FI86143C - Foerfarande foer framstaellning av ett oralt, terapeutiskt system. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett oralt, terapeutiskt system. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86143C FI86143C FI873409A FI873409A FI86143C FI 86143 C FI86143 C FI 86143C FI 873409 A FI873409 A FI 873409A FI 873409 A FI873409 A FI 873409A FI 86143 C FI86143 C FI 86143C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- core
- shell
- active ingredient
- water
- therapeutic system
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
.86143
Menetelmä oraalisen terapeuttisen systeemin valmistamiseksi
Esilläolevan keksinnön kohteena on menetelmä karbamat-sepiinille käytettävän oraalisen terapeuttisen systeemin valmistamiseksi, jossa on tehoainetta sisältävä kammio.
Karbamatsepiini, 5H-dibens[b,f]atsepiini-5-karboks-amidi (Tegretol*, Tegretal*: Ciba-Geigy) on indisoitu antikonvulsiiviseksi ja analgeettiseksi aineeksi. Kaupallisia antomuotoja ovat tabletit, jotka sisältävät 200 mg tehoainetta ja siirapit, jotka sisältää 2 % tehoainetta.
Oraaliset terapeuttiset systeemit systeemisen vaikutuksen aikaansaamiseksi ja niiden edut tavanomaisiin anto-muotoihin, kuten tabletteihin ja siirappeihin nähden ovat tunnettuja. Sellaisilla systeemeillä voidaan pidentää tehoaineen luovutusaikaa sen terapeuttisen vaikutustason pysyessä vakiona. Peroraalisessa systeemissä OROS: Oral Osmotic System (Alza Corp.), jota on F. Theeuwes on kuvannut julkaisussa J. Pharm. Se. Voi. 64, 12, 1987-1991 (1975), ja joka on tavanomaisen tabletin muodossa, tunkeu-tuvat vesipitoiset kehon nesteet jatkuvasti puoliläpäisevänä kalvona vaikuttavan uloimman kerroksen läpi systee-miin, saavuttavat ytimessä kiinteässä muodossa olevan te-hoaineen ja liuottavat sen. Vesipitoisuuden ollessa riit- I. ' tävä tehoainetta sisältävää liuosta poistuu syntyvän pai- . neen vaikutuksesta vakiona pysyvällä nopeudella noin 100-250 mikrometriä leveän poistoaukon kautta.
Tällä antomuodolla saavutetaan riittävä tehoaineen luovutusmäärä ja siten toivottu terapeuttinen vaikutus, : jos ytimessä oleva tehoaine pystyy tuottamaan tarpeeksi .·. ; korkean oman osmoottisen paineen. Edellytyksenä tähän on vesiliukoisen tehoaineen riittävän suuri pitoisuus ytimessä apuaineiden osuuden ollessa vastaavasti pienempi.
OROS*-systeemit eivät sen vuoksi sovellu käytettäväksi vaikealiukoisille tehoaineille. Etenkin suurina määrinä 2 ¢6143 annosteltavan tehoaineen, kuten karbaxnatsepiinin osmoottinen paine on liian pieni. Tämän ongelman ratkaisemiseksi on US-patenttijulkaisussa 4,111,202 ehdotettu vaikeasti liukeneville tehoaineille kaksikammiosysteemejä ("Push-Pull "-systeemejä) , joissa toinen kammio sisältää tehoaineen tai tehoaineseoksen, ja sen alapuolella oleva toinen kammio vesiliukoisia apuaineita osmoottisen paineen tuottamiseksi, esim. suoloja tai sokeria. Molemmat kammiot on erotettu toisistaan joustavalla seinämällä ja suljettu ulospäin jäykällä, mutta vettäläpäisevällä puoliläpäisevällä kalvolla. Veden tunkeutuessa sisään aiheuttaa tällöin syntyvä osmoottinen paine alimman kammion tilavuuden laajenemista. Koska puoliläpäisevä seinämä on jäykkä, vaikuttaa osmoottinen paine ainoastaan tällöin laajenevaan joustavaan väliseinämään ja puristaa tehoainetta sisältävän kammion sisällön ulos systeemistä.
"Push-pull”-systeemien valmistaminen on teknisesti työlästä, koska sellaisiin antomuotoihin on rakennettava joustava, eri aineesta kuin puoliläpäisevä kuori koostuva väliseinämä. Lisäksi vaikealiukoisille ja suurina määrinä annettaville tehoaineille kuten karbamatsepiinille, jonka annostus on esim. yli 200 mg, voidaan valmistaa vain erit-.**·. täin tilavia "push-pull"-systeemejä, joiden ottaminen etenkin epilepsiakohtausten jälkeen on ongelmallista.
··"·. Eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 52917 kuvataan * kaksikammiosysteemejä vaikeasti liukeneville tehoaineille ilman väliseinämää. Osmoottista painetta lisäävä aine on ·’· tehoainetta sisältävässä kammiossa. Sen alapuolella oleva kammio on valmistettu turpoavista polymeereistä, kuten po-lyvinyylipyrrolidonista. Syntyvän osmoottinen paineen vai-: kutuksesta systeemin tulee enemmän nestettä, joka nopeut taa turpoamista. Turpoamispaine aiheuttaa vain turpoavista polymeereistä valmistetun kammion tilavuuden laajenemista, . ja painaa, koska puoliläpäisevä seinämä on jäykkä, tehoai- vV netta sisältävän kammion sisällön siinä olevasta aukosta *:**: ulos.
3 86143
Eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 52917 kuvattu antomuoto on ymmärrettävä kaksikerroksisena tablettina, jossa on ulkokuori tai päällystys. Sen valmistaminen on tavanomaisiin ulkokuoren tai päällystyksen omaaviin tabletteihin nähden teknisesti työlästä. Niinpä puristus-vaihe on suoritettava vähintään kahdessa vaiheessa. Erilaisten granulaattien tavananomaisessa puristuksessa asetetaan suuria vaatimuksia granulaattien yhteenpuristetta-vien aineosien yhtenäiselle raekoolle. Viittaamme moni-kerrostablettien valmistuksen, sen teknisten ongelmien ja käytettäville granulaateille asetettavien vaatimusten kuvaukseen teoksessa "Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis", kustantamo "Springer Verlag" 1971, seuraavassa "Hager", nide Vila, sivu 710 alhaalla ja sivu 723 alhaalla - sivu 725.
Toinen ongelma on, että käytettäessä vedetöntä karbam-atsepiiniä (amorfista tai kiteistä) muodostuu dihydraatte-ja sen joutuessa kosketukseen veden kanssa, ks. J. Pharm. Soc. Jpn. No. 2, 184-190. 1984. Dihydraatit ovat piikkien muodossa, jotka voivat kasvaa pituussuunnassa n. 500 m:n hiukkaskokoon. Tunnetut kaksikammiosysteemit eivät voi toimia tyydyttävästi, jos niissä on sellaisia dihydraatti-.·'*. kiteitä, koska kasvaneet ja kookkaat kiteet kasaantuvat terapeuttisen systeemin aukkoon. Siksi sopivia ovat vain ··’·, hienonnetut karbamatsepiini-dihydraattikiteet, joiden mak- ' simaalinen koko määräytyy systeemin aukon halkaisijan mu- .. kaan. Sopivan kokoisten, hienonnettujen karbamatsepiini- dihydraattikiteiden valmistukseen on tähän mennessä ollut käytettävissä vain märkäjauhatusmenetelmä. Vaadittavan ’:v jauhetun aineen kuivauksen vuoksi kuivajauhatusmenetelmät v ovat ongelmallisia, koska vedetön karbamatsapiini muodos- .·. : tuu taas noin 37° C:n työlämpötilassa. Itse märkäjauhatus- menetelmä on myös haitallinen, koska siinä suspensioaine on poistettava erillisessä menetelroävaiheessa.
Esilläolevan keksinnön tehtävänä on valmistaa karbam- « atsepiinille oraalinen terapeuttinen systeemi, jossa on 4 86143 vain yksi tehoainekammio, jonka koko vastaa ennestään tunnettuja oraalisia osmoottisia yksikammiosysteemejä ja estää karbamatsepiinin kiteiden kasvu lisäämällä sopivaa apuainetta, jolloin voidaan välttää molemmat teknisesti työläät menetelmävaiheet: hydraattimuodon valmistamien ja märkäjauhatus.
Tämä tehtävä ratkaistaan valitsemalla sopiva suojakol-loidi, joka estää karbamatsepiini-hydraattimuotojen kiteen kasvun oraalisissa osmoottisissa systeemeissä, pitää hyd-rattikiteiden koon pitkälti vakiona ja saa aikaan yksikam-miosysteemin riittävän luovutussuorituksen.
Keksintö koskee menetelmää peroraalisesti käytettävän ja systeemisen vaikutuksen omaavan terapeuttisen systeemin valmistamiseksi päällystetyn ja/tai kuoressa olevan yksi-kammiosysteemin muodossa karbamatsepiinin antamiseksi, joka koostuu a) kuoresta, joka on valmistettu vettä läpäisevästä ja tehoainetta sisältävän ytimen aineosia läpäisemättömästä materiaalista, b) ytimestä, joka sisältää tehoaineena hienorakeista karmabatsepiiniä ja apuaineina dispergointikykyistä alky- *:*. loitua selluloosaa suojakolloidina, joka estää karbamatse- .···. piinin kiteiden kasvun veden läsnäollessa, hydrofiilistä turpoavaa ainetta sekä mahdollisesti vesiliukoista ainetta osmoosin indusoimiseksi ja/tai muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita ja c) läpikulusta kuoren a) läpi ytimessä olevien aineosien kuljettamiseksi ympäröivään vesipitoiseen kehon nesteeseen, jolle menetelmälle on ominaista, että ytimen b) aineosat sekoitetaan keskenään ja puristetaan yhteen, ydin : : päällystetään kuorella ja muodostetaan mahdollisesti läpi- kulku puoliläpäisevän kalvon läpi.
Aiemmin edellä käytetyillä ja myöhemmin tekstissä käytettävillä yleisillä määritelmillä ja käsitteillä on kek-sinnön kuvauksen puitteissa ensi sijassa seuraavat merki-·:··: tykset: 5 86143
Kuori a) vettä läpäisevästä ja tehoainetta sisältävän ytimen aineosia läpäisemättömästä materiaalista voidaan käsittää puoliläpäiseväksi kalvoksi, joka tosin on vettä läpäisevä, mutta tämän antomuodon ytimessä olevia aineosia kuten tehoainetta, turpoavaa ainetta, osmoottisia apuaineita jne olennaisesti läpäisemätön.
Kuoren valmistamiseksi puoliläpäisevästä materiaalista sopivat kirjallisuudessa, esim. US-patenttijulkaisuissa no. 3,916,899 ja 3,977,404 kuvatut polymeeriset mikro-huokoiset aineet, jotka eivät metabolisoidu maha-suoli-alueella, t.s. ne poistuvat muuttumattomina. Voidaan käyttää esimerkiksi asyloituja selluloosajohdannaisia (selluloosaestereitä), jotka on substituoitu 1-3 ase-tyyliryhmällä tai 1-2 asetyyliryhmällä ja jollain muulla asetyylistä poikkeavalla asyylitähteellä, esim. selluloo-sa-asetaattia, selluloosatriasetaattia, agarasetaattia, amyloosiasetaattia, selluloosa-asetaatti-etyylikarbamaat-tia, selluloosa-asetaatti-ftalaattia, selluloosa-asetaat-ti-metyylikarbamaattia, selluloosa-asetaatti-sukkinaattia, selluloosa-asetaatti-dimetyyliaminoasetaattia, selluloosa-asetaatti-etyylikarbonaattia, selluloosa-asetaatti-kloori-*:*. asetaattia, selluloosa-asetaatti-etyylioksalaattia, selluloosa-asetaatti-metyylisulfonaattia, selluloosa-ase-'1. taatti-butyylisulfonaattia, selluloosa-asetaatti-propio- naattia, selluloosa-asetaatti-dietyyli-aminoasetaattia, I. * selluloosa-asetaatti-oktaattia, selluloosa-asetaatti- : lauraattia, selluloosa-asetaatti-p-tolueenisulfonaattia, selluloosa-asetaatti-butyraattia, ja muita selluloosa-asetaattijohdannaisia. Puoliläpäisevän kalvon materiaaliksi sopivat myös hydroksipropyylimetyyliselluloosat ja : polymeeriset epoksidit, alkyleenioksidien ja alkyyliglysi- .*! dyy li eetteri en kopolymeeret, polyglykolit tai polymaito- ] I happojohdannaiset ja muut sen johdannaiset. Lisäksi voi daan käyttää seoksia, kuten esim. sinänsä veteen liukene-mattomien akrylaattien seoksia (esim. akryylihappoetyy-·:*“ liesterin ja metakryylihappometyyli-esterin kopolymeraat- 6 «6143 tia) .
Keksinnön mukaisessa terapeuttisessa systeemissä kar-bamatsepiiniä käytetään hienorakeisessa muodossa. Käsite "hienorakeinen muoto" sisältää mikronisoituja, amorfisia vedettömiä ja mikronisoituja, kiteisiä vedettömiä muotoja ja mikronisoituja kiteisiä hydraattimuotoja. Edullisia ovat mikronisoidut, kiteiset vedettömät muodot. Hiukkasko-ko on valittava niin, että tehoaineen luovutus ilman tukkeumia on taattu kuoren a) aukon kautta, jonka aukon halkaisija on edullisesti n. 0,4-0,8 mm. Lisäksi vaikealiuo-koisen tehoaineen dispergoidut hiukkaset imeytyvät paremmin tällaisella hiukkaskoolla. Eräässä edullisessa suoritusmuodossa käytetään karbamatsepiinin vedettömiä kiteitä, joiden keskimääräinen hiukkaskoko on pienempi kuin 100 pm, etenkin pienempi kuin 20 pm.
Suojakolloidit, jotka estävät karbamatsepiinin kiteiden kasvun veden läsnäollessa, hidastavat teknisesti haitallisten kidemuotojen muodostumista, jotka eivät sovellu oraalisten terapeuttisten systeemien valmistukseen, esim. hienorakeisista hiukkasista koostuvien suurehkojen hyd-raattikiteiden muodostumista. Ennen kaikkea sellaiset suo-“'· jakolloidit estävät yllättävästi suurehkojen, neulanmuo- toisten, vedettömistä modifikaatioista tai amorfisista hiukkasista koostuvien hydraattikiteiden muodostumista.
‘.ΓΙ Kuten aiemmin edellä on mainittu, on suurehkojen neulan- * muotoisten kiteiden muodostuminen haitallista terapeutti- * [’ sen systeemin jatkuvalle luovutussuoritukselle, koska sil- loin läpikulku tukkeutuu tehoaineen kuljettamiselle, jolloin tehoaineen luovutus estyy.
Sopivia suojakolloideja ovat etenkin dispergoitumis-kykyiset selluloosaeetterit, esim. alkyloidut selluloosat, esim. metyyli- tai etyyliselluloosa, hydroksipropyylisel-' luloosa, hydroksipropyyli-alkyyliselluloosat, esim.
. hydroksipropyyli-metyyliselluloosa tai hydroksipropyyli- etyyliselluloosa, karboksimetyyliselluloosat suolan muodos-*:**: sa, esim. natriumkarboksimetyyliselluloosa, tai karboksi- 7 86143 metyylialkyyliselluloosat suolan muodossa, esim. natrium-karboksimetyyli-metyyliselluloosa tai natriumkarboksi-metyylieetteriselluloosa.
Sopivia suojakolloideja ovat ennen kaikkea metyloidut selluloosaeetterit, esim. metyyliselluloosa, jonka metok-sipitoisuus on n. 27,0 - 32,0 % ja substituutioaste on n.
1,75 - 2,1 tai hydroksipropyyli-metyyliselluloosa, jonka metoksiryhmäpitoisuus on n. 16,0-30,0 % ja hydroksi-propoksiryhmäpitoisuus on 4,0-32,0 %. Keksinnön mukaisessa oraalisessa terapeuttisessa systeemissä on hydroksi-propyyli-metyyliselluloosan kaltaisia suojakolloideja edullisesti n. 5-10 %:n määräsuhteessa suhteessa tehoaineen määrästä.
Sellaisten suojakolloidien lisääminen estää tai hidastaa vesipitoisessa faasissa havaittavaa vedettömien karbamatsepiini-mikrokiteiden, joiden koko on enintään n. 100 μΐη, mieluiten n. 20 /*m tai niiden suunnilleen samankokoisten hydraattien kasvua neulanmuotoisiksi hydraateik-si, joiden koko on jopa n. 500 jim.
Keksinnön mukainen terapeuttinen systeemi voi täten luovuttaa maha-suolialueelle korkeintaan n. 20 /tm:n kokoi-siä karbamatsepiini-mikrokiteitä, niin että tämä tehoaine voidaan liuottaa ja imeyttää erikoisen hienoksi dispergoi-dussa muodossa.
Hydrof iilinen turpoava aine, joka on ytimessä b), on ’ apuaine, joka joutuu vuorovaikutukseen veden tai maha- " suolialueella olevan vesipitoisen kehon nesteen kanssa, turpoaa ja laajenee tasapainotilaan asti. Tällä turpoavalla aineella on kyky imeä suuria vesimääriä ja saada aikaan terapeuttisen systeemin toiminnan kannalta välttämätön : : : paisuntapaine. Koska puoliläpäisevä kuori a) on jäykkä tai ainakin vain vähän joustava, ytimessä olevan aineen poistuminen kuoressa olevan läpikulun c) kautta kompensoi turpoamisen aiheuttaman paineen.
Sopivia hydrofiilisia turpoavia aineita ovat esim. po-·: : lymeerit, jotka voivat olla verkkoutumattomia, jolloin 8 86143 verkJcoutuneet valmistetaan kovalentti- tai ionisidoksilla. Polymeeri säilyttää kykynsä turvota nesteen läsnäollessa, jolloin verkkorakenne ei hajoa kokonaan nesteessä. Polymeerit voivat olla peräisin kasvi- tai eläinkunnasta, mineraaleista tai ne voivat olla synteettisiä. Sopivia polymeerejä ovat ennen kaikkea vesiliukoiset, alifaattiset tai sykliset poly-N-vinyyliamidit, esim. poly-N-vinyyli-metyyliasetamidi, -etyyliasetamidi, -metyylipropioniamidi, -etyylipropioniamidi, -metyyli-isobutyyriamidi, -2-pyrro-lidoni, -2-piperidoni, -epsilon-kaprolaktaami, -5-metyyli- 2-pyrrolidoni tai -3-metyyli-2-pyrrolidoni, etenkin poly-N-vinyylipyrrolidoni, jonka keskimääräinen moolimassa on n. 10 000 - 360 000, turpoava polyvinyyliasetaatti tai po-lyvinyylialkoholi, jolla on vaihteleva asetaattipitoisuus tai jäännösasetaattipitoisuus, esim. polyvinyyliasetaatti, jonka moolimassa on n. 5000 - 400 000 tai polyvinyylialko-holi, jonka hydrolyysiaste on n. 85-98% ja polymeraatio-aste n. 500 - 2 500, alkyleenioksidihomopolymeerit, esim. polypropyleenioksidi, etenkin etyleenioksidihomopolymee-rit, joiden joiden polymeraatioaste on n. 2000 - 100 000 ja jotka ovat tulleet tunnetuiksi kauppanimellä Polyox* (Union Carbide) sekä edellämainitut turpoavien selluloosa-eetterien tyyppiset suojakolloidit, kuten esim. metyyli-, etyyli- tai hydroksipropyyliselluloosa tai hydroksipropyy-ΙΓΙ limetyyliselluloosa, etenkin sellaiset, joiden molekyyli- • » t * paino on yli 10 000, tai näiden hydrofiilisten turpoavien : ** aineiden seoksia.
• «
Sopivia hydrofiilisiä turpoavia aineita ovat lisäksi homopolymeerit, kuten polyhydroksialkyyli-metakrylaatti, jonka molekyylipaino on 5000 - 5 000 000, anioniset tai : kationiset hydrogeelit, agarin ja karboksimetyylisellu- ; loosan seokset, metyyliselluloosasta koostavat turpoavat [ aineet seoksena heikosti verkkoutuneen agarin kanssa, vedessä turpoavat polymeerit, joita voidaan valmistaa ι-l maleiinihappoanhydridin ja styreenin hienojakoisista **·*: kopolymeereistä, sekä polyalkyleenit, esim. polyetylee- 9 86143 ni, -propyleeni tai -isobutyleeni.
Eräässä edullisessa suoritusmuodossa käytetään hydrofiilisenä turpoavana aineena vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-kopolymeraattia, jonka molekyylipaino on mieluiten 60 000 ± 15 000. Edullinen on kopolymee-reille ominainen vinyylipyrrolidoni:vinyyliasetaatti-monomeerisuhde 60:40 (paino-%). Vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-kopolymeraatilla on seuraavat ominaisuudet :
Puhtaus: 95 % (loppuosa vettä), eetteriin ja alifaat-tisiin hiilivetyihin liukenematon, erittäin hyvin veteen, etyyli- ja isopropyylialkoholiin, metyleenikloridiin, glyseroliin ja 1,2-propyleeniglykoliin liukeneva, 10 %-sen vesiliuoksen pH-arvo on 3-5, viskositeetti (10%:sen vesi-liuo ksen): 5 mPas, ks. H.P. Fiedler, "Lexikon der Hilfs-stoffe, Editio Cantor 1982.
Vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-kopolymeraatit ovat tunnettuja ja/tai niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla minkälaisessa monomeerien sekoitussuhteessa tahansa. Edullinen 60:40:n monomeerisuhteen omaava kopolymeraatti on saatavana nimellä Kollidon· VA 64 (BASF).
Eräässä erittäin edullisessa suoritusmuodossa käytetään hydrofiilisenä turpoavana aineena vinyylipyrrolidoni-··;* vinyyliasetaatti-kopolymeraatin ja etyleenioksidihomo- ’··: polymerisaatin seosta. Tällä seoksella on se yllättävä : V etu, että turpoamisen aiheuttama paine ei johda systeemin • '·· hajoamiseen ja turpoamisnopeus pysyy tasaisena, niin että : systeemistä poistuu ympäristöön miltei vakiona pysyvä te hoa inemäärä.
Polyox· -seoksessa käytetään etyleenioksidihomopoly-.·:·. meraattia, jonka molekyylipaino on suurempi kuin 1,0 x 106.
• *: Tässä keksinnön edullisessa suoritusmuodossa käyte- tään ennen kaikkea vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-kopolymeerin (kauppamuoto: Kollidon· VA 64) 1:1-sekoitus- 10 861 43 suhdetta (paino) etyleenioksidihomopolymeraatin kanssa (kauppamuoto Polyox·, molekyylipaino (MG): 5 x 106).
Hydrofiilista polymeeristä turpoavaa ainetta voi olla ytimessä n. 5-60%:n paino-osina suhteessa kyseisen terapeuttisen systeemin kokonaispainoon.
Ytimessä turpoavien aineiden lisäksi mahdolliset olevat vesiliuokoiset aineet osmoosin indusoimiseksi saavat aikaan osmoottista painetta veden tunkeuduttua sisään puoliläpäisevän kuoren läpi ja lisäävät paisuntapainetta.
Vesiliukoisina aineina osmoosin indusoimiseksi ovat periaatteessa kaikki vesiliuokoiset aineet sopivia, joiden käyttö farmasiassa on vaaratonta, esim. julkausuissa "Pharmakopöen" tai "Hager" sekä "Remington's Pharmaceutical Science" mainitut vesiliukoiset apuaineet. Etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoiset, epäorgaanisten ja orgaanisten happojen vesiliuokoiset suolat tai ei-ioniset orgaaniset aineet, jotka omaavat erityisen hyvän vesiliuo-koisuuden, esim. hiilihydraatit, kuten sokeri tai aminohapot, ovat sopivia.
Sellaisia vesiliukoisia aineita osmoosin indusoimiseksi ovat esimerkiksi epäorgaaniset suolat kuten magnesiumkloridi tai -sulfaatti, litium-, natrium- tai kaliumkloridi, litium-, natrium- tai kaliumsulfaatti tai natrium- tai kaliumvety- tai -divetyfosfaatti, orgaanisten ···’ happojen suolat, kuten natrium- tai kaliumasetaatti, magnesiumsukkinaatti, natriumbentsonaatti, natriumsitraat-: ti tai natriumaskorbaatti, hiilihydraatit kuten sorbiitti : *·· tai manniitti (heksiittejä), arabinoosi, riboosi tai ksy- : loosi (pentooseja) , glykoosi, fruktoosi, galaktoosi tai mannoosi (heksooseja), sakkaroosi, maltoosi tai laktoosi • ;(disakkarideja) tai raffinoosi (trisakkarideja) , vesiliu-koiset aminohapot kuten glysiini, leusiini, alaniini tai metioniini, virtsa-aine jne sekä näiden seoksia. Näitä ve-'· *: siliukoisia apuaineita voi olla ytimessä noin 0,01-35%:n paino-osina suhteessa kyseisen terapeuttisen systeemin .·.·. kokonaispainoon.
il 66143
Ydin b) voi näiden osmoosin indusoimiseksi tarkoitettujen vesiliukoisten aineiden ja hydrofiilisen, polymeerisen paisunta-aineen lisäksi sisältää muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita.
Lisäapuaineina ovat edullisia pinta-aktiiviset aineet, nk. tensidit, esim. alkyylisulfaatin tyyppiset anioniset tensidit, esim. natrium-, kalium- tai magne-sium-n-dodekyylisulfaatti, -n-tetradekyyli-sulfaatti, -n-heksadekyyli-sulfaatti tai -n-oktadekyyli-sylfaatti, alkyylieetterisulfaatti, esim. natrium-, kalium- tai magnesium-n-dodekyylioksietyylisulfaatti, -n-tetra-dekyylioksietyylisulfaatti, -n-heksadekyyli-oksietyyli-sulfaatti tai -n-oktadekyylioksietyylisulfaatti tai al-kaanisulfonaatti, esim. natrium-, kalium- tai magnesium-n-dodekaanisulfonaatti, -n-tetradekaanisulfonaatti, -n-heksadekaanisulfonaatti tai -n-oktadekaanisulfonaatti.
Sopivia tensidejä ovat lisäksi rasvahappo-polyhyd-roksialkoholiesterin tyyppiset ei-ioniset tensidit, kuten sorbitaanimonolauraatti, -oleaatti, -stearaatti tai -palmitaatti, sorbitaanitristearaatti tai -triole-aatti, rasvahappo-polyhydroksialkoholiestereiden poly-oksietyleeni-additiotuotteet, kuten polyoksietyleeni-sorbitaanimonolauraatti, -oleaatti,- stearaatti,- palmitaatti, -tristearaatti tai -trioleaatti, polyetyleenigly-·;' koli-rasvahappoesterit, kuten polyoksietyylistearaatti, po-lyetyleeniglykoli-400-stearaatti, polyetyleeniglykoli-: . * 2000-stearaatti, etenkin etyleenioksi-propyleenioksi- • *·· lohkopolymeerit tyypiltään Pluronics· (BWC) tai Synpero- :V: nic· (ICI) .
Huita apuaineita ovat tabletoinnissa raemassan val-mistukseen käytettävät tavanomaiset apuaineet, esim. si-deaineet, liukuaineet, juoksevuutta parantavat aineet, dispergointiaineet, täyteaineet jne. Niinpä voidaan mai-*- nittujen apuaineiden lisäksi käyttää tavanomaisia apuai- neita kuten laktoosia, sakkaroosia, sorbiittia, manniit-tia, tärkkelystä, esim. perunatärkkelystä, maissitärkke- i2 861 43 lystä tai amylopektiiniä, tai selluloosaa, etenkin mikrokiteistä selluloosaa, tai magnesiumstearaattia.
Käsite "läpikulku kuoren a) läpi ytimessä olevien aineosien kuljettamiseksi ympäröivään vesipitoiseen kehon nesteeseen" käsittää järjestelyjä ja menetelmiä, jotka soveltuvat vapauttamaan tehoainevalmisteen terapeuttisen systeemin ytimestä. Käsite sisältää puoliläpäisevänä kalvona toimivan kuoren a) läpi ulottuvia läpikäytäviä, aukkoja, porauksia, reikiä yms., jotka muodostavat yhteyden kuoren ulkopinnan ja ytimen välille. Läpikulku voidaan muodostaa mekaanisella porauksella tai laserporaamalla tai hajottamalla jotakin hajoavaa aineosaa esim. gelatiini-tulppaa, muodostamalla siten läpikulku terapeuttisen systeemin kuoren läpi. Eräässä suoritusmuodossa läpikulku voi muodostua terapeuttiseen systeemiin vaikuttavan hydrostaattisen paineen reaktiona. Eräässä toisessa suoritusmuodossa voidaan muodostaa kaksi tai useampia läpikulkuja, jotka voivat sijaita systeemin missä kohdassa tahansa. Läpikulku voi syntyä myös rikkomalla kerrokset mekaanisesti systeemin käytön aikana. Läpikulun halkaisija on minimaalinen, ja se riippuu tehoainekiteiden raekoosta. Läpikulun halkaisijan on oltava suurempi kuin tehoainekiteiden keskimääräinen pituus. Myös halkaisijan maksimaalinen ko-' ko on likimäärin määrätty. Se saa olla vain niin suuri, että vesipitoinen kehon neste ei pääse tunkeutumaan kon-vektion välityksellä terapeuttiseen systeemiin. Läpikulun : ja sen maksimaalisten ja minimaalisten mitoitusten tarkka • '·. kuvaus on esitetty US-patenttijulkaisuissa 3,485,770 ja : 3,916, 899 ja niihin liittyvissä piirustuksissa.
Keksinnön mukainen terapeuttinen systeemi voi olla muodoltaa erilainen, esimerkiksi pyöreä, soikea, putken-muotoinen yms. sekä kooltaan erilainen riippuen täyteaineen määrästä. Terapeuttinen systeemi voi lisäksi olla läpinäkyvä, väritön tai värjätty tuotteen yksilöllisen ulkonäön tai nopean tunnistettavuuden aikaansaamiseksi.
.·.·. Keksinnön mukainen oraalinen terapeuttinen systeemi • · i3 861 43 omaa arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja sitä voidaan käyttää erityisesti erilaisista syistä johtuvien voimakkaiden kiputilojen ja kouristusten, esim. epilepsian hoitoon. Yllä kuvatun terapeuttisen systeemin käyttö näiden sairauksien, etenkin epilepsian, hoitoon on myös esillä olevan keksinnön kohteena.
Keksintö koskee etenkin menetelmää oraalisen terapeuttisen systeemin valmistamiseksi, joka koostuu a) kuoresta, joka on valmistettu vettä läpäisevästä ja tehoainetta sisältävän ytimen aineosia ja kehon nesteiden, esim. maha- ja suolinesteen sisältämiä ioneja läpäisemättömästä asyloidusta selluloosasta, esim. selluloosa-asetaatista, b) ytimestä, joka sisältää tehoaineena hienorakeista karbamatsepiiniä, suojakolloidina hydroksipropyylimetyy-liselluloosaa, hydrofiilisenä turpoavana aineena vinyyli-pyrrolidoni-vinyyliasetaatti-kopolymeraattia sekoitussuhteena 1:1 (paino) etyleenioksidihomopolymeraatin kanssa, natrium- tai kaliumkloridia, glukoosia tai man-niittia osmoosin indusoimiseksi sekä mahdollisesti muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita ja c) läpikulusta kuoren a) läpi ytimessä olevien aine- ... osien kuljettamiseksi ympäröivään vesipitoiseen kehon '** ' nesteeseen.
···’ Keksintö koskee ensi sijassa menetelmää oraalisen te- rapeuttisen systeemin valmistamiseksi, joka koostuu a) kuoresta, joka on valmistettu vettä läpäisevästä ja tehoainetta sisältävän ytimen aineosia ja kehon nes-teiden, esim. maha- ja suolinesteen, sisältämiä ioneja läpäisemättömästä asyloidusta selluloosasta, esim. sellu- ....: loosa-asetaatista, b) ytimestä, joka sisältää tehoaineena hienorakeista karbamatsepiiniä, suojakolloidina hydroksipropyylimetyy- *. 1: liselluloosaa, vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti- kopolymeraattia, jonka molekyylipaino on 60 000 ± 15 000 .·.·. ja monomeerisuhde n. 60:40 (paino-%) ja etyleenioksidiho- • ♦ · i4 861 43 mopolymerisaattia, jonka polymerisointiaste on 2000 -100 000, sekoitussuhteessa 1:1 (paino) hydrofiilisenä turpoavana aineena, natrium- tai kaliumkloridia, glukoosia tai manniittia osmoosin indusoimiseksi ja c) läpikulusta kuoren a) läpi ytimen sisältämien aineosien kuljettamiseksi ympäröivään vesipitoiseen kehon nesteeseen.
Esillä oleva keksintö koskee ennen kaikkea menetelmää terapeuttisen systeemin valmistamiseksi karbamatsepiinin peroraaliseen käyttöön esimerkkien mukaisena koostumuksena.
Keksinnön mukainen terapeuttinen systeemi valmistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. sekoittamalla ytimen aineosat keskenään ja puristamalla ne yhteen, päällystämällä ydin kuorella ja valmistamalla mahdollisesti läpikulku, esim. aukko, puoliläpäisevän kalvon läpi. Eräässä edullisessa menetelmän suoritusmuodossa karbamatsepiinin vedetön kidemuoto hienonnetaan 5 m keskimääräiseen hiukkaskokoon. Nämä hiukkaset, etenkin mikroki-teet, sekoitetaan tämän antomuodon ytimen muodostavien aineosien kanssa ja rakeistetaan, esim. sekoittamalla suoja-kolloidina käytetty hydroksiprolyylimetyyliselluloosaa tai metyyliselluloosa, natriumkloridi ja natriumlauryylisul-; faatti-tensidi sekä Polyox tehoaineeseen ja tämä seos se koitetaan polyvinyylipyrrolidoni/polyvinyyliasetaatti-liuokseen orgaanisessa liuottimessa, liuotin poistetaan, : jäännös rakeistetaan ja kuivataan. Sen jälkeen raemassa puserretaan ja stanssataan mahdollisesti lisäten liukuai-: : : neita, esim. magnesiumstearaattia, puristeiksi, esim.
tablettiytimiksi, joilla on tavallinen muoto ja koko ja halkaisijaltaan esim. 5-12 mm (pyöreän muotoiset) ja n.
4-8 mm (leveä) sekä n. 10-22 mm (pitkittäissoikean muotoiset).
Raemassan valmistamiseksi sopivat kaikki liuottimet, joihin hydrofiilinen turpoava aine ja muut apuaineet liu-kenevat, etenkin vesi tai alempialkanolit kuten metanoli, is 86143 etanoli tai isopropanoli.
Puoliläpäisevä kuori voidaan muodostaa tehoainetta sisältävän ytimen ympärille valamalla, muotoilemalla, suihkuttamalla tai kastamalla kapseli puoliläpäisevän kuoren muodostamaan aineliuokseen. Toinen menetelmä, jota voidaan käyttää kuoren muodostamiseksi, perustuu ilman pyörrevir-taukseen (air suspension procedure). Tämä menetelmä perustuu siihen, että aineet (kapselit tai kapseliytimet) sus-pendoidaan ja pyöritetään ilmavirrassa ja kuoren muodostavassa aineessa, kunnes kuori ympäröi ja peittää ytimen. Tätä ilman pyörrevirtaus-menetelmää on kuvattu patenttijulkaisussa US 2,799,241 sekä julkaisussa J.Am. Pharm. Assoc., nide 48, s. 451-459, 1979 ja niteessä nide 49, s. 82-84. 1980. Muita edullisia vakiomenetelmiä ovat esimerkiksi kattilalakkausmenetelmä (spray pan), jota on kuvattu julkaisussa Remington's Pharmaceutical Sciences, 14sta painos, sivuilla 1686-1687.
Läpikulku puoliläpäisevään kuoreen voidaan muodostaa lopuksi poraamalla mekaanisesti tai laserporauksella. Seu-raavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1:
Terapeuttinen systeemi tehoaineelle TEGRETOL1 (200 mg)
Ydin : karbamatsepiiniä - vedetön (Tegretol·) 200 mg : '·· mikrokiteistä selluloosaa (Avicel1 - :V: FMC - Corporation Philadelphia) 20 mg hydroks ipropyy1imetyyliselluloosaa ....: (Pharmacoat· 603 - Shin-Etsu Chem. Co. - Tokyo) 12,5 mg vinyylipyrrolidoni/vinyyliasetaatt i-60:40- kopolymeeriä (Kollidon· VA 64 - BASF Ludwigshafen) 80 mg polyetyleeniglykolia (MG: 5 x 106- Polyox·-Coagulant - Union -Carbide) 80 mg natriumkloridia (aivan puhtaana) 80 mg « · · i6 861 43 natriumlauryylisulfaattia (aivan puhtaana) 6 mg magnesiumstearaattia (aivan puhtaana) 11,5 mg = 490 mg
Kuori selluloosa-asetaattia (32,0) (aivan puhtaana) 16 mg selluloosa-asetaattia (39,8) ( " M ) 20 mg polyetyleeniglykolia 4000 4 mg = 40 ma
Kokonaispaino 530 mg
Vedetöntä karbamatsepiiniä, hydroksipropyyli-metyyli-selluloosaa, natriumkloridia ja natriumlauryylisulfaattia sekoitetaan planeettasekoittimessa. Tämä seos rakeistetaan osan vinyylipyrrolidoni/vinyyliasetaatti-kopolymeeriseosta kanssa, joka on liuotettu metanoli/isopropanoli-seokseen. Tämä seos puristetaan siivilän läpi ja saatu granulaatti kuivataan tyhjössä.
Kuiva granulaatti sekoitetaan jäljelle jääneen vinyy-lipyrrolidoni/vinyyliasetaatti-kopolymeeriseosmäärän, ’ Acicel1:n ja magnesiumstearaatin kanssa. Tämä homogeeninen seos puristetaan kokoon ja stanssataan (meistikoko 10 mm R15).
• 1 » • V Saadut rakeet päällystetään leijukerroshaudepäällys- • tyskoneessa (Aeromatic Strea1 1) orgaanisella lakalla, joka sisältää terapeuttisen systeemin kuoren aineosat. Päällystetyt tabletit kuivataan kuivauskaapissa 40°C:n läm-pötilassa 48 tunnin ajan. Jokaiseen tablettiin muodostetaan halkaisijaltaan 750 m:n aukko poralla tai laserilla.
· • · » * · · i7 861 43 gsinerKKj. g:
Terapeuttinen systeemi tehoaineelle TEGRETOL1 f200 mg)
Ydin karbamatsepiiniä - vedetön (Tegretol·) 200 mg mikrokiteistä selluloosaa (Avicel1 - FMC - Corporation Philadelphia) 20 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosaa (Pharmacoat· 603 - Shin-Etsu Chem. Co. - Tokyo 13 mg vinyylipyrrolidoni/vinyyliasetaatti-60:40-kopolymeeriä (Kollidon· VA 64 - BASF Ludwigshafen 80 mg hydroksietyyliselluloosaa (Tylose H 4000 PHA) 80 mg glukoosia (aivan puhtaana) 90 mg natriumlauryylisulfaattia (aivan puhtaana) 7 mg magnesiumstearaattia (aivan puhtaana) 10 mg = 500 mg
Kuori selluloosa-asetaattia (32,0) (aivan puhtaana) 16 mg selluloosa-asetaattia (39,8) (aivan puhtaana) 20 mg -1 ' polyetyleeniglykolia 4000 4 mg ..." = 40 mg
Kokonaispaino 540 mg
Valmistus tapahtuu samoin kuin esimerkissä 1. Polyety-leeniglykolin (MG: 5 x 106) sijasta käytetään turpoavana aineena hydroksietyyliselluloosaa. Osmoosin tuottamiseksi käytetty natriumkloridi korvataan glukoosilla. Granulaatti ... valmistetaan sekoittamalla aineosat etanoliliuokseen, joka sisältää osan käytettyä Kollidon VA 64:ää.
• · • · · 18 861 43
Esimerkki 3:
Terapeuttinen systeemi tehoaineelle TEGRETOL* f200 mai Ydin karbamatsepiiniä - vedetön (Tegrerol· 200 mg mikrokiteistä selluloosaa (Avicel· - FMC - Corporation Philadelphia) 20 mg hydroks ipropyy1imetyy1ise1luloosaa (Pharmacoat· 603 - Shin-Etsu Chem. Co. - Tokyo) 12,5 mg vinyylipyrrolidoni/vinyyliasetaatti-60:40- kopolymeeriä (Kollidon· VA 64 - BASF Ludwigshafen 81,3 mg polyetyleeniglykoli (MG:5 x 106 -Polyox· -Goagulant - Union Carbide) 80 mg natriumlauryylisulfaattia (aivan puhtaana) 6 mg magnesiumstearaattia (aivan puhtaana) 10,2 mg = 410 mg
Kuori selluloosa-asetaattia (32,0) (aivan puhtaana) 16 mg selluloosa-asetaattia (39,8) ( " " ) 20 mg polyetyleeniglykolia 4000 4 mg = 40 ma
Kokonaispaino 450 mg
Oraalisen systeemin valmistus tapahtuu samoin kuin esimerkissä 1. Siinä ei kuitenkaan käytetä osmoottista ainetta .
19 861 43
Esimerkki 4?
Terapeuttinen systeemi tehoaineelle TEGRETOL* f200 ma)
Ydin karbamatsepiiniä - vedetön (Tegretol·) 200 mg hydroks ipropyy1imetyy1i se1luloosaa (Pharmacoat· 603 - Shin-Etsu Chem. Co. - Tokyo) 25 mg hydroksietyyliselluloosaa (Natrosol· - 250L -Hercules) 25 mg hydroksietyyliselluloosaa (Natrosol· -250H) 25 mg manniittia (aivan puhtaana) 215 mg natriumlauryylisulfaattia (aivan puhtaana) 5 mg magnesiumstearaattia (aivan puhtaana) 5 mg = 500 mg
Kuori selluloosa-asetaattia (32,0) (aivan puhtaana) 18,9 mg selluloosa-asetaattia (39,8) ( " " ) 2,9 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosaa 15 CPS 2,1 mg polyetyleeniglykolia 8000 2,1 mg - 26 mg • « m • ' Kokonaispaino 526 mg
Valmistus tapahtuu samoin kuin esimerkissä 1. Polyety-leeniglykolin ja K0LLID0N/in sijasta käytetään turpoavana aineena hydroksietyyliselluloosaa. Osmoosin tuottamiseksi *;- käytetty natriumkloridi korvataan manniitilla. Granulaatti valmistetaan sekoittamalla aineosat etanoliliuokseen, joka sisältää osan käytetystä hydroksietyyliselluloosasta.
« · * • · , • · * * · * » * I····
Claims (5)
1. Menetelmä karbamatsepiinin kiteiden kasvun estämiseksi oraalisissa terapeuttisissa systeemeissä, tunnettu siitä, että tehoainevalmisteeseen lisätään suo-jakolloidina dispergointikykyistä alkyloitua selluloosaa, joka estää karbamatsepiini-hydraatti-muotojen kiteiden kasvun.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tehoaineeseen lisätään hydroksi-propyyli-metyyliselluloosaa tai metyyliselluloosaa.
3. Menetelmä oraalisen terapeuttisen systeemin valmistamiseksi, joka koostuu a) kuoresta, joka on valmistettu vettä läpäisevästä ja tehoainetta sisältävän ytimen aineosia läpäisemättömästä materiaalista, b) ytimestä, joka sisältää tehoaineena hienorakeista karmabatsepiiniä ja apuaineina dispergointikykyistä alkyloitua selluloosaa suojakolloidina, joka estää karbamatsepiinin kiteiden kasvun veden läsnäollessa, hydrofiilistä turpoavaa ainetta sekä mahdollisesti vesiliukoista ainetta osmoosin indusoimiseksi ja/tai muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita ja c) läpikulusta kuoren a) läpi ytimessä olevien aine-osien kuljettamiseksi ympäröivään vesipitoiseen kehon nesteeseen, tunnettu siitä, että ytimen b) aine-osat sekoitetaan keskenään ja puristetaan yhteen, ydin päällystetään kuorella ja muodostetaan mahdollisesti läpikulku puoliläpäisevän kalvon läpi.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä oraalisen terapeuttisen systeemin valmistamiseksi, joka koostuu a) kuoresta, joka on valmistettu vettä läpäisevästä : ja tehoainetta sisältävän ytimen aineosia sekä kehon nes- : teiden sisältämiä ioneja läpäisemättömästä, asyloidusta ' selluloosasta, . b) ytimestä, joka sisältää tehoaineena hienorakeista • · 2i 86143 karbamatsepiiniä, suojakolloidina hydroksipropyyliraetyy-liselluloosaa, hydrofiilisenä turpoavana aineena vinyyli-pyrrolidoni-vinyyliasetaatti-kopolymeraattia sekoitussuhteena 1:1 (paino) etyleenioksidihomopolymeraatin kanssa, natrium- tai kaliumkloridia, glukoosia tai manniittia osmoosin indusoimiseksi sekä mahdollisesti muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita ja c) läpikulusta kuoren a) läpi ytimen sisältämien aineosien kuljettamiseksi ympäröivään vesipitoiseen kehon nesteeseen, tunnettu siitä, että ytimen b) aineosat sekoitetaan keskenään ja puristetaan yhteen, ydin päällystetään kuorella ja muodostetaan mahdollisesti läpikulku puoliläpäisevän kalvon läpi.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, oraalisen terapeuttisen systeemin valmistamiseksi, joka koostuu a) kuoresta, joka on valmistettu vettä läpäisevästä ja tehoainetta sisältävän ytimen aineosia ja kehon nesteiden sisältämiä ioneja läpäisemättömästä, asyloidusta selluloosasta, b) ytimestä, joka sisältää tehoaineena hienorakeista karbamatsepiiniä, suojakolloidina hydroksipropyylimetyy-liselluloosaa, hydrofiilisenä turpoavana aineena vinyyli-pyrrolidoni-vinyyliasetaatti-kopolymeeriä, jonka molekyy-lipaino on 60 000 ± 15 000 ja monomeerisuhde n. 60:40 .1“1. (paino-%) ja etyleenioksidihomopolymerisaattia, jonka po-lymeraatioaste on 2000 - 100 000, sekoitussuhteena 1:1 (paino), natrium- tai kaliumkloridia, glukoosia tai manniittia osmoosin indusoimiseksi ja c) läpikulusta kuoren a) läpi ytimen sisältämien aine-osien kuljettamiseksi ympäröivään vesipitoiseen kehon nesteeseen, tunnettu siitä, että ytimen b) aineosat sekoitetaan keskenään ja puristetaan yhteen, ydin päällystetään kuorella ja muodostetaan mahdollisesti läpikulku puoliläpäisevän kalvon läpi. • · • · · 22 861 43
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH317286 | 1986-08-07 | ||
| CH3172/86A CH668187A5 (de) | 1986-08-07 | 1986-08-07 | Therapeutisches system mit systemischer wirkung. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873409A0 FI873409A0 (fi) | 1987-08-05 |
| FI873409A FI873409A (fi) | 1988-02-08 |
| FI86143B FI86143B (fi) | 1992-04-15 |
| FI86143C true FI86143C (fi) | 1992-07-27 |
Family
ID=4250176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873409A FI86143C (fi) | 1986-08-07 | 1987-08-05 | Foerfarande foer framstaellning av ett oralt, terapeutiskt system. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4857336A (fi) |
| JP (1) | JP2592460B2 (fi) |
| KR (1) | KR950006219B1 (fi) |
| AT (1) | AT397344B (fi) |
| AU (1) | AU597403B2 (fi) |
| BE (1) | BE1000235A3 (fi) |
| CA (1) | CA1302267C (fi) |
| CH (1) | CH668187A5 (fi) |
| DD (1) | DD285718A5 (fi) |
| DE (1) | DE3725824C2 (fi) |
| DK (1) | DK175497B1 (fi) |
| ES (1) | ES2007100A6 (fi) |
| FI (1) | FI86143C (fi) |
| FR (1) | FR2602425B1 (fi) |
| GB (1) | GB2193632B (fi) |
| GR (1) | GR871234B (fi) |
| HK (1) | HK33793A (fi) |
| HU (1) | HU206978B (fi) |
| IE (1) | IE59718B1 (fi) |
| IL (1) | IL83386A (fi) |
| IT (1) | IT1215618B (fi) |
| LU (1) | LU86966A1 (fi) |
| MY (1) | MY100767A (fi) |
| NL (1) | NL194780C (fi) |
| NO (1) | NO173726C (fi) |
| NZ (1) | NZ221347A (fi) |
| PH (1) | PH25090A (fi) |
| PT (1) | PT85489B (fi) |
| SE (1) | SE502590C2 (fi) |
| ZA (1) | ZA875804B (fi) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0277092B1 (de) * | 1987-01-14 | 1992-01-29 | Ciba-Geigy Ag | Therapeutisches System für schwerlösliche Wirkstoffe |
| IL86211A (en) * | 1987-05-04 | 1992-03-29 | Ciba Geigy Ag | Oral forms of administration for carbamazepine in the forms of stable aqueous suspension with delayed release and their preparation |
| US4824675A (en) * | 1987-07-13 | 1989-04-25 | Alza Corporation | Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills |
| NZ226179A (en) * | 1987-09-24 | 1991-04-26 | Merck & Co Inc | Controlled porosity osmotic pump for sustained release of pharmaceutical agents |
| US5019397A (en) * | 1988-04-21 | 1991-05-28 | Alza Corporation | Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form |
| JP2893191B2 (ja) * | 1988-11-08 | 1999-05-17 | 武田薬品工業株式会社 | 放出制御性マトリックス剤 |
| IL92966A (en) * | 1989-01-12 | 1995-07-31 | Pfizer | Hydrogel-operated release devices |
| US5030452A (en) * | 1989-01-12 | 1991-07-09 | Pfizer Inc. | Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals |
| US5108756A (en) * | 1989-01-12 | 1992-04-28 | Pfizer Inc. | Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals |
| EP0408496A3 (en) * | 1989-07-12 | 1992-07-01 | Ciba-Geigy Ag | Solid dosage form for pharmaceutical substances |
| US5035897A (en) * | 1989-09-05 | 1991-07-30 | Alza Corporation | Dosage form for delivering soluble or insoluble drugs |
| US5284662A (en) * | 1990-10-01 | 1994-02-08 | Ciba-Geigy Corp. | Oral osmotic system for slightly soluble active agents |
| RU2111663C1 (ru) * | 1991-01-16 | 1998-05-27 | Фмк Корпорейшн | Твердая сыпучая композиция носителя для активного вещества в твердой дозированной вододиспергируемой форме, способ ее получения и твердая дозированная форма |
| US5643591A (en) * | 1991-01-16 | 1997-07-01 | Fmc Corporation | Solid dosage forms |
| US5326570A (en) * | 1991-07-23 | 1994-07-05 | Pharmavene, Inc. | Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine |
| PT621032E (pt) * | 1993-04-23 | 2001-01-31 | Novartis Ag | Dispositivo de distribuicao de libertacao controlada de farmaco |
| US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
| US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
| US6676967B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
| US6129930A (en) | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
| US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
| US20040191314A1 (en) * | 1994-04-28 | 2004-09-30 | Frank Jao | Antiepileptic dosage form and process for protecting antiepileptic drug |
| ZA953078B (en) * | 1994-04-28 | 1996-01-05 | Alza Corp | Effective therapy for epilepsies |
| DE4423078B4 (de) * | 1994-07-01 | 2005-01-13 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung einer Carbamazepin-Arzneiform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
| TW487582B (en) * | 1995-08-11 | 2002-05-21 | Nissan Chemical Ind Ltd | Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state |
| US5800832A (en) * | 1996-10-18 | 1998-09-01 | Virotex Corporation | Bioerodable film for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces |
| US5980942A (en) * | 1997-01-23 | 1999-11-09 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Zero-order sustained release matrix tablet formulations of carbamazepine |
| US6296873B1 (en) | 1997-01-23 | 2001-10-02 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Zero-order sustained release delivery system for carbamazephine derivatives |
| CO4920215A1 (es) * | 1997-02-14 | 2000-05-29 | Novartis Ag | Tabletas de oxacarbazepina recubiertas de una pelicula y metodo para la produccion de estas formulaciones |
| US20020022056A1 (en) | 1997-02-14 | 2002-02-21 | Burkhard Schlutermann | Oxacarbazepine film-coated tablets |
| CN1623533A (zh) | 1997-09-25 | 2005-06-08 | 拜尔公司 | 控释活性化合物的药物制剂 |
| US6099859A (en) * | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
| CA2329128C (en) * | 1998-04-29 | 2008-03-18 | Virotex Corporation | Pharmaceutical carrier device suitable for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces |
| US6706283B1 (en) | 1999-02-10 | 2004-03-16 | Pfizer Inc | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
| CA2434169C (en) * | 2001-01-12 | 2011-03-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Spaced drug delivery system |
| IN190699B (fi) * | 2001-02-02 | 2003-08-16 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| EP1377276B1 (en) * | 2001-04-10 | 2011-10-05 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Timed pulse release composition |
| TW200302748A (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-16 | Pfizer Prod Inc | Osmotic delivery system |
| US20030161882A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-28 | Waterman Kenneth C. | Osmotic delivery system |
| US6572889B1 (en) | 2002-03-07 | 2003-06-03 | Noveon Ip Holdings Corp. | Controlled release solid dosage carbamazepine formulations |
| WO2003075830A2 (en) * | 2002-03-14 | 2003-09-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Oral controlled drug delivery system containing carbamazepine |
| US7959946B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-06-14 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| US9060941B2 (en) * | 2002-09-20 | 2015-06-23 | Actavis, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| US7785627B2 (en) * | 2002-09-20 | 2010-08-31 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| US20060210633A1 (en) * | 2003-04-03 | 2006-09-21 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Programmed drug delivery system |
| EP1690540A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-16 | Neuro3D | Composition comprising ocaperidone |
| CA2605792A1 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. | Extended release formulations |
| US20070071819A1 (en) * | 2005-05-30 | 2007-03-29 | Kesarwani Amit K | Multiple unit modified release compositions of carbamazepine and process for their preparation |
| SI2054031T1 (sl) | 2006-07-21 | 2016-09-30 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmukozne naprave za administracijo z izboljšanim vnosom |
| US20090143362A1 (en) * | 2007-12-04 | 2009-06-04 | Barabde Umesh Vinayakrao | Carbamazepine formulations |
| US9724362B2 (en) * | 2007-12-06 | 2017-08-08 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material |
| WO2009073216A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an amine-functionalized methacrylate copolymer |
| WO2013026064A1 (en) | 2011-08-18 | 2013-02-21 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Abuse-resistant mucoadhesive devices for delivery of buprenorphine |
| US9901539B2 (en) | 2011-12-21 | 2018-02-27 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US4111202A (en) * | 1976-11-22 | 1978-09-05 | Alza Corporation | Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time |
| US4431641A (en) * | 1980-10-17 | 1984-02-14 | Ciba-Geigy Corporation | Pharmaceutical compositions having antiepileptic and antineuralgic action |
| US4327725A (en) * | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
| CH649080A5 (de) * | 1981-04-16 | 1985-04-30 | Ciba Geigy Ag | 5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamide als mittel zur prophylaxe und behandlung von zerebraler leistungsinsuffizienz. |
| US4553973A (en) * | 1982-07-12 | 1985-11-19 | Alza Corporation | Process for preparing osmotic device |
| GB2150830B (en) * | 1983-12-05 | 1987-08-19 | Alza Corp | Drug dispenser |
| US4716031A (en) * | 1984-03-21 | 1987-12-29 | Alza Corporation | Drug dispenser comprising a multiplicity of members acting together for successfully dispensing drug |
| US4685918A (en) * | 1985-02-01 | 1987-08-11 | Merck & Co., Inc. | Lipid osmotic pump |
-
1986
- 1986-08-07 CH CH3172/86A patent/CH668187A5/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-07-24 GB GB8717643A patent/GB2193632B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-29 US US07/079,055 patent/US4857336A/en not_active Ceased
- 1987-07-30 IL IL83386A patent/IL83386A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-08-03 SE SE8703034A patent/SE502590C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 GR GR871234A patent/GR871234B/el unknown
- 1987-08-04 DE DE3725824A patent/DE3725824C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-05 DD DD87305733A patent/DD285718A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-05 PT PT85489A patent/PT85489B/pt unknown
- 1987-08-05 CA CA000543746A patent/CA1302267C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-05 LU LU86966A patent/LU86966A1/de unknown
- 1987-08-05 NZ NZ221347A patent/NZ221347A/xx unknown
- 1987-08-05 FI FI873409A patent/FI86143C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-05 PH PH35631A patent/PH25090A/en unknown
- 1987-08-05 IT IT8748270A patent/IT1215618B/it active
- 1987-08-05 FR FR878711131A patent/FR2602425B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-06 NO NO873298A patent/NO173726C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 IE IE211087A patent/IE59718B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 AU AU76617/87A patent/AU597403B2/en not_active Expired
- 1987-08-06 JP JP62195407A patent/JP2592460B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-06 BE BE8700868A patent/BE1000235A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 MY MYPI87001227A patent/MY100767A/en unknown
- 1987-08-06 HU HU873590A patent/HU206978B/hu unknown
- 1987-08-06 NL NL8701857A patent/NL194780C/nl not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 AT AT0199387A patent/AT397344B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 ZA ZA875804A patent/ZA875804B/xx unknown
- 1987-08-06 DK DK198704107A patent/DK175497B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 KR KR1019870008652A patent/KR950006219B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 ES ES8702339A patent/ES2007100A6/es not_active Expired
-
1993
- 1993-04-08 HK HK337/93A patent/HK33793A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI86143C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett oralt, terapeutiskt system. | |
| FI92648B (fi) | Menetelmä peroraalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi vaikeasti liukeneville vaikuttaville aineille | |
| USRE34990E (en) | Oral therapeutic system having systemic action | |
| US6534090B2 (en) | Oral osmotic controlled drug delivery system for a sparingly soluble drug | |
| CA2265766C (en) | Rapidly disintegrating pellets | |
| FI95771B (fi) | Menetelmä päällystetyn, hidastetun luovutuksen omaavan antomuodon valmistamiseksi | |
| HU205851B (en) | Systhem of regulated release of the active components and process for producing it | |
| JP2002514592A (ja) | 抗うつ剤療法 | |
| JP2567427B2 (ja) | 浸透分配経口投与製剤 | |
| HRP940442A2 (en) | Oral therapeutical system of a systemic effect | |
| KR20020058032A (ko) | 제 1 및 제 2 를 함유하는 삼투성 투약 형태 | |
| SI8810221A (sl) | Postopek za pripravo oralnega terapevtskega sistema | |
| WO2001091716A1 (en) | Peroral therapeutic system comprising glipizide | |
| KR20040045485A (ko) | 항경련제가 간격을 두고 배치된 약물전달계 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| MA | Patent expired |