DE3725824C2

DE3725824C2 - Orales therapeutisches System mit systemischer Wirkung

Info

Publication number: DE3725824C2
Application number: DE3725824A
Authority: DE
Inventors: Satish Chandra Dr Khanna; Theresa Ruettimann
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1986-08-07
Filing date: 1987-08-04
Publication date: 1998-12-17
Anticipated expiration: 2007-08-05
Also published as: FI86143B; AT397344B; GB2193632B; DK410787D0; AU7661787A; NO173726B; PT85489B; HU206978B; IL83386A; NO873298L; FR2602425B1; SE502590C2; NL8701857A; LU86966A1; IL83386A0; JP2592460B2; GB8717643D0; MY100767A; NO173726C; NL194780B

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein orales therapeutisches System für Carbamazepin mit einer wirkstoffhaltigen Kammer sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung.

Carbamezepin, 5H-Dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid ist als Antikonvulsivumm und als Analgetikum indiziert. Handelsübliche Darreichungsformen sind Tabletten mit 200 mg Wirkstoff und Wirkstoff und Sirupe mit 2%igem Wirkstoffgehalt.

Orale therapeutische Systeme zur Erzielung einer systemischen Wirkung und ihre Vorteile gegenüber konventionellen Darreichungsformen wie Tabletten und Sirupen sind bekannt. Mit solchen Systemen läßt sich eine verlängerte Wirkstoffabgabe auf konstant bleibendem therapeutischen Niveau erreichen. Beim peroralen System OROS: Oral Osmotic System (Alza Corp.), welches von F. Theeuwes in J. Pharm. Sc. Vol. 64, 12, 1987-1991 (1975) beschrieben ist, und die Form einer konventionellen Tablette besitzt, dringen wäßrige Körperflüssigkeiten kontinuierlich durch die als semipermeable Membran wirkende äußere Schicht in das System ein, erreichen den im Kern in fester Form vorliegenden Wirkstoff und lösen diesen auf. Bei ausreichender Wasserlöslichkeit wird die wirkstoffhaltige Lösung durch den sich aufbauenden Druck mit konstanter Geschwindigkeit durch eine Austrittsöffnung mit ca. 100-250 Mikrometer Weite abgegeben.

Mit dieser Darreichungsform erzielt man eine ausreichende Abgabe menge des Wirkstoffes und damit den gewünschten therapeutischen Effekt, wenn der im Kern vorhandene Wirkstoff einen genügend hohen eigenen osmotischen Druck erzeugen kann. Voraussetzungen dafür ist ein ausreichend hoher Gehalt an wasserlöslichem Wirkstoff mit ent sprechend niedrigem Hilfsstoffanteil im Kern.

Daher sind OROS®-Systeme für schwerlösliche Wirkstoffe ungeeignet. Besonders bei einem hoch dosierbaren Wirkstoff wie Carbamazepin ist der osmotische Druck zu gering. Zur Lösung dieses Problems werden in der US.-Patentschrift 4,111,202 Doppelkammersysteme für schwer lösliche Wirkstoffe ("Push-Pull"-Systeme) vorgeschlagen, welche in einer Kammer den Wirkstoff bzw. die Wirkstofformulierung und in einer darunter liegenden zweiten Kammer wasserlösliche Hilfsstoffe zur Erzeugung eines osmotischen Drucks, z. B. Salze oder Zucker, ent halten. Die beiden Kammern sind voneinander durch eine flexible Wand getrennt und nach außen durch eine starre, aber wasserdurchlässige semipermeable Membran abgeschlossen. Bei Zutritt von Wasser bewirkt der sich aufbauende osmotische Druck eine Volumenvergrößerung der unteren Kammer. Da die semipermeable Wand starr ist, wirkt der osmotische Druck ausschließlich auf die sich dabei ausdehnende flexible Trennwand und drückt den Inhalt der wirkstoffhaltigen Kammer aus dem System.

Die Herstellung von "Push-Pull"-Systemen ist technisch aufwendig, da in solche Darreichungsformen eine flexible Trennwand eingebaut werden muß, die aus einem anderen Material als die semipermeable Hülle besteht. Außerdem lassen sich für schwerlösliche und hoch zu dosierende Wirkstoffe wie Carbamazepin mit z. B. mehr als 200 mg Dosierung nur voluminöse "Push-Pull"-Systeme herstellen, deren Einnahme besonders nach epileptischen Anfällen problematisch ist.

In der Europäischen Patentanmeldung 52917 werden Doppelkammersysteme für schwerlösliche Wirkstoffe ohne Trennwand beschrieben. Das osmotische Treibmittel ist in der wirkstoffhaltigen Kammer ent halten. Die darunterliegende Kammer besteht aus quellfähigen Poly meren wie Polyvinylpyrrolidon. Der sich aufbauende osmotische Druck bewirkt vermehrte Flüssigkeitsaufnahme des Systems, wodurch die Quellung beschleunigt wird. Der Quelldruck verursacht eine Volumen vergrößerung nur jener Kammer, welche aus quellfähigen Polymeren besteht und drückt, da die semipermeable Wand starr ist, den Inhalt der wirkstoffhaltigen Kammer durch eine Öffnung nach außen.

Die in der Europäischen Patentanmeldung 52917 beschriebene Dar reichungsform ist als Zweischichttablette mit Ummantelung bzw. Beschichtung aufzufassen. Ihre Herstellung ist gegenüber üblichen Manteltabletten bzw. beschichteten Tabletten technisch aufwendig. So muß der Kompressionsvorgang in mindestens zwei Stufen durchgeführt werden. Bei der üblichen Kompression von verschiedenen Granulaten werden hohe Anforderungen an die einheitliche Körnung der Granulat komponenten, welche miteinander verpreßt werden, gestellt. Auf die Beschreibung der Herstellung von Mehrschichttabletten, deren technischen Probleme und Anforderungen an die verwendeten Granulate in Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Springer Verlag 1971, im folgenden "Hager", Band VIIa, S. 710 unten und S. 723 unten bis S. 725 wird verwiesen.

Ein weiteres Problem besteht darin, daß sich bei Verwendung von wasserfreiem Carbamazepin (amorph oder kristallin) in Kontakt mit Wasser Dihydrate bilden, siehe J. Pharm. Soc. Jpn. No. 2, 184-190, 1984. Die Dihydrate liegen in Form von Nadeln vor, welche bis zu einer Teilchengröße von ca. 500 µm in Längsrichtung anwachsen können. Die bekannten Zweikammersysteme können mit solchen Dihydrat kristallen nicht zufriedenstellend funktionieren, da die angewachse nen und sperrigen Kristalle an der Öffnung des therapeutischen Systems gestaut werden. Es eignen sich daher nur zerkleinerte Carbamazepin-Dihydratkristalle, deren maximale Größe vom Durchmes ser der Öffnung des Systems bestimmt wird. Zur Herstellung von zerkleinerten Carbamazepin-Dihydratkristallen geeigneter Größe hat bisher nur das Naßmahlverfahren zur Verfügung gestanden. Wegen der erforderlichen Trocknung des Mahlguts sind trockene Mahlverfahren problematisch, da sich bei ca. 37°C Arbeitstemperatur das wasser freie Carbamazepin wieder bildet. Das Naßmahlverfahren selbst ist ebenfalls nachteilig, da man in einem separaten Verfahrensschritt das Suspensionsmittel entfernen muß.

Die US-A-3845770 beschreibt Abgabesysteme für die ophthalmologi sche Anwendung sowie alternativ für die Plazierung im Uterus und für rektale Anwendungen. Es sind weder orale Abgabesysteme, noch Carbamazepin als Wirkstoff angesprochen. Auch läßt sich mit dem bekannten System das Kristallwachstum von Carbamazepin nicht inhibieren.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein orales therapeutisches System für Carbamazepin mit nur einer Wirkstoffkam mer herzustellen, deren Größe den bisher bekannten oralen osmo tischen Einkammersystemen entspricht und durch Zugabe eines geeig neten Hilfsstoffs das Kristallwachstum von Carbamazepin zu unter binden, damit die beiden technisch aufwendigen Verfahrensschritte: Herstellung der Hydratform und Naßmahlen, vermieden werden.

Diese Aufgabe wird durch Wahl eines geeigneten Schutzkolloids gelöst, welches das Kristallwachstum von Carbamazepin-Hydratformen in oralen osmotischen Systemen inhibiert, die Teilchengröße der Hydratkristalle weitgehend konstant hält und eine ausreichende Abgabeleistung des Einkammersystems bewirkt. Dadurch resultiert ein peroral zu applizierendes und systemisch wirkendes therapeutisches System in Form eines beschichteten und/oder ummantelten Einkammersystems für die Darreichung von Carbamazepin.

Gegenstand der Erfindung ist ein orales therapeutisches System für die Darreichung von Carbamazepin bestehend aus

a) einer Hülle aus einem für Wasser durchlässigen und für die Komponenten des wirkstoffhaltigen Kerns undurchlässigen Materi al,
b) einem Kern enthaltend feinkörniges Carbamazepin als Wirk stoff, alkylierte Cellulose als Schutzkolloid, welches das Kri stallwachstum von Carbamazepin in Gegenwart von Wasser inhibiert und ein hydrophiles Quellmittel sowie gegebenenfalls einen was serlöslichen Stoff zur Induzierung von Osmose und/oder weitere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe und
c) einer Passage durch die Mülle a) für den Transport der im Kern enthaltenen Bestandteile in die umgebende wäßrige Körper flüssigkeit.

Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung dieses oralen therapeutischen Systems. Es erfolgt eine Inhibierung des Kristallwachstums von Carbamazepin-Hydratformen in den oralen therapeutischen System.

Das anspruchsgemäße therapeutische System eignet sich zur Anwendung bei der Behandlung des menschlichen und tierischen Körpers, insbesondere bei der Prophylaxe oder Therapie von epileptischen Zuständen.

Die weiter vorn und im folgenden verwendeten allgemeinen Defini tionen und Begriffe haben im Rahmen der Beschreibung der vor liegenden Erfindung vorzugsweise die folgenden Bedeutungen:
Die Hülle a) aus einem für Wasser durchlässigen und für die Kompo nenten des wirkstoffhaltigen Kerns undurchlässigen Material kann als semipermeable Membran aufgefaßt werden, welche zwar für Wasser durchlässig, für die im Kern der Darreichungsform enthaltenen Bestandteile wie Wirkstoffe, Quellmittel, osmotische Hilfsstoffe etc. im wesentlichen undurchlässig ist.

Zur Herstellung der Hülle aus semipermeablem Material eignen sich in der Literatur, z. B. in den US.-Patentschriften Nr. 3 916 899 und Nr. 3 977 404, beschriebene polymere mikroporöse Stoffe, die im Gastrointestinaltrakt nicht metabolisiert werden, d. h. unverändert ausgeschieden werden. Beispielsweise können acylierte Cellulose derivate (Celluloseester), die durch Acetylgruppen ein- bis dreifach oder durch Acetylgruppen ein- bis zweifach und einen weiteren von Acetyl verschiedenen Acylrest substituiert sind, verwendet werden, z. B. Celluloseacetat, Cellulosetriacetat, Agaracetat, Amyloseacetat, Celluloseacetat-äthylcarbamat, Celluloseacetatphthalat, Cellulose acetat-methylcarbamat, Celluloseacetat-succinat, Celluloseacetat- dimethylaminoacetat, Celluloseacetat-äthylcarbonat, Celluloseacetat- chloracetat, Celluloseacetat-äthyloxalat, Celluloseacetat-methyl sulfonat, Celluloseacetat-butylsulfonat, Celluloseacetat-propionat, Celluloseacetat-diethylaminoacetat, Celluloseacetat-octat, Cellulo seacetat-laurat, Celluloseacetat-p-toluolsulfonat, Cellulose acetat-butyrat und andere Celluloseacetatderivate. Als semiper meables Membranmaterial eignen sich auch Hydroxypropylmethyl cellulose und polymere Epoxide, Copolymere aus Alkylenoxiden und Alkylglycidyläthern, Polyglycole oder Polymilchsäurederivate und weitere Abkömmlinge davon. Ferner können auch Mischungen, wie z. B. von an sich wasserunlöslichen Acrylaten (z. B. Copolymerisat von Acrylsäureäthylester und Methacrylsäuremethylester) verwendet werden.

Für das erfindungsgemäße therapeutische System wird Carbamazepin in feinkörniger Form verwendet. Der Begriff "feinkörnige Form" umfaßt mikronisierte, amorphe wasserfreie und mikronisierte, kristalline wasserfreie Formen und mikronisierte kristalline Hydratformen. Bevorzugt sind mikronisierte, kristalline wasserfreie Formen. Die Teilchengröße muß so gewählt werden, daß eine staufreie Abgabe des Wirkstoffs durch die Öffnung in der Hülle a) gewährleistet ist, welche einen bevorzugten Durchmesser von ca. 0,4-0,8 mm hat. Außerdem erfolgt bei dieser Teilchengröße eine verbesserte Resorption von dispergierten Teilchen des schwerlöslichen Wirk stoffs. In einer bevorzugten Ausführungsform werden wasserfreie Kristalle von Carbamazepin mit einer durchschnittlichen Teilchen größe kleiner als 100 µm, insbesondere kleiner als 20 µm, verwen det.

Alkylierte Cellulose als Schutzkolloide, welche das Kristallwachstum von Carbamazepin in Gegenwart von Wasser inhibieren, verzögern die Bildung von technisch nachteiligen Kristallformen, die zur Herstellung von oralen thera peutischen Systemen ungeeignet sind, z. B. größeren Hydratkristal len aus feinkörnigen Teilchen. Vor allem verzögern überraschender weise solche Schutzkolloide die Bildung größerer Hydratkristalle (Dihydratkristalle) in Nadelform aus wasserfreien Modifikationen oder amorphen Teilchen. Wie weiter vorn erwähnt, ist die Bildung von größeren nadelförmigen Kristallen für die kontinuierliche Abgabe leistung des therapeutischen Systems nachteilig, da ein Verstopfen der Passage für den Transport des Wirkstoffs erfolgt, und so die Abgabe des Wirkstoffs behindert wird.

Geeignete insbesondere dispersionsfähige alkylierte Cellulosen, sind z. B. Methyl- oder Äthylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropyl-alkylcellu lose, z. B. Hydroxyropyl-methylcellulose oder Hydroxypropyl-äthyl cellulose, Carboxymethylcellulose in Salzform, z. B. Natriumcarboxy methylcellulose, oder Carboxymethylalkylcellulose in Salzform, z. B. Natriumcarboxymethyl-methylcellulose oder Natriumcarboxymethyl äthylcellulose.

Geeignete alkylierte Cellulosen als Schutzkolloid sind vor allem Methylcellulose mit einem Methoxygehalt von ca. 27,0 bis 32,0% und einem Substitutionsgrad von ca. 1,75 bis 2,1 oder Hydroxypropyl methylcellulode mit einem Gehalt von ca. 16,0-30,0% Methoxy- und 4,0-32,0% Hydroxypropoxy-Gruppen. Schutzkolloide wie Hydroxypropyl methylcellulose sind in dem erfindungsgemäßen oralen therapeuti schen System in einem bevorzugten Mengenverhältnis von ca. 5-10%, bezogen auf die Wirkstoffmenge, enthalten.

Durch Zusatz solcher Schutzkolloide wird das in wäßriger Phase beobachtbare Wachstum von wasserfreien Carbamazepin-Mikrokristallen mit einer Größe bis zu ca. 100 µm, insbesondere bis zu ca. 20 µm, oder Hydraten davon mit ähnlicher Größe zu nadelförmigen Hydraten mit einer Größe bis zu ca. 500 µm verhindert bzw. verlangsamt.

Vom erfindungsgemäßen therapeutischen System können daher Carbama zepin-Mikrokristalle mit einer Größe bis zu ca. 20 µm an den Gastrointestinaltrakt abgegeben werden, so daß dieser Wirkstoff in besonders fein dispergierter Form gelöst und resorbiert werden kann.

Das hydrophile Quellmittel, welches im Kern b) enthalten ist, ist ein Hilfsstoff, der mit Wasser bzw. der im Gastrointestinaltrakt enthaltenen wäßrigen Körperflüssigkeit in Wechselwirkung tritt, quillt und sich bis zu einem Gleichgewichtszustand ausdehnt. Das Quellmittel besitzt die Fähigkeit, große Mengen Wasser zu absorbie ren und den zur Funktion des therapeutischen Systems notwendigen Quelldruck zu erzeugen. Da die semipermeable Hülle a) starr oder zumindest nur wenig elastisch ist, wird der durch Quellung erzeugte Druck durch Abgabe von im Kern enthaltenem Material durch die in der Hülle befindliche Passage c) ausgeglichen.

Geeignete hydrophile Quellmittel sind z. B. Polymere, welche unver netzt sein können, wobei im Falle von Vernetzung diese durch kovalente oder ionische Bindungen hergestellt wird. Das Polymer behält die Fähigkeit, in Gegenwart von Flüssigkeit zu quellen, wobei die Netzstruktur in der Flüssigkeit nicht vollständig auf bricht. Die Polymere können pflanzlichen, tierischen, mineralischen oder synthetischen Ursprungs ein. Geeignete Polymere sind vor allem wasserlösliche, aliphatische oder zyklische Poly-N-vinylamide, z. B. Poly-N-vinyl-methylacetamid, -äthylacetamid, -methylpropionamid, -ethylpropionamid, -methylisobutyramid, -2-pyrrolidon, -2-piperidon, -epsilon-caprolactam, -5-methyl-2-pyrrolidon oder -3-methyl-2-pyrro lidon, insbesondere Poly-N-vinylpyrrolidon mit einer mittleren Molmasse von ca. 10 000-360 000, quellfähiges Polyvinylacetat oder Polyvinylalkohol mit einem unterschiedlichen Acetatgehalt bzw. Restacetatgehalt, z. B. Polyvinylacetat mit einer Molmasse von ca. 5000 bis 400 000 oder Polyvinylalkohol mit einem Hydrolysegrad von ca. 85-98% und einem Polymerisationsgrad von ca. 500-2500, Alkylenoxidhomopolymere, z. B. Polypropylenoxid, insbesondere Äthylenoxidhomopolymere mit einem Polymerisationsgrad von ca. 2000-100 000, welche als Handelsprodukte von Union Carbide bekannt geworden sind, sowie die genannten Schutzkolloide vom Typ quellfähige Celluloseäther, z. B. Methyl-, Äthyl- oder Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, insbeson dere mit einem Molekulargewicht höher als 10 000, oder Mischungen dieser hydrophilen Quellmittel.

Geeignete hydrophile Quellmittel sind ferner Homopolymere wie Polyhydroxyalkyl-methacrylat mit einem Molekulargewicht von 5000 bis 5 000 000, anionische oder kationische Hydrogele, Gemische aus Agar und Carboxymethylcellulose, quellfähige Mittel bestehend aus Methylcellulose im Gemisch mit schwach vernetztem Agar, in Wasser quellfähige Polymere, die durch Dispergieren von feinkörnigem Copolymer aus Maleinsäureanhydrid und Styrol herstellbar sind, sowie Polyalkylene, z. B. Polyäthylen, -propylen oder -isobutylen.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird als hydrophiles Quell mittel ein Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat verwendet, vorzugsweise mit einem Molekulargewicht von 60 000 ±15 000. Bevorzugt ist das den Copolymeren zugrunde liegende Monomerenver hältnis Vinylpyrrolidon zu Vinylacetat von ca. 60 : 40 (Gew.-%). Das Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat hat folgende Eigen schaften:
Reinheit: 95% (Rest Wasser), unlöslich in Äther, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, sehr gut löslich in Wasser, Äthyl- und Iso propylalkohol, Methylenchlorid, Glycerin und 1,2-Propylenglycol, pH-Wert einer 10%igen wäßrigen Lösung 3-5, Viskosität (10%ige wäßrige Lösung): 5 mPa.s, siehe H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfs stoffe, Editio Cantor 1982.

Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisate sind bekannt und/oder auf an sich bekannte Weise in beliebigem Mischungsverhältnis der Monomeren herstellbar. Das bevorzugte 60 : 40-Copolymerisat ist z. B. kommerziell von BASF erhältlich.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird als hydrophiles Quellmittel eine Mischung des Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolyme risats mit Äthylenoxidhomopolymerisat verwendet. Diese Mischung hat den überraschenden Vorteil, daß der bei der Quellung erzeugte Quelldruck nicht zu einer Aufsprengung des Systems führt und die Quellungsgeschwindigkeit gleichförmig ist, so daß annähernd konstante Wirkstoffmengen vom System abgegeben werden.

Äthylenoxidhomopolymerisat mit einem Molgewicht größer als 1,0 × 10⁶ wird im Gemisch verwendet.

In dieser bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird vor allem das 1 : 1-Gemisch (Gew.) von Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat (Handelsprodukt) mit Äthylenoxidhomopolymerisat (Handelsprodukt MG: 5 × 10⁶) verwendet.

Das hydrophile polymere Quellmittel kann in Gewichtsteilen von ca. 5-60%, bezogen auf das Gesamtgewicht des betreffenden therapeu tischen Systems, im Kern vorhanden sein.

Die im Kern zusätzlich zu den Quellmitteln gegebenenfalls ent haltenen wasserlöslichen Stoffe zur Induzierung von Osmose erzeugen einen osmotischen Druck nach Eindringen von Wasser durch die semipermeable Hülle und verstärken den Quelldruck.

Als wasserlösliche Stoffe zur Induzierung von Osmose sind im Prinzip alle wasserlöslichen Stoffe geeignet, deren Verwendung in der Pharmazie unbedenklich ist, z. B. die in Pharmakopöen oder in "Hager" sowie in Remington's Pharmaceutical Science erwähnten wasserlös lichen Hilfsstoffe. Insbesondere sind pharmazeutisch verwendbare, wasserlösliche Salze von anorganischen oder organischen Säuren oder nichtionische organische Stoffe mit besonders großer Wasserlös lichkeit, z. B. Kohlehydrate wie Zucker oder Aminosäuren, geeignet.

Solche wasserlöslichen Stoffe zur Induzierung der Osmose sind beispielsweise anorganische Salze wie Magnesiumchlorid oder -sulfat, Lithium-, Natrium- oder Kaliumchlorid, Lithium-, Natrium- oder Kaliumsulfat oder Natrium- oder Kaliumhydrogen- oder -dihydrogen phosphat, Salze von organischen Säuren wie Natrium- oder Kalium acetat, Magnesiumsuccinat, Natriumbenzoat, Natriumcitrat oder Natriumascorbat, Kohlehydrate wie Sorbit oder Mannit (Hexite) Arabinose, Ribose oder Xylose (Pentosen), Glucose, Fructose, Galactose oder Mannose (Hexosen), Sucrose, Maltose oder Lactose (Disaccharide) oder Raffinose (Trisaccharide), wasserlösliche Aminosäuren wie Glycin, Leucin, Alanin oder Methionin, Harnstoff etc. sowie Gemische davon. Diese wasserlöslichen Hilfsstoffe können in Gewichtsanteilen von ca. 0,01-35%, bezogen auf das Gesamtgewicht des betreffenden therapeutischen Systems, im Kern vorhanden sein.

Der Kern b) kann zusätzlich zu den wasserlöslichen Stoffen zur Induzierung von Osmose und dem hydrophilen, polymeren Quellmittel weitere pharmazeutische annehmbare Hilfsstoffe enthalten.

Als zusätzliche Hilfsmittel sind grenzflächenaktive Stoffe bevor zugt, sog. Tenside, z. B. anionische Tenside vom Typ Alkylsulfat, z. B. Natrium-, Kalium- oder Magnesium-n-dodecylsulfat, -n-tetra decyl-sulfat, -n-hexadecyl-sulfat oder -n-octadecyl-sulfat, Alkyl äthersulfat, z. B. Natrium-, Kalium- oder Magnesium-n-dodecyloxy äthylsulfat, -n-tetradecyloxyäthylsulfat, -n-hexadecyl-oxyäthyl sulfat oder -n-octadecyloxyäthylsulfat oder Alkansulfonat, z. B. Natrium-, Kalium- oder Magnesium-n-dodecansulfonat, -n-tetradecan sulfonat, -n-hexadecansulfonat oder -n-octadecansulfonat.

Geeignete Tenside sind ferner nichtionische Tenside vom Typ Fett säure-Polyhydroxyalkoholester wie Sorbitanmonolaurat, -oleat, -stearat oder -palmitat, Sorbitantristearat oder -trioleat, Poly oxyäthylen-Addukte von Fettsäure-Polyhydroxyalkoholestern wie Polyoxyäthylen-sorbitanmonolaurat, -oleat, -stearat, -palmitat, -tristearat oder -trioleat, Polyäthylenglycol-Fettsäureester wie Polyoxyäthylstearat, Polyäthylenglycol-400-stearat, Polyäthylen glycol-2000-stearat, insbesondere Äthylenoxid-Propylenoxid Block polymere von BWC oder ICI.

Weitere Hilfsstoffe sind die bei der Tablettierung zur Herstellung von Granulaten verwendeten üblichen Hilfsstoffe, z. B. Bindemittel, Gleitmittel, Fließmittel, Dispergiermittel, Füllmittel etc. So können übliche Hilfsstoffe wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, oder Cellulose, insbesondere mikrokristalline Cellulose, oder Magnesium stearat zusätzlich zu den genannten Hilfsstoffen verwendet werden.

Der Begriff "Passage durch die Hülle a) für den Transport der im Kern enthaltenen Bestandteile in die umgebende wäßrige Körper flüssigkeit" umfaßt Vorrichtungen sowie Methoden, die geeignet sind, die Wirkstoffzubereitung aus dem Kern des therapeutischen Systems freizusetzen. Der Begriff umfaßt Durchgänge, Öffnungen, Bohrungen, Löcher u.ä. durch die als semipermeable Membran wirkende Hülle a), welche zwischen der Oberfläche der Hülle und dem Kern eine Verbindung herstellen. Die Passage kann durch mechanisches Bohren oder Laserbohren oder durch Zersetzen eines abbaubaren Bestandteils, z. B. eines Gelatinestopfens, unter Bildung einer Passage in der Hülle des therapeutischen Systems hergestellt werden. Bei einer Ausführungsform kann sich die Passage als Reaktion auf den hydro statischen Druck bilden, welcher auf das therapeutische System einwirkt. Bei einer anderen Ausführungsform können zwei oder mehrere Durchgänge hergestellt werden, die sich an einer beliebigen Stelle des Systems befinden. Die Passage kann auch durch mechanisches Aufbrechen der Schichten während der Anwendung des Systems ent stehen. Die Passage hat einen minimalen Durchmesser, der von der Korngröße der Wirkstoffkristalle abhängig ist. Der Durchmesser der Passage muß größer als die durchschnittliche Länge der Wirkstoff kristalle sein. Der maximale Durchmesser ist ebenfalls annähernd festgelegt. Dieser darf nur so groß sein, daß das Eindringen von wäßriger Körperflüssigkeit durch Konvektion in das therapeutische System vermieden wird. Eine genaue Beschreibung der Herstellung der Passage und der maximalen und minimalen Dimensionen davon ist in den US.-Patentschriften 3 485 770 und 3 916 899 und den dazugehörigen Zeichnungen enthalten.

Das erfindungsgemäße therapeutische System kann unterschiedlich geformt sein und beispielsweise rund, oval, rohrförmig u. a. sein sowie verschiedene Größen in Abhängigkeit von der Füllmenge haben. Das therapeutische System kann außerdem transparent, farblos oder gefärbt sein, um diesem Produkt ein individuelles Aussehen bzw. sofortige Erkennbarkeit zu verleihen.

Das erfindungsgemäße orale therapeutische System besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften und kann insbesondere zur Behandlung von starken Schmerzzuständen und Konvulsionen verschiedenartiger Genese, z. B. zur Behandlung der Epilepsie, verwendet werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein orales thera peutisches System bestehend aus

a) einer Hülle aus für Wasser durchlässiger und für die Komponenten des wirkstoffhaltigen Kerns sowie für die in Magen- oder Darmsaft enthaltenen Ionen undurchlässiger, acylierter Cellulose, z. B. Celluloseacetat,
b) einem Kern enthaltend feinkörniges Carbamaz als Wirkstoff, Hydroxypropylmethylcellulose als Schutzkolloid und das 1 : 1-Gemisch (Gew.) von Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat mit Äthylen oxidhomopolymerisat als hydrophiles Quellmittel, Natrium- oder Kaliumchlorid, Glucose oder Mannit zur Induzierung von Osmose sowie gegebenenfalls weitere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe und c) einer Passage durch die Hülle a) für den Transport der im Kern enthaltenen Bestandteile in die umgebende wäßrige Körperflüssig keit.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein orales therapeutisches System bestehend aus

a) einer Hülle aus für Wasser durchlässiger und für die Komponenten des wirkstoffhaltigen Kerns sowie für die in Magen- oder Darmsaft enthaltenen Ionen undurchlässiger, acylierter Cellulose, z. B. Celluloseacetat,
b) einem Kern enthaltend feinkörniges Carbamazepin als Wirkstoff, Hydroxypropylmethylcellulose als Schutzkolloid und das 1 : 1-Gemisch (Gew.) aus Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat mit einem Molekulargewicht von 60 000 ±15 000 und einem Monomerenverhältnis von ca. 60 : 40 (Gew.-%) und Ethylenoxidhomopolymerisat mit einem Polymerisationsgrad von 2000 bis 100 000 als hydrophiles Quell mittel, Natrium- oder Kaliumchlorid, Glucose oder Mannit zur Induzierung von Osmose und
c) einer Passage durch die Hülle a) für den Transport der im Kern enthaltenen Bestandteile in die umgebende wäßrige Körperflüssig keit.

Die vorliegende Erfindung betrifft vor allem ein therapeutisches System für die perorale Applikation von Carbamazepin mit der in den Beispielen angegebenen Zusammensetzung.

Das erfindungsgemäße therapeutische System wird nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, z. B. indem man die Bestandteile des Kerns miteinander vermischt und zusammenpreßt, den Kern mit einer Hülle überzieht und gegebenenfalls die Passage durch die semiper meable Membran, z. B. eine Öffnung, anbringt. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird eine wasserfreie Kristallform von Carbamazepin bis hin zu einer mittleren Teilchengröße von 5 µm zerkleinert. Diese Teilchen, insbesondere Mikrokristalle, werden mit den den Kern der Darreichungsform bildenden Bestandteilen vermischt und granuliert, z. B. indem man das Schutzkolloid Hydroxypropylme thylcellulose oder Methylcellulose, Natriumchlorid und das Tensid Natriumlaurylsulfat sowie Ethylenoxidhomopolymerisat mit dem Wirkstoff vermischt und diese Mischung mit einer Lösung Polyvinylpyrrolidon/Polyvinylacetat in einem organischen Lösungsmittel versetzt, das Lösungsmittel abzieht, den Rückstand granuliert und trocknet. Das Granulat wird anschließend gepreßt und zu Formlingen, z. B. Tablettenkernen, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, z. B. Magnesiumstearat, konventioneller Form und Größe von z. B. ca. 5-12 mm Durchmesser (runde Formen) und ca. 4-8 mm (breit) sowie ca. 10-22 mm (längs oblonge Formen); ausgestanzt.

Zur Herstellung des Granulats sind alle Lösungsmittel geeignet, worin das hydrophile Quellmittel und die anderen Hilfsstoffen löslich sind, insbesondere Wasser oder Niederalkanole wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol.

Die semipermeable Hülle kann auf den den Wirkstoff enthaltenden Kern durch Aufgießen, Formen, Sprühen oder Eintauchen der Kapsel in eine Lösung des die semipermeable Hülle bildenden Materials aufgetragen werden. Ein anderes Verfahren, das zum Aufbringen der Hülle ange wandt werden kann, besteht im Luftverwirbeln (air Suspension procedure). Dieses Verfahren besteht darin, daß man die Massen (Kapseln bzw. Kapselkerne) in einem Luftstrom und einem die Hülle bildenden Mittel suspendiert und stürzt, bis die Hülle den Kern umgibt und überzieht. Das Luftverwirbelungs-Verfahren ist in der US.-Patentschrift 2 799 241 sowie im J. Am. Pharm. Assoc., Bd. 48, S. 451-459, 1979 und im Band 49, S. 82 bis 84, 1980, beschrieben. Andere bevorzugte Standardverfahren sind beispielsweise das Kessel lackierungsverfahren (spray pan), welches in Remington's Pharmaceu tical Sciences, 14th Edition, auf den Seiten 1686-1687 beschrie ben ist.

Die Passage in der semipermeablen Hülle kann anschließend durch Bohren mechanisch oder mit Laser erzeugt werden. Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.

Beispiel 1 Therapeutisches System für Carbamazepin (200 mg) Kern

Carbamazepin - wasserfrei	200 mg
Mikrokristalline Cellulose@	(FMC - Corporation Philadelphia)	20 mg
Hydroxypropylmethylcellulose@	(Shin-Etsu Chem. Co. - Tokyo)	12,5 mg
Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-60 : 40-Copolymeres@	(BASF Ludwigshafen)	80 mg
Polyäthylenglycol (MG: 5 × 10⁶@	Coagulant - Union Carbide)	80 mg
Natriumchlorid (reinst)	80 mg
Natriumlaurylsulfat (reinst)	6 mg
Magnesiumstearat (reinst)	11,5 mg
=	490 mg

Hülle

Celluloseacetat (32,0) (reinst)	16 mg
Celluloseacetat (39,8) (reinst)	20 mg
Polyäthylenglycol 4000	4 mg
=	40 mg
Gesamtgewicht	530 mg

Man vermischt wasserfreies Carbamazepin, Hydroxypropyl-methyl cellulose, Natriumchlorid und Natriumlaurylsulfat in einem Planeten mischer. Diese Mischung wird mit einem Teil des Vinylpyrrolidon/ Vinylacetat-Copolymeren, gelöst in einer Methanol/Isopropanol-Mi schung, granuliert. Das Gemisch wird durch ein Sieb gedrückt und die erhältlichen Granulate im Vakuum getrocknet.

Das trockene Granulat wird mit der restlichen Menge Vinylpyrroli don/Vinylacetat-Copolymeres, mikrokristalline Cellulose und Magnesiumstearat vermischt. Das homogene Gemisch wird anschließend komprimiert und ausgestanzt (Stanzgröße 10 mm R15).

Die erhältlichen Kerne werden in einem Fließbettbeschichter mit einem organischen Lack enthaltend die Bestandteile der Hülle des therapeutischen Systems beschichtet. Die beschichteten Tabletten werden in einem Trockenschrank bei 40°C 48 Stunden lang getrocknet. Eine Öffnung von 750 µm Durchmesser wird auf jeder Tablette mit einem Bohrer oder mit Laser angebracht.

Beispiel 2 Therapeutisches System für Carbamazepin (200 mg) Kern

Carbamazepin - wasserfrei	200 mg
Mikrokristalline Cellulose@	(FMC - Corporation Philadelphia)	20 mg
Hydroxypropylmethylcellulose@	(Shin-Etsu Chem. Co. - Tokyo)	13 mg
Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-60 : 40-Copolymeres@	(BASF Ludwigshafen)	80 mg
Hydroxyäthylcellulose (Tylose H 4000 PHA)	80 mg
Glucose (reinst)	90 mg
Natriumlaurylsulfat (reinst)	7 mg
Magnesiumstearat (reinst)	10 mg
=	500 mg

Hülle

Celluloseacetat (32,0) (reinst)	16 mg
Celluloseacetat (39,8) (reinst)	20 mg
Polyäthylenglycol 4000	4 mg
=	40 mg
Gesamtgewicht	540 mg

Herstellung erfolgt analog Beispiel 1. Statt Polyäthylenglycol (Mg: 5 × 10⁶) wird das Quellmittel Hydroxyäthylcellulose verwendet. Natriumchlorid zur Erzeugung von Osmose wird durch Glucose ersetzt. Das Granulat wird durch Vermischen der Komponenten mit einer äthanolischen Lösung, welche einen Teil des verwendeten Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymeren enthält, hergestellt.

Beispiel 3 Therapeutisches System für Carbamazepin (200 mg) Kern

Carbamazepin - wasserfrei	200 mg
Mikrokristalline Cellulose@	(FMC - Corporation Philadelphia)	20 mg
Hydroxypropylmethylcellulose@	(Shin-Etsu Chem. Co. - Tokyo)	12,5 mg
Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-60 : 40-Copolymeres@	(BASF Ludwigshafen)	81,3 mg
Polyäthylenglycol (MG: 5 × 10⁶)@	Coagulant - Union Carbide)	80 mg
Natriumlaurylsulfat (reinst)	6 mg
Magnesiumstearat (reinst)	10,2 mg
=	410 mg

Hülle

Celluloseacetat (32,0) (reinst)	16 mg
Celluloseacetat (39,8) (reinst)	20 mg
Polyäthylenglycol 4000	4 mg
=	40 mg
Gesamtgewicht	450 mg

Die Herstellung des oralen therapeutischen Systems erfolgt analog Beispiel 1. Dabei wird auf die Verwendung eines osmotischen Mittel verzichtet.

Beispiel 4 Therapeutisches System für Carbamazepin(200 mg) Kern

Carbamazepin - wasserfrei	200 mg
Hydroxypropylmethylcellulose@	(Shin-Etsu Chem. Co. - Tokyo)	25 mg
Hydroxyäthylcellulose 1 (Hercules)	25 mg
Hydroxyäthylcellulose 2	25 mg
Mannit (reinst)	215 mg
Natriumlaurylsulfat (reinst)	5 mg
Magnesiumstearat (reinst)	5 mg
=	500 mg

Hülle

Celluloseacetat (32,0) (reinst)	18,9 mg
Celluloseacetat (39,8) (reinst)	2,9 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15 CPS	2,1 mg
Polyäthylenglycol 8000	2,1 mg
=	26 mg
Gesamtgewicht	526 mg

Herstellung erfolgt analog Beispiel 1. Statt Polyäthylenglycol und Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer wird das Quellmittel Hydroxyäthylcellulose verwendet. Natriumchlorid zur Erzeugung von Osmose wird durch Mannit ersetzt. Das Granulat wird durch Vermischen der Komponenten mit einer äthanolischen Lösung, welche einen Teil der verwendeten Hydroxyäthyl cellulose enthält, hergestellt.

Anhand von Versuchen mit Carbamazepin-Darreichungsformen läßt sich zeigen, daß zur Erzielung eines vergleichbar hohen Plasma niveaus für den Wirkstoff bei einer konventionellen Tablette vier Verabreichungen täglich erforderlich sind, wogegen bei der erfindungsgemäßen Darreichungsform (Beispiel 4) nur zwei Ver abreichungen pro Tag genügen.

Claims

1. Ein orales therapeutisches System für die Darreichung von Carbamazepin bestehend aus

a) einer Hülle aus einem für Wasser durchlässigen und für die Komponenten des wirkstoffhaltigen Kerns undurchlässigen Materi al,
b) einem Kern enthaltend feinkörniges Carbamazepin als Wirk stoff, alkylierte Cellulose als Schutzkolloid, welches das Kri stallwachstum von Carbamazepin in Gegenwart von Wasser inhibiert und ein hydrophiles Quellmittel sowie gegebenenfalls einen was serlöslichen Stoff zur Induzierung von Osmose und/oder weitere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe und
c) einer Passage durch die Hülle a) für den Transport der im Kern enthaltenen Bestandteile in die umgebende wäßrige Körper flüssigkeit.

2. Orales therapeutisches System gemäß Anspruch 1, bestehend aus

a) einer Hülle aus für Wasser durchlässiger und für die Kompo nenten des wirkstoffhaltigen Kerns sowie für die in Magen- oder Darmsaft enthaltenen Ionen undurchlässiger, acylierter Cellulo se,
b) einem Kern enthaltend feinkörniges Carbamezepin als Wirk stoff, Hydroxypropylmethylcellulose als Schutzkolloid und das 1 : 1-Gemisch (Gew.) von Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat mit Äthylenoxidhomopolymerisat als hydrophiles Quellmittel, Natrium- oder Kaliumchlorid, Glucose oder Mannit zur Induzierung von Osmose sowie gegebenenfalls weitere pharmazeutisch annehm bare Hilfsstoffe und
c) einer Passage durch die Hülle a) für den Transport der im Kern enthaltenen Bestandteile in die umgebende wäßrige Körper flüssigkeit.

3. Orales therapeutisches System gemäß Anspruch 1 bestehend aus

a) einer Hülle aus für Wasser durchlässigem und für die Kompo nenten des wirkstoffhaltigen Kerns sowie für die in Magen- oder Darmsaft enthaltenen Ionen undurchlässigem Cellusloseacetat,
b) einem Kern enthaltend feinkörniges Carbamezepin als Wirkstoff, Hydroxypropylmethylcellulose als Schutzkolloid und das 1 : 1-Ge misch (Gew.) aus Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat mit einem Molekulargewicht von 60 000 ±15 000 und einem Monomeren verhältnis von ca. 60 : 40 (Gew.-%) und Ethylenoxidhomopolymerisat mit einem Polymerisationsgrad von 2000 bis 100 000 als hydro philes Quellmittel, Natrium- oder Kaliumchlorid, Glucose oder Mannit zur Induzierung von Osmose und
c) einer Passage durch die Hülle a) für den Transport der im Kern enthaltenen Bestandteile in die umgebende wäßrige Körper flüssigkeit.

4. Orales therapeutisches System gemäß Anspruch 1 enthaltend wasserfreie Mikrokristalle von Carbamazepin.

5. Orales therapeutisches System gemäß Anspruch 1 enthaltend wasserfreie Mikrokristalle von Carbamazepin bis zu 20 µm Größe und Hydroxypropyl-methylcellulose als Schutzkolloid.

6. Verfahren zur Herstellung eines therapeutischen Systems gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Bestandteile des Kerns miteinander vermischt, den Kern mit der Hülle überzieht und in der Hülle eine Öffnung anbringt.