NL194780C - Oraal therapeutisch systeem voor toediening van een anticonvulsivum. - Google Patents
Oraal therapeutisch systeem voor toediening van een anticonvulsivum. Download PDFInfo
- Publication number
- NL194780C NL194780C NL8701857A NL8701857A NL194780C NL 194780 C NL194780 C NL 194780C NL 8701857 A NL8701857 A NL 8701857A NL 8701857 A NL8701857 A NL 8701857A NL 194780 C NL194780 C NL 194780C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- core
- therapeutic system
- carbamazepine
- anticonvulsant
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
1 194780
Oraal therapeutisch systeem voor toediening van een anticonvulsivum
De uitvinding heeft betrekking op een oraal therapeutisch systeem voor de toediening van een anticonvulsivum omvattende: 5 a) een omhulsel uit een materiaal, dat voor water wel, maar voor het anticonvulsivum en andere bestanddelen, die in de kern aanwezig zijn, niet doorlatend is; b) een kern, die het anticonvulsivum en één of meer hydrofiele opzwelmiddelen, gekozen uit de groep bestaande uit N-vinylpyrrolidon-2-vinylacetaat-copolymeer, polyethyleenglycol en hydroxyethylcellulose, een in water oplosbare verbinding voor het induceren van osmose en eventueel andere farmaceutisch aanvaard- 10 bare hulpstoffen bevat, en c) een opening in het omhulsel voor het transport van de in de kern aanwezige bestanddelen naar de omgevende waterrijke lichaamsvloeistof.
Een dergelijk therapeutisch systeem is bekend uit het Amerikaanse octrooischrift 3.845.770. Meer in het bijzonder betreft dit Amerikaanse octrooischrift 3.845.770 een osmotische inrichting voor het continu afgeven 15 van actieve stoffen, zoals allerlei geneesmiddelen, waaronder anticonvulsiva aan respectievelijk mens en dier. Als effèctieve uitdrijfmiddelen voor de actieve stof kunnen een of meer hydrofiele zwelmiddelen alsook in water oplosbare verbindingen vóór het induceren van osmose in het voor water permeabele omhulsel, dat een opening voor het transport van de actieve stof bevat, worden opgenomen.
Gebleken is echter, dat bij toepassing van watervrij carbamazepine (amorf of kristallijn) als anticonvulsi-20 vum er problemen ontstaan, aangezien bij contact met water dihydraten gevormd worden, zie J. Pharm.
Soc. Jpn. nr. 2, 184-190,1984. De dihydraten verkeren in de vorm van naalden, die tot een deeltjesgrootte van ongeveer 500 pm in de lengterichting kunnen aangroeien. De bekende systemen kunnen met dergelijke dihydraatkristallen niet bevredigend functioneren, omdat de aangroeiende en veel ruimte innemende kristallen bij de opening van het therapeutische systeem opgestuwd worden. Er zijn derhalve slechts 25 kleingemaakte carbamazepinedihydraatkristailen geschikt, waarvan de maximale grootte door de diameter van de opening van het systeem wordt bepaald. Ter bereiding van kleingemaakte carbamazepinedihydraat-kristallen van geschikte grootte heeft tot dusverre slechts het natte maalproces ter beschikking gestaan. Vanwege de vereiste droging van het maalgoed zijn droge maalprocessen problematisch, omdat bij een werktemperatuur van ongeveer 37°C het watervrije carbamazepine weer gevormd wordt. Het natte 30 maalproces zelf is eveneens nadelig, omdat men in een gescheiden werkwijzetrap het suspensiemiddel moet verwijderen.
Aan de onderhavige uitvinding lag de opgave ten grondslag, een oraal therapeutisch systeem voor carbamazepine met slechts een kamer voor werkzame stof te vervaardigen, waarvan de grootte met de tot dusverre bekende orale osmotische eenkamersystemen overeenkomt en door toevoeging van een geschikte 35 hulpstof de kristalgroei van carbamazepinè te verhinderen, opdat de beide technisch kostbare werkwijze-trappen: bereiding van de hydraatvorm en nat malen, vermeden worden.
Gevonden werd, dat het bovenvermelde probleem kan worden opgelost wanneer de kern van het systeem als anticonvulsivum fijnkorrelig carbamazepine en hydroxypropylmethylcellulose als middel om de kristalgroei van hydraatvormen van carbamazepine te verhinderen, zodat de deeltjesgrootte van de 40 hydraatkristallen in hoofdzaak constant blijft, bevat.
Het hydroxypropylmethylcellulose is in het orale therapeutische systeem volgens de uitvinding in een gehaite, dat de voorkeur verdient, van ongeveer 5-10%, betrokken op het gewicht van de werkzame stof, aanwezig.
Het omhulsel a) uit een waterdoorlatend en voor de componenten van de werkzame stof bevattende kern 45 niet-doorlatend materiaal kan als semipermeabel membraan opgevat worden, dat wel water doorlatend is, doch in de kern van de toedieningsvorm aanwezige bestanddelen zoals werkzame stof, opzwelmiddel en osmotische hulpstoffen in hoofdzaak niet doorlatend is.
Ter vervaardiging van het omhulsel uit semipermeabel membraan zijn in de literatuur, bijvoorbeeld in de Amerikaanse octrooischriften 3.916.899 en 3.977.404 beschreven polymere microporeuze stoffen, die in het 50 maagdarmkanaal niet gemetaboliseerd worden, d.w.z. onveranderd uitgescheiden worden, geschikt. Bij voorkeur kunnen geacyleerde cellulosederivaten (celluloseesters), dié door acetylgroepen enkel- tot drievoudig of door acetylgroepen enkel- tot tweevoudig en een verdere van acetyl verschillende acylrest gesubstitueerd zijn, toegepast worden, bijvoorbeeld celluloseacetaat, cellulosetriacetaat, agaracetaat, amyloseacetaat, celluloseacetaat-ethylcarbamaat, celluloseacetaatftalaat, celluloseacetaat-methylcarbamaat, 55 celluloseacetaat-succinaat, celluloseacetaat-dimethylaminoacetaat, celluloseacetaat-ethylcarbonaat, celluloseacetaat-chlooracetaat, celluloseacetaat-ethyloxalaat, celluloseacetaat-methylsulfonaat, celluloseacetaat-butylsulfonaat, celluloseacetaat-propionaat, celluloseacetaat-diethylaminoacetaat, 194780 2 celluloseacetaat-octoaat, celluloseacetaat-lauraat, celluloseacetaat-p-tolylsulfonaat, celluloseacetaat-butyraat , en andere celluloseacetaatderivaten. Als semipermeabel membraanmateriaal zijn ook hydroxyproylmethyl-cellulose en polymere epoxiden, copolymeren uit alkyleenoxiden en alkylglycidylethers, polyglycolen en polymelkzuurderivaten en andere afgeleiden daarvan geschikt. Voorts kunnen ook mengsels zoals 5 bijvoorbeeld van als zodanig in water onoplosbare acrylaten (bijvoorbeeld copolymeer van de ethylester van acrylzuur en de methylester van methacrylzuur) toegepast worden.
Voor het therapeutische systeem volgens de uitvinding wordt carbamazepine in fijnkorrelige vorm toegepast. Het begrip "fijnkorrelige vorm” omvat zeer fijngemaakte, amorfe watervrije en zeer fijngemaakte, kristallijne watervrije vormen en zeer fijngemaakte kristallijne hydraatvormen. De voorkeur verdienen zeer 10 fijngemaakte, kristallijne watervrije vormen. De deeltjesgrootte dient zodanig te worden gekozen, dat een stuwvrije afgifte van de werkzame stof door de opening in het omhulsel a) gewaarborgd is, die een voorkeursdiameter van ongeveer 0,4-0,8 mm heeft. Bovendien heeft bij deze deeltjesgrootte een verbeterde resorptie van gedispergeerde deeltjes van de moeilijk oplosbare werkzame stof plaats. In een uitvoeringsvorm, die de voorkeur verdient, worden watervrije kristallen van carbamazepine met een gemiddelde 15 deeltjesgrootte kleiner dan 100 pm, in het bijzonder kleiner dan 20 pm, toegepast.
Naast hydroxypropylmethylceliulose kunnen schutcolloiden, die de kristalgroei van carbamazepine bij aanwezigheid van water belemmeren, de vorming vertragen van technisch nadelige kristalvormen, die voor de vervaardiging van orale therapeutische systemen ongeschikt zijn, bijvoorbeeld grotere hydraatkristallen uit fijnkorrelige deeltjes. Bij deze uitvoeringsvorm bevat het orale therapeutische systeem dus zowel 20 hydroxypropylmethylceliulose als een of meer schutcolloiden. In het bijzonder vertragen verrassenderwijze dergelijke schultcolloiden de vorming van grotere hydraatkristallen (dihydraatkristallen) in naaldvorm uit watervrije modificaties of amorfe deeltjes. Zoals verder hiervoor vermeld, is de vorming van grotere naaldvormige kristallen voor de continue afgiftecapaciteit van het therapeutische systeem nadelig, omdat een verstopping van de passage voor het transport van de werkzame stof plaatsheeft en dus de afgifte van 25 de werkzame stof verhinderd wordt.
Geschikte schutcolloiden zijn in het bijzonder dispergeerbare celluloseethers, bijvoorbeeld gealkyleerde cellulose, bijvoorbeeld methyl- of ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylalkylcellulose, bijvoorbeeld hydroxypropylethylcellulose, carboxymethylcellulose in zoutvorm, bijvoorbeeld natriumcarboxy-methylcellulose of carboxymethylalkylcellulose in zoutvorm, bijvoorbeeld natriumcarboxymethylmethyl-30 cellulose of natriumcarboxymethylethylcellulose.
Geschikte schutcolloiden zijn in het bijzonder methylcellulose met een methoxygehalte van 27,0 tot 32,0% en een substitutiegraad van ongeveer 1,75 tot 2,1 of hydroxypropylmethylceliulose met een gehalte van ongeveer 16,0-30,0% methoxy- en 4,0-32,0% hydroxypropoxygroepen.
Door toevoeging van dergelijke schutcolloiden wordt de in de waterrijke fase waargenomen groei van 35 watervrije microkristallen van carbamazepine met een grootte oplopende tot ongeveer 100 pm, in het bijzonder oplopend tot 20 pm, of hydraten daarvan met soortgelijke grootte tot naaldvormige hydraten met een grootte oplopend tot ongeveer 500 pm verhinderd resp. vertraagd.
Door het therapeutische systeem volgens de uitvinding kunnen derhalve microkristallen van carbamazepine met een grootte oplopend tot ongeveer 20 pm aan het maagdarmkanaal worden afgegeven, zodat 40 deze werkzame stof in bijzonder fijngedispergeerde vorm opgelost en geresorbeerd kan worden.
Het hydrofiele opzwelmiddel, dat in de kern b) aanwezig is, is een hulpstof, die met water resp. de in het maagdarmkanaal aanwezige waterige lichaamsvloeistof in wisselwerking treedt, opzwelt en zich tot een evenwichtstoestand uitzet. Het opzwelmiddel bezit het vermogen, grote hoeveelheden water te absorberen en de voor de functie van het therapeutische systeem noodzakelijke zweldruk op te wekken. Omdat het 45 semipermeabele omhulsel a) stijf of ten minste slechts weinig elastisch is, wordt de door de zwelling opgewekte druk door afgifte van in de kern aanwezig materiaal door de in het omhulsel aanwezige opening of passage c) gecompenseerd.
Het hydrofiele opzwelmiddel is een polymeer, dat niet verknoopt behoeft te zijn, maar een eventuele verknoping wordt door covalente of ionogene bindingen tot stand gebracht. Het polymeer heeft het 50 vermogen bij aanwezigheid van vloeistof op te zwellen, waarbij de verknoopte structuur in de vloeistof niet volledig openbreekt. Geschikte opzwelmiddelen zijn in het bijzonder ethyleenoxidehomopolymeren met een polymerisatiegraad van 2000-100.000, die bijvoorbeeld onder de handelsnamen Polyox® (Union Carbide) bekend zijn geworden. Het hydroxyethylcellulose heeft in het bijzonder een molecuulgewicht groter dan 10.000. Mengsels van de hydrofiele opzwelmiddelen N-vinylpyrrolidon-2-vinylacetaat-copolymeer, 55 polyethyleenglycol en hydroxyethylcellulose kunnen ook gebruikt worden.
In een uitvoeringsvorm, die de voorkeur verdient, wordt ais hydrofiel opzwelmiddel een N-vinylpyrrolidon- 2-vinylacetaat-copolymeer toegepast, dat een molecuulgewicht van 60.000 ± 15.000 heeft. Bij voorkeur is de 3 194780 aan het copolymeer ten grondslag liggende monomeerverhouding N-vinylpyrrolidon tot vinylacetaat ' ongeveer 60:40 (gew.%). Het N-vinylpyrrolidon-2-vinylacetaat-copolymeer heeft de volgende eigenschappen:
Zuiverheid: 95% (rest water), onoplosbaar in ethers, alifatische koolwaterstoffen, zeer goed oplosbaar in water, ethyl- en isopropylalcohol, dichloormethaan, glycerol en 1,2-propyleenglycol, pH van een 10 procents 5 oplossing in water 3-5, viscositeit (10 procents waterige oplossing): 5 mPa.s, zie H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, uitgave Cantor 1982.
N-vinylpyrrolidon-2-vinylacetaat-copolymeren zijn bekend en/of kunnen op op zichzelf bekende wijze in willekeurige mengverhouding van de monomeren bereid worden. Het 60:40-copolymeer, dat de voorkeur verdient, is bijvoorbeèld commercieel onder dë aanduiding Kollidon® VA 64 (BASF) verkrijgbaar.
10 In een uitvoeringsvorm, die bijzonder de voorkeur verdient, wordt als hydrofiel opzwelmiddel een mengsel van het N-vinylpyrrolidon-2-vinylacetaat-copolymeer met ethyleenoxidehomopolymeer toegepast. Dit mengsel heeft het verrassende voordeel, dat de bij de zwelling opgewekte zweldruk niet tot openspringen van het systeem leidt en de opzwellingssnelheid gelijkvormig is, zodat vrijwel constante hoeveelheden werkzame stof door het systeem afgegeven worden.
15 Als ethyleenoxidehomopolymeer wordt in dit mengsel Polyox® met een molecuulgewicht groter dan 1,0 x 10® toegepast.
In deze uitvoeringsvorm van de uitvinding, die de voorkeur verdient, wordt in het bijzonder het 1:1-mengsel (gew.) van N-vinylpyrrolidon-2-vinylacetaat-copolymeer (handelsvorm: Kollidon® VA 64) met ethyleenoxidehomopolymeer (handelsvorm Polyox® molecuulgewicht 5 x 106) toegepast.
20 Het hydrofiele polymere opzwelmiddel kan in gewichtsdelen van ongeveer 5-60%, betrokken op het totale gewicht van het betreffende therapeutische systeem, in de kern aanwezig zijn.
De in de kern naast de opzwelmiddelen eventueel aanwezige, in water oplosbare stoffen voor het induceren van osmose, wekken na het binnendringen van water door het semipermeabele omhulsel een osmotische druk op en versterken de opzwellingsdruk.
25 Als in water oplosbare stoffen voor het induceren van osmose zijn in principe alle in water oplosbare stoffen geschikt, waarvan de toepassing in de farmacie zonder bezwaar is, bijvoorbeeld de in de farmaco-peeën of in "Hager” alsmede in Remmington’s Pharmaceutical Science vermelde, in water oplosbare hulpstoffen. In het bijzonder zijn farmaceutische toepasbare, in water oplosbare zouten van anorganische of organische zuren of niet-ionogene organische stoffen met een bijzonder grote oplosbaarheid in water, 30 bijvoorbeeld koolhydraten zoals suiker of aminozuren, geschikt.
Dergelijke in water oplosbare stoffen voor het induceren van de osmose zijn bijvoorbeeld anorganische zouten zoals magnesiumchloride of -sulfaat, lithium-, natrium- of kaliumchloride, lithium-, natrium- of kaliumsulfaat of natrium- of kaliumwaterstof- of -diwaterstoffosfaat, zouten van organische zuren zoals natrium- of kaliumacetaat, magnesiumsuccinaat, natriumbenzoaat, natriumcitraat of natriumascorbaat, 35 koolhydraten zoals sorbitol of mannitol (hexitolen), arabinose, ribose of xylose (pentosen), glucose, fructose, galactose of mannose (hexosen), sucrose, maltose of lactose (disacchariden) of raffinose (trisacchariden), in water oplosbare aminozuren zoals glycine, leucine, alanine of methionine, en ureum alsmede mengsels daarvan. Deze in water oplosbare hulpstoffen kunnen in gewichtshoeveelheden van ongeveer 0,01-35%, betrokken op het totale gewicht van het betreffende therapeutische systeem, in de kern aanwezig zijn.
40 De kern b) kan naast de in water oplosbare stoffen voor het induceren van osmose en het hydrofiele, polymere opzwelmiddel andere farmaceutisch aanvaardbare hulpstoffen bevatten.
Als extra hulpmiddelen verdienen opperviakte-actieve stoffen de voorkeur, zogenaamde tensiden, bijvoorbeeld anionogene tensiden van het type alkylsulfaat, bijvoorbeeld natrium-, kalium- of magnesium-n-dodecylsulfaat, -n-tetradecylsulfaat, -n-hexadecylsulfaat of -n-octadecylsulfaat, alkylethersulfaat, bijvoorbeeld 45 natrium-, kalium- of magnesium-n-dodecyloxyethylsulfaat, -n-tetradecyloxyethylsulfaat, -n-hexadecyloxyethylsuIfaat of -n-octadecyloxyethylsulfaat of alkaansulfonaat, bijvoorbeeld natrium-, kalium of magnesium-n-dodecaansulfonaat, -n-tetradecaansulfonaat, -n-hexaandecaansulfonaat of -n-octaandecaansulfonaat.
Geschikte tensiden zijn voorts niet-ionogene tensiden van het type vetzuur-polyhydroxyalcoholesters 50 zoals sorbitanmonolauraat, -oleaat, -stearaat of -palmitaat, sorbitantristearaat of -trioleaat, polyoxyethyleen-aditieproducten van vetzuur-polyhydroxyalcoholesters zoals polyoxyethyleensorbitanmonolauraat, -oleaat, -stearaat, -palmitaat, -tristearaat of -trioleaat, polyethyleengiycolvetzuuresters zoals polyoxyethylstearaat, polyethyleenglycol-400-stearaat, po!yethyleenglycol-2000-stearaat, in het bijzonder ethyleenoxide-propyleenoxide blokpolymeren van het type Pluronics® (BWC) of Synperonic® (ICI).
55 Verdere hulpstoffen zijn de bij de tablettering voor de. vervaardiging van granulaten toegepaste gebruikelijke hulpstoffen, bijvoorbeeld bindmiddelen, glijmiddelen, vloeimiddelen, dispergeermiddelen en vulmiddelen. Zo kunnen gebruikelijke hulpstoffen zoals lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, een zetmeel, bijvoorbeeld 194780 4 aardappelzetmeel, maïszetmeel of amylopectine, of cellulose, in het bijzonder microkristallijne cellulose, of magnesiumstearaat naast de genoemde hulpstoffen toegepast worden.
Het begrip "passage door het omhulsel a) voor het transport van de in de kern aanwezige bestanddelen in de omgevende waterige lichaamsvloeistof’ omvat inrichtingen alsmede methoden, die geschikt zijn het 5 preparaat van de werkzame stof uit de kern van het therapeutische systeem vrij te maken. Het begrip omvat doorgangen, openingen, boringen, gaten e.d. door het als semipermeabel membraan werkend omhulsel a), die tussen het oppervlak van het omhulsel en de kern een verbinding tot stand brengen. De passage kan door mechanisch boren of boren met een laser of door ontleden van een afbreekbaar bestanddeel, bijvoorbeeld een gelatinestop, onder vorming van een passage in het omhulsel van het therapeutische 10 systeem tot stand gebracht worden. Bij één uitvoeringsvorm kan de passage als reactie op de hydrostatische druk, die op het therapeutische systeem inwerkt, gevormd worden. Bij een andere uitvoeringsvorm kunnen twee of meer doorgangen tot stand gebracht worden, die zich op een willekeurige plaats van het systeem bevinden. De passage kan ook door mechanisch openbreken van de lagen tijdens de toepassing van het systeem ontstaan. De passage heeft een minimale diameter, die van de korrelgrootte van de 15 kristallen van de werkzame stof afhankelijk is. De diameter van de passage moet groter dan de gemiddelde lengte van de kristallen van de werkzame stof zijn. De maximale diameter is eveneens bij benadering vastgelegd. Deze mag slechts zo groot zijn, dat het binnendringen van waterige lichaamsvloeistof door convectie in het therapeutische systeem vermeden wordt. Een nauwkeurige beschrijving van de vervaardiging van de passage en de maximale en minimale dimensies daarvan is in de Amerikaanse octroöischriften 20 3.485.770 en 3.916.899 en de daarbij behorende tekeningen aanwezig.
Het therapeutische systeem volgens de uitvinding kan verschillend gevormd zijn en bijvoorbeeld rond, ovaal of buisvormig zijn, alsmede verschillende grootten afhankelijk van de vulhoeveelheid hebben. Het therapeutische systeem kan bovendien transparant, kleurloos of gekleurd zijn, om aan dit product een individueel uiterlijk resp. directe herkenbaarheid te verlenen.
25 Het orale therapeutische systeem volgens de uitvinding bezit waardevolle farmacologische eigenschappen en kan in het bijzonder voor de behandeling van hevige pijntoestanden en convujsies van verschillende genese, bijvoorbeeld voor de behandeling van epilepsie, toegepast worden.
Het therapeutische systeem volgens de uitvinding wordt volgens op zichzelf bekende methoden vervaardigd, bijvoorbeeld doordat men de bestanddelen van de kern met elkaar mengt en samenperst, de 30 kern met een omhulsel bekleedt en eventueel de passage door het semipermeabele membraan, bijvoorbeeld een opening, aanbrengt. In een uitvoeringsvorm van de werkwijze, die de voorkeur verdient, wordt een watervrije kristalvorm van carbamazepine tot een gemiddelde deeltjesgrootte van 5 pm kleingemaakt. Deze deeltjes, in het bijzonder microkristallen, worden met de bestandsdelen, die de kem van de toedieningsvorm vormen, gemengd en gegranuleerd, bijvoorbeeld doordat men hydroxypropylmethylcellu-35 lose, natriumchloride en het tenside natriumlaurylsulfaat, alsmede POLYOX met de werkzame stof mengt en aan dit mengsel een oplossing van N-vinylpyrrolidon-2-vinylacetaat-copolymeer in een organisch oplosmiddel toevoegt, het oplosmiddel onttrekt en het residu granuleert en droogt. Het granulaat wordt vervolgens geperst en tot gevormde voortbrengsels, bijvoorbeeld kernen van tabletten, eventueel onder toevoeging van glijmiddelen, bijvoorbeeld magnesiumstearaat, van conventionele vorm en grootte van bijvoorbeeld een 40 diameter van ongeveer 5-12 mm (ronde vormen) en ongeveer 4-8 mm (breed) alsmede ongeveer 10-22 mm (langwerpige vormen) uitgestanst.
Voor het bereiden van het granulaat zijn alle oplosmiddelen geschikt, waarin het hydrofiele opzwelmiddel en andere hulpstoffen oplosbaar zijn, in het bijzonder water of lagere alcoholen zoals methanol, ethanol of isopropylalcohol.
45 Het semipermeabele omhulsel kan op de kem, die de werkzame stof bevat, door opgieten, vormen, sproeien of dompelen van de capsule in een oplossing van het materiaal, dat het semipermeabele omhulsel vormt, opgebracht worden. Een andere methode, die voor het opbrengen van het omhulsel kan worden toegepast, bestaat uit wervelen in de lucht (air suspension procedure). Deze werkwijze bestaat daarin, dat men de massa’s (capsules resp. capsulekernen) in een luchtstroom en een middel, dat het omhulsel vormt, 50 suspendeert en stort tot het omhulsel de kern omgeeft en bekleedt. Het luchtwervelingsproces is in het Amerikaanse octrooischrift 2.799.241 alsmede in J. Am. Pharm. Assoc., deel 48, blz. 451-459, 1979 en in deel 49, blz. 82 tot 84,1980, beschreven. Andere standaardprocessen, die de voorkeur verdienen, zijn bijvoorbeeld het lakproces in een ketel (spray pan), dat in Remington’s Pharmaceutical Sciences, 14de druk, op de blz. 1686-1687 beschreven is.
55 De opening in het semipermeabele omhulsel kan vervojgens door boren mechanisch of met lasers tot stand gebracht worden.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.
5 194780
Voorbeeld I
Therapeutisch systeem voor carbamazepine (200 mg).
Kern carbamazepine - watervrij (Tegretol®) 200 mg 5 microkristallijne cellulose (Avicel® - FMC - Corporation Philadelphia) 20 mg hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat® 603 - Shin-Etsu Chem. Co.
- Tokio) 12,5 m9 N-vinylpyrrolidon-2-vinylacetaat-60:40-copolymeer (Kollidon® VA 64 - BASF Ludwigshafen) 80 mg 10 polyethyleenglycol (mol.gew. 5 x 10e-Polyox® - Coagulant - Union
Carbide) 80 mg natriumchloride (zeer zuiver) 80 mg natriumlaurylsulfaat (zeer zuiver) 6 mg magnesiumstearaat (zeer zuiver) 11,50 mg 15 = 490 mg
Omhulsel celluloseacetaat (32,0) (zeer zuiver) 16 mg celluloseacetaat (39,8) (zeer zuiver) 20 mg polyethyleenglycol 4000 4 mg 20 = 40 mg totaal gewicht 530 mg
Men mengt het watervrije carbamazepine, de hydroxypropylmethylcellulose, het natriumchloride en het 25 natriumlaurylsulfaat in een planeetmenger. Dit mengsel wordt met een deel van het N-vinylpyrrolidon-2-vinylacetaat-copolymeer, opgelost in een mengsel van methanol en isopropylalcohol, gegranuleerd. Het mengsel wordt door een zeef gedrukt en de verkregen granulaten worden onder vacuüm gedroogd.
Het droge granulaat wordt met de resterende hoeveelheid N-vinylpyrrolidon-2-vinylacetaat-copolymeer, Avicel® en het magnesiumstearaat gemengd. Het homogene mengsel wordt vervolgens gecomprimeerd en 30 uitgestanst (stansgrootte 10 mm R15).
De verkregen kernen worden in een bekledingsinrichting met stromend bed (Aeromatic Strea® 1) met een organische lak, die de bestanddelen van het omhulsel van het therapeutisch systeem bevat, bekleed.
De beklede tabletten worden in een droogkast bij 40°C 48 uur lang gedroogd. Een opening met een diameter van 750 pm wordt op elk tablet met een boor of met een laser aangebracht.
35
Voorbeeld II
Therapeutisch systeem voor carbamazepine (200 mg)
Kern carbamazepine - watervrij (Tegretol®) 200 mg 40 microkristallijne cellulose (Avicel® - FMC - Corporation Philadelphia) 20 mg hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat® 603 - Shin-Etsu Chem. Co.
- Tokio) 13 mg N-vinylpyrrolidon-2-vinylacetaat-60:40-copolymeer (Kollidon® VA 64 - BASF Ludwigshafen) 80 mg 45 hydroxyethylcellulose (Tylose H 4000 PHA) 80 mg glucose (zeer zuiver) 90 mg natriumlaurylsulfaat (zeer zuiver) 7 mg magnesiumstearaat (zeer zuiver) 10 mg = 500 mg 50 Omhulsel celluloseacetaat (32,0) (zeer zuiver) 16 mg celluloseacetaat (39,8) (zeer zuiver) 20 mg polyethyleenglycol 4000 4 mg = 40 mg 55 - totaal gewicht 540 mg 194780 6
De bereiding heeft analoog aan voorbeeld I plaats. In plaats van polyethyleenglycol (mol.gew. 5 x 10e) wordt het opzwelmiddel hydroxyethylcellulose toegepast. Natriumchloride voor het opwekken van osmose wordt door glucose vervangen. Het granulaat wordt door mengen van de componenten met een ethanolische oplossing, die een deel van het toegepaste Kollidop VA 64 bevat, vervaardigd.
5
Voorbeeld III
Therapeutisch systeem voor carbamazepine (200 mg)
Kern carbamazepine - watervrij (Tegretol®) 200 mg 10 microkristallijne cellulose (Avicel® * FMC - Corporation Philadelphia) 20 mg hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat® 603 - Shin-Etsu Chem. Co.
-Tokio) 12,5 mg N-vinylpyrrolidon-2-vinylacetaat-60:40-copolymeer (Kollidon® VA 64 -BASF Ludwigshafen) 81,3 mg 15 polyethyleenglycol (mol.gew. 5 x 106-Polyox® - coagulant - Union
Carbide) 80 mg natriumlaurylsulfaat (zeer zuiver) 6 mg magnesiumstearaat (zeer zuiver) 10,2 mg = 410 mg 20 Omhulsel celluloseacetaat (32,0) (zeer zuiver) 16 mg celluloseacetaat (39,8) (zeer zuiver) 20 mg polyethyleenglycol 4000 4 mg = 40 mg 25 - totaal gewicht 450 m9
De bereiding van het orale therapeutische systeem heeft analoog aan voorbeeld I plaats. Daarbij wordt van 30 de toepassing van een osmotisch middel afgezien.
Voorbeeld IV
Therapeutisch systeem voor carbamazepine (200 mg)
Kern 35 carbamazepine - watervrij (Tegretol®) 200 mg hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat® 603 - Shin-Etsu Chem. Co.
- Tokio) 25 mg hydroxyethylcellulose (Natrosol® - 250L- Hercules) 25 mg hydroxyethylcellulose (Natrosoj® - 250H) 25 mg 40 mannitol (zeer zuiver) 215 mg natriumlaurylsulfaat (zeer zuiver) 5 mg magnesiumstearaat (zeer zuiver) 5 mg = 500 mg
Omhulsels 45 celluloseacetaat (32,0) (zeer zuiver) 18,9 mg celluloseacetaat (39,8) (zeer zuiver) 2,9 mg hydroxypropylmethylcellulose 15 cPs 2,1 mg polyethyleenglycol 8000 2,1 mg = 26 mg 50 -:-- totaal gewicht 526 mg
De bereiding heeft analoog aan voorbeeld I plaats. In plaats van polyethyleenglycol en KOLLIDON wordt het 55 opzwelmiddel hydroxyethylcellulose toegepast. Natriumchloride voor het tot stand brengen van osmose wordt door mannitol vervangen. Het granulaat wordt door mengen van de componenten met een ethanolische oplossing, die een deel van de toegepaste hydroxycellulose bevat, bereid.
Claims (3)
1. Oraal therapeutisch systeem voor de toediening van een anticonvulsivum omvattende: a) een omhulsel uit een materiaal, dat voor water wel, maar voor het anticonvulsivum en andere 5 bestanddelen, die in de kern aanwezig zijn, niet doorlatend is; b) een kern, die het anticonvulsivum en één of meer hydrofiele opzwelmiddelen, gekozen uit de groep bestaande uit N-vinylpyrrolidon-2-vinylacetaat-copolymeer, polyethyleenglycol en hydroxyethylcellulose, een in water oplosbare verbinding voor het induceren van osmose en eventueel andere farmaceutisch aanvaardbare hulpstoffen bevat, en 10 c) een opening in het omhulsel voor het transport van de in de kern aanwezige bestanddelen naar de omgevende waterrijke lichaamsvloeistof, met het kenmerk, dat de kern van het systeem als anticonvulsivum fijnkorrelig carbamazepine en hydroxypropylmethylcellulose als middel om de kristalgroei van hydraatvormen van carbamazepine te verhinderen, zodat de deeltjesgrootte van de hydraatkristallen in hoofdzaak constant blijft, bevat.
1 7 194780 «
2. Oraal therapeutisch systeem volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het omhulsel voor in lichaamsvloeistoffen aanwezige ionen niet-doorlatend geacyleerd cellulose en het hydrofiele opzwelmiddel een 1:1-mengsel (gew.) van N-vinylpyrrolidon-2-vinylacetaat-copolymeer met een molecuulgewicht van 60.000 ± 15.000 en een gewichtsverhouding voor de monomeren van 60:40 en polyethyleen-glycol met een polymerisatiegraad van 2000 tot 100.000 is.
3. Oraal therapeutisch systeem volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het systeem watervrije microkristallen van carbamazepine tot een grootte oplopend tot 20 pm bevat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH317286 | 1986-08-07 | ||
| CH3172/86A CH668187A5 (de) | 1986-08-07 | 1986-08-07 | Therapeutisches system mit systemischer wirkung. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8701857A NL8701857A (nl) | 1988-03-01 |
| NL194780B NL194780B (nl) | 2002-11-01 |
| NL194780C true NL194780C (nl) | 2003-03-04 |
Family
ID=4250176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8701857A NL194780C (nl) | 1986-08-07 | 1987-08-06 | Oraal therapeutisch systeem voor toediening van een anticonvulsivum. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4857336A (nl) |
| JP (1) | JP2592460B2 (nl) |
| KR (1) | KR950006219B1 (nl) |
| AT (1) | AT397344B (nl) |
| AU (1) | AU597403B2 (nl) |
| BE (1) | BE1000235A3 (nl) |
| CA (1) | CA1302267C (nl) |
| CH (1) | CH668187A5 (nl) |
| DD (1) | DD285718A5 (nl) |
| DE (1) | DE3725824C2 (nl) |
| DK (1) | DK175497B1 (nl) |
| ES (1) | ES2007100A6 (nl) |
| FI (1) | FI86143C (nl) |
| FR (1) | FR2602425B1 (nl) |
| GB (1) | GB2193632B (nl) |
| GR (1) | GR871234B (nl) |
| HK (1) | HK33793A (nl) |
| HU (1) | HU206978B (nl) |
| IE (1) | IE59718B1 (nl) |
| IL (1) | IL83386A (nl) |
| IT (1) | IT1215618B (nl) |
| LU (1) | LU86966A1 (nl) |
| MY (1) | MY100767A (nl) |
| NL (1) | NL194780C (nl) |
| NO (1) | NO173726C (nl) |
| NZ (1) | NZ221347A (nl) |
| PH (1) | PH25090A (nl) |
| PT (1) | PT85489B (nl) |
| SE (1) | SE502590C2 (nl) |
| ZA (1) | ZA875804B (nl) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0277092B1 (de) * | 1987-01-14 | 1992-01-29 | Ciba-Geigy Ag | Therapeutisches System für schwerlösliche Wirkstoffe |
| IL86211A (en) * | 1987-05-04 | 1992-03-29 | Ciba Geigy Ag | Oral forms of administration for carbamazepine in the forms of stable aqueous suspension with delayed release and their preparation |
| US4824675A (en) * | 1987-07-13 | 1989-04-25 | Alza Corporation | Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills |
| NZ226179A (en) * | 1987-09-24 | 1991-04-26 | Merck & Co Inc | Controlled porosity osmotic pump for sustained release of pharmaceutical agents |
| US5019397A (en) * | 1988-04-21 | 1991-05-28 | Alza Corporation | Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form |
| JP2893191B2 (ja) * | 1988-11-08 | 1999-05-17 | 武田薬品工業株式会社 | 放出制御性マトリックス剤 |
| IL92966A (en) * | 1989-01-12 | 1995-07-31 | Pfizer | Hydrogel-operated release devices |
| US5030452A (en) * | 1989-01-12 | 1991-07-09 | Pfizer Inc. | Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals |
| US5108756A (en) * | 1989-01-12 | 1992-04-28 | Pfizer Inc. | Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals |
| EP0408496A3 (en) * | 1989-07-12 | 1992-07-01 | Ciba-Geigy Ag | Solid dosage form for pharmaceutical substances |
| US5035897A (en) * | 1989-09-05 | 1991-07-30 | Alza Corporation | Dosage form for delivering soluble or insoluble drugs |
| US5284662A (en) * | 1990-10-01 | 1994-02-08 | Ciba-Geigy Corp. | Oral osmotic system for slightly soluble active agents |
| RU2111663C1 (ru) * | 1991-01-16 | 1998-05-27 | Фмк Корпорейшн | Твердая сыпучая композиция носителя для активного вещества в твердой дозированной вододиспергируемой форме, способ ее получения и твердая дозированная форма |
| US5643591A (en) * | 1991-01-16 | 1997-07-01 | Fmc Corporation | Solid dosage forms |
| US5326570A (en) * | 1991-07-23 | 1994-07-05 | Pharmavene, Inc. | Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine |
| PT621032E (pt) * | 1993-04-23 | 2001-01-31 | Novartis Ag | Dispositivo de distribuicao de libertacao controlada de farmaco |
| US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
| US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
| US6676967B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
| US6129930A (en) | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
| US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
| US20040191314A1 (en) * | 1994-04-28 | 2004-09-30 | Frank Jao | Antiepileptic dosage form and process for protecting antiepileptic drug |
| ZA953078B (en) * | 1994-04-28 | 1996-01-05 | Alza Corp | Effective therapy for epilepsies |
| DE4423078B4 (de) * | 1994-07-01 | 2005-01-13 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung einer Carbamazepin-Arzneiform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
| TW487582B (en) * | 1995-08-11 | 2002-05-21 | Nissan Chemical Ind Ltd | Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state |
| US5800832A (en) * | 1996-10-18 | 1998-09-01 | Virotex Corporation | Bioerodable film for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces |
| US5980942A (en) * | 1997-01-23 | 1999-11-09 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Zero-order sustained release matrix tablet formulations of carbamazepine |
| US6296873B1 (en) | 1997-01-23 | 2001-10-02 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Zero-order sustained release delivery system for carbamazephine derivatives |
| CO4920215A1 (es) * | 1997-02-14 | 2000-05-29 | Novartis Ag | Tabletas de oxacarbazepina recubiertas de una pelicula y metodo para la produccion de estas formulaciones |
| US20020022056A1 (en) | 1997-02-14 | 2002-02-21 | Burkhard Schlutermann | Oxacarbazepine film-coated tablets |
| CN1623533A (zh) | 1997-09-25 | 2005-06-08 | 拜尔公司 | 控释活性化合物的药物制剂 |
| US6099859A (en) * | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
| CA2329128C (en) * | 1998-04-29 | 2008-03-18 | Virotex Corporation | Pharmaceutical carrier device suitable for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces |
| US6706283B1 (en) | 1999-02-10 | 2004-03-16 | Pfizer Inc | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
| CA2434169C (en) * | 2001-01-12 | 2011-03-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Spaced drug delivery system |
| IN190699B (nl) * | 2001-02-02 | 2003-08-16 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| EP1377276B1 (en) * | 2001-04-10 | 2011-10-05 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Timed pulse release composition |
| TW200302748A (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-16 | Pfizer Prod Inc | Osmotic delivery system |
| US20030161882A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-28 | Waterman Kenneth C. | Osmotic delivery system |
| US6572889B1 (en) | 2002-03-07 | 2003-06-03 | Noveon Ip Holdings Corp. | Controlled release solid dosage carbamazepine formulations |
| WO2003075830A2 (en) * | 2002-03-14 | 2003-09-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Oral controlled drug delivery system containing carbamazepine |
| US7959946B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-06-14 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| US9060941B2 (en) * | 2002-09-20 | 2015-06-23 | Actavis, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| US7785627B2 (en) * | 2002-09-20 | 2010-08-31 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| US20060210633A1 (en) * | 2003-04-03 | 2006-09-21 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Programmed drug delivery system |
| EP1690540A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-16 | Neuro3D | Composition comprising ocaperidone |
| CA2605792A1 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. | Extended release formulations |
| US20070071819A1 (en) * | 2005-05-30 | 2007-03-29 | Kesarwani Amit K | Multiple unit modified release compositions of carbamazepine and process for their preparation |
| SI2054031T1 (sl) | 2006-07-21 | 2016-09-30 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmukozne naprave za administracijo z izboljšanim vnosom |
| US20090143362A1 (en) * | 2007-12-04 | 2009-06-04 | Barabde Umesh Vinayakrao | Carbamazepine formulations |
| US9724362B2 (en) * | 2007-12-06 | 2017-08-08 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material |
| WO2009073216A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an amine-functionalized methacrylate copolymer |
| WO2013026064A1 (en) | 2011-08-18 | 2013-02-21 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Abuse-resistant mucoadhesive devices for delivery of buprenorphine |
| US9901539B2 (en) | 2011-12-21 | 2018-02-27 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US4111202A (en) * | 1976-11-22 | 1978-09-05 | Alza Corporation | Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time |
| US4431641A (en) * | 1980-10-17 | 1984-02-14 | Ciba-Geigy Corporation | Pharmaceutical compositions having antiepileptic and antineuralgic action |
| US4327725A (en) * | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
| CH649080A5 (de) * | 1981-04-16 | 1985-04-30 | Ciba Geigy Ag | 5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamide als mittel zur prophylaxe und behandlung von zerebraler leistungsinsuffizienz. |
| US4553973A (en) * | 1982-07-12 | 1985-11-19 | Alza Corporation | Process for preparing osmotic device |
| GB2150830B (en) * | 1983-12-05 | 1987-08-19 | Alza Corp | Drug dispenser |
| US4716031A (en) * | 1984-03-21 | 1987-12-29 | Alza Corporation | Drug dispenser comprising a multiplicity of members acting together for successfully dispensing drug |
| US4685918A (en) * | 1985-02-01 | 1987-08-11 | Merck & Co., Inc. | Lipid osmotic pump |
-
1986
- 1986-08-07 CH CH3172/86A patent/CH668187A5/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-07-24 GB GB8717643A patent/GB2193632B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-29 US US07/079,055 patent/US4857336A/en not_active Ceased
- 1987-07-30 IL IL83386A patent/IL83386A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-08-03 SE SE8703034A patent/SE502590C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 GR GR871234A patent/GR871234B/el unknown
- 1987-08-04 DE DE3725824A patent/DE3725824C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-05 DD DD87305733A patent/DD285718A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-05 PT PT85489A patent/PT85489B/pt unknown
- 1987-08-05 CA CA000543746A patent/CA1302267C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-05 LU LU86966A patent/LU86966A1/de unknown
- 1987-08-05 NZ NZ221347A patent/NZ221347A/xx unknown
- 1987-08-05 FI FI873409A patent/FI86143C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-05 PH PH35631A patent/PH25090A/en unknown
- 1987-08-05 IT IT8748270A patent/IT1215618B/it active
- 1987-08-05 FR FR878711131A patent/FR2602425B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-06 NO NO873298A patent/NO173726C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 IE IE211087A patent/IE59718B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 AU AU76617/87A patent/AU597403B2/en not_active Expired
- 1987-08-06 JP JP62195407A patent/JP2592460B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-06 BE BE8700868A patent/BE1000235A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 MY MYPI87001227A patent/MY100767A/en unknown
- 1987-08-06 HU HU873590A patent/HU206978B/hu unknown
- 1987-08-06 NL NL8701857A patent/NL194780C/nl not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 AT AT0199387A patent/AT397344B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 ZA ZA875804A patent/ZA875804B/xx unknown
- 1987-08-06 DK DK198704107A patent/DK175497B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 KR KR1019870008652A patent/KR950006219B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 ES ES8702339A patent/ES2007100A6/es not_active Expired
-
1993
- 1993-04-08 HK HK337/93A patent/HK33793A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL194780C (nl) | Oraal therapeutisch systeem voor toediening van een anticonvulsivum. | |
| USRE34990E (en) | Oral therapeutic system having systemic action | |
| AU604825B2 (en) | Therapeutic system for sparingly soluble active ingredients | |
| JP4295916B2 (ja) | 浸透圧性薬剤放出系 | |
| US6534090B2 (en) | Oral osmotic controlled drug delivery system for a sparingly soluble drug | |
| CA2265766C (en) | Rapidly disintegrating pellets | |
| CA2403233A1 (en) | Glycogen phosphorylase inhibitor | |
| KR20050083750A (ko) | 위-체류성 레보도파 전달 형태 | |
| NO175186B (nl) | ||
| WO1998033488A1 (en) | Once daily calcium channel blocker tablet having a delayed release core | |
| HU205851B (en) | Systhem of regulated release of the active components and process for producing it | |
| WO2001091716A1 (en) | Peroral therapeutic system comprising glipizide | |
| CN114929207A (zh) | 利奥西呱的调节释放型药物组合物 | |
| HRP940442A2 (en) | Oral therapeutical system of a systemic effect | |
| SI8810221A (sl) | Postopek za pripravo oralnega terapevtskega sistema |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: NOVARTIS AG |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20070806 |