PT86536B

PT86536B - Processo para a preparacao de um sistema terapeutico para ingredientes activos pouco soluveis compreendendo um involucro, um nuclio e uma passagem atraves do involucro

Info

Publication number: PT86536B
Application number: PT86536A
Authority: PT
Inventors: Satish C Khanna
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1987-01-14
Filing date: 1988-01-12
Publication date: 1994-02-28
Also published as: ES2039287T3; IE61821B1; CA1328403C; IL85060A0; JP2656933B2; ZA88211B; IE880085L; MY102660A; ATE72111T1; DK13688D0; KR960005139B1; MX10086A; NZ223164A; IL85060A; FI880100A; DE3868077D1; PT86536A; NO880124L; KR880008800A; AU1023788A

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE UM SISTEMA TERAPÊUTICO PARA INGREDIENTES ACTIVOS POUCO SOLÚVEIS COMPREENDENDO UM INVOLUCRO, UM

NÚCLEO E UMA PASSAGEM ATRAVÉS DO INVOLUCRO

te, substâncias solúveis na água para a produção de uma pressão osmótica.

presente invento relaciona-se com um sistema terapêutico com acção sistémica para administração por via oral, tendo um compartimento para ingredientes activos, sistema esse que contem nesse compartimento ingredientes activos pouco solúveis, agentes de tumefacção e, facultativamente, substancias solúveis na água para a produção de pressão osmótica, e com processos para a produção de um tal sistema.

São conhecidos os sistemas terapêuticos para se obter uma acção sistémica. No caso (n) do sistema por via oral OROS . Oral Osmotic System (Alza Corp.)., que é descrito por F.Theeuwes em J. Pharm. Sc. Vol 64, 12, 1987-1991 (1975) e que na sua versão mais simples toma a forma de um comprimido revestido convencionzl, os fluidos orgânicos aquosos passam contínuamente através da camada exterior, a qual actua como uma membrana semi-permeá vel, para o sistema, alcançam o ingrediente activo presente na forma solida no núcleo, e dissolvem-no. Se o ingrediente activo for suficientemente solúvel na água, a solução é que contem o ingrediente activo é libertada num ritmo constante através de uma abertura para o exterior com um tamanho de aproximadamente 100 - 250 micrometros como resultado da pressão osmótica que se forma.

Esta forma de administração consegue uma taxa de libertação adequada para o ingrediente activo, e desse modo o efeito terapêutico desejado, se o ingrediente activo no núcleo for capaz de produzir uma prejs são osmótica suficientemente elevada. Uma pré-condição para que tal aconteça consiste num conteúdo suficientemente elevado de ingrediente activo solúvel na agua com uma propor ção correspondentemente baixa de adjuntos no núcleo. Por

esta razão os sistemas OROS não são apropriados para ingredientes activos pouco solúveis. Especialmente no caso de ingredientes activos que são administráveis em doses elevadas, tais como carbamazepina, a pressão osmótica seria dema siadamente baixa. A fim de resolver este problema, a Apresen tação da Patente dos E.U.A. No.4.111.202 descreve sistemas com compartimentos duplos para ingredientes activos pouco solúveis (sistemas push-pull ) que contêm o ingrediente act_i vo ou a formulação do ingrediente activo num compartimento e num outro compartimento situado abaixo compostos solúveis na água para a produção de pressão osmótica, por exemplo, sais ou açucares. Os dois compartimentos são separados um do outro por meio de uma perede flexível e são selados em direcção ao exterior por meio de uma membrana rígida semi-permeável mas permeável à agua. Ao ser admitida a água a pressão osmótica que se forma aumenta o volume do compartimento inferior. Porque a parede semi-permeável é rigida a pressão osmótica actua sobre a parede de divisão flexível que se dilata durante o processo e força os conteúdos do com partimento contendo i ingrediente activo para fora do sist£ ma.

A produção dos sistemas push-pull é tecnicamente complicada, visto que uma parede de divisão flexível feita de um material diferente do invólu cro semi-permeável tem que ser incorporada nessas formas de administração. Além disso, no caso de ingrediente activos com doses elevadas e pouco solúveis, tais como, por exemplo, carbamazepina, com uma dosagem de, por exemplo, mais de 200 mg, é apenas possível fazer sistemas push-pull grandes, que podem ser de difícil ingestão para o doente.

O requerimento da patente europeia No.52.917 descreve sistemas de compartimentos para

ingredientes activos pouco solúveis sem uma parede de divisão 0 propulsor osmótico é contido no compartimento do ingrediente activo. 0 compartimento abaixo dele consiste em polime ros dilatáveis, tais como polivinilpirrolidona. A pressão osmótica que se forma leva a um aumento da fixação de água do sistema, oqual acelera a tumefacção (dilatação). 0 processo de tumefacção aumenta o volume apenas do compartimento que consiste em polímeros dilatáveis e, porque a parede semi-permeável é rigida, força os conteúdos do compartimento do ingrediente activo para fora através de uma abertura.

A forma de administração descrita no requerimento da Patente europeia No.52.917 pode ser encarada como um comprimido com duas camadas tendo um invólucro ou um revestimento. A sua produção é tecnicamente complicada em comparação com a de comprimidos com apenas um invólucro ou revestimento. Por exemplo, a operação de compressão tem que ser realizada em pelo menos dois estádios. Na compressão habitual de diferentes granulados existem exigências rigorosas no gue se refere à uniformidade dos grãos dos componentes granulados que são prensados conjuntamente, de comprimidos envolvidos nas

È feita referência à descrição da produção com múltiplas camadas, aos problemas técnicos exigências que se referem aos granulados usa^Ts Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Sprin Hager, Volume Vila, fundo 723 dos, em Hager ger Verlag 1971, no subsequente da página 710 e fundo da pagina até â pagina 725.

O problema subjacente do presente invento é constituído pela produção de sistemas terapêuticos orais para ingredientes activos pouco solúveis tendo apenas um compartimento, cujo tamanho deve ser mantido tão pequeno que corresponda aos sistemas osmóticos orais para ingredientes activos solúveis conhecidos até agora.

ι

Este problema é resolvido seleccionando um agente de tumefacção vantajoso que seja apropriado para a produção de sistemas de compartimento único e proporciona o sistema de compartimento único com uma capacidade de libertação adequada. Agentes de tumefacção conhecidos, tais como polivinilpirrolidona, óxido de polieti_ leno, polimetacrilato, etc., apresentam desvantagens em sistemas de compartimentos único, visto que o processo de tumefacção é tão grande que em contacto com a água a membrana semi-permeável rebenta e todo o sistema se desintegra no estomago após um curto espaço de tempo.

invento relaciona-se com um sistema terapêutico com acção sistémica terapêutico com acção sistémica para administração por via oral sob a forma de um sistema de compartimento único revestido ou coberto para a administração de ingredientes activos que são pouco solúveis na água e que podem necessitar de ser administrados em doses elevadas.

sistema terapêutico de acordo com o invento compreende:

a) um invólucro feito água e que é impermeável o ingrediente activo.

de um material que aos componentes do é permeável núcleo contendo

b) um núcleo contendo é pouco activos, hidrofílico consistindo um ingrediente activo que solúvel na água ou uma mistura desses ingredientes um agente de tumefacção polimerico, numa mistura de um copolímero vinil- pirrolidona/acetato de vinilo com um homopolímero oxido de etileno, facultativamente uma substancia solúvel em agua para induzir a osmose, facultativamente, e e, outros adjuntos farmaceuticamente aceitáveis

-Ίο} uma passagem através do dos constituintes contidos no aguoso circundante.

invólucro a) para o transporte núcleo para o fluido orgânico

As definições e expressões usadas agui anteriormente e aqui a seguir têm de preferencia os significados gue se seguem no contexto da descrição do presente invento:

o invólucro a) feito de um material que é permeável à agua e impermeável aos componentes do núcleo contendo o ingrediente activo pode apresentar-se sob a forma de uma membrana semi-permeável que é permeável à agua mas que é impermeável aos constituintes da forma de administração contidos no núcleo tais como ingredientes activos, agentes de tumefacção, adjun tos, etc.

As substancias poliméricas descritas na bibliografia, por exemplo nas apresentações das Patentes dos E.U.A. No.3.916.899 e No.3.977.404, que não são metabolizadas no tracto gastro-intestinal, ou seja que são excretadas sem alteração, são apropriadas para a produção do invólucro feito de material semi-permeável. Por exemplo, é possível usar derivados acilados da celulose (ésteres celulósicos) que são mono- a tri-substituídos por grupos acetilo ou mono- ou di-substituidos por grupos acetilo e substituídos por grupos acetilo e substituídos por um outro radical acilo diferente de acetilo, por exemplo, acetato de celulose, triacetato de celulose, acetato de agar, acetato de amilose, eril-carbamato de acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose, metil-carbamato de acetato de celulose, succinato de acetato de celulose, dimetil-aminoacetato de acetato de celulose,etí1-carbonato de acetato de celulose,

cloroacetato de acetato de celulose, etil-oxalato de acetato de celulose, metil-sulfonato de acetato de celulose, propionato de acetato de celulose, dietilamino-acetato de acetato de celulose, octato de acetato de celulose, laurato de aceta to de celulose, p-toluenossulfonato de acetato de celulose, butirato de acetato de celulose e outros derivados de acetato de celulose. São também apropriados como material de membranas semi-permeáveis a hidroxipropilmetil-celulose e os epóxidos poliméricos, copolimeros de óxidos de alguileno e ésteres alquil glicidílicos, poliglicois ou derivados de ácido poliláctico e outros seus derivados. È também possível usar misturas, tais como, por exemplo, de acrilatos que são insolúveis em agua per se (por exemplo o copolimero de éster etílico de addo acrílico e éster metilico de acido metacrilico) .

ingrediente activo contido no núcleo do sistema terapêutico de acordo com o invento é pouco solúvel na água, e especialmente em fluidos orgânicos tais como sucos gástricos ou intestinal, e por esse motivo não é facilmente reabsorvido. Ao utilizar as formas de administração convencionais por via oral, tais como grageias ou comprimidos, é reguerida usualmente uma dosagem elevada que exerce um esforço correspondente sobre as membranas mucosas no estomago ao serem administradas com intervalos. Por exem pio, as preparações disponíveis comercialmente contendo ácido acetilsalicílico contêm até 500 mg do ingrediente activo por comprimido.

Os ingredientes activos aprc? priados para o sistema terapêutico de acordo com o invento têm de preferencia uma solubilidade de menos de 5 g em 100 ml de agua a 37°C e são seleccionados entre vários grupos de indicação, por exemplo do grupo compreendendo os hipnóticos/

sedativos, agentes psicofarmacológicos anti-hipertensores relaxantes musculares, drogas analgésicas e anti-inflamatorias, espasmolíticos, agentes para gastrite e/ou ulceração, anti-convulsivantes, diuréticos, etc.

A não ser que indicado de um modo diferente, os nomes usados para os ingredientes acti_ vos mencionados na descrição do invento são os World Health Organisation (WHO) Recommended International Non-Proprietary Names (nomes INN) tomados da Rote Liste (Lista Vermelha) cuja edição aparece anualmente (publicada por : Bundesverband der Deutschen Pharmazeutischen Industrie, D-6000 Frankfurt a.M.) e do Merck índex (Tenth Edition) (Décima Edição).

Ingredientes activos espec_i almente apropriados são hipnóticos/sedativos, tais como azac_i clonol ou buclizina; agentes psicofarmacológicos, tais como diazepam, clordiazepoxido, oxazepam, oxanamida, hidroxifenamato, fenaglicodol, haloperidol, perfenazina, tiotixeno; etc.

anti-hipertensores, lépticos, tais como tais como mebutamato; agentes anti-epi difenilhidantoina, metarbital, metsuximida, parametadiona, fensuximida, primidona, trimetadiona ou carbamazepina;

agentes analgésicos e/ou anti-inflamatórios, por exemplo acetaminophen, acido acetilsalicilico,etc.

estimulantes do SNC, por exemplo bronco-espamolizantes, tais como a teofilina; antagonistas do cálcio, tais como nifedina ou nicardipina; agentes antibacterianos, tais como nitrofurantoina, idoxuridina; penicilinas tais como ampicilina;

cefalosporinas, tais como cefaclor,cefaclor, cefalexina, cefsulodina ou cefotiam, etc.

È também possível para o sistema terapêutico de acordo com o invento conter as misturas

-10habituais dos ingredientes activos mencionados e dos seus analogos, que não são aqui mencionados.

Para o sistema terapêutico de acordo com o invento os ingredientes activos sao usados sob a forma de partículas finas. A expressão forma de parti cuias finas inclui formas anidras amorfas e anidras cristalinas e formas hidrato cristalinas. São preferidas as formas anidras cristalinas micronizadas. O tamanho da partícula deve ser suficientemente pequeno para assegurar uma libertação de fluxo facil do ingrediente activo através da abertura na membrana semi-permeável, cuja abertura tem um diâmetro preferido de aproximadamente 0,4 -0,8 mm. Além disso, com um tamanho de partículas pequeno existe uma reabsorção melhorada das partículas dispersas dos ingredientes activos pouco solúveis. Numa apresentação preferida, são usados cristais anidros de ingredientes activos tendo um tamanho de partícula mais pequeno do que 100 jim, especialmente mais pequeno do que 20 um. Podem ser encontrados detalhes sobre as dosagens em PDR (Physycians¹ Desk Reference Medicai Econo mies, CO.).

O agente de tumefaeção hidrofílico contido no núcleo b) é um polímero que actua reci procamente com agua do fluido orgânico aquoso contido no tracto gastro-intestinal que se dilata e é capaz de se expandir até atingir um estado de equilíbrio. O agente de tumefaeção é capaz de absorver grandes quantidades de água e de produzir a pressão de tumefaeção requerida para que o sistema terapêutico funcione.

O agente de tumefaeção polimerico, hidrofilico usado no sistema terapêutico de acordo

com o invento consiste numa mistura de um copolimero vinil-pirrolidona/acetato de vinilo e de um homopolímero oxido de etileno. Esta mistura possui a surpreendente vantagem da pressão produzida durante a tumefacção não levar à rutura do sistema e da velocidade de tumefacção ser uniforme de modo a serem libertadas do sistema quantidades quase constantes do ingrediente activo. O componente copolimero vinil-pirroli dona/)acetato de vinilo tem de preferencia um peso molecular de 60.000 + 15.000. A relação entre os monómeros vinilpirrolidona e acetato de vinilo que formam a base do copolimero é de preferencia de aproximadamente 60:40 (% em peso). O copolimero vinilpirrolidona/acetato de vinilo tem as propriedades que se seguem:

pureza: hidrocarbonetos alifaticos, insolúveis em éter a

95% (água restante), rapidamente solúveis em água, álcool etílico e isopropilico, cloreto de metileno, glicerina e 1,2-propileno glicol, valor do pH de uma solução aquosa a 10% 3-5, viscosidade (solução aquosa a 10%): 5mPas, ver H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, H.P. Fiedler, Editio Cantor 1982.

Os copolimeros vinilpirrolidona/acetato de vinilo são conhecidos e/ou podemser produzidos de um modo conhecido per se com qualquer taxa de mistura dos monómeros. O copolimero 60:40 preferido encontra-se disponível comercialmente, por exemplo, sob o nome comercial Kollidon^R VA 64 (BASF).

O copolimero vinilpirrolid£ na/acetato de vinilo é misturado com um homopolímero de oxido de etileno tendo um grau de polimerização de aproximada3 5 mente 2,0 x 10 - 1,0 x 10 e um peso molecular aproximado correspondente de aproximadamente 1,0 x 10^ _ 50 _x χθ6 θ

-12-u possuindo as propriedades que se seguem:

para um peso molecular de aproximadamente 4.000 e superior substancias sólidas cerosas (semelhantes à cera). Solúveis em metanol, etanol, acetona, cloreto de metileno.

Os homopolimeros oxido de etileno (polietileno glicois) são conhecidos e encontram-se disponíveis comercialmente em vários graus de polimerização por exemplo com o nome Polvox® (Union Carbide). É preferivel usar Polyox (coagulante) tendo um peso molecular de mais de 1,0 χ 10^.

Numa apresentação preferida do invento é usada uma mistura 1:1 (em peso) de copolimero vinilpirrolidona/acetato de KollidorrWA 64) e homopolimero mercial Polyo>P^MW: 5 χ 10θ).

vinilo (forma comercial: oxido de etileno (forma coO agente de tumefacção polimerico, hidrofílico pode estar presente no núcleo em partes em peso de aproximadamente 5 -60%, tendo como base o peso total do sistema terapêutico em questão.

Devido ao gradiente de concentração prevalecente, quando a água penetra no invólucro semi-permeável, as substancias solúveis na -agua para indução da osmose que estão facultativamente contidas no núcleo para além dos agentes de tumefacçao produzem uma pressão osmótica e reforçam a pressão de tumefacção. Como o invólucro semipermeável a) é rigido ou pelo menos apenas ligeiramente elástico, a pressão produzida pela osmose e tumefacção pode

-13apenas ser equilibrada pela libertação do material contido no núcleo através da passagem c) na membrana.

As substancias solúveis na a indução da osmose são em prin água aceitáveis para utilização por exemplo os adjuntos solúveis na água meneio Hager assim como em Remington São especialmente apropriados os farmaceuticamente aceitáveis de água que são apropriadas para cipio substancias solúveis na farmacêutica, nados nas farmacopeias ou em 's Pharmaceutical Science. sais solúveis na água ácidos inorgânicos ou ionicas tendo um grau água, por exemplo amino ácidos, por na ou orgânicos ou substancias especialmente elevado de hidratos de carbono, tais exemplo glicina.

organicas não solubilidade como açúcar,

Essas substancias solúveis na água para indução da osmose são, por exemplo sais inorgânicos, tais como cloreto de sulfato de magnésio, cloreto de lítio, sodio ou potássio, sulfato de litio, sodio ou potássio ou hidrogenofosfato ou di-hidrogenofosfato de sodio ou potas sio, sais de ácidos orgânicos, tais como acetato de sodio ou de potássio, succinato de magnésio, benzoato de sodio, citrato de sodio ou ascorbato de sodio, hidratos de carbono, tais como arabinose, ribose ou xilose (pentoses), glucose, frutose, galactose ou manose (hexoses), sucrose, maltose, ou lactose (dissacáridos) ou rafinose (trissacáridos), amino ácidos solúveis na água, tais como glicina, leucina, alanina ou metionina, ureia, etc., e suas misturas. Estes adjuntos solúveis na água podem estar presentes no núcleo em parte, em peso de aproximadamente 0,01 - 35%, tendo como base ο ^Λpeso total do sistema terapêutico em questão.

Para além das substancias solúveis na agua para indução da osmose e do agente de tumefacção polimerico hidrofílico, o núcleo b) pode conter outros adjuntos farmacêuticamente aceitáveis. Esses adjuntos são, por exemplo, coloides protectores, que inibem qua£ quer farmação potencial de cristais dos ingredientes activos na água e evitam a formação de cristais de hidrato relativamente grandes a partir de partículas finamente fragmentadas Acima de tudo (principalmente), os coloides protectores podem evitar a formação de cristais de hidrato relativamente grandes a partir de modificações anidras ou de partículas amorfas. Tal como foi aqui atras mencionado, a formação de cristais relativamente grandes prejudica a capacidade de libertação contínua do sistema terapêutico (bloqueamento da passagem através da qual o ingrediente activo é transport£ do para fora do sistema e prevenção da libertação do ingrediente activo).

Os coloides protectores apropriados são especialmente os derivados metilados de celulose, por exemplo celulose metílica tendo um conteúdo de metoxi aproximadamente de 27,0 a 32,0% e um grau de substituição de aproximadamente 1,75 a 2,1, ou celulose metilhidroxipropilica possuindo um conteúdo de aproximadamen te 16,0 - 30,0% de grupos metoxi e 4,0 -32,0% de grupos hidroxipropoxi. Os coloides protectores, tais como celulose metil-hidroxipropilica, podem estar presentes no sistema terapêutico de acordo com o invento numa relação preferida de aproximadamente 0,5-10%, tendo como base a quantidade do ingrediente activo.

Por exemplo, a adição deste coloide protector evita ou retarda a formação, observada na fase aquosa, de microcrsitais de carbamazepina anidros

-15«I

com tamanhos até 100 pm, especialmente 1-20 pm, ou seus hidratos de tamanho semelhante para formar hidratos sob a forma de agulhas com um tamanho de aproximadamente 100-500 pm.

O sistema terapêutico de acordo com o invento é capaz de libertar microcristais tendo um tamanho médio de aproximadamente 1-20 pm para o tracto gastro-intestinal. Os ingredientes activos podem assim ser dissolvidos mais rapidamente sob uma forma especialmente dis^ persa finamente.

Outros adjuntos são, por exemplo, agentes de plasticidade, que melhoram as prorpieda_ des de fluxo e a manipulação do material polimerico hidrofílico durante a manufactura do núcleo, por exemplo glicerina, citrato de trietilo, ftalato de dietilo, sebacato de dietilo, etc. A quantidade de agente de plasticidade adiciç? nado é de aproximadamente 0,01 a 20% em peso, tendo como base a quantidade total do sistema terapêutico.

É também possível adicionar susbtancias tensio-activas, os chamados surfactantes do tipo alquil-sulfato, porexemplo n-dodecil-sulfato, n-tetradecil-sulfato, n-hexadecil sulfato ou n-octadecil-sulfato de sodio, potássio ou magnésio, alquil éter-sulfatos, por exemplo, n-dodeciloxietil-sulfato, n-tetradeciloxietil-sulfato, n-hexadecil-oxietil-sulfato ou n-octadeciloxietil-sulfato de sodio, potássio ou magnésio ou alcanossulfonatos por exemplo n-dodecanossulfonato, n-tetradecanossulfonato, n-hexadecanossulfonato ou n-octadecanonossulfonato de sodio, potássio ou magnésio.

Surfactantes apropriados, são, além destes, surfactantes não-íonicos do tipo éster de acido gordo/poli-hidroxi-alcool, tal como monolaurato, oleato, estearato ou palmitato de sorbitano, tristearato ou trioleato de sorbitano, adutos de polioxietileno de ésteres acido gordo/poli-hidroxi-alcool, tais como monolaurato, oleai to, estearato, palmitato, triestearato ou trioleato de polioxietileno-sorbitano ésteres de polietileno-glicol/ácido gordo, tais como esteararto de polioxietilo, estearato de polietileno glicol 400, estearato de polietileno glicol 2.000 especialmente polímeros em cadeia de oxido de etileno/óxido de propileno do tipo Pluronic (BWC) ou Synperonic (ICI).

Outros adjuvantes são, por exemplo, materiais veículos pulverulentos, tais como lactose sacarose, sorbitol, manitol, amido, por exemplo amido de batata, amido de milho ou amilopectina, ou celulose, especialmente celulose microcristalina.

A expressão passagem atrai a) para o transporte de constituintes contidos no núcleo para o fluido inclui o aparelho assim como a libertação da preparação do do sistema terapêutico, turas, furos, do como uma a superfície do invólucro e o núcleo feita por meio de perfuração mecânica ou laser ou por decomposição de um constituinte exemplo, um tampão de gelatina, formando uma invólucro do sistema terapêutico, sagem pode ser formada em resposta à pressão hidrostática que actua sobre o sistema terapêutico. Numa outra apresenves do invólucro orgânico aquoso circundante métodos apropriados para ingrediente activo do núcleo

A expressão buracos, etc., através membrana seni-permeável, inclui passagens, aberdo invólucro a) actuan que

A faz a ligação entre passagem pode ser perfuração por degradável, por por passagem no

Numa apresentação a pas-17-

tação podem ser feitas duas ou mais passagens em qualquer pori to desejado no sistema. A passagem pode também ser formada por separação mecânica das camadas durante a administração do sistema. A passagem tem um diâmetro mínimo que é depen dente do tamanho da partícula dos cristais do ingrediente

O diâmetro da passagem deve ser maior do que o com primento médio dos tro máximo é assim activo.

cristais do ingrediente activo.

diâmefixado aproximadamente.

tão grande que permita a entrada do fluido orgânico aquo so no sistema terapêutico como um resultado da convecção. Encontra-se uma descrição precisa da produção da passagem e das suas dimensões máxima e mínima nas apresentações das 3.916.899 e os esquemas

Ele não deve ser

Patentes dos

E.U.A. Nos.3.485.770 e associados.

sistema terapêutico de acordo com o invento pode ter diferentes formas e pode ser, por exemplo, redondo, oval, oblongo ou cilíndrico, etc. e pode ter vários tamanhos dependendo da quantidade que contenha. O sistema terapêutico pode, além disso, ser trans parente, incolor ou corado e pode ter letras inscritas para dar uma aparência individual ao produto e/ou para o tomar imediatamente reconhecível.

O sistema terapêutico de acordo com o invento possui propriedades farmacológicas importantes e pode ser usado na administração por via oral de ingredientes activos pouco solúveis. Ê conseguida uma me lhoria no efeito terapêutico em comparação com o das formas solidas de administração habitual existentes até agora, tais como comprimidos e grageias.

O presente invento relacio na-se especialmente com um sistema terapêutico consistindo

a) um invólucro formado por celulose acilada, por exemplo acetato de celulose, que é permeável à agua e impermeável aos componentes do núcleo contendo o ingrediente activo e aos iões contidos nos fluidos orgânicos, por exemplo, nos sucos gástrico e intestinal;

b) um núcleo contendo um ingrediente activo que é pouco solúvel na água ou uma mistura desses ingredientes activos uma mistura de 1:1 (em peso) de copolimero vinil-pirrolidona/acetato de vinilo com homopolímero oxido de etileno, clor£ to de sodio ou potássio para a indução da osmose e facultat_i vamente outros adjuntos farmaceuticamente aceitáveis e c) uma passagem através do invólucro a) para o transporte dos constituintes contidos no núcleo para o fluido orgânico aquoso circundante.

O invento relaciona-se especialmente om um sistema terapêutico consistindo em

a) um invólucro formado por celulose acilada, por exemplo acetato de celulose, que é permeável à agua e impermeável aos componentes do núcleo que contem o ingrediente activo e aos iões contidos nos fluidos orgânicos, por exemplo nos sucos gástrico ou intestinal;

b) um núcleo contendo um ingrediente activo que é pouco solúvel na água ou uma mistura desses ingredientes activos, uma mistura 1:1 (em peso) de copolimero vinil-pirrolidona/ acetato de vinilo tendo um peso molecular de 60.000 + 15.000 e uma relação de monómero de aproximadamente 60:40 (% em peso e homopolímero oxido de etileno tendo um grau de polimerização de entre 2.000 e 100.000 e

c) uma passagem através do involucro a) para o transporte dos constituintes contidos no núcleo para o fluido orgânico aquoso circundante.

presente invento relaciona-se especialmente tração por via oral tendo as composições com um sistema terapêutico para a adminijs de ingredienetes açtivos pouco solúveis indicadas nos

Exemplos.

sistema terapêutico de acordo com o invento é produzido de acordo com processos conhecidos per se, por exemplo fragmentando os constituintes do núcleo, misturando-os uns com os outros, granulando-os e prensando-os, cobrindo o núcleo com um invólucro, e quando apropriado, fazendo a passagem através do invólucro a) para o transporte dos constituintes contidos no núcleo, por exemplo uma abertura através da membrana semi-permeável. No caso de ingrediente activos que formam hidratos, os cristais de hidrato ou, quando possível, uma forma anidra do cristal, são fragmentados até um tamanho médio de partículas de aproximadamente 5 jjm. Estas partículas, especialmente microcristalinas, (microcristais), são misturados com os cons tituintes que formam o núcleo de forma de administração e são granulados, por exemplo misturando os adjuntos, tais como, por exemplo, coloides protectores, tais como celulose metil-hidroxipropilica ou celulose metilica, cloreto de sodio e Polyoíí^ com o ingrediente activo e adicionando a esta mistura uma solução de polivinilpirrolidona/acetato de polivinilo num solvente orgânico ou água, removendo o solvente e granulando e secando o resíduo. O granulado é então prensa^ do e submetido a punção para determinadas formas, por exem pio núcleos de comprimidos, facultativamente com a adição de agentes de deslizamento, por exemplo estearáto de magnésio com formato e tamanho convencional; por exemplo, aproxi

madamente 5-12 mm de diâmetro (formas redondas) e aproximadamente 4-8 mm(de largura) e aproximadamente 10-22 mm (de comprimento - formas oblongas).

São apropriados todos os solventes nos quais os copolimeros de polivinilpirrolidona e o acetato de vinilo são solúveis, especialmente água ou alcanois inferiores, tais como metanol, etanol ou isopropanol.

O invólucro semi-permeável pode ser aplicado ao núcleo contendo o ingrediente activo por derramamento, moldagem, pulverização ou mergulhando a cápsula no material que forma o invólucro semipermeável. Um outro processo que pode ser usado para aplicar o invólucro consiste no processo de suspensão no ar. Este processo compreende a suspensão e deslocação dos materiais (capsulas ou núcleos de capsulas) numa corrente de ar e um agente formador do invólucro até o invólucro envolver e cobrir o núcleo. O pr£ cesso da suspensão no ar é descrito na Memória Descritiva da Patente dos E.U.A. No.2.799.241 e no J. Am. Pharm. Assoe, Vol.48, p. 451-459, 1979, e no volume 49, p.82 a 84, 1980. Um exemplo de outros processos padrão preferidos é constituído pelo processo de pulverização em recipiente que ' é descrito em Remington's Pharmaceutical Sciences, 14th Edition, nas paginas 1686-1687.

A passagem no invólucro semi-permeável pode ser produzida subsequentemente por perfuração mecânica ou usando laser. Os Exemplos que se seguem ilustram o invento.

-21Exemplo 1

Sistema terapêutico para carbamazepina (r) (TEGRETOL^ - 200 mg)

Núcleo

O Carbamazepina-anidra (Tegretoi⁰;	200 mg
© celulose microcristalina (Avicel )	20
celulose metil-hidroxipropilica ír) (Pharmacoav-⁷ 603)	12,5

vinilpirrolidona/acetato de vinilo-60:40 (R)

-copolimero (Kollidorr·⁷ VA 64) polietileno glicol (PM: 5x 106(p)

Polyox -coagulante cloreto de sodio lauril-sulfato de sodio estearato de magnésio

10,5

500 mg

Invólucro acetato de celulose 320 acetato de celulose 39,8 mg mg polietileno glicol 4.000 4mg

- 40mg peso total aprox. 540mg

A carbamazepina anidra, que é moida até um tamanho médio de partículas de 5 um, celulose metilhidroxipropilico, cloreto de sodio, e lauril-sulfato de sodio são misturados num misturador planetário. Esta mistura é granulada com uma parte de copolimero vinilpirrolidona/acetato de vinilo dissolvido numa mistura metanol/isopropanol. A mistura é forçada através de um crivo, e os grânulos resultantes são secos in vacuo.

O granulado seco é mistura do com o restante copolimero vinilpirrolidona/acetato de vi nilo, Avicel^ e estearato de magnésio. A mistura homogénea é então prensada e submetida a punção (punção com 10 mm de diâmetro).

Os núcleos dos comprimidos resultantes são revestidos numa camada de revestimento flui(δ difiçada (Aeromatic Strea^ 1) com uma laca organica contendo os constituintes do invólucro do sistema terapêutico. Os comprimidos revestidos são secos num fogão para secagem a 40°C durante 48 horas. É feita uma abertura de 750 um de diâmetro em cada comprimido usando um perfurador ou laser.

Exemplo 2

Sistema terapêutico para acido acetilsalicílico

Núcleo

acido acetilsalicílico celulose microcristalina (Avicel ) Cr) Kollidon⁰^ VA 64 160 mg	500 mg
40	mg
polietileno glicol (PM: 5 x 106-
Polyox^w -coagulante)	80	mg
cloreto de sodio	120	mg
estearato de magnésio	20	mg
	= 1000	mg
Invólucro
acetato de celulose 320	20	mg
acetato de celulose 39,8	30	mg
polietileno glicol 4.000	6	mg
	= 56	mg

peso total aprox.

1056 mg

A produção da forma de admi^ nistração é 'realizada de um modo analogo ao do Exemplo 1 (tamanho da punção 21 x 9 mm) usando acido acetilsalicilico (seco) moido a seco até um tamanho médio de partículas variando aproximadamente entre 5,0 e 10,0 pm.

Exemplo 3

Sistema terapêutico para teofilina

Núcleo

Teofilina (r) celulose microcristalina (Avicel

Kollidon ® VA 64

200 mg mg mg polietileno glicol (PM:5 x 106-Polyox^- coagulante estearato de magnésio mg mg

500 mg

Invólucro

acetato	de	celulose 320	23	mg
acetato	de	celulose 39,8	10	mg
polietileno	glicol 4.000	4	mg
			= 37	mg
		peso total aprox.	537	mg

A produção da forma de administração é realizada de um modo análogo ao do Exemplo 1 (tamanho da punção 10,5 de diâmetro) usando teofilina (seca) moida a seco até um tamanho médio de partícula variando aproximadamente entre 5,0 e 10,0 ^jm.

-26Exemplo 4

Sistema terapêutico para nifedipina

Núcleo

nifedipina	50,0 mg
Kollidon ® VA 64	18,0 mg

polietileno glicol (PM: 5 x 106(p\

Polyox^-⁷ -coagulante)

20,0 mg cloreto de sodio

20,0 mg estearato de magnésio

2,0 mg

110,0 mg

Invólucro acetato de celulose 320 polietileno glicol 4.000

15,0 mg

2,0 mg

17,0 mg peso total aprox. 127,0 mg

A produção de forma de administração é realizada de um modo análogo ao do Exemplo 1 (tamanho da punção 7 mm de diâmetro) usando nifedipina (seca)

-27moida a seco até um tamanho médio de partículas variando aproximadamente entre 5,0 e 10,0 jjm.

Claims

REIVINDICAÇÕES:

1*. - Processo para a preparação de um sistema terapêutico por via oral para a administração de ingredientes activos pouco solúveis na água, constituído por:

a) um invólucro feito de um material que é permeável à água e impermeável aos componentes do núcleo que contém o inqrediente activo,

b) um núcleo contendo o ingrediente activo que é pouco solúvel na água ou uma mistura desses ingredientes activos, um agente de tumefacção polimérico, hidrofílico, consistindo numa mistura de um copolímero de vinil-pirrolidona/acetato de vinilo com um homopolímero de óxido de etileno, facultativamente uma substância solúvel na água para induzir a osmose e facultativamente outros adjuntos farmaceuticamente aceitáveis, e

c) uma passagem através do invólucro a) para o transporte dos constituintes contidos no núcleo para o fluido orgânico aquoso circundante, caracterizado por os constituintes do núcleo serem misturados uns com os outros, o núcleo ficar coberto pelo invólucro e ser praticada uma abertura no invólucro.
2¹. - Processo de acordo com a reivindicação 1, constituído por:

a) um invólucro formado por celulose acilada, por exemplo acetato de celulose, que é permeável à água e impermeável aos componentes do núcleo contendo o ingrediente activo e aos iões contidos nos fluidos do organismo, por exemplo, nos sucos gástricos e intestinais,

b) um núcleo contendo um ingrediente activo que é pouco solúvel na água ou uma mistura desses ingredientes activos, uma mistura 1:1 (em peso) de um copolímero de vinil-pirrolidona/acetato de vinilo com um homopolímero de óxido de etileno, cloreto de sódio ou potássio para induzir a osmose e facultativamente outros adjuntos farmaceuticamente aceitáveis, e

c) uma passagem através do invólucro a) para o transporte dos constituintes contidos no núcleo para o fluido orgânico aquoso circundante caracterizado por os constituintes do núcleo serem misturados uns com os outros, o núcleo ficar coberto pelo invólucro e ser praticada uma abertura no invólucro.
3 *. - Processo de acordo com a reivindicação 1, constituído por:

a) um invólucro formado por celulose acilada, por exemplo acetato de celulose, que é permeável à água e impermeável aos componentes do núcleo contendo o ingrediente activo e aos iões contidos nos fluidos do organismo, por exemplo, nos sucos gástricos e intestinais,

b) um núcleo contendo um ingrediente activo que é pouco solúvel na água ou uma mistura desses ingredientes activos, uma mistura 1:1 (em peso) de um copolímero de vinil-pirrolidona/acetato de vinilo com um peso molecular de 60.000 ± 15.000 e uma relação entre monómeros de aproximadamente 60:40 (% em peso) e um homopolímero de óxido de etileno possuindo um grau de polimerização de 2.000 a 100.000 e

c) uma passagem através do invólucro a) para o transporte dos constituintes contidos no núcleo para o fluido orgânico aquoso circundante caracterizado por os constituintes do núcleo serem misturados uns com os outros. o núcleo ficar coberto Delo invólucro e ser Draticada uma abertura no invólucro.
4^â. - Processo Dara a Dreoaracão de um sistema teraDêutico nor via oral de acordo com aualauer uma das reivindicações 1 - 3 sob a forma de coiwrimidos.