DE2251197B2

DE2251197B2 - Verfahren zur Herstellung von hxxochdosierten Tabletten von Tetracyclin-Derivaten

Info

Publication number: DE2251197B2
Application number: DE2251197A
Authority: DE
Inventors: Hans-Georg 6000 Frankfurt Freuer; Herbert Dr. 6231 Niederhoechstadt Mueller; Gerhard Dr. 6237 Liederbach Ross; Walter 6230 Frankfurt Tillmann
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1972-10-19
Filing date: 1972-10-19
Publication date: 1979-08-30
Also published as: NL179452B; JPS4971130A; DK147695B; NL7314091A; DE2251197A1; ATA884673A; JPS5218249B2; NL179452C; AT343816B; GB1440832A; FR2247209B1; DK147695C; SE387535B; BE806291A; AU6151573A; FR2247209A1; DE2251197C3

Description

Die Erfindung betrifft die Hestellung von hochdosierten Tabletten von Tetracyclin-Derivaten.

In der letzten Zeit hat sich die Einzeldosis oraler Dosierungen verschiedener Antibiotika, insbesondere der Penicilline, Cephalosporine sowie des Tetracycline und ihrer Derivate in zunehmendem Maße erhöht. Nicht selten werden deshalb Arzneiformen entwikkelt, deren Wirkstoff-Gehalt zwischen 0,3 g und 2,0 g liegt.

Die einmalige orale Applikation dieser hohen Wirkstoffmengen setzt Arzneiformen voraus, die möglichst klein sind, um als Ganzes schluckbar zu sein.

Aus diesem Grande ist es erforderlich, Tabletten mit möglichst wenig Hilfsstoffen zu entwickeln, um dadurch ihre Größe möglichst niedrig zu halten.

Die meisten Antibiotika sind als Reinsubstanz nicht frei fließend, zeigen Brückenbildung und neigen zum Verklumpen, was sich für die Herstellung hochdosierter Tabletten nachteilig auswirkt. so

Nach Zugabe verschiedener allgemein bekannter Tablettenhilfsstoffe (wie Bindemittel, Sprengmittel) können auch nach vorausgehender Trocken- oder Feurhtgranulation nicht immer ausreichend preßfähige Mischungen erhalten werden. Die Formlinge zei- r> gen meist keine ausreichende Bindekraft. Besonders beim Verpressen zu gewölbten Tabletten neigen sie zum Brechen und Deckeln.

Eine Verpressung dieser Mischungen mit höherem Preßdruck erbringt keine besseren Eigenschaften, -to weil die Mischungen dann entweder sintern oder überdurchschnittlich spröde werden. Dabei steigen die Zerfallszeiten der gebildeten Tabletten oft erheblich an.

Die Behebung derartiger Tablettierungsschwierig- 4 > keiten setzt voraus, daß man entweder sehr hohe Hilfsstoffmengen zusetzt - was zu unerwünscht großen Tabletten führt - oder spezielle, besonders wirksame Bindemittel, wie z. B. nach dem Stand der Tech' nik bekannte, wasserlösliche Polyäthylenglykol zu- >o setzt. Es ist bereits beschrieben worden, daß ein Zusatz von 15 bis 20% Polyäthylenglykol ausreicht, um ein komprimierbares Gemisch zu erhalten, daß aber mit verschiedenen Arzneistoffen eine Unverträglichkeit besteht (W. A. Ritschel, Die Tablette, Editio Contor KG, Aulendorf i. Württ., 1966, Seite 106). Inder Veröffentlichung H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Contor Kg, Aulendorf i. Württ., 1971, Seite 447, wird erwähnt, daß in Gegenwart von μ Polyäthylenglykol die Wirksamkeit von Antibiotika während der Lagerung abnehmen kann.

Aus der Veröffentlichung M. A. Kassem et al. (Pharmazeutische Zeitung 115, 29/1026 bis 1039 [1970]) über die Stabilität von Tetracyclin in nicht _h-, wäßrigen Vehikeln geht schließlich hervor (Tabelle 9 auf Seite 1038), daß Tetracyclin nach fünftägiger Belastung in Polyäthylenglykol 300 zwar besser haltbar ist als in Glyzerin und Propylenglykol, aber bereits nach dieser Kurzbelastung in Polyäthylenglykol eine verbleibende antibiotische Aktivität von nur 60% aufweist.

Le Hir weist in Produits et problemes pharmaceutiques 21, Nr. 6, Seiten 267 bis 277 (1966) darauf hin, daß bei Chlortetracyclin in Gegenwart von PoIyäthylenglykolen bereits nach 24 Stunden bei 28° C folgender Aktivitätsverlust auftritt:

Aktivität

Ausgangswert nach 24 Stunden bei 28° C

Chlortetracyclin 100%

78%

Aus diesen Angaben der Literatur geht eindeutig hervor, daß Tetracycline bzw. deren Derivate mit Polyäthylenglykol in hohem Maße unverträglich sind und daß sich diese damit nicht als Hilfsstoffe zur Herstellung von Zubereitungen mit Antibiotika eignen.

H.P.Fiedler beschreibt zwar in der oben genannten Literaturstelle, daß durch Zusatz von Oiefinoxiden die Bildung von Autoxidationsprodukten ausgeschaltet werden kann, also z. B. durch Äthylenoxid. Der Zusatz eines bekanntermaßen giftigen Stoffes zu Arzneimitteln ist jedoch zu vermeiden.

Es wurde nun im Gegensatz zum literaturbekannten Stand der Technik überraschend gefunden, daß man mit geringsten Mengen von Hilfsstoffen, als Ganzes schluckbare, kleine und haltbare Tetracyclin-Tabletten mit hohen Dosierungen herstellen kann, wenn man als überwiegenden Hilfsstoff 5 bis 30% Polyäthylenglykol 2000 bis 20000 einsetzt und das Gemisch aus Wirk- und Hilfsstoffen in an sich bekannter Weise zu Tabletten verpreßt. Dem Gemisch können kleine Mengen anderer Hilfsstoffe (z. B. Spreng- oder Gleitmittel) zugesetzt werden. Zweckmäßig wird das Gemisch nach vorheriger Granulation tablettiert.

Der Gegenstand der Anmeldung ist durch den Anspruch gekennzeichnet. Als optimale Mengen von Polyglykol werden S bis 20%, bezogen auf die eingesetzte Tetracyclinmenge, zweckmäßigerweise 7,5 bis 17%, angesehen. Diese Tabletten können das Tetracyclin in Gramm-Mengen enthalten.

Als Tablettenform für hohe Wirkstoffdosierungen eignen sich besonders gewölbte, ovale oder Oblong-Formen, die hinsichtlich des gleichmäßigen Fließverhaltens und der gleichmäßigen Füllung der Matrize an die Mischung ganz besondere Anforderungen stellen.

Es war nicht bekannt und auch für den Fachmann nich* vorauszusehen, daß es der alleinige Zusatz dieser geringen Menge von Polyäthylenglykol erlaubt, Tabletten praktisch jeder gewünschten Form einwandfrei aus nicht fließenden Wirkstoffen herzustellen.

Die so erhaltenen Tabletten können nahezu ohne Geschmacksbelästigung als Ganzes auch ohne Nachtrinken von Wasser geschluckt werden.

Sie zerfallen in künstlichem Magensaft bei 37° C in einigen Minuten unter Freigabe des Wirkstoffes, da der zugesetzte Hilfsstoff gut wasserlöslich ist.

Bei den so erhaltenen Tabletten tritt entgegen den Angaben der Literatur kein Aktivitätsverlust des Tetraclins ein. So konnte festgestellt werden, daß selbst nach halbjähriger Aufbewahrung einer erfindungsgemäßen Tablette unter Tropenbelastung die Aktivität des darin enthaltenen Tetracyclin unvermindert 100% beträgt.

Die Formlinge können zum Schutz gegen Umwelteinflüsse wie Licht, Oxydation usw. und zur Geschmackskaschierung mit einem gegebenenfalls aromatisierten Film- oder Drageeüberzug versehen werden.

Beispiel 1

Es werden Tabletten mit 500 mg eines Tetracyclin-Derivates hergestellt.

Zusammensetzung:

Tetracyclin-Derivat 89,0%

mit 5% Überdosierung

Polyäthylenglykol 4000 8,8%

Talkum 2,2%

100,0%

Herstellung

Das Tetracyclin-Derivat wird mit Polyäthylenglykol gemischt, auf eine Korngrößenfraktion zwischen 2,0 mm und 0,3 mm granuliert und nach Zumi sehen von Talkum zu Oblongformlingen (z. B. 16 mm X 8 mm) verpreßt.

Die Tabletten haben ausgezeichnete mechanische Eigenschaften.

Ihre Zerfallszeit in künstlichem Magensaft bei 37° C beträgt maximal 15 Minuten.

Die Formlinge können zum Schutz gegen Umwelteinflüsse und zur Geschmackskaschierung mit einem Film oder einer Drageedecke gegebenenfalls mit Aromazusatz überzogen werden.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von hochdosierten Tabletten von Tetracyclin-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man als überwiegenden Hilfsstoff Polyäthylenglykol 2000 bis 20000 in Konzentrationen zwischen 5 und 30% einsetzt und das Gemisch aus Wirk- und Hilfsstoffen in an sich bekannter Weise zu Tabletten verpreßt.