかつ特に体液、例えば胃液又は腸液には溶けに
＜＜、従って容易には再吸収されない。通常の経口投与
用の剤形、例えば糖剤、又は錠剤を用いる場合には、高
用量が通常用いられ、これは時々投与する場合前の粘膜
に相当の膨張をもたらす。例えば、アセチルサリチル酸
含有の商業的に入手可能な製剤は、錠剤１個当たシ有効
成分５００ダまで含有する。

本発明に係る治療系用の適当な有効成分は、３７℃で水
Ｚｏｏｍに５９未満の溶解性を有するのが好ましく、更
に種々の群、例えば、精神薬／鎮静剤、精神薬理学剤、
抗高血圧剤、筋弛緩剤、鎮痛剤および／又は抗炎消削、
鎮痙剤、胃炎用剤、潰瘍用剤、抗けいれん剤、利尿剤等
から成る群から選ばれる。

特に言及しない限シ、本発明でのべる有効成分に対して
用いられる名称は、「Ｒｏｔａ　Ｌｉ５ｔｓ　ｊ（Ｒｅ
ｄ　Ｌｌｓｔ　）　、毎年発行される最近版（Ｂｕｎｄ
ｓｉｖａｒｂａｎｄ　ｄｅｒ　Ｄｅｕｔｓｃｈ＠ｎＰｈ
ａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ　Ｉｎｄｕｓｔｒｌ　（
Ｄ　−６０００＋フランクフルトａ、Ｍ、出版）および
メルクインデックス（第１０版）から選ばれるＷＨＯ推
償のひ■（Ｉｎｔ＠ｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｎｏｎ−Ｐｒ
ｏｐｒｉｅｔａｒｙ　Ｎａｍｅｓ）である。

特に適当な有効な成分は、催眠剤／鎮静剤、例えばアゾ
シクロノールもしくはバクリノン；ｎ神薬理学剤、例え
ばジアゼノやム、クロロソアゼボキシド、オキサゼノク
ム、オキサナミド、ヒドロキシ７エナミート、７エナグ
リコドール、ノ苧ペリト９−ル、ベルフェナジン、チオ
チキセン等；抗高血圧剤、例えばメゾタメート；抗てん
かん剤、例えばジフェニルヒダントイン、メタビタール
、メトスキミド、ノセラメタノオン、フェンスクシミド
、ペソミドン、トリメタジオン、もしくはカルバマゼピ
ン；鎮痛剤、例えばニフェゾピンもしくはニカルジピン
；抗菌剤例えばアンピシリ／；ス７エロス、Ｎ　ＩＪン
、例えばセファクロル、セフアレキン、セフスロジンも
しくはセフォチアム等である。

本発明に係る医薬治療系は、上記の成分とそれらの類似
体（ここでは言及されていない）の通常の混合物を含有
することも可能である。

本発明に係る治療系に対し、有効成分は、微粒子形で用
いられる。語句「微粒子」には、超微粉砕、無定形の無
水および結晶性の無水形および結晶性の水加物形が含ま
れる。超微粉砕の結晶無水形が好ましい。粒径は、開口
部が約０．４〜０．８　ｍの好ましい直径を有する半透
圧の該開口部を通過して有効成分を自由に放出できるの
に十分小さくなければならない。加えて、小粒径である
場合、日ヒ四吐誼ミネ＋ｉの有効成分の分散粒子の吸収
が改善される。好ましい態様において、１００μｍ未満
、特に２０μｍ未満の粒径を有する有効成分の無水結晶
が用いられる。用量の詳細は、ＰＤＲ（Ｐｈｙｓｉｃｉ
ａｎｓ’　Ｄｅｓ）（ｃ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃ＠ｓメディ
カルエコノミ、クス社）に見られる。

コアｂ）神親水性膨潤剤は、胃腸管に含まれる水性体液
からの水と相互作用し合い、膨潤し、かつ平衡状態に達
するまで膨張できるポリマーである。膨潤剤は、大量の
水を吸収できかつ治療系が機能するのに必要な膨潤圧を
発生させることができる。

本発明の治療系で用いられる親水性の重合性膨１岡剤は
、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーおよヒ酸化
エチレ／ホモポリマーの混合物から成る。この混合物は
、次の驚くべき利点を有する。

すなわち、膨潤中に発生する圧力は、系の破壊をもたら
さずかつ膨潤速度は均一であシ、そのため殆ど定量の有
効成分は系から放出される。ビニルピロリドン／酢酸ビ
ニルコポリマーは分子量６０．０００±１５．ＯＯＯを
有するのが好ましい。コポリマーを基礎づけるビニルピ
ロリドンおよび酢酸ビニルのモノマー比は、好ましくは
約６０＝４０ＣＭｆｋ％）である。ビニルピロリドン／
酢酸ビニルコポリマーは次の特性を有する：純度は９５
％（残り、水゛）であり、エーテル及び脂肪族炭化水素
に不溶で、水、エチルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、塩化メチレン、グリセロール及０：１．２−ｆロ
ピレングリコールに極めて容易に溶け、１０％水溶５夜
の−が３〜５であシ、粘度（１０％水溶液）は５　ｍＰ
ａ−５［Ｈ，Ｐ。

Ｆｌｅｄｌｅｒ　、レクシコ／・デル・ヒルフシュトツ
フ、　（Ｌｅｘｉｃｏｎ　ｄｅｒ　Ｈｌｌｆｓｔｏｆｆ
ｅ）、Ｅｄｌｔｉ。

Ｃａｎｔｏｒ　、　１９８２年、参照〕である。

ビニルピロリドン及び酢酸ビニルのコポリマーは、公知
であり、任意の比の七ツマ−で自体公知の方法で得るこ
とができる。好ましい６０：４０のコポリマーは、例え
はコリドン（Ｋｏｌｌｌｄｏｎ）ＶＡ６４　（ＢＡＳＦ
社）の登録商標で入手しうる。

ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーは、重合度約
ＺＯＸＩＯ’〜１．０Ｘ１０５を有しかつ対応する分子
量約１．０Ｘ１０５〜ｓ、ｏｘ１ｏ６を有しかつ次の特
性を有する酸化エチレンホモポリマーと混合される： モル重量は約４，０００以上で固体のろう状物質。

水といかなる側合でも互いに混和しうる。メタノール、
エタノール、アセトン、塩化メチレンに可溶了゛°あ３
゜ ｆｆ化エチレンホモポリマー（ポリエチレングリコール
）は公知であり、例えばポリオックス（商標、ユニオン
カーバイド）の名称で櫨々の重合度で開業的に入手でき
る。分子−１１１，０ＸｌＯ’以上の分子量を有するポ
リオ、クス（商標、ユニオンカーバイド）を用いるのが
好ましい。

本発明の好ましい実施態様において、ビニルピロリドン
及び酢酸ビニルのコポリマー〔市販の形態：コリドン（
商標）　ＶＡ　６４　）とエチレンオキンドホモポリマ
ー〔市販の形態：ボリオックス（商標〕、分子量５　Ｘ
　１０６）とのｌ：１混合物（重量％）は、最も便利に
使用される。

治療系のコアは、治療系の全重量に対して約５〜６０Ｍ
食チの膨潤性親水性ポリマーを含むことができる。

製度分布は拡がっているので、一度水は半透膜の外被を
貫通すると、膨潤剤に加えてコア中に所望によシ含まれ
ている、浸透訪発用の水溶性物質は、浸透圧を発生させ
かつ膨潤圧を強化する。半透過性の外被ａ）は硬いか又
は少なくともわずかに弾性であり、浸透および膨潤によ
って発生する圧力は、膜中で通路Ｃ）を通って中に含ま
れる物質を放出させることによってのみバランスをとる
ことができる。

膨潤性親水性ポリマーの他のコア中に存在していてよい
、浸透を誘導する任意の水溶性化合物は、水が半透膜を
透過した後、浸透圧を誘導し、親水性ポリマーによって
与えられる圧力を増加する。

浸透を誘導するに適当な水１容性化合物は、原則として
、すべての薬学的に許容しうる水溶性化合物、例えば薬
局方又は“Ｈａｇ＠ｒ”及びレミントン（Ｒｅｍｉｎｇ
ｔｏｎ　）のファルマシューティカル・サイエンシイズ
（Ｐｈａｒｍａｅｅｕｔｌｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　
）に言及されている水Ｇ性賦形剤である。無機酸若しく
は有機酸の薬学的に許容しりる水溶性塩又は水に対する
溶解度が特に高い非イオン性有機化合物、例えば炭水化
物、例えば糖類又はアミノ酸が特に適当である。

浸透を誘導するためのこのような水溶性化合物は、例え
ば、無機塩類、例えば塩化マグネシウム若しくは硫酸マ
グネシウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム若しくは塩
化カリウム、燐酸水素ナトリウム、Ｊｄ二水素ナトリウ
ム、燐酸水素カリクム若しくは燐酸二水素カリウム、有
機酸の塩、例えば酢酸ナトリウム若しくは酢酸カリウム
、コノ・り酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、クエ
ン酸ナトリウム又はアスコルビン酸ナトリウム；炭水化
物、例えばソルビット若しくはマンニット（ヘキシット
〕、アラビノース、リデース若しくはキシロース（／Ｊ
！／ドース）、グルコース、フルクトース、ガラクトー
ス若しくはマンノース（ヘキソース）、蔗糖、麦芽糖若
しくは乳糖（二塘類）又はラフィノース（三軸類）：水
溶性アミノ酸、例えばグリシン、ロイシン、アラニン又
はメチオニン、尿素等、及びこれらの混合物である。こ
れらの水溶性補助剤は、コア中に治療系の全Ｍ＠に対し
て約０．０１〜３５％の重量で存在することができる。

コアｂ）は、浸透を誘導する水溶性化合物及び膨潤性親
水性ポリマーを含む共に、更に薬学的に許容しうる補助
剤を含むことができもこのような補助剤は、例えば保護
コロイドでろシ、これは水中で有効成分が結晶成長する
のを阻止しかつ微絽粒子から比較的大きな水和物の結晶
の形成を防止する。特に、保護コロイドは、無水の形態
もしくは無定形粒子から比較的大きな水和物の結晶とな
るのを防止する。前述のように、比較的に大きな結晶の
形成は、治療系の連続的放出能力を煩う（有効成分が系
から移送される通路の遮断並びに有効成分の解放の妨げ
）。

適当な保護コロイドは、特にメチル化セルロース誘導体
、例えばメトキシ含量約２７．０〜３２０チおよび置換
度約１，７５〜１１を有するメチルセルロース、又はメ
トキシ倉量約１６．０〜３０．０　％および４．０〜３
２％のヒドロキシプロポキシ基を有するメチルヒドロキ
シグロビルセルロースである。メチルヒドロキシグロピ
ルセルロースの如キ保護コロイドは、本発明の治療系中
に、有効成分の量を基準にして約０．５〜１０％の好ま
しい割合で存在し得る。

例えば、この保護コロイドの添加によシ、無水カルバマ
ゼピン微結晶がその大きさが１００μｍまで、特に１〜
２０μｍ　に成長する（水相中で観察）のが防止又は遅
らせるか、あるいは又同様の大きさのその水和物が約１
００〜５００μｍの針状水和物を形成するのを防止又は
遅らせることができる。

本発明の治療系は、平均径約１〜２０μｍの微結晶を胃
腸管に放出できる。従って、有効成分は、特に微分散形
ではよシ速やかに溶解できる。

更に、補助剤は、例えは可塑剤であシ、これはコアの製
造中親水性１合性物質の流動性並びに取扱いを改善し、
例えばグリセリン、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエ
チル、セバシン酸ジエチル等である。添加される可塑剤
の世は、治療系の全量基準で約０．０１〜２０重量％で
ある。

また、コアの製造中に界面活性物質、いわゆる界面活性
剤を添加することもでき、それらは例えばアルキル硫ｒ
！ｌｌ型のアニオン表面活性剤、例えばｎ−ドデシル伏
設、ｎ−テトラデシル硫酸、ｎ　−ヘキサデシル硫酸又
はｎ−オクタデシル硫酸のナトリウム塩、カリウム塩又
はマグネシウム塩；アルキルエーテル硫酸型のアニオン
表面活性剤、例えばｎ−ドデシルオキシエチル硫ｆｆ％
　　ｎ−テトラデシルオキシエチル硫Ｈ１ｎ−ヘキサデ
シルオキシエチル硫酸又はｎ−オクタデシルオキシエチ
ル硫酸のナトリウム塩、カリウム塩又はマグネシウム塩
；アルキルスルホン酸型のアニオン表面活性剤、例えは
ｎ−ドデカンスルホン酸のナトリウム塩、カリウム塩又
はマグネシウム塩、例えはｎ　−テトラデカンスルホン
酸、ｎ−ヘキサデカンスルホン酸又はｎ−オクタデカ／
スルホン酸のナトリウム塩、カリウム塩又はマグネシウ
ム塩である。

適当な表面活性剤は、更に、脂肪酸ポリヒドロキシアル
コールエステル型のノニオン表面活性剤、例ｔ　ばソル
ビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソ
ルビタンモノステアレート若しくはフルビタンモノパル
ミテート、ソルビタントリステアレート若しくはトリオ
レート、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例え
ばポリオキシエチルステアレート、ポリエチレングリコ
ール４０００ステアレート、ポリエチレングリコール２
０００ステアレート、好ましくはプルロニクス（Ｐｌｕ
ｒｏｎｉｃｉ）　（商標）　（ＢＷＣ）又はシンｄ　０
　二、り（５ｙｎｐｅｒｏｎｉｃ　）　（ＩＣＩ　）型
のｘ　−Ｆ−Ｌ／　７　、ｔ　キシド／プロピレンオキ
シドブロックポリマーである。更に、補助剤は、例えば
粉状担体物質、例えば乳糖、蔗糖、ソルビット、マンニ
ット、デンプン、例ｔばバレイシ、デンプン、トウモロ
コシデンプン若Ｌ＜ｉｄアミロペクチン、又はセルロー
ス、特に微結晶性セルロースである。

用語“コア中に存在する成分を周囲の水性体液に移送す
るための外被ａ）を貫通する通路″は、冶家系のコアか
ら薬剤配合物を放出するのに適当な手段及び方法を包含
する。この用語は、外被の表面とコアとの間を連続させ
る半透膜として作用する外被ａ）を通る通路、開口部、
孔、穴等を包含する。本発明の一つの実施態様において
は、系中の任意の場所に存在しうる通路を２個以上設け
ることができる。通路を、系の使用中に層の機械的破壊
によって作ることもできる。通路は、薬剤結晶の大きさ
に左右される最小直径を有する。通路の直径は、薬剤結
晶の平均長より大きくなければならない。最大直径はほ
ぼ一定している。これは、対流によって治療系中に水性
体液が入るのが避けられる程度の大きさであればよい。

通路並びに最大及び最小寸法の正確な説明は、米国特許
第３．４８５，７７０号及び同第３，９１６，８９９号
明細斎並びにその図面に記載されている。

本発明の治療系は、形において異なっていてよく、例え
ば円形、楕円系、長方形もしくは円筒状等であってよく
、また、充填物質の童に応じて、大きさも異なっていて
よい。更に、治療系は、透明で、無色又は着色して製品
に独立の外観又は直接的確認を与えることができる。

本発明の治療系は、価値ある薬理特性を有しかつやや溶
けにくい有効成分の経口投与において使用できる。従来
の通常の固体投与剤形例えば錠剤および糖剤に比較して
治療効果の改善が達成される。

本発明は、特に以下の＆）〜Ｃ）の要素から成る治療系
に関する： ａ）水に対して透過性であるが、有効成分含有コアの成
分及び体液、例えば胃液又は腸液中に存在するイオンに
対して不透過性であるアシル化セルロース例えば酢酸セ
ルロースから成る外板、ｂ）水に士士陛難津Ｉ）生の有
効成分又は該有効成分の混合物、ビニルピロリドン／酢
酸ビニルコポリマーと酸化エチレンホモポリマーとの１
対１混合物から成る親水性のポリマー膨潤剤、浸透誘発
用塩化ナトリウムもしくは力、リウムおよび所望の他の
製薬的に許容し得る補助剤を含有するコア、Ｃ）周囲の
水性体液にコア中に含まれる成分を移送するための、外
被ａ）を貫通する通路。

本発明は特に以下の三要素ａ）〜Ｃ）を含んで成る治療
系に関する： ａ）水に対して透過性であるが、有効成分含有コアの成
分及び体液、例えば胃液又は腸液中に存在するイオンに
対して不透過性であるアシル化セルロース例えば酢酸セ
ルロースから成る外被、ｂ）水に士峠→ｈｉｍ　藻１４
の有効成分又は該有効成分の混合物、分子量６０，００
０±１５，０００　およびモノマー比約６０　：　４０
　（東ｔ％）を有するビニル−ピロリドン／酢酸エチル
コポリマーおよび重合度２，０００−１００，０００を
有する酸化エチレンホモポリマーの１対１混合物（重量
基準）を含有するコア、および Ｃ）周囲の水性体液にコア中に含まれる成分を移送する
ための、外被ａ）を貫通する通路。

本発明は、特に突施例に示したような配合を有する、峠
イ盈脅導ｌ袖の有効成分の経口投与用の治療系に関する
。

本発明の治療系は、自体公知の方法で、例えばコアの成
分を一緒に混合し、これらを圧縮し、コア金外被で被覆
し、更に必要に応じ、コア中に含まれる成分を移送する
ための外被ａ）を貫通する通路、例えば半透膜を貫通す
る開口部を設けることによって製造される。水和物を形
成する有効成分の場合に、水和物の結晶又は可能な場合
、無水形の結晶を約５μｍの平均粒径に粉砕する。これ
らの粒子、時に微結晶を展剤のコアを形成する成分と混
合し、混合換金、補助剤、例えに、保護コロイドトシて
使用されるヒドロキンプロピルメチルセルロース又はメ
チルセルロース、塩化ナトリウム及びラウリル硫酸ナト
リウム（表面活性剤）並びにポリオクス（商標）を薬剤
と混合し、この混合物に有機溶剤中のポリビニルピロリ
ドン酢酸ビニルの溶液を添カロし、溶剤をストリッピン
グし、残分を造粒し、乾燥することによって造粒する。

次に、顆粒を圧、、：ｌｉシ、ステアリン酸マグネシウ
ムのような滑沢剤を添加するか又は添カロしないで成形
体、例えば錠剤コア〔コアは例えば直径約５〜１２ｍ（
円形）及び約４〜８瓢（幅）及び約１０〜２２　ｍｍ　
（楕円系）の通常の形及び寸法を有する〕に打ち抜く。

ポリビニルピロリドンおよび／ポリ酢酸ビニルのコポリ
マーが可溶である全ての溶剤、特に水又は低級アルカノ
ール、例えばメタノール、エタノール又はイソゾロパノ
ールを使用することができる。

半透過性外被を、注力口、成形、ｇＲ霧又は半透過性外
被を形成する物質にカプセルを浸漬することによって有
効成分を含有するコアに適用できる。

外被を施すのに使用しうる別の方法は、空気懸濁法であ
る。この方法は、材料（カプセル又はカプセルコア）を
空気流及び外被を形成する組成物中に、コアが壁によっ
て包囲され、被覆されるまで懸濁し、タンプリングする
ことを含む。を気＠濁法は、米国特許第２，７９９，２
４１号明細書及びＪ、　Ａｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ａｓ５
ｏｅ、　、　４８巻４５１〜４５９頁及び４９巻８２〜
８４頁、１９８０年に記載されている。他の好ましい標
準操作の例は、例えばレミント／ズ・７アルマシユーテ
イカルΦ？（工ンス（Ｒｅｍｌｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｌｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）。

１４版、１６８６〜８７頁に記載されているスプレーパ
ンフーチング法である。

半透過性壁における通路を機械的又はレーザーを用いて
連続的に製造することができる。下記の実施例によシ本
発明を更に詳述する。

〔実施例〕

例１：カルパマゼビン（デグレトール（商標）、２００
ｒｎ９）用の治療系 コア 無水カルバマゼピン（テグレトール（ｉ標））　　　２
ｏｏｍｇ微結晶性セルａ−ス（アビセル（商標））　　
　　２０ダ塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　
　　８０Ｉｎ９ラウリル硫酸カトリウムモ出紬咎龜　　
　　　　　　　　６Ｉｎ９ステアリン浪マグネシウムを
最酬削←ト　　　　　　１０．５グ±ｓｏｏｍ９ 外被 アセチルセルロース３２０　　　　　　　　　　　　１
６〜アセチルセルロース３９．８　　　　　　　　　　
　　　２０ダポリエチレングリコール４０００　　　　
　　　　　　　４　ｍ９合計這緊約５４０ダ 平均粒径５μｍに粉砕した無水カルバアゼン、塩化ナト
リウムおよびラウリル硫酸ナトリウムを遊星形ミキサー
中で混合する。この混合物を、メタノールとイソゾロパ
ノールとの混合物中に溶解したビニルピロリドンと酢醒
ビニルとのコポリマーの一部と共に造粒する。混合物を
篩過し、得られる顆粒を真空乾燥する。

乾燥顆粒をビニルピロリドンと酢敏ビニルとのコポリマ
ーの残部、アビセル（商標）及びステアリン酸マグネシ
ウムと混合する。その後、均一な混合物を圧縮し、打ち
抜く（札の大きさ：直径１０簡）。

得られる錠剤コアを、流動床被覆装置 （Ａｅｒｏｍａｔｉｅ　５ｔｒｅａ　（商標））中、治
療系の外被の成分を含む有機ラッカーで被覆する。被覆
した錠剤を乾燥器中で４０℃で４８時間乾燥する。直径
７５０μｍの開口部を機械的ドリル又はレーザーを用い
て形成する。

例２ニアセチルサリチル酸用治療系 コア アセチルサリチル酸　　　　　　　　　　　５００Ｆｎ
９微結晶セ／”ＩＣ！−ス（Ａｖｉｅａｌ（商ｌ１ｌ）
）　　　　　　　　４０ｍ９コリドン（商標）ＶＡ　６
４　　　　　　　　　１６　Ｑ、Ｖ塩化ナトリウム　　
　　　　　　　　　　　　１２０■ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　　　　２０ｍ９−１０００〜 外被 アセチルセ／Ｉ１０−ｘ　３２０　　　　　　　　　　
２　ＱＩｎ９アセチルセルロース　３９．８　　　　　
　　　　３０１ダポリエチレングリコール４０００　　
　　　　　　　６ダ＝５６＋ｎ９ 合計約１０５６〜 製剤の製造は、平均粒径的５．０〜１０．０μｍｉで乾
燥粉砕したアセチルサリチル酸（乾燥）を用い例１と同
様に行う（・Ｐンチ径２１Ｘ９ｍ）例３：テオフイリン
用治療系 コア テオフィリン　　　　　　　　　　　　　　　２００ｍ
９微結晶セルロース（Ａｖｊｅｓｌ、商ｍ）　　　　　
　　２０％’コリドン（＠涼）ＶＡ６４　　　　　　　
　　　８０１ダステアリン酸マグネシウム　　　　　　
　　　１０１ｎ９００ｍｌ１ 外被 アセチルセルロース３２０　　　　　　　　　２３ｍｌ
！アセチルセルロース３９．８　　　　　　　　　　１
０１ｎ９ポリエチレ／グリコール４０００　　　　　　
　　　４〜３７１Ｄ９ 合計重量的５３７〜 製剤の製造は、平均粒径的５．０〜１０．０μｍまで乾
燥粉砕したアセチルサリチル酸（乾燥）を用い例１と同
様に行う（パンチ径２１Ｘ９篇）例４：ニフェノビン用
治療系 コア ニフェシビｙ　　　　　　　　　　　　　５０．０ｉｌ
＋９コリドン（商ｍ）　ＶＡ　６４　　　　　　　　　
１　ｓ、ｏ、ｖ塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　
２０．０　〃Ｉ９ステアリン酸マグネシウム　　　　　
　　　　　２．　Ｏｍｑ工１１０．０ｒｎ９ 外被 アセチルセルロース３２０　　　　　　　　　　　　１
５．０＃Ｉ９ポリエチレングリコール４０００　　　　
　　　　　２．０ｍ９ｇ１７．０ｍ９ 合計重量的１２７．０ｍ９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、水に難溶性の有効成分の投与用の経口治療系であっ
   て、 ａ）水に対して透過性で有効成分含有コアの成分に対し
   て不透過性である物質から成る外被、ｂ）水に難溶性の
   有効成分又は該有効成分の混合物、ビニルピロリドン／
   酢酸ビニルコポリマーと酸化エチレンホモポリマーとの
   混合物から成る親水性のポリマー膨潤剤、所望の浸透誘
   発用水溶性物質および所望の他の製薬的に許容し得る補
   助剤を含有するコア、 ｃ）周囲の水性体液にコア中に含まれる成分を移送する
   ための、外被ａ）を貫通する通路 を含んで成る、前記経口治療系。 ２、ａ）水に対して透過性であるが、有効成分コアの成
   分及び体液、例えば胃液又は腸液中に存在するイオンに
   対して不透過性であるアシル化セルロース例えば酢酸セ
   ルロースから成る外被、ｂ）水に難溶性の有効成分又は
   該有効成分の混合物、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコ
   ポリマーと、酸化エチレンホモポリマーとの１対１混合
   物から成る親水性のポリマー膨潤剤、浸透誘発用塩化ナ
   トリウムもしくはカリウムおよび所望の他の製薬的に許
   容し得る補助剤を含有するコア、ｃ）周囲の水性体液に
   コア中に含まれる成分を移送するための、外被ａ）を貫
   通する通路 を含んで成る、特許請求の範囲第１項記載の経口治療系
   。 ３、ａ）水に対して透過性であるが、有効成分含有コア
   の成分及び体液、例えば胃液又は腸液中に存在するイオ
   ンに対して不透過性であるアシル化セルロース例えば酢
   酸セルロースから成る外被、ｂ）水に難溶性の有効成分
   又は該有効成分の混合物、分子量６０，０００士１５，
   ０００およびモノマー比約６０：４０（重量％）を有す
   るビニル−ピロリドン／酢酸エチルコポリマーおよび重
   合度２，０００〜１００，０００を有する酸化エチレン
   ホモポリマーの１対１混合物（重量基準）を含有するコ
   ア、および ｃ）周囲の水性体液にコア中に含まれる成分を移送する
   ための外被ａ）を貫通する通路 を含んで成る特許請求の範囲第１項記載の経口治療系。 ４、コアｂ）中にコリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ＾■）Ｖ
   Ａおよびポリオックス（Ｐｏｌｙｏｘ＾■）１対１混合
   物を含有する、特許請求の範囲第３項記載の経口治療系
   。 ５、錠剤の形態にある、特許請求の範囲第１項から第４
   項までのいずれか１項に記載の経口治療系。 ６、コアの成分を互いに混合し、コアを外被で覆いつい
   で開口部を外被内に設けることを特徴とする、特許請求
   の範囲第１項記載の経口治療系の製造方法。 ７、ヒト又は動物の治療に使用するための特許請求の範
   囲第１項記載の治療系。