AT397344B - Verfahren zur herstellung eines oralen therapeutischen systems für carbamazepin - Google Patents

Description

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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines oralen therapeutischen Systems für Carbamazepin mit einer wirkstoffhaltigen Kammer.

Carbamazepin (5H-Dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid) ist als Antikonvulsivum und als Analgetikum indiziert. Handelsübliche DarTeichungsformen sind Tabletten mit 200 mg Wirkstoff und Sirupe mit 2 %igem Wirkstoffgehalt. Beschichtete Tabletten mit Celluloseäthem als Hilfsstoffe sind in der US-PS-4 409 212 beschrieben. Kombinationspräparate mit Carbamazepin und Nootropika in Form von beschichteten Tabletten mit Celluloseäthem als Hilfsstoff sind in der publizierten EP-Al-50 589 beschrieben.

Orale therapeutische Systeme zur Erzielung einer systemischen Wirkung und ihre Vorteile gegenüber konventionellen Darreichungsformen wie Tabletten und Sirupen sind bekannt. Mit solchen Systemen läßt sich eine verlängerte Wirkstoffabgabe auf konstant bleibendem therapeutischen Niveau erreichen. Beim peroralen System OROS: Oral Osmotic System (Alza Coip.), welches von F. Theeuwes in J. Pharm. Sc. Vol. 64,12,1987 bis 1991 (1975) beschrieben ist, und die Form einer konventionellen Tablette besitzt, dringen wäßrige Körperflüssigkeiten kontinuierlich durch die als semipermeable Membran wirkende äußere Schicht in das System ein, erreichen den im Kern in fester Form vorliegenden Wirkstoff und lösen diesen auf. Bei ausreichender Wasserlöslichkeit wird die wirkstoffhaltige Lösung durch den sich aufbauenden Druck mit konstanter Geschwindigkeit durch eine Austrittsöffnung mit ca. 100 - 250 Mikrometer Weite abgegeben.

Mit dieser Darreichungsform erzielt man eine ausreichende Abgabemenge des Wirkstoffes und damit den gewünschten therapeutischen Effekt, wenn der im Kem vorhandene Wirkstoff einen genügend hohen eigenen osmotischen Druck erzeugen kann. Voraussetzungen dafür ist ein ausreichend hoher Gehalt an wasserlöslichem Wirkstoff mit entsprechend niedrigem Hilfsstoffanteil im Kem.

Daher sind derartige Systeme für schwerlösliche Wirkstoffe ungeeignet Besonders bei einem hoch dosierbaren Wirkstoff wie Carbamazepin ist der osmotische Druck zu gering. Zur Lösung dieses Problems werden in der US-PS-4 111 202 Doppelkammersysteme für schwerlösliche Wirkstoffe ("Push-PulT-Systeme) vorgeschlagen, welche in einer Kammer den Wirkstoff bzw. die Wirkstofformulierung und in einer darunter liegenden zweiten Kammer wasserlösliche Hilfsstoffe zur Erzeugung eines osmotischen Drucks, z. B. Salze oder Zucker, enthalten. Die beiden Kammern sind voneinander durch eine flexible Wand getrennt und nach außen durch eine starre, aber wasserdurchlässige semipermeable Membran abgeschlossen. Bei Zutritt von Wasser bewirkt der sich aufbauende osmotische Druck eine Volumenvergrößerung der unteren Kammer. Da die semipermeable Wand starr ist, wirkt der osmotische Druck ausschließlich auf die sich dabei ausdehnende flexible Trennwand und drückt den Inhalt der wirkstoffhaltigen Kammer aus dem System.

Die Herstellung von "Push-Pull”-Systemen ist technisch aufwendig, da in solche Darreichungsformen eine flexible Trennwand eingebaut werden muß, die aus einem anderen Material als die semipermeable Hülle besteht. Außerdem lassen sich für schwerlösliche und hoch zu dosierende Wirkstoffe wie Carbamazepin mit z. B. mehr als 200 mg Dosierung nur voluminöse "Push-PuU"-Systeme hersteilen, deren Einnahme besonders nach epileptischen Anfällen problematisch ist.

In der US-S-4 553 973 werden Systeme für schwerlösliche Wirkstoffe wie Diclofenac oder Indomethacin vorgeschlagen, indem die Porösität der semipermeablen Membran durch Zumischen von Celluloseäthem erhöht wird. Dadurch wird die Abgabeleistung des Systems erhöht.

In der EP-Al-52917 werden Doppelkammersysteme für schwerlösliche Wirkstoffe ohne Trennwand beschrieben. Das osmotische Treibmittel ist in der wirkstoffhaltigen Kammer enthalten. Die darunterliegende Kammer besteht aus quellfähigen Polymeren wie Polyvinylpyrrolidon. Der sich aufbauende osmotische Druck bewirkt vermehrte Flüssigkeitsaufnahme des Systems, wodurch die Quellung beschleunigt wird. Der Quelldruck verursacht eine Volumenvergrößerung nur jener Kammer, welche aus quellfähigen Polymeren besteht und drückt, da die semipermeable Wand starr ist, den Inhalt der wiikstoffhaltigen Kammer durch eine Öffnung nach außen.

Die in der EP-Al-52917 beschriebene Darreichungsform ist als Zweischichttablette mit Ummantelung bzw. Beschichtung aufzufassen. Ihre Herstellung ist gegenüber üblichen Manteltabletten bzw. beschichteten Tabletten technisch aufwendig. So muß der Kompressionsvorgang in mindestens zwei Stufen durchgeführt werden. Bei der üblichen Kompression von verschiedenen Granulaten werden hohe Anforderungen an die einheitliche Körnung der Granulatkomponenten, welche miteinander verpreßt werden, gestellt. Auf die Beschreibung der Herstellung von Mehrschichttabletten, deren technischen Probleme und Anforderungen an die verwendeten Granulate in Hägers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Springer Verlag 1971, im folgenden "Hager", Band VHa, S. 710 unten und S. 723 unten bis S. 725 wird verwiesen.

Ein weiteres Problem besteht darin, daß sich bei Verwendung von wasserfreiem Carbamazepin (amorph oder kristallin) in Kontakt mit Wasser Dihydrate bilden, siehe J. Pharm. Soc. Jpn. No. 2,184 -190,1984. Die Dihydrate liegen in Form von Nadeln vor, welche bis zu einer Teilchengröße von ca. 500 Jim in Längsrichtung anwachsen können. Die bekannten Zweikammersysteme können mit solchen Dihydratkristallen nicht zufriedenstellend funktionieren, da die angewachsenen und sperrigen Kristalle an der Öffnung des therapeutischen Systems gestaut werden. Es eignen sich daher nur zerkleinerte Carbamazepin-Dihydratkristalle, deren maximale Größe vom Durchmesser der Öffnung des Systems bestimmt wird. Zur Herstellung von zerkleinerten Carbamazepin-Dihydratkristallen geeigneter Größe hat bisher nur das Naßmahlverfahren zur Verfügung gestanden. Wegen der erforderlichen Trocknung des Mahlguts sind trockene -2-

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Mahlverfahren problematisch, da sich bei ca. 37 °C Arbeitstemperatur das wasserfreie Carbamazepin wieder bildet. Das Naßmahlverfahren selbst ist ebenfalls nachteilig, da man in einem separaten Verfahrensschritt das Suspensionsmittel entfernen muß.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein orales therapeutisches System für S Carbamazepin mit nur einer Wirkstoffkammer herzustellen, deren Größe den bisher bekannten oralen osmotischen Einkammersystemen entspricht, und durch Zugabe eines geeigneten Hilfsstoffs das Kristallwachstum von Carbamazepin zu unterbinden, damit die beiden technisch aufwendigen Verfahrensschritte: Herstellung der Hydratform und Naßmahlen, vermieden werden.

Diese Aufgabe wird durch Wahl eines geeigneten Schutzkolloids gelöst, welches das Kristallwachstum von 10 Carbamazepin-Hydratformen in oralen osmotischen Systemen inhibiert, die Teilchengröße der Hydratkristalle weitgehend konstant hält und eine ausreichende Abgabeleistung des Einkammersystems bewirkt

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines oralen therapeutischen Systems, wobei durch Vermischen und Zusammenpressen von feinkörnigem Carbamazepin als Wirkstoff, einem hydrophilen Quellmittel sowie gegebenenfalls einem wasserlöslichen Stoff zur Induzierung von Osmose und 15 gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen ein Kern hergestellt dieser Kem mit einer semipermeablen Membran aus einem für Wasser durchlässigen und für die Komponenten des wirkstoffhaltigen Kerns undurchlässigen Material überzogen und eine Passageöffnung durch die semipermeable Membran für den Transport der im Kem enthaltenen Bestandteile in die umgebende wäßrige Körperflüssigkeit angebracht wird, dadurch gekennzeichnet, daß den Bestandteilen des Kerns Hydroxypropyl-methylcellulose oder Methyl-20 cellulose als Schutzkolloid, welches das Kristallwachstum von Carbamazepin in Gegenwart von Wasser inhibiert, zugesetzt wird.

Die weiter vorne und im folgenden verwendeten allgemeinen Definitionen und Begriffe haben im Rahmen der Beschreibung der vorliegenden Erfindung vorzugsweise die folgenden Bedeutungen:

Die semipermeable Membran aus einem für Wasser durchlässigen und für die Komponenten des 25 wirkstoffhaltigen Kerns undurchlässigen Material ist für Wasser durchlässig, für die im Kem der Daireichungsform enthaltenen Bestandteile wie Wirkstoffe, Quellmittel, osmotische Hilfsstoffe etc. im wesentlichen undurchlässig.

Zur Herstellung der semipermeablen Membran eignen sich in der Literatur, z. B. in den US-PS-3 916 899 und 3 977 404, beschriebene polymere mikroporöse Stoffe, die im Gastrointestinaltrakt nicht metabolisiert 30 werden, d. h. unverändert ausgeschieden werden. Beispielsweise können acylierte Cellulosederivate (Celluloseester), die durch Acetylgruppen ein- bis dreifach oder durch Acetylgruppen ein- bis zweifach und einen weiteren von Acetyl verschiedenen Acylrest substituiert sind, verwendet weiden, z. B. Celluloseacetat, Cellulosetriacetat, Agaracetat, Amyloseacetat, Celluloseacetat-äthylcarbamat, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetat-methylcarbamat, Celluloseacetat-succinat, Celluloseacetat-dimethylaminoacetat, Cellulose-35 acetat-äthylcarbonat, Celluloseacetat-chloracetat, Celluloseacetat-äthyloxalat, Celluloseacetat-methyl-sulfonat, Celluloseacetat-butylsulfonat, Celluloseacetat-propionat, Celluloseacetat-diethylaminoacetat, Celluloseacetat-octat, Celluloseacetat-laurat, Celluloseacetat-p-toluolsulfonat, Celluloseacetat-butyrat und andere Celluloseacetatderivate. Als semipermeables Membranmaterial eignen sich auch Hydroxypropyl-methylcellulose und polymere Epoxide, Copolymere aus Alkylenoxiden und Alkylglycidyläthem, 40 Polyglycole oder Polymilchsäurederivate und weitere Abkömmlinge davon. Ferner können auch Mischungen, wie z. B. von an sich wasserunlöslichen Acrylaten (z. B. Copolymerisat von Acrylsäureäthylester und Methacrylsäuremethylester) verwendet werden. Für das erfindungsgemäß hergestellte therapeutische System wird Carbamazepin in feinkörnig» Form verwendet. Der Begriff "feinkörnige Form" umfaßt mikronisierte, amorphe wasserfreie und mikronisierte, 45 kristalline wasserfreie Formen und mikronisierte kristalline Hydratformen. Bevorzugt sind mikronisierte, kristalline wasserfreie Formen. Die Teilchengröße muß so gewählt werden, daß eine staufreie Abgabe des Wirkstoffs durch die Öffnung in der Hülle gewährleistet ist, welche einen bevorzugten Durchmesser von ca. 0,4 - 0,8 mm hat. Außerdem erfolgt bei dieser Teilchengröße eine verbesserte Resorption von dispergierten Teilchen des schwerlöslichen Wirkstoffs. In einer bevorzugten Ausführungsform werden wasserfreie 50 Kristalle von Carbamazepin mit einer durchschnittlichen Teilchengröße kleiner als 100 Jim, insbesondere klein» als 20 (im, verwendet.

Schutzkolloide, welche das Kristallwachstum von Carbamazepin in Gegenwart von Wasser inhibieren, verzögern die Bildung von technisch nachteiligen Kristallformen, die zur Herstellung von oralen therapeutischen Systemen ungeeignet sind, z. B. größeren Hydratkristallen aus feinkörnigen Teilchen. Vor 55 allem verzögern überraschenderweise solche Schutzkolloide die Bildung größerer Hydratkristalle (Dihydratkristalle) in Nadelform aus wasserfreien Modifikationen od» amorphen Teilchen. Wie weit» vorne erwähnt, ist die Bildung von größeren nadelförmigen Kristallen für die kontinuierliche Abgabeleistung des therapeutischen Systems nachteilig, da ein Verstopfen der Passage für den Transport des Wirkstoffs erfolgt, und so die Abgabe des Wirkstoffs behindert wird. 60 Geeignete Schutzkolloide sind dispersionsfähige Methylcellulose oder Hydroxyropyl-methylcellulose.

Geeignete Schutzkolloide sind vor allem Methylcellulose mit einem Methoxygehalt von ca. 27,0 bis 32,0 % und einem Substitutionsgrad von ca. 1,75 bis 2,1 oder Hydroxypropyl-methylcellulose mit einem -3-

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Gehalt von ca. 16,0 - 30,0 % Methoxy- und 4,0 - 32,0 % Hydroxypropoxy-Gnippen. Diese Schutzkolloide sind in dem erfindungsgemäßen oralen therapeutischen System in einer bevorzugten Konzentration von ca. 5 -10 %, bezogen auf die Wirkstoffmasse, enthalten.

Durch Zusatz solcher Schutzkolloide wird das in wäßriger Phase beobachtbare Wachstum von wasserfreien Cafbamazepin-Mikrokristallen mit einer Größe bis zu ca. 100 μτη, insbesondere bis zu ca. 20 μιη, oder Hydraten davon mit ähnlicher Größe zu nadelförmigen Hydraten mit einer Größe bis zu ca. 500 pm verhindert bzw. verlangsamt.

Vom erfindungsgemäß hergestellten therapeutischen System können daher Carbamazepin-Mikrokristalle mit einer Größe bis zu ca. 20 μπι an den Gastrointestinaltrakt abgegeben werden, so daß dieser Wirkstoff in besonders fein dispergierter Form gelöst und resorbiert werden kann.

Das hydrophile Quellmittel, welches im Kern des therapeutischen Systems enthalten ist, ist ein Hilfsstoff, der mit Wasser bzw. der im Gastrointestinaltrakt enthaltenen wäßrigen Körperflüssigkeit in Wechselwirkung tritt, quillt und sich bis zu einem Gleichgewichtszustand ausdehnt. Das Quellmittel besitzt die Fähigkeit, große Mengen Wasser zu absorbieren und den zur Funktion des therapeutischen Systems notwendigen Quelldruck zu erzeugen. Da die semipermeable Hülle starr oder zumindest nur wenig elastisch ist, wird der durch Quellung erzeugte Druck durch Abgabe von im Kern enthaltenem Material durch die in der Hülle befindliche Passageöffnung ausgeglichen.

Geeignete hydrophile Quellmittel sind z. B. Polymere, welche unvemetzt sein können, wobei im Falle von Vernetzung diese durch kovalente oder ionische Bindungen hergestellt wird. Das Polymer behält die Fähigkeit, in Gegenwart von Flüssigkeit zu quellen, wobei die Netzstruktur in der Flüssigkeit nicht vollständig aufbricht. Die Polymere können pflanzlichen, tierischen, mineralischen oder synthetischen Ursprungs ein. Geeignete Polymere sind vor allem wasserlösliche, aliphatische oder zyklische Poly-N-vinylamide, z. B. Poly-N-vinyl-methylacetamid, -äthylacetamid, -methylpropionamid, -ethylpropionamid, -methylisobutyramid, -2-pyrrolidon, -2-piperidon, -epsilon-caprolactam, -5-methyl-2-pyrrolidon oder -3-methyl-2-pyrrolidon, insbesondere Poly-N-vinylpyrrolidon mit einer mittleren Molmasse von ca. 10 000 - 360 000, quellfähiges Polyvinylacetat oder Polyvinylalkohol mit einem unterschiedlichen Acetatgehalt bzw. Restacetatgehalt, z. B. Polyvinylacetat mit einer Molmaße von ca. 5 000 bis 400 000 oder Polyvinylalkohol mit einem Hydrolysegrad von ca. 85 - 98 % und einem Polymerisationsgrad von ca. 500 - 2 500, Alkylenoxidhomopolymere, z. B. Polypropylenoxid, insbesondere Äthylenoxidhomopolymere mit einem Polymerisationsgrad von ca. 2 000 bis 100 000, welche z. B. unter dem Handelsnamen Polyox® (Union Carbide) bekannt geworden sind.

Geeignete hydrophile Quellmittel sind ferner Homopolymere wie Polyhydroxyalkyl-methacrylat mit einem Molekulargewicht von 5 000 bis 5 000 000, anionische oder kationische Hydrogele, Gemische aus Agar und Carboxymethylcellulose, quellfähige Mittel bestehend aus Methylcellulose im Gemisch mit schwach vernetztem Agar, in Wasser quellfähige Polymere, die durch Dispergieren von feinkörnigem Copolymer aus Maleinsäureanhydrid und Styrol herstellbar sind, sowie Polyalkylene, z. B. Polyäthylen, -propylen oder -isobutylen.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird als hydrophiles Quellmittel ein Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat verwendet, vorzugsweise mit einem Molekulargewicht von 60 000 ± 15 000. Bevorzugt ist das den Copolymeren zugrunde liegende Monomerenverhältnis Vinylpyrrolidon zu Vinylacetat γοη ca. 60 : 40 (Gew.%). Das Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat hat folgende Eigenschaften:

Reinheit: 95 % (Rest Wasser), unlöslich in Äther, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, sehr gut löslich in Wasser, Äthyl- und Isopropylalkohol, Methylenchlorid, Glycerin und 1,2-Propylenglycol, pH-Wert einer 10 %igen wäßrigen Lösung 3-5, Viskosität (10 %ige wäßrige Lösung): 5 mPas, siehe Η. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Editio Cantor 1982.

Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisate sind bekannt und/oder auf an sich bekannte Weise in beliebigem Mischungsverhältnis der Monomeren herstellbar. Das bevorzugte 60 : 40-Copolymerisat ist z. B. kommerziell unter der Bezeichnung Kollidon® VA 64 (BASF) erhältlich.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird als hydrophiles Quellmittel eine Mischung des Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisats mit Äthylenoxidhomopolymerisat verwendet. Diese Mischung hat den überraschenden Vorteil, daß der bei der Quellung erzeugte Quelldruck nicht zu einer Aufsprengung des Systems führt und die Quellungsgeschwindigkeit gleichförmig ist, so daß annähernd konstante Wirkstoffinengen vom System abgegeben werden.

Als Äthylenoxidhomopolymerisat wird im Gemisch Polyox® mit einem Molgewicht größer als 1,0 x 10^ verwendet.

In dieser bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird vor allem das 1 : 1-Gemisch (Gew.) von Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat (Handelsform: Kollidon® VA 64) mit Äthylenoxidhomopolymerisat (Handelsform Polyox® MG: 5 x 10^) verwendet.

Das hydrophile polymere Quellmittel kann in Massenteilen von ca. 5 - 60 %, bezogen auf die Gesamtmasse des betreffenden therapeutischen Systems, im Kern vorhanden sein.

Die im Kern zusätzlich zu den Quellmitteln gegebenenfalls enthaltenen wasserlöslichen Stoffe zur Induzierung von Osmose erzeugen einen osmotischen Druck nach Eindringen von Wasser durch die -4-

AT 397 344 B semipermeable Hülle und verstärken den Quelldruck.

Als wasserlösliche Stoffe zur Induzierung von Osmose sind im Prinzip alle wasserlöslichen Stoffe geeignet, deren Verwendung in der Pharmazie unbedenklich ist z. B. die Pharmakopöen oder in "Hager's Handbuch der Pharmazeutischen Praxis", 4. Ausgabe, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, sowie in S Remington's Pharmaceutical Sciences 14. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania erwähnten wasserlöslichen Hilfsstoffe. Insbesondere sind pharmazeutisch verwendbare, wasserlösliche Salze von anorganischen oder organischen Säuren oder nichtionische organische Stoffe mit besonders großer Wasserlöslichkeit, z. B. Kohlehydrate wie Zucker oder Aminosäuren, geeignet

Solche wasserlöslichen Stoffe zur Induzierung der Osmose sind beispielsweise anorganische Salze wie 10 Magnesiumchlorid oder -sulfat, Lithium-, Natrium- oder Kaliumchlorid, Lithium-, Natrium- oder Kaliumsulfat oder Natrium- oder Kaliumhydrogen- oder -dihydrogenphosphat, Salze von organischen Säuren wie Natrium- oder Kaliumacetat, Magnesiumsuccinat, Natriumbenzoat Natriumcitrat oder NatriumascorbaL Kohlehydrate wie Sorbit oder Mannit (Hexite) Arabinose, Ribose oder Xylose (Pentosen), Glucose, Fructose, Galactose oder Mannose (Hexosen), Saccharose, Maltose oder Lactose (Disaccharide) oder Raffinose IS (Trisaccharide), wasserlösliche Aminosäuren wie Glycin, Leucin, Alanin oder Methionin, Harnstoff etc. sowie Gemische davon. Diese wasserlöslichen Hilfsstoffe können in Gewichtsanteilen von ca. 0,01 - 35 %, bezogen auf das Gesamtgewicht des betreffenden therapeutischen Systems, im Kern vorhanden sein.

Der Kern kann zusätzlich zu den wasserlöslichen Stoffen zur Induzierung von Osmose und dem hydrophilen, polymeren Quellmittel weitere pharmazeutische annehmbare Hilfsstoffe enthalten. 20 Als zusätzliche Hilfsmittel sind grenzflächenaktive Stoffe bevorzugt, sog. Tenside, z. B. anionische Tenside vom Typ Alkylsulfat, z. B. Natrium-, Kalium- oder Magnesium-n-dodecylsulfat, -n-tetradecyl-sulfat, -n-hexadecyl-sulfat oder -n-octadecyl-sulfat, Alkyläthersulfat, z. B. Natrium-, Kalium- oder Magnesium-n-dodecyloxyäthylsulfat, -n-tetradecyloxyäthylsulfat, -n-hexadecyl-oxyäthylsulfat oder -n-octadecyloxy-äthylsulfat oder Alkansulfonat, z. B. Natrium-, Kalium- oder Magnesium-n-dodecansulfonat, -n-tetradecan-25 sulfonat, -n-hexadecansulfonat oder -n-octadecansulfonat.

Geeignete Tenside sind ferner nichtionische Tenside vom Typ Fettsäure-Polyhydroxyalkoholester wie Sorbitanmonolaurat, -oleat, -stearat oder -palmitat, Sorbitantristearat oder -trioleat, Polyoxyäthylen-Addukte von Fettsäure-Polyhydroxyalkoholestem wie Polyoxyäthylen-sorbitanmonolaurat, -oleat, -stearat, -palmitat, -tristearat oder -trioleat, Polyäthylenglycol-Fettsäureester wie Polyoxyäthylstearat, Polyäthylenglycol-400-30 stearat, PolyäthylenglycoI-2000-stearat, insbesondere Äthylenoxid-Propylenoxid Blockpolymere vom Typ Pluronics® (BWC) oder Synperonic® (ICI).

Weitere Hilfsstoffe sind die bei der Tablettierung zur Herstellung von Granulaten verwendeten üblichen Hilfsstoffe, z. B. Bindemittel, Gleitmittel, Fließmittel, Dispergiermittel, Füllmittel etc. So können übliche Hilfsstoffe wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder 35 Amylopektin, oder Cellulose, insbesondere mikrokristalline Cellulose, oder Magnesiumstearat zusätzlich zu den genannten Hilfsstoffen verwendet werden.

Der Begriff Passageöffnung durch die semipermeable Membran für den Transport der im Kern enthaltenen Bestandteile in die umgebende wäßrige Körperflüssigkeit umfaßt Durchgänge, Öffnungen, Bohrungen, Löcher u. ä. durch die semipermeable Membran, die geeignet sind, die Wirkstoffzubereitung aus dem Kern des 40 therapeutischen Systems freizusetzen. Die Passageöffnung kann durch mechanisches Bohren oder Laserbohren hergestellt werden. Die Passageöffnung hat einen minimalen Durchmesser, der von der Korngröße der Wirkstoffkristalle abhängig ist. Der Durchmesser der Passage muß größer als die durchschnittliche Länge der Wirkstoffkristalle sein. Der maximale Durchmesser ist ebenfalls annähernd festgelegt. Dieser darf nur so groß sein, daß das Eindringen von wäßriger Körperflüssigkeit durch Konvektion in das therapeutische System 45 vermieden wird. Eine genaue Beschreibung der Herstellung der Passage und der maximalen und minimalen Dimensionen davon ist in den US-PS-3 485 770 und 3 916 899 und den dazugehörigen Zeichnungen enthalten.

Das erfindungsgemäß hergestellte therapeutische System kann unterschiedlich geformt sein und beispielsweise rund, oval, rohrförmig u. ä. sein sowie verschiedene Größen in Abhängigkeit von der Füllmenge haben. Das therapeutische System kann außerdem transparent, farblos oder gefärbt sein, um diesem Produkt ein 50 individuelles Aussehen bzw. sofortige Erkennbarkeit zu verleihen.

Das erfindungsgemäß hergestellte orale therapeutische System besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften und kann insbesondere zur Behandlung von starken Schmerzzuständen und Konvulsionen verschiedenartiger Genese, z. B. zur Behandlung der Epilepsie, verwendet werden. Die Verwendung des oben beschriebenen therapeutischen Systems zur Behandlung dieser Krankheiten, insbesondere der Epilepsie, ist 55 ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung eines oralen therapeutischen System, wobei man das 1 : 1-Gemisch (Gew.) von Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copoly-merisat mit Äthylenoxidhomopolymerisat als hydrophiles Quellmittel sowie Natrium- oder Kaliumchlorid, Glucose oder Mannit zur Induzierung von Osmose einsetzt, den Kern mit einer semipermeablen Membran aus 60 acylierter Cellulose überzieht, und eine Passageöffnung durch die semipermeable Membran anbringt, dadurch gekennzeichnet, daß den Bestandteilen des Kerns Hydroxypropyl-methylcellulose zugesetzt wird. -5-

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Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung eines oralen therapeutischen Systems, wobei man das 1 : 1-Gemisch (Gew.) von Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat mit einem Molekulargewicht von 60 000 + 15 000 und einem Monomerenverhältnis von 60 : 40 (Gew.-%) und Äthylenoxidhomopolymerisat mit einem Polymerisationsgrad von 2 000 bis 100 000 als hydrophiles Quellmittel sowie Natrium· oder Kaliumchlorid, Clucose oder Mannit zur Induzierung von Osmose einsetzt, den Kem mit einer semipermeablen Membran aus acylierter Cellulose überzieht, und eine Passageöffnung durch die semipermeable Membran anbringt, dadurch gekennzeichnet, daß den Bestandteilen des Kerns Hydroxypropyl-methylcellulose zugesetzt wird.

In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird eine wasserfreie Kristallform von Carbamazepin - bis hin zu einer mittleren Teilchengröße von 5 μπι zerkleinert eingesetzt. Diese Teilchen, insbesondere Mikrokristalle, werden mit den den Kem der Darreichungsform bildenden Bestandteilen vermischt und granuliert, z. B. indem man das Schutzkolloid Hydroxypropylmethylcellulose oder Methylcellulose, Natriumchlorid und das Tensid Natriumlaurylsulfat sowie POLYOX mit dem Wirkstoff vermischt und diese Mischung mit einer Lösung Polyvinylpyrrolidon/Polyvinylacetat in einem organischen Lösungsmittel versetzt, das Lösungsmittel abzieht, den Rückstand granuliert und trocknet Das Granulat wird anschließend gepreßt und zu Formlingen, z. B. Tablettenkemen, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, z. B. Magnesiumstearat, konventioneller Form und Größe von z. B. ca. 5 - 12 mm Durchmesser (runde Formen) und ca. 4 - 8 mm (breit) sowie ca. 10 - 22 mm (längs-oblonge Format) ausgestanzt

Zur Herstellung des Granulats sind alle Lösungsmittel geeignet worin das hydrophile Quellmittel und die anderen Hilfsstoffe löslich sind, insbesondere Wasser oder Niederalkanole wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol.

Die semipermeable Hülle kann auf den den Wirkstoff enthaltenden Kem durch Aufgießen, Formen, Sprühen oder Eintauchen der Kapsel in eine Lösung des die semipermeable Hülle bildenden Materials aufgetragen werden. Ein anderes Verfahren, das zum Aufbringen der Hülle angewandt werden kann, besteht im Luftverwirbeln (air Suspension procedure). Dieses Verfahren besteht darin, daß man die Massen (Kapseln bzw. Kapselkeme) in einem Luftstrom und einem die Hülle bildenden Mittel suspendiert und stürzt bis die Hülle den Kem umgibt und überzieht. Das Luftverwirbelungs-Verfahren ist in der US-PS-2 799 241 sowie im J. Am. Pharm. Assoc., Bd. 48, S. 451 - 459,1979 und im Band 49, S. 82 bis 84,1980, beschrieben. Andere bevorzugte Standardverfahren sind beispielsweise das Kessellackierungsverfahren (spray pan), welches in Remington's Pharmaceutical Sciences, 14th Edition, auf den Seiten 1686 -1687 beschrieben ist

Die Passageöffnung in der semipermeablen Hülle kann anschließend durch Bohren mechanisch oder mit Laser erzeugt werden. Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.

Beispiel 1:

Herstellung eines therapeutischen Systems für Carbamazepin (200 mg)

Kem

Carbamazepin - wasserfrei Mikrokristalline Cellulose (Avicel® - 200 mg FMC - Corporation Philadelphia) Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat® 603 20 mg - Shin-Etsu Chem. Co. - Tokyo) Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-60 : 40-Copolymeres nj5 mg (KoUidon® VA 64 - BASF Ludwigshafen) 80 mg Polyäthylenglycol (MG: 5 x 10^-Polyox®‘Coagulant - Union Carbide) 80 mg Natriumchlorid (reinst) 80 mg Natriumlaurylsulfat (reinst) 6 mg Magnesiumstearat (reinst) 11,5 mg Hüll? 490 mg Celluloseacetat (32,0) (reinst) 16 mg Celluloseacetat (39,8) (reinst) 20 mg Polyäthylenglycol 4000 4 mg = 40 mg

Gesamtmasse 530 mg

Man vermischt wasserfreies Carbamazepin, Hydroxypropyl-methylcellulose, Natriumchlorid und -6-

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Natriumlaurylsulfat in einem Planetenmischer. Diese Mischung wird mit einem Teil des Vinyl-pyrrolidon/Vinylacetat-Copolymeren, gelöst in einer Methanol/Isopropanol Mischung, granuliert. Das Gemisch wird durch ein Sieb gedrückt und die erhältlichen Granulate im Vakuum getrocknet.

Das trockene Granulat wird mit der restlichen Menge Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymeres, Avicel® und Magnesiumstearat vermischt Das homogene Gemisch wird anschließend komprimiert und ausgestanzt (Stanzgröße 10 mm R15).

Die erhältlichen Kerne werden in einem Fließbettbeschichter (Äromatic Strea®l) mit einem organischen Lack enthaltend die Bestandteile der Hülle des therapeutischen Systems beschichtet Die beschichteten Tabletten werden in einem Trockenschrank bei 40 °C 48 Stunden lang getrocknet Eine Öffnung von 750 pm Durchmesser wird auf jeder Tablette mit einem Bohrer oder mit Laser angebracht

Beispiel 2;

Herstellung eines therapeutischen Systems für Carbamazepin (200 mg)

Kern

Carbamazepin - wasserfrei Mikrokristalline Cellulose (Avicel® - 200 mg FMC - Corporation Philadelphia) Hydroxypropylmethylcellulose 20 mg (Pharmacoat® 603 - Shin-Etsu Chem. Co. - Tokyo) Vmylpyrrolidon/Vinylacetat-60 : 40-Copolymeres 13 mg (Kollidon® VA 64 - BASF Ludwigshafen) 80 mg Hydroxyäthylcellulose (Tylose H 4000 PHA) 80 mg Glucose (reinst) 90 mg Natriumlaurylsulfat (reinst) 7 mg Magnesiumstearat (reinst) 10 mg Hülle = 500 mg Celluloseacetat (32,0) (reinst) 16 mg Celluloseacetat (39,8) (reinst) 20 mg Polyäthylenglycol 4000 4 mg = 40 mg 540 mg

Gesamtmasse

Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1. Statt Polyäthylenglycol (Mg: 5 x 10^) wird das Quellmittel Hydroxyäthylcellulose verwendet Natriumchlorid zur Erzeugung von Osmose wird durch Glucose ersetzt Das Granulat wird durch Vermischen der Komponenten mit einer äthanolischen Lösung, welche einen Teil des verwendeten Kollidons VA 64 enthält hergestellt

Beispiel 3:

Herstellung eines therapeutischen Systmes für Carbamazapin (200 mg)

Kem

Carbamazepin · wasserfrei Mikrokristalline Cellulose (Avicel® - 200 mg FMC - Corporation Philadelphia) Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat® 603 20 mg - Shin-Etsu Chem. Co. - Tokyo) Vinylpyirolidon/Vinylacetat-60 : 40-Copolymeres 12,5 mg (Kollidon® VA 64 - BASF Ludwigshafen) Polyäthylenglycol (MG: 5 x 10^-Polyox®- 813 mg Coagulant - Union Carbide) 80 mg Natriumlaurylsulfat (reinst) 6 mg Magnesiumstearat (reinst) 103 mg - 410 mg -7-

Claims (3)

1. AT 397 344 B Hülle Celluloseacetat (32,0) (reinst) 16 mg Celluloseacetat (39,8) (reinst) 20 mg Polyäthylenglycol 4000 4 mg 5 = 40 mg Gesamtmasse 450 mg Die Herstellung des oralen therapeutischen Systems erfolgt analog Beispiel 1. Dabei wird auf die 10 Verwendung eines osmotischen Mittels verzichtet. Beispiel 4: Herstellung eines therapeutischen Systems für Carbamazepin (200 mg) 15 Carbamazepin - wasserfrei Hydroxypropylmethylcellulose 200 mg (Pharmacoat® 603 - Shin-Etsu Chem. Co. - Tokyo) 25 mg Hydroxyäthylcellulose (Natrosol® - 250L - Hercules) 25 mg Hydroxyäthylcellulose (Natrosol® - 250H) 25 mg 20 Mannit (reinst) 215 mg Natriumlaurylsulfat (reinst) 5 mg 25 Magnesiumstearat (reinst) Hülle 5 mg = 500 mg Celluloseacetat (32,0) (reinst) 18,9 mg Celluloseacetat (39,8) (reinst) 2*9 mg Hydroxypropylmethylcellulose 15 CPS 2,1 mg 30 Polyäthylenglycol 8000 2,1 mg = 26 mg Gesamtmasse 526 mg 35 Herstellung erfolgt analog Beispiel 1. Statt Polyäthylenglycol und KOLLIDON wird das Quellmittel Hydroxyäthylcellulose verwendet. Natriumchlorid zur Erzeugung von Osmose wird durch Mannit ersetzt. Das Granulat wird durch Vermischen der Komponenten mit einer äthanolischen Lösung, welche einen Teil der verwendeten Hydroxyäthylcellulose enthält, hergestellt. 40 PATENTANSPRÜCHE 45 1. Verfahren zur Herstellung eines oralen therapeutischen Systems, wobei durch Vermischen und Zusammenpressen von feinkörnigem Carbamazepin als Wirkstoff, einem hydrophilen Quellmittel sowie 50 gegebenenfalls einem wasserlöslichen Stoff zur Induzierung von Osmose und gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen ein Kern hergestellt, dieser Kern mit einer semipermeablen Membran aus einem für Wasser durchlässigen und für die Komponenten des wirkstoffhaltigen Kerns undurchlässigen Material überzogen und eine Passageöffnung durch die semipermeable Membran für den Transport der im Kem enthaltenen Bestandteile in die umgebende wäßrige Körperflüssigkeit angebracht wird, 55 dadurch gekennzeichnet, daß den Bestandteilen des Kerns Hydroxypropyl-methylcellulose oder Methylcellulose als Schutzkolloid, welches das Kristallwachstum von Carbamazepin in Gegenwart von Wasser inhibiert, zugesetzt wird.
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines oralen therapeutischen Systems, wobei man das 60 1 : 1-Gemisch (Gew.) von Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat mit Äthylenoxidhomopolymerisat als hydrophiles Quellmittel sowie Natrium- oder Kaliumchlorid, Glucose oder Mannit zur Induzierung von -8- AT397344B Osmose einsetzt, den Kern mit einer semipermeablen Membran aus acylierter Cellulose überzieht und eine Passageöffhung durch die semipermeable Membran anbringt, dadurch gekennzeichnet, daß den Bestandteilen des Kerns Hydroxypropyl-methylcellulose zugesetzt wird.
3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines oralen therapeutischen Systems, wobei man das 1 : l-Gemisch (Gew.) γοη Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat mit einem Molekulargewicht von 60 000 ± 15 000 und einem Monomerenverhältnis von 60:40 (Gew.-%) und Äthylenoxidhomopolymerisat mit einem Polymerisationsgrad von 2 000 bis 100 000 als hydrophiles Quellmittel sowie Natrium- oder Kaliumchlorid, Glucose oder Mannit zur Induzierung von Osmose einsetzt, den Kern mit einer semipermeablen 10 Membran aus acylierter Cellulose überzieht, und eine Passageöffnung durch die semipermeable Membran anbringt, dadurch gekennzeichnet, daß den Bestandteilen des Kerns Hydroxypropyl-methylcellulose zugesetzt wird. -9-