NL8701857A - Oraal therapeutisch systeem met systemische werking, werkwijze ter bereiding van een dergelijk therapeutisch systeem en toepassing van fijn korrelvormig carbamazepine voor de bereiding van therapeutische systemen. - Google Patents
Oraal therapeutisch systeem met systemische werking, werkwijze ter bereiding van een dergelijk therapeutisch systeem en toepassing van fijn korrelvormig carbamazepine voor de bereiding van therapeutische systemen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8701857A NL8701857A NL8701857A NL8701857A NL8701857A NL 8701857 A NL8701857 A NL 8701857A NL 8701857 A NL8701857 A NL 8701857A NL 8701857 A NL8701857 A NL 8701857A NL 8701857 A NL8701857 A NL 8701857A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- carbamazepine
- core
- therapeutic system
- water
- cellulose
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
ft
NO 34645 X
1 i
Oraal therapeutisch systeem met systemische werking, werkwijze ter bereiding van een dergelijk therapeutisch systeem en toepassing van fijn korrel vormig carbamazepine voor de bereiding van therapeutische systemen.____
Onderwerp van de onderhavige uitvinding is een oraal therapeutisch systeem voor carbamazepine met een werkzame stof bevattende kamer, alsmede werkwijzen ter bereiding en de therapeutische toepassing van dit systeem als anticonvulsivum.
5 Carbamazepine, 5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide (Tegretol®,
Tegretal® Ciba-Geigy) is als anticonvulsivum en als analgeticum geïndiceerd. In de handel gebruikelijke toedieningsvormen zijn tabletten met 200 mg werkzame stof en siropen met een gehalte werkzame stof van 2%.
10 Orale therapeutische systemen voor het bereiken van een systemische werking en hun voordelen ten opzichte van conventionele toedieningsvormen zoals tabletten en siropen zijn bekend. Met dergelijke systemen kan een verlengde afgifte van werkzame stof op constant blijvend therapeutisch niveau bereikt worden. Bij het perorale systeem OROS; 15 Oral Osmotic System (Alza Corp.), dat door F. Theeuwes in J. Pharm. Sc.
64, 12, (1975) 1987-1991 beschreven is, en de vorm van een conventioneel tablet bezit, dringen waterige lichaamsvloeistoffen continu door de als semipermeabel membraan werkende buitenste laag in het systeem naar binnen, bereiken de in de kern in vaste vorm aanwezige werkzame 20 stof en lossen deze op. Bij voldoende oplosbaarheid in water wordt de werkzame stof bevattende oplossing door de zich opbouwende druk met constante snelheid door een afvoeropening met een diameter van ongeveer 100-250 micrometer afgegeven.
Met deze toedieningsvorm bereikt men een uitstekende hoeveelheid 25 afgifte van de werkzame stof en daarmee het gewenste therapeutische effect, wanneer de in de kern aanwezige werkzame stof een voldoende hoge eigen osmotische druk kan voortbrengen. Voorwaarde daarvoor is een voldoende hoog gehalte aan in water oplosbare werkzame stof met een overeenkomstig laag aandeel hulpstof in de kern.
30 Derhalve zijn 0R0$Lsystemen voor moeilijk oplosbare werkzame stoffen ongeschikt. In het bijzonder bij een in hoge mate doseerbare werkzame stof, zoals carbamazepine, is de osmotische druk te gering.
Ter oplossing van dit probleem worden in het Amerikaanse octrooi schrift 4.111.202 systemen met dubbele kamer voor moeilijk oplosbare werkzame 35 stoffen ("Push-Pull"-systemen) voorgesteld, die in een kamer de werk- 8701857 2 zame stof resp. de formulering van de werkzame stof en in een daaronder liggende tweede kamer in water oplosbare hulpstoffen voor het tot stand brengen van een osmotische druk, bijvoorbeeld zouten of suiker, bevatten. De beide kamers zijn van elkaar door een buigzame wand gescheiden 5 en naar buiten door een stijf, echter water doorlatend semipermeabel membraan afgesloten. Bij toetreding van water bewerkstelligt de zich opbouwende osmotische druk een volumevergroting van de onderste kamer. Omdat de semipermeabele wand stijf is, werkt de osmotische druk uitsluitend op de zich daarbij uitzettende buigzame scheidingswand en 10 drukt de inhoud van de werkzame stof bevattende kamer uit het systeem.
De vervaardiging van "Push-Pull"-systemen is technisch kostbaar, omdat in dergelijke toedieningsvormen een buigzame scheidingswand moet worden ingebouwd, die uit een ander materiaal dan het semipermeabele omhulsel bestaat. Bovendien kunnen voor moeilijk oplosbare en in hoge 15 mate te doseren werkzame stoffen, zoals carbamazepine, met bijvoorbeeld een dosering van meer dan 200 mg, slechts volumineuze "Push-Pull"-systemen vervaardigd worden, waarvan de inname, in het bijzonder na epileptische aanvallen, problematisch is.
In de Europese octrooiaanvrage 52917 worden systemen met dubbele 20 kamer voor moeilijk oplosbare werkzame stoffen zonder scheidingswand beschreven. Het osmotische stuwmiddel is in de werkzame stof bevattende kamer aanwezig. De daaronder liggende kamer bestaat uit opzwel bare polymeren zoals polyvinyl pyrrolidon. De zich opbouwende osmotische druk bewerkstelligt een vermeerderde vloeistofopname van het systeem, waar-25 door de opzwelling versneld wordt. De zwellingsdruk veroorzaakt een volumevergroting van slechts die kamer, die uit opzwel bare polymeren bestaat en drukt, omdat de semipermeabele wand stijf is, de inhoud van de werkzame stof bevattende kamer door een opening naar buiten.
De in de Europese octrooiaanvrage 52917 beschreven toedieningsvorm 30 is als een tablet met twee lagen met ommanteling resp. bekleding op te vatten. De vervaardiging ervan is ten opzichte van gebruikelijke van mantel voorziene tabletten resp. beklede tabletten technisch kostbaar. Zo dient het comprimeringsproces in ten minste twee trappen te worden uitgevoerd. Bij de gebruikelijke comprimering van verschillende granu-35 laten worden hoge eisen aan de homogene korreling van granulaatcompo-nenten, die met elkaar geperst worden, gesteld. Naar de beschrijving van de vervaardiging van uit meer lagen bestaande tabletten, hun technische problemen en eisen aan de toegepaste granulaten in Hagers Hand-buch der Pharmazeutischen Praxis, Springer Verlag 1971, in het volgende 40 "Hager", deel Vila, blz. 710 onder en blz. 723 onder tot blz. 725 wordt 8701857 3 verwezen.
Een verder probleem bestaat daarin, dat bij toepassing van water-vrij carbamazepine (amorf of kristallijn) in contact met water dihydra-ten gevormd worden, zie J. Pharm. Soc. Jpn. nr. 2, 184-190, 1984. De 5 dihydraten verkeren in de vorm van naalden, die tot een deeltjesgrootte van ongeveer 500/um in de lengterichting kunnen aangroeien. De bekende systemen met twee kamers kunnen met dergelijke dihydraatkri stall en niet bevredigend functioneren, omdat de aangroeiende en veel ruimte innemende kristallen bij de opening van het therapeutische systeem opge-10 stuwd worden. Er zijn derhalve slechts kleingemaakte carbamazepinedihy-draatkristallen geschikt, waarvan de maximale grootte door de diameter van de opening van het systeem wordt bepaald. Ter bereiding van kleingemaakte carbamazepinedihydraatkristall en van geschikte grootte heeft tot dusverre slechts het natte maal proces ter beschikking gestaan. Van-15 wege de vereiste droging van het maal goed zijn droge maal processen problematisch, omdat bij een werktemperatuur van ongeveer 37eC het water-vrije carbamazepine weer gevormd wordt. Het natte maal proces zelf is eveneens nadelig, omdat men in een gescheiden werkwijzetrap het suspen-siemiddel moet verwijderen.
20 Aan de onderhavige uitvinding ligt de opgave ten grondslag, een oraal therapeutisch systeem voor carbamazepine met slechts één kamer voor werkzame stof te vervaardigen, waarvan de grootte met de tot dusverre bekende orale osmotische eenkamersystemen overeenkomt en door toevoeging van een geschikte hulpstof de kristalgroei van carbamazepine 25 te verhinderen, opdat de beide technisch kostbare werkwijzetrappen: bereiding van de hydraatvorm en nat malen, vermeden worden.
Deze opgave wordt door keuze van een geschikt schutcolloide opgelost, dat de kristalgroei van hydraatvormen van carbamazepine in orale osmotische systemen verhindert, de deeltjesgrootte van de hydraatkris-30 tallen in hoofdzaak houdt en een voldoende afgiftecapaciteit van het eenkamersysteem bewerkstelligt.
De uitvinding heeft betrekking op een peroraal toe te passen en systemisch werkend therapeutisch systeem in de vorm van een bekleed en/of ommanteld eenkamersysteem voor de toediening van carbamazepine.
35 Het therapeutische systeem volgens de uitvinding bestaat uit: a) een omhulsel uit een water doorlatend en voor de componenten van de werkzame stof bevattende kern niet doorlatend materiaal, b) een kern, die fijnkorrelig carbamazepine als werkzame stof en als hulpstof een schutcolloide, dat de kristalgroei van carbamazepine bij 40 aanwezigheid van water verhindert, een hydrofiel opzwel middel alsmede 8701857 4 eventueel een in water oplosbare stof voor het induceren van osmose en/of andere farmaceutisch aanvaardbare hulpstoffen bevat en c) een passage door het omhulsel a) voor het transport van de in de kern aanwezige bestanddelen in de omgevende waterige lichaamsvloei-5 stof.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze voor de vervaardiging van dit oraal therapeutisch systeem, alsmede een werkwijze voor het belemmeren van de kristalgroei van hydraatvormen van carba-mazepine in een oraal therapeutisch systeem, alsmede de toepassing van 10 een dergelijk systeem als anticonvulsivum en/of analgeticum.
De verder hiervoor en in het volgende toegepaste algemene definities en begrippen hebben in het kader van de beschrijving van de onderhavige uitvinding bij voorkeur de volgende betekenissen:
Het omhulsel a) uit een water doorlatend en voor de componenten 15 van de werkzame stof bevattende kern niet doorlatend materiaal kan als semipermeabel membraan opgevat worden, dat wel water doorlatend is, doch de in de kern van de toedieningsvorm aanwezige bestanddelen zoals werkzame stoffen, opzwelmiddel, osmotische hulpstoffen enz. in hoofdzaak niet doorlatend is.
20 Ter vervaardiging van het omhulsel uit semipermeabel membraan zijn in de literatuur, bijvoorbeeld in de Amerikaanse octrooi schriften 3.916.899 en 3.977.404 beschreven polymere microporeuze stoffen, die in het maagdarmkanaal niet gemetaboliseerd worden, d.w.z. onveranderd uitgescheiden worden, geschikt. Bijvoorbeeld kunnen geacyleerde cellulose-25 derivaten (celluloseesters), die door acetyl groepen enkel- tot drievoudig of door acetyl groepen enkel- tot tweevoudig en een verdere van acetyl verschillende acylrest gesubstitueerd zijn, toegepast worden, bijvoorbeeld celluloseacetaat, cel!ulosetriacetaat, agaracetaat, amylose-acetaat, celluloseacetaat-ethylcarbamaat, celluloseacetaatftalaat, cel-30 lui oseacetaat-methyl carbamaat, celluloseacetaat-succinaat, cellulose-acetaat-dimethylaminoacetaat, cel!uloseacetaat-ethylcarbonaat, cellulo-seacetaat-chlooracetaat, cel 1uloseacetaat-ethyloxalaat, cel 1uloseace-taat-methylsulfonaat, cel!uloseacetaat-butylsulfonaat, celluloseace-taat-propionaat, cel 1uloseacetaat-diethylaminoacetaat, cel1uloseace-35 taat-octoaat, celluloseacetaat-lauraat, celluloseacetaat-p-tolueensul-fonaat, celluloseacetaat-butyraat en andere celluloseacetaatderivaten. Als semipermeabel membraanmateriaal zijn ook hydroxy propyl methyl cellulose en polymere epoxiden, copolymeren uit alkyleenoxiden en alkylgly-cidylethers, polyglycolen en polymelkzuurderivaten en andere afgeleiden 40 daarvan geschikt. Voorts kunnen ook mengsels zoals bijvoorbeeld van als 8701857 5 zodanig in water onoplosbare aery)aten {bijvoorbeeld copolymeer van de ethyl ester van acrylzuur en de methyl ester van methacrylzuur) toegepast worden.
Voor het therapeutische systeem volgens de uitvinding wordt carba-5 mazepine in fijnkorrel ige vorm toegepast. Het begrip "fijnkorrelige vorm" omvat zeer fijngemaakte, amorfe watervrije en zeer fijngemaakte, kristallijne watervrije vormen en zeer fijngemaakte kristal!ijne hy-draatvormen. De vormen verdienen zeer fijngemaakte, kristallijne watervrije vormen. De deeltjesgrootte dient zodanig te worden gekozen, dat 10 een stuwvrije afgifte van de werkzame stof door de opening in het omhulsel a) gewaarborgd is, die een voorkeursdiameter van ongeveer 0,4-0,8 mm heeft. Bovendien heeft bij deze deeltjesgrootte een verbeterde resorptie van gedispergeerde deeltjes van de moeilijk oplosbare werkzame stof plaats. In een uitvoeringsvorm, die de voorkeur verdient, 15 worden watervrije kristallen van carbamazepine met een gemiddelde deeltjesgrootte kleiner dan 100/um, in het bijzonder kleiner dan 20/Um, toegepast.
Schutcolloiden, die de kristalgroei van carbamazepine bij aanwezigheid van water belemmeren, vertragen de vorming van technisch nade-20 lige kristalvormen, die voor de vervaardiging van orale therapeutische systemen ongeschikt zijn, bijvoorbeid grotere hydraatkristallen uit fijnkorrelige deeltjes. In het bijzonder vertragen verrassenderwijze dergelijke schutcolloiden de vorming van grotere hydraatkristallen {di-hydraatkristallen) in naaldvorm uit watervrije modificaties of amorfe 25 deeltjes. Zoals verder hiervoor vermeld, is de vorming van grotere naaldvormige kristallen voor de continue afgiftecapaciteit van het therapeutische systeem nadelig, omdat een verstopping van de passage voor het transport van de werkzame stof plaats heeft en dus de afgifte van de werkzame stof verhinderd wordt.
30 Geschikte schutcolloiden zijn in het bijzonder dispergeerbare cellui oseethers , bijvoorbeeld gealkyleerde cellulose, bijvoorbeeld methyl-of ethyl cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylalkylcellulose, bijvoorbeeld hydroxypropylraethylcellulose of hydroxypropylethylcellulo-se, carboxymethylcellulose in zoutvorm, bijvoorbeeld natriumcarboxyme-35 thyl cellulose of carboxymethyl alkyl cellulose in zoutvorm, bijvoorbeeld natriumcarboxymethylmethyl cel1ulose of natriumcarboxymethylethyl cel 1u-lose.
Geschikte schutcolloiden zijn in het bijzonder gemethyleerde cel-1uloseethers, bijvoorbeeld methyl celluiose met een methoxygehalte van 40 27,0 tot 32,0¾ en een substitutiegraad van ongeveer 1,75 tot 2,1 of hy- 8701857 f ' 6 droxypropylmethyl cellulose met een gehalte van ongeveer 16,0-30,0¾ me-thoxy- en 4,0-32,0% hydroxypropoxygroepen. Schutcolloiden zoals hydro-xypropyl methyl cellulose zijn in het orale therapeutische systeem volgens de uitvinding in een mengverhouding, die de voorkeur verdient, van 5 ongeveer 5-10%, betrokken op de hoeveelheid werkzame stof, aanwezig.
Door toevoeging van dergelijke schutcolloiden wordt de in de waterrijke fase waargenomen groei van watervrij microkristall en van car-bamazepine met een grootte tot ongeveer 100/Um, in het bijzonder tot ongeveer 20/Um, of hydraten daarvan met soortgelijke grootte tot 10 naaldvormige hydraten met een grootte tot ongeveer 500/um verhinderd resp. vertraagd.
Door het therapeutische systeem volgens de uitvinding kunnen derhalve microkristall en van carbamazepine met een grootte tot ongeveer 20/um aan het maagdarmkanaal worden afgegeven, zodat deze werkzame 15 stof in bijzonder fijngedispergeerde vorm opgelost en geresorbeerd kan worden.
Het hydrofiele opzwel mi ddel, dat in de kern b) aanwezig is, is een hulpstof, die met water resp. de in het maagdarmkanaal aanwezige waterige lichaamsvloeistof in wisselwerking treedt, opzwelt en zich tot een 20 evenwichtstoestand uitzet. Het opzwelmiddel bezit het vermogen, grote hoeveelheden water te absorberen en de voor de functie van het therapeutische systeem noodzakelijk zwel druk op te wekken. Omdat het semi-permeabele omhulsel a) stijf of ten minste slechts weinig elastisch is, wordt de door de zwelling opgewekte druk door afgifte van in de kern 25 aanwezig materiaal door de in het omhulsel aanwezige passage c) gecompenseerd.
Geschikte hydrofiele opzwel mi ddel en zijn bijvoorbeeld polymeren, die niet verknoopt kunnen zijn, waarbij in het geval van verknoping deze door covalente of ionogene bindingen tot stand gebracht wordt. Het 30 polymeer heeft het vermogen bij aanwezigheid van vloeistof op te zwellen, waarbij de verknoopte structuur in de vloeistof niet volledig openbreekt. De polymeren kunnen van plantaardige, dierlijke, minerale of synthetische oorsprong zijn. Geschikte polymeren zijn in het bijzonder in water oplosbare, alifatische of cyclische poly-N-vinylamiden, 35 bijvoorbeeld poly-N-vinylmethyl aceetamide, -ethylaceetamide, -methyl-propionamide, -ethylpropionamide, -methylisobutyramide, 2-pyrrolidon, -2-piperidon, -epsilon-caprolactam, -5-methyl-2-pyrrol idon of-3-me-thyl-2-pyrrolidon, in het bijzonder poly-N-vinylpyrrolidon met een gemiddeld molecuul gewicht van ongeveer 10.000-360.000, opzwel baar polyvi-40 nylacetaat of polyvinyl alcohol met een verschillend acetaatgehal te 8701857 7 resp. restacetaatgehalte, bijvoorbeeld polyvinylacetaat met een mol e-cuulgewicht van ongeveer 5.000 tot 400.000 of polyvinyl alcohol met een hydrolysegraad van ongeveer 85-98% en een polymerisatiegraad van ongeveer 500-2.500, alkeenoxidehomopolymeren, bijvoorbeeld polypropyleen-5 oxide, in het bijzonder ethyleenoxidehomopolymeren met een polymerisatiegraad van ongeveer 2.000-100.000, die bijvoorbeeld onder de handelsnamen Polyol (Union Carbide) bekend zijn geworden, alsmede de genoemde schutcolloiden van het type opzwel bare cellui osethers, bijvoorbeeld methyl-, ethyl- of hydroxypropyl cellulose of hydroxypropyl methyl -10 cellulose, in het bijzonder met een molecuulgewicht groter dan 10.000 of mengsels van deze hydrofiele opzwel middel en.
Geschikte hydrofiele opzwelmiddel en zijn voorts homopolymeren zoals polyhydroxyalkylmethacrylaat met een molecuulgewicht van 5.000 tot 5.000.000, anionogene of kationogene hydrogel en, mengsels van agar en 15 carboxymethylcellulose, opzwel bare middelen bestaande uit methyl cellulose gemengd met zwak verknoopte agar, in water opzwel bare polymeren, die door dispergeren van fijnkorrelig copolymeer uit maleinezuuranhy-dride en styreen bereid kunnen worden, alsmede polyalkenen, bijvoorbeeld polyetheen, -propeen of -isobuteen.
20 In een uitvoeringsvorm, die de voorkeur verdient, wordt als hydro fiel opzwelmiddel een vinyl pyrrolidon-vinylacetaat-copolymeer toegepast, bij voorkeur met een molecuulgewicht van 60.000 + 15.000. Bij voorkeur is de aan het copolymeer ten grondslag liggende monomeerver-houding vinyl pyrrolidon tot vinyl acetaat ongeveer 60 : 40 (gew.%). Het 25 vinyl pyrrolidon-vinylacetaat-copolymeer heeft de volgende eigenschappen:
Zuiverheid: 95% (rest water), onoplosbaar in ethers, al ifatische koolwaterstoffen, zeer goed oplosbaar in water, ethyl- en isopropylalcohol, dichloormethaan, glycerol en 1,2-propyleenglycol, pH-waarde van een 10 30 procents oplossing in water 3-5, viscositeit (10 procents waterige oplossing) : 5 mPa.s, zie H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, uitgave Cantor 1982.
Vinyl pyrrolidon-vinylacetaat-copolymeren zijn bekend en/of kunnen op op zichzelf bekende wijze in willekeurige mengverhouding van de mo-35 nomereren bereid worden. Het 60:40-copolymeer, dat de voorkeur verdient, is bijvoorbeeld commercieel onder de aanduiding Kollidori^VA 64 (BASF) verkrijgbaar.
In een uitvoeringsvorm, die bijzonder de voorkeur verdient, wordt als hydrofiel opzwelmiddel een mengsel van het vinyl pyrrolidon-vinyl-40 acetaat-copolymeer met ethyleenoxidehomopolymeer toegepast. Dit mengsel 8701857 * 8 heeft het verrassende voordeel, dat de bij de zwelling opgewekte zwel-druk niet tot openspringen van het systeem leidt en de opzwel!ingssnel-heid gelijkmvormig is, zodat vrijwel constante hoeveelheden werkzame stof door het systeem afgegeven worden.
5 Als ethyleenoxidehomopolymeer wordt in het mengsel Polyol met een molecuul gewicht groter dan 1,0 x 106 toegepast.
In deze uitvoeringsvorm van de uitvinding, die de voorkeur verdient, wordt in het bijzonder het l:l-mengsel (gew.) van vinyl pyrroli-don-vinylacetaat-copolymeer (handelsvorm: Kollidori^vA 64) met ethy-10 1 eenoxidehomopolymeer (handelsvorm Polyol molecuul gewicht 5 x 10^) toegepast.
Het hydrofiele polymere opzwel middel kan in gewichtsdelen van ongeveer 5-60%, betrokken op het totale gewicht van het betreffende therapeutische systeem, in de kern aanwezig zijn.
15 De in de kern naast de opzwel middel en eventueel aanwezige in water oplosbare stoffen voor het induceren van osmose wekken na het binnendringen van water door het semipermeabele omhulsel een osmotische druk op en versterken de opzwellingsdruk.
Als in water oplosbare stoffen voor het induceren van osmose zijn 20 in principe alle in water oplosbare stoffen geschikt, waarvan de toepassing in de farmacie zonder bezwaar is, bijvoorbeeld de in de farma-copeêën of in "Hager" alsmede in Remmington's Pharmaceutical Science vermelde in water oplosbare hulpstoffen. In het bijzonder zijn farmaceutisch toepasbare, in water oplosbare zouten van anorganische of or-25 ganische zuren of niet-ionogene organische stoffen met een bijzonder grote oplosbaarheid in water, bijvoorbeeld koolhydraten zoals suiker of aminozuren, geschikt.
Dergelijke in water oplosbare stoffen voor het induceren van de osmose zijn bijvoorbeeld anorganische zouten zoals magnesiumchloride of 30 -sulfaat, lithium-, natrium- of kal iumchloride, lithium-, natrium- of kaliumsulfaat of natrium- of kaliumwaterstof- of -diwaterstoffosfaat, zouten van organische zuren zoals natrium- of kaliumacetaat, magnesium-succinaat, natriumbenzoaat, natriumcitraat of natriumascorbaat, koolhydraten zoals sorbitol of mannitol (hexitolen), arabinose, ribose of xy-35 lose (pentosen), glucose, fructose, galactose of mannose (hexosen), sucrose, maltose of lactose (disacchariden) of raffinose (trisacchari-den), in water oplosbare aminozuren zoals glycine, leucine, alanine of methionine, ureum enz. alsmede mengsels daarvan. Deze in water oplosbare hulpstoffen kunnen in gewichtshoeveelheden van ongeveer 0,01-35%, 40 betrokken op het totale gewicht van het betreffende therapeutische sy 8701857 9 steem, In de kern aanwezig zijn.
De kern b) kan naast de in water oplosbare stoffen voor het induceren van osmose en het hydrofiele, polymere opzwelmiddel andere farmaceutisch aanvaardbare hulpstoffen bevatten.
5 Als extra hulpmiddelen verdienen oppervlakte-actieve stoffen de voorkeur, zogenaamde tensiden, bijvoorbeeld anionogene tensiden van het type alkylsulfaat, bijvoorbeeld natrium-, kalium- of magnesium-n-dode-cylsulfaat, -n-tetradecylsulfaat, -n-hexadecylsul faat of -n-octadecyl-sulfaat, alkylethersulfaat, bijvoorbeeld natrium-, kalium- of magne-10 sium-n-dodecyloxyethylsulfaat, -n-tetradecyloxyethyl sulfaat, -n-hexadecyl oxyethylsulfaat of -n-octadecyloxyethyl sul faat of alkaansulfonaat, bijvoorbeeld natrium-, kalium- of magnesium-n-dodecaansul fonaat, -n-te-tradecaansul fonaat, -n-hexaandecaansulfonaat of -n-octaandecaansulfonaat.
15 Geschikte tensiden zijn voorts niet-ionogene tensiden van het type vetzuur-polyhydroxyalcoholesters zoals sorbitanmonolauraat, -oleaat, -stearaat of -palmitaat, sorbitantristearaat of -trioleaat, polyoxy-ethyleenaddukten van vetzuur-polyhydroxyalcoholesters zoals polyoxy-ethyleensorbitanmonolauraat, -oleaat, -stearaat, -palmitaat, -tristea-20 raat of -trioleaat, polyethyleenglycolvetzuuresters zoals polyoxyethyl-stearaat, polyethyl eenglycol-400-stearaat, polyethyl eenglycol-2000-stearaat, in het bijzonder ethyleenoxide-propyleenoxide blokpolymeren van het type Pluronic^ (BWC) of Synperonic® (ICI).
Verdere hulpstoffen zijn de bij de tablettering voor de vervaardi-25 ging van granulaten toegepaste gebruikelijke hulpstoffen, bijvoorbeeld bindmiddelen, glijmiddelen, vloeimiddelen, dispergeermiddelen, vulmiddelen, enz.. Zo kunnen gebruikelijke hulpstoffen zoals lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, zetmelen, bijvoorbeeld aardappelzetmeel, maïszetmeel of amylopectine, of cellulose, in het bijzonder microkris-30 tallijne cellulose, of magnesiumstearaat naast de genoemde hulpstoffen toegepast worden.
Het begrip "passage door het omhulsel a) voor het transport van de in de kern aanwezige bestanddelen in de omgevende waterige lichaamsvloeistof" omvat inrichtingen alsmede methoden, die geschikt zijn het 35 preparaat van de werkzame stof uit de kern van het therapeutische systeem vrij te maken. Het begrip omvat doorgangen, openingen, boringen, gaten e.d. door het als semipermeabel membraan werkend omhulsel a), die tussen het oppervlak van het omhulsel en de kern een verbinding tot stand brengen. De passage kan door mechanisch boren of boren met een 40 laser of door ontleden van een afbreekbaar bestanddeel, bijvoorbeeld 8701857 10 een gel atinestop, onder vorming van een passage in het omhulsel van het therapeutische systeem tot stand gebracht worden. Bij één uitvoeringsvorm kan de passage als reactie op de hydrostatische druk, die op het therapeutische systeem inwerkt, gevormd worden. Bij een andere uitvoe-5 ringsvorm kunnen twee of meer doorgangen tot stand gebracht worden, die zich op een willekeurige plaats van het systeem bevinden. De passage kan ook door mechanisch openbreken van de lagen tijdens de toepassing van het systeem ontstaan. De passage heeft een minimale diameter, die van de korrel grootte van de kristallen van de werkzame stof afhankelijk 10 is. De diameter van de passage moet groter dan de gemiddelde lengte van de kristallen van de werkzame stof zijn. De maximale diameter is eveneens bij benadering vastgelegd. Deze mag slechts zo groot zijn, dat het binnendringen van waterige lichaamsvloeistof door convectie in het therapeutische systeem vermeden wordt. Een nauwkeurige beschrijving van de 15 vervaardiging van de passage en de maximale en minimale dimensies daarvan is in de Amerikaanse octrooischriften 3.485.770 en 3.916.899 en de daarbij behorende tekeningen aanwezig.
Het therapeutische systeem volgens de uitvinding kan verschillend gevormd zijn en bijvoorbeeld rond, ovaal, buisvormig e.d. zijn, alsmede 20 verschillende grootten afhankelijk van de vul hoeveel heid hebben. Het therapeutische systeem kan bovendien transparant, kleurloos of gekleurd zijn, om aan dit produkt een individueel uiterlijk resp. direkte herkenbaarheid te verlenen.
Het orale therapeutische systeem volgens de uitvinding bezit waar-25 devolle farmacologische eigenschappen en kan in het bijzonder voor de behandeling van hevige pijntoestanden en convulsies van verschillende genese, bijvoorbeeld voor de behandeling van epilepsie, toegepast worden. De toepassing van het bovenbeschreven therapeutische systeem voor de behandeling van deze ziekten, in het bijzonder van epilepsie, is 30 eveneens onderwerp van de onderhavige uitvinding.
De onderhavige uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op een oraal therapeutisch systeem bestaande uit a) een omhulsel uit water doorlatend en voor de componenten van de werkzame stof bevattende kern alsmede voor de in lichaamsvloeistoffen, 35 bijvoorbeeld maag- of darmsap, aanwezige ionen niet doorlatende geacy-1 eerde cellulose, bijvoorbeeld celluloseacetaat, b) een kern, die fijnkorrelig carbamazepine als werkzame stof, hydroxy-propyl methyl cellulose als schutcolloide, het l:l-mengsel (gew.) van vinyl pyrrol idon-vinylacetaat-copolymeer met ethyleenoxidehomopolymeer als 40 hydrofiel opzwelmiddel, natrium- of kal iumchloride, glucose of mannitol 8701857 11 voor het induceren van osmose alsmede eventueel andere farmaceutisch aanvaardbare hulpstoffen bevat en c) een passage door het omhulsel a) voor het transport van de in de kern aanwezige bestanddelen in de omgevende waterige 1ichaamsvloei-5 stof.
De uitvinding heeft in de eerste plaats betrekking op een oraal therapeutisch systeem bestaande uit a) een omhulsel uit water doorlatend en voor de componenten van de werkzame stof bevattende kern alsmede voor de in lichaamsvloeistoffen, 10 bijvoorbeeld maag- of darmsap, aanwezige ionen niet doorlatende, geacy-leerde cellulose, bijvoorbeeld celluloseacetaat, b) een kern, die fijnkorrelig carbamazepine als werkzame stof, hydroxy-propylmethyl cellulose als schutcolloide, het l:l-mengsel (gew.) van vinyl pyrrol idon-vinylacetaat-copolymeer met een mol ecuulgewicht van 15 60.000 + 15.000 en een verhouding monomeren van ongeveer 60:40 (gew.%) en ethyleenoxidehomopolymeer met een polymerisatiegraad van 2.000 tot 100.000 als hydrofiel opzwel mi ddel, natrium- of kaliumchloride, glucose of mannitol voor het induceren van osmose en c) een passage door het omhulsel a) voor het transport van de in de 20 kern aanwezige bestanddelen in de omgevende waterige lichaamsvloeistof.
De onderhavige uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op een therapeutisch systeem voor de perorale toepassing van carbamazepine met de in de voorbeelden aangegeven samenstelling.
25 Het therapeutische systeem volgens de uitvinding wordt volgens op zichzelf bekende methoden vervaardigd, bijvoorbeeld doordat men de bestanddelen van de kern met elkaar mengt en samenperst, de kern met een omhulsel bekleedt en eventueel de passage door het semipermeabele membraan, bijvoorbeeld een opening, aanbrengt. In een uitvoeringsvorm van 30 de werkwijze, die de voorkeur verdient, wordt een watervrije kristalvorm van carbamazepine tot een gemiddelde deeltjesgrootte van 5/Um kleingemaakt. Deze deeltjes, in het bijzonder microkristallen, worden met de bestanddelen, die de kern van de toedieningsvorm vormen, gemengd en gegranuleerd, bijvoorbeeld doordat men het schutcolloide hydroxypro-35 pyl methyl cellulose of methyl cellulose, natriumchloride en het tensi de natrium!aurylsulfaat, alsmede P0LY0X met de werkzame stof mengt en aan dit mengsel een opl ossing van polyvinyl pyrrol idon/polyvinyl acetaat in een organisch oplosmiddel toevoegt, het oplosmiddel onttrekt, het residu granuleert en droogt. Het granulaat wordt vervolgens geperst en tot 40 gevormde voortbrengsels, bijvoorbeeld kernen van tabletten, eventueel 8701857 12 onder toevoeging van glijmiddelen, bijvoorbeeld magnesiumstearaat, van conventionele vorm en grootte van bijvoorbeeld een diameter van ongeveer 5-12 mm (ronde vormen) en ongeveer 4-8 mm (breed) alsmede ongeveer 10-22 mm (langwerpige vormen) uitgestanst.
5 Voor het bereiden van het granulaat zijn alle oplosmiddelen geschikt, waarin het hydrofiele opzwelmiddel en andere hulpstoffen oplosbaar zijn, in het bijzonder water of kleine alcoholen zoals methanol, ethanol of i sopropylalcohol.
Het semipermeabele omhulsel kan op de kern, die de werkzame stof 10 bevat, door opgieten, vormen, sproeien of dompelen van de capsule in een oplossing van het materiaal, dat het semi permeabele omhulsel vormt, opgebracht worden. Een andere methode, die voor het opbrengen van het omhulsel kan worden toegepast, bestaat uit wervelen in de lucht (air suspension procedure). Deze werkwijze bestaat daarin, dat men de mas-15 sa's (capsules resp. capsulekernen) in een luchtstroom en een middel, dat het omhulsel vormt, suspendeert en stort tot het omhulsel de kern omgeeft en bekleedt. Het luchtwervel ingsproces is in het Amerikaanse octrooi schrift 2.799.241 alsmede in J. Am. Pharm. Assoc., deel 48, blz. 451-459, 1979 en in deel 49, blz. 82 tot 84, 1980, beschreven. Andere 20 standaardprocessen, die de voorkeur dienen, zijn bijvoorbeeld het lak-proces in een ketel (spray pan), dat in Remington's Pharmaceutical Sciences, 14de druk, op de blz. 1686-1687 beschreven is.
De passage in het semipermeabele omhulsel kan vervolgens door boren mechanisch of met lasers tot stand gebracht worden. De volgende 25 voorbeelden lichten de uitvinding toe.
8701857
Voorbeel d I
Therapeutisch systeem voor TEGRETOl® (200 mg)
Kern 13 5 carbamazepine - watervrij (Tegretol) 200 mg microkristallijne cellulose (Avicetf^ -FMC - Corporation Philadelphia) 20 mg hydroxypropyl methyl cellulose (Pharmacoa1$603 - Shin-Etsu Chem. Co. - Tokio) 12,5 mg 10 vinyl pyrrolidon/vinylacetaat-60:40-coplymeer (Ko11idor®VA 64 - BASF Ludwigshafen) 80 mg polyethyl eenglycol (mol .gew. 5 x lO^-Polyo)®-Coagulant - Union Carbide) 80 mg natriumchloride (zeer zuiver) 80 mg 15 natrium!aurylsulfaat (zeer zuiver) 6 mg magnesiumstearaat (zeer zuiver) 11,5 mg = 490 mg
Omhulsel 20 cellui oseacetaat (32,0) (zeer zuiver) 16 mg celluloseacetaat (39,8) (zeer zuiver) 20 mg polyethyl eenglycol 4000 4 mg = 40 mg 25 totaal gewicht 530 mg
Men mengt watervrij carbamazepine, hydroxypropylmethylcellulose, natriumchloride en natrium!aurylsulfaat in een planeetmenger. Dit mengsel wordt met een deel van het vinyl pyrrolidon/vinylacetaat-copolymeer, 30 opgelost in een mengsel methanol en isopropyl alcohol, gegranuleerd. Het mengsel wordt door een zeef gedrukt en de verkregen granulaten worden onder vacuum gedroogd.
Het droge granulaat wordt met de resterende hoeveelheid vinyl pyrrol idon/vinyl acetaat-copolymeer, Avicel® en magnesiumstearaat ge-35 mengd. Het homogene mengsel wordt vervolgens gecomprimeerd en uitge-stanst (stansgrootte 10 mm R15).
De verkregen kernen worden in een bekledingsinrichting met stromend bed (Aeromatic Streel) met een organische lak, die de bestanddelen van het omhulsel van het therapeutische systeem bevat, bekleed.
40 De beklede tabletten worden in een droogkast bij 40°C 48 uur lang ge- 8701857 14 droogd. Een opening met een diameter van 750/um wordt op elk tablet met een boor of met een laser aangebracht.
Voorbeeld II
5 Therapeutisch systeem voor TEGRETOI^ (200 mg)
Kern carbamazepine - watervrij (Tegretol) 200 mg microkristallijne cellulose (Avice^-FMC - Corporation Philadelphia) 20 mg 10 hydroxypropylmethyl cel 1ulose (Pharmacoai® 603 - Shin-Etsu Chem. Co. - Tokio) 13 mg vinyl pyrrolidon/vinylacetaat-60:40-coplymeer (Kollidor^VA 64 - BASF Ludwigshafen) 80 mg hydroxyethylcellulose (Tylose H 4000 PHA) 80 mg 15 glucose (zeer zuiver) 90 mg natriumlaurylsulfaat (zeer zuiver) 7 mg magnesiumstearaat (zeer zuiver) 10 mg = 500 mg 20 Omhul sel celluloseacetaat (32,0) (zeer zuiver) 16 mg celluloseacetaat (39,8) (zeer zuiver) 20 mg pol y ethyl een glycol 4000 4 mg = 40 mg 25 _ totaal gewicht 540 mg
De bereiding heeft analoog aan voorbeeld I plaats. In plaats van polyethyleen glycol (mol .gew. 5 x 10^) wordt het opzwelmiddel hydroxy-30 ethyl cel luiose toegepast. Natriumchloride voor het opwekken van osmose wordt door glucose vervangen. Het granulaat wordt door mengen van de componenten met een ethanolische oplossing, die een deel van het toegepaste Kollidon VA 64 bevat, vervaardigd.
8701857 15 *
Voorbeeld III
Therapeutisch systeem voor TEGRETOI® (200 mg)
Kern 5 carbamazepine - watervrij (Tegretol®) 200 mg microkristallijne cellulose (Avicel® -FMC - Corporation Philadelphia) 20 mg hydroxypropyl methyl cel1ulose (Pharmacoal® 603 - Shin-Etsu Chem. Co. - Tokio) 12,5 mg 10 vinylpyrrolidon/vinylacetaat-60:40-coplymeer (KollidoiPvA 64 - BASF Ludwigshafen) 81,3 mg polyethyleenglycol (mol .gew. 5 x lO^-Polyo)®-coagulant - Union Carbide) 80 mg natrium!aurylsulfaat (zeer zuiver) 6 mg 15 magnesiumstearaat (zeer zuiver) 10,2 mg = 410 mg
Omhul sel celluloseacetaat (32,0) (zeer zuiver) 16 mg 20 celluloseacetaat (39,8) (zeer zuiver) 20 mg polyethyleenglycol 4000 4 mg = 40 mg totaal gewicht 450 mg 25
De bereiding van het orale therapeutische systeem heeft analoog aan voorbeeld I plaats. Daarbij wordt van de toepassing van een osmotisch middel afgezien.
8701857
Voorbeeld IV
Therapeutisch systeem voor TEGRETOL® (200 mg)
Kern 16 5 carbamazepine - watervrij (Tegretol®) 200 mg hydroxypropylmethyl cel 1 ulose (Pharmacoal® 603 - Shin-Etsu Chem. Co. - Tokio) 25 mg hydroxyethyl cel 1 ul ose (Natroso$> - 250L- Hercules) 25 mg hydroxyethylcel 1ulose (Natrosol® - 250H) 25 mg 10 mannitol (zeer zuiver) 215 mg natriumlaurylsulfaat (zeer zuiver) 5 mg magnesiumstearaat (zeer zuiver) 5 mg = 500 mg 15 Omhul sel cellui oseacetaat (32,0) (zeer zuiver) 18,9 mg celluloseacetaat (39,8) (zeer zuiver) 2,9 mg hydroxypropylmethylcellulose 15 cPs 2,1 mg polyethyleenglycol 8000 2,1 mg 20 = 26 mg totaal gewicht 526 mg
De bereiding heeft analoog aan voorbeeld I plaats. In plaats van 25 polyethyleenglycol en K0LLID0N wordt het opzwelmiddel hydroxyethyl cellui ose toegepast. Natriumchloride voor het tot stand brengen van osmose wordt door mannitol vervangen. Het granulaat wordt dor mengen van de componenten met een ethanolische oplossing, die een deel van de toegepaste hydroxycel1ul ose bevat, bereid.
8701857
Claims (10)
1. Oraal therapeutisch systeem voor de toediening van carbamazepi-ne bestaande uit a) een omhulsel uit een water doorlatend en voor de componenten van de 5 werkzame stof bevattende kern niet doorlatend materiaal, b) een kern, die fijnkorrelig carbamazepine als werkzame stof en als hulpstoffen een schutcolloide, dat de kristalgroei van carbamazepine bij aanwezigheid water verhindert, een hydrofiel opzwelmiddel alsmede eventueel een in water oplosbare stof voor het induceren van osmose 10 en/of andere farmaceutisch aanvaardbare hulpstoffen bevat, en c) een passage door het omhulsel a) voor het transport van de in de kern aanwezige bestanddelen in de omgevende waterrijke lichaamsvloeistof.
2. Oraal therapeutisch systeem volgens conclusie 1 bestaande uit 15 a) een omhulsel uit water doorlatend en voor de componenten van de werkzame stof bevattende kern alsmede voor de in lichaamsvloeistoffen, bijvoorbeeld maag- of darmsap, aanwezige ionen niet doorlatende, geacy-1 eerde cellulose, b) een kern, die fijnkorrelig carbamazepine als werkzame stof, hydroxy-20 propyl methyl cellulose als schutcolloide, het l:l-mengsel (gew.) van vinyl pyrrol idon-vinylacetaat-copolymeer met ethyleenoxidehomopolymeer als hydrofiel opzwelmiddel, natrium- of kaliumchloride, glucose of mannitol voor het induceren van osmose alsmede eventueel andere farmaceutisch aanvaardbare hulpstoffen bevat en 25 c) een passage door het omhulsel a) voor het transport van de in de kern aanwezige bestanddelen in de omgevende waterrijke lichaamsvloeistof.
3. Oraal therapeutisch systeem volgens conclusie 1, bestaande uit a) een omhulsel uit water doorlatend en voor de componenten van de 30 werkzame stof bevattende kern alsmede voor de in lichaamsvloeistoffen, bijvoorbeeld maag- of darmsap, aanwezige ionen niet doorlatend cellulo-seacetaat, b) een kern, die fijnkorrelig carbamazepine als werkzame stof, hydroxy-propylmethyl cellulose als schutcolloide, het l:l-mengsel (gew.) van vi- 35 nyl pyrrol idon-vinylacetaat-copolymeer met een molecuul gewicht van 60.000 + 15.000 en een verhouding monomeren van ongeveer 60:40 (gew,%) en ethyleenoxidehomopolymeer met een polymerisatiegraad van 2.000 tot 100.000 als hydrofiel opzwelmiddel, natrium- of kaliumchloride, glucose of mannitol voor het induceren van osmose bevat en 40 c) een passage door het omhulsel a) voor het transport van in de kern 8701857 aanwezige bestanddelen in de omgevende waterige lichaamsvloeistof.
4. Oraal therapeutisch systeem volgens conclusie 1, dat watervrije microkristall en van carbamazepine bevat.
5. Oraal therapeutisch systeem volgens conclusie 1, dat watervrije 5 microkristall en van carbamazepine tot een grootte van ongeveer 20/um en hydroxypropyl methyl cellulose als schutcolloide bevat.
6. Werkwijze ter bereiding van een therapeutisch systeem volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men de bestanddelen van de kern met elkaar mengt, de kern met het omhulsel bekleedt en in het omhulsel een 10 opening aanbrengt.
7. Therapeutisch systeem volgens conclusie 1 voor toepassing bij de behandeling van het menselijke of dierlijke lichaam.
8. Therapeutisch systeem volgens conclusie 1 voor de toepassing bij de profylaxe of therapie van het menselijke of dierlijke lichaam 15 van epileptische toestanden.
9. Toepassing van fijnkorrelig carbamazepine en een schutcolloide, dat de kristalgroei van carbamazepine in water belemmert, ter bereiding van therapeutische systemen.
10. Toepassing volgens conclusie 9 van fijnkorrelig carbamazepine 20 en van hydroxypropylmethyl cellulose voor de bereiding van therapeutische systemen. ++++++++++++ 8701857
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH317286 | 1986-08-07 | ||
| CH3172/86A CH668187A5 (de) | 1986-08-07 | 1986-08-07 | Therapeutisches system mit systemischer wirkung. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8701857A true NL8701857A (nl) | 1988-03-01 |
| NL194780B NL194780B (nl) | 2002-11-01 |
| NL194780C NL194780C (nl) | 2003-03-04 |
Family
ID=4250176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8701857A NL194780C (nl) | 1986-08-07 | 1987-08-06 | Oraal therapeutisch systeem voor toediening van een anticonvulsivum. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4857336A (nl) |
| JP (1) | JP2592460B2 (nl) |
| KR (1) | KR950006219B1 (nl) |
| AT (1) | AT397344B (nl) |
| AU (1) | AU597403B2 (nl) |
| BE (1) | BE1000235A3 (nl) |
| CA (1) | CA1302267C (nl) |
| CH (1) | CH668187A5 (nl) |
| DD (1) | DD285718A5 (nl) |
| DE (1) | DE3725824C2 (nl) |
| DK (1) | DK175497B1 (nl) |
| ES (1) | ES2007100A6 (nl) |
| FI (1) | FI86143C (nl) |
| FR (1) | FR2602425B1 (nl) |
| GB (1) | GB2193632B (nl) |
| GR (1) | GR871234B (nl) |
| HK (1) | HK33793A (nl) |
| HU (1) | HU206978B (nl) |
| IE (1) | IE59718B1 (nl) |
| IL (1) | IL83386A (nl) |
| IT (1) | IT1215618B (nl) |
| LU (1) | LU86966A1 (nl) |
| MY (1) | MY100767A (nl) |
| NL (1) | NL194780C (nl) |
| NO (1) | NO173726C (nl) |
| NZ (1) | NZ221347A (nl) |
| PH (1) | PH25090A (nl) |
| PT (1) | PT85489B (nl) |
| SE (1) | SE502590C2 (nl) |
| ZA (1) | ZA875804B (nl) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0277092B1 (de) * | 1987-01-14 | 1992-01-29 | Ciba-Geigy Ag | Therapeutisches System für schwerlösliche Wirkstoffe |
| IL86211A (en) * | 1987-05-04 | 1992-03-29 | Ciba Geigy Ag | Oral forms of administration for carbamazepine in the forms of stable aqueous suspension with delayed release and their preparation |
| US4824675A (en) * | 1987-07-13 | 1989-04-25 | Alza Corporation | Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills |
| NZ226179A (en) * | 1987-09-24 | 1991-04-26 | Merck & Co Inc | Controlled porosity osmotic pump for sustained release of pharmaceutical agents |
| US5019397A (en) * | 1988-04-21 | 1991-05-28 | Alza Corporation | Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form |
| JP2893191B2 (ja) * | 1988-11-08 | 1999-05-17 | 武田薬品工業株式会社 | 放出制御性マトリックス剤 |
| IL92966A (en) * | 1989-01-12 | 1995-07-31 | Pfizer | Hydrogel-operated release devices |
| US5030452A (en) * | 1989-01-12 | 1991-07-09 | Pfizer Inc. | Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals |
| US5108756A (en) * | 1989-01-12 | 1992-04-28 | Pfizer Inc. | Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals |
| EP0408496A3 (en) * | 1989-07-12 | 1992-07-01 | Ciba-Geigy Ag | Solid dosage form for pharmaceutical substances |
| US5035897A (en) * | 1989-09-05 | 1991-07-30 | Alza Corporation | Dosage form for delivering soluble or insoluble drugs |
| US5284662A (en) * | 1990-10-01 | 1994-02-08 | Ciba-Geigy Corp. | Oral osmotic system for slightly soluble active agents |
| RU2111663C1 (ru) * | 1991-01-16 | 1998-05-27 | Фмк Корпорейшн | Твердая сыпучая композиция носителя для активного вещества в твердой дозированной вододиспергируемой форме, способ ее получения и твердая дозированная форма |
| US5643591A (en) * | 1991-01-16 | 1997-07-01 | Fmc Corporation | Solid dosage forms |
| US5326570A (en) * | 1991-07-23 | 1994-07-05 | Pharmavene, Inc. | Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine |
| PT621032E (pt) * | 1993-04-23 | 2001-01-31 | Novartis Ag | Dispositivo de distribuicao de libertacao controlada de farmaco |
| US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
| US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
| US6676967B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
| US6129930A (en) | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
| US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
| US20040191314A1 (en) * | 1994-04-28 | 2004-09-30 | Frank Jao | Antiepileptic dosage form and process for protecting antiepileptic drug |
| ZA953078B (en) * | 1994-04-28 | 1996-01-05 | Alza Corp | Effective therapy for epilepsies |
| DE4423078B4 (de) * | 1994-07-01 | 2005-01-13 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung einer Carbamazepin-Arzneiform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
| TW487582B (en) * | 1995-08-11 | 2002-05-21 | Nissan Chemical Ind Ltd | Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state |
| US5800832A (en) * | 1996-10-18 | 1998-09-01 | Virotex Corporation | Bioerodable film for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces |
| US5980942A (en) * | 1997-01-23 | 1999-11-09 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Zero-order sustained release matrix tablet formulations of carbamazepine |
| US6296873B1 (en) | 1997-01-23 | 2001-10-02 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Zero-order sustained release delivery system for carbamazephine derivatives |
| CO4920215A1 (es) * | 1997-02-14 | 2000-05-29 | Novartis Ag | Tabletas de oxacarbazepina recubiertas de una pelicula y metodo para la produccion de estas formulaciones |
| US20020022056A1 (en) | 1997-02-14 | 2002-02-21 | Burkhard Schlutermann | Oxacarbazepine film-coated tablets |
| CN1623533A (zh) | 1997-09-25 | 2005-06-08 | 拜尔公司 | 控释活性化合物的药物制剂 |
| US6099859A (en) * | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
| CA2329128C (en) * | 1998-04-29 | 2008-03-18 | Virotex Corporation | Pharmaceutical carrier device suitable for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces |
| US6706283B1 (en) | 1999-02-10 | 2004-03-16 | Pfizer Inc | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
| CA2434169C (en) * | 2001-01-12 | 2011-03-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Spaced drug delivery system |
| IN190699B (nl) * | 2001-02-02 | 2003-08-16 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| EP1377276B1 (en) * | 2001-04-10 | 2011-10-05 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Timed pulse release composition |
| TW200302748A (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-16 | Pfizer Prod Inc | Osmotic delivery system |
| US20030161882A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-28 | Waterman Kenneth C. | Osmotic delivery system |
| US6572889B1 (en) | 2002-03-07 | 2003-06-03 | Noveon Ip Holdings Corp. | Controlled release solid dosage carbamazepine formulations |
| WO2003075830A2 (en) * | 2002-03-14 | 2003-09-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Oral controlled drug delivery system containing carbamazepine |
| US7959946B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-06-14 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| US9060941B2 (en) * | 2002-09-20 | 2015-06-23 | Actavis, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| US7785627B2 (en) * | 2002-09-20 | 2010-08-31 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| US20060210633A1 (en) * | 2003-04-03 | 2006-09-21 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Programmed drug delivery system |
| EP1690540A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-16 | Neuro3D | Composition comprising ocaperidone |
| CA2605792A1 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. | Extended release formulations |
| US20070071819A1 (en) * | 2005-05-30 | 2007-03-29 | Kesarwani Amit K | Multiple unit modified release compositions of carbamazepine and process for their preparation |
| SI2054031T1 (sl) | 2006-07-21 | 2016-09-30 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmukozne naprave za administracijo z izboljšanim vnosom |
| US20090143362A1 (en) * | 2007-12-04 | 2009-06-04 | Barabde Umesh Vinayakrao | Carbamazepine formulations |
| US9724362B2 (en) * | 2007-12-06 | 2017-08-08 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material |
| WO2009073216A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an amine-functionalized methacrylate copolymer |
| WO2013026064A1 (en) | 2011-08-18 | 2013-02-21 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Abuse-resistant mucoadhesive devices for delivery of buprenorphine |
| US9901539B2 (en) | 2011-12-21 | 2018-02-27 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US4111202A (en) * | 1976-11-22 | 1978-09-05 | Alza Corporation | Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time |
| US4431641A (en) * | 1980-10-17 | 1984-02-14 | Ciba-Geigy Corporation | Pharmaceutical compositions having antiepileptic and antineuralgic action |
| US4327725A (en) * | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
| CH649080A5 (de) * | 1981-04-16 | 1985-04-30 | Ciba Geigy Ag | 5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamide als mittel zur prophylaxe und behandlung von zerebraler leistungsinsuffizienz. |
| US4553973A (en) * | 1982-07-12 | 1985-11-19 | Alza Corporation | Process for preparing osmotic device |
| GB2150830B (en) * | 1983-12-05 | 1987-08-19 | Alza Corp | Drug dispenser |
| US4716031A (en) * | 1984-03-21 | 1987-12-29 | Alza Corporation | Drug dispenser comprising a multiplicity of members acting together for successfully dispensing drug |
| US4685918A (en) * | 1985-02-01 | 1987-08-11 | Merck & Co., Inc. | Lipid osmotic pump |
-
1986
- 1986-08-07 CH CH3172/86A patent/CH668187A5/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-07-24 GB GB8717643A patent/GB2193632B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-29 US US07/079,055 patent/US4857336A/en not_active Ceased
- 1987-07-30 IL IL83386A patent/IL83386A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-08-03 SE SE8703034A patent/SE502590C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 GR GR871234A patent/GR871234B/el unknown
- 1987-08-04 DE DE3725824A patent/DE3725824C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-05 DD DD87305733A patent/DD285718A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-05 PT PT85489A patent/PT85489B/pt unknown
- 1987-08-05 CA CA000543746A patent/CA1302267C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-05 LU LU86966A patent/LU86966A1/de unknown
- 1987-08-05 NZ NZ221347A patent/NZ221347A/xx unknown
- 1987-08-05 FI FI873409A patent/FI86143C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-05 PH PH35631A patent/PH25090A/en unknown
- 1987-08-05 IT IT8748270A patent/IT1215618B/it active
- 1987-08-05 FR FR878711131A patent/FR2602425B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-06 NO NO873298A patent/NO173726C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 IE IE211087A patent/IE59718B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 AU AU76617/87A patent/AU597403B2/en not_active Expired
- 1987-08-06 JP JP62195407A patent/JP2592460B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-06 BE BE8700868A patent/BE1000235A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 MY MYPI87001227A patent/MY100767A/en unknown
- 1987-08-06 HU HU873590A patent/HU206978B/hu unknown
- 1987-08-06 NL NL8701857A patent/NL194780C/nl not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 AT AT0199387A patent/AT397344B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 ZA ZA875804A patent/ZA875804B/xx unknown
- 1987-08-06 DK DK198704107A patent/DK175497B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 KR KR1019870008652A patent/KR950006219B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 ES ES8702339A patent/ES2007100A6/es not_active Expired
-
1993
- 1993-04-08 HK HK337/93A patent/HK33793A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8701857A (nl) | Oraal therapeutisch systeem met systemische werking, werkwijze ter bereiding van een dergelijk therapeutisch systeem en toepassing van fijn korrelvormig carbamazepine voor de bereiding van therapeutische systemen. | |
| US4992278A (en) | Therapeutic system for sparingly soluble active ingredients | |
| USRE34990E (en) | Oral therapeutic system having systemic action | |
| NL192250C (nl) | Osmotische inrichting voor de afgifte met een geregelde snelheid van een heilzaam middel. | |
| NO175186B (nl) | ||
| JPH11506774A (ja) | 予め形成した通路を有する放出性が制御された製剤 | |
| EP1469826B1 (en) | Osmotic delivery system | |
| CN107530342A (zh) | 口服给药用医药组合物 | |
| WO2001091716A1 (en) | Peroral therapeutic system comprising glipizide | |
| HRP940442A2 (en) | Oral therapeutical system of a systemic effect | |
| JP2008530080A (ja) | オカペリドン含有組成物 | |
| SI8810221A (sl) | Postopek za pripravo oralnega terapevtskega sistema | |
| WO2008068727A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising candesartan cilexetil | |
| WO2001091717A1 (en) | Oral delivery form comprising glipizide | |
| AU2003202729A1 (en) | Osmotic delivery system |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: NOVARTIS AG |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20070806 |