DK147695B - Fremgangsmaade til fremstilling af hoejt doserede tabletter af tetracyclin-derivater - Google Patents

Description

i 147695 o

Opfindelsen angår fremstillingen af højt doserede tabletter af tetracyclin-derivater.

I den sidste tid er en enkeltdosis af orale doseringer af forskellige antibiotika, især penicilliner, 5 cephalosporiner samt tetracyclin og deres derivater, i tiltagende grad forøget. Ikke sjældent udvikles derfor lægemiddel-former, hvis indhold af aktivt stof ligger mellem 0,3 g og 2,0 g.

Den enkeltvise orale indgivelse af disse høje mængder 10 af aktivt stof forudsætter lægemiddelformer, der er så små som mulige for at kunne slugés hele.

Af disse grunde er det nødvendigt at udvikle tabletter med så få hjælpestoffer som mulig for at holde deres størrelse så lav som mulig.

15 De fleste antibiotika er som rene stoffer ikke frit strømmende, udviser revnedannelse og tendenser til sammenklumpning, hvilket virker uheldigt ved fremstillingen af højt doserede tabletter. ,

Efter tilsætning af forskellige almindeligt kendte 2o tablethjælpestoffer (såsom bindemiddel og sprængmiddel) kan der heller ikke efter forudgående tør- eller vådgranulering fremstilles altid tilstrækkeligt pressedygtige blandinger. Formuleringerne har for det meste en utilstrækkelig bindekraft.

Især ved presning til hvælvede tabletter har de en tendens til 25 brydning og lågdannelse.

En presning af disse blandinger med et højt pressetryk medfører ingen bedre egenskaber, fordi blandingerne da enten sintrer eller bliyer usædvanlig sprøde. Herved stiger nedbrydningstiderne af de dannede tabletter ofte betydeligt.

30 Fjernelsen af sådanne tabletteringsvanskeligheder forudsætter, at man enten tilsætter meget høje mængder af hjælpestoffer - hvilket fører til uønsket store tabletter -eller tilsætter specielle, særligt virksomme bindemidler, f.eks. fra teknikkens stade kendte vandopløselige polyethylen-35 glycoler.

Fra artiklen af M.A. Kassem et al. (Pharmazeutische 147695

O

2

Zeitung 115, 29/1036 - 1039 (1970)) over stabiliteten af tetracyclin i ikke vandige grundlag fremgår det (tabel 9 på side 1038), at tetracyclin efter 5 dages belastning i polyethy-lenglycol 300 endog er bedre holdbar end i glycerol og pro-5 pylenglycol, men allerede efter denne korte belastning i polyethylenglycol udviser en resterende antibiotisk aktivitet på kun 60%.

Le Hir henviser i Produits et problémes pharmaceu-tiques 21, nr. 6, side 267 - 277 (1966) til, at der ved 10 chlortetracyclin i nærværelse af polyethylenglycoler allerede efter 24 timer ved 28°C sker følgende aktivitetstab:

Aktivitet

Udgangsværdi efter 24 timer

15 ved 28°C

Chlortetracyclin 100% 78%

Fra disse angivelser i litteraturen fremgår det entydigt, at tetracycliner eller deres derivater i stor udstrækning er uforenelige med polyethylenglycol, og at denne 20 derfor ikke egner sig som hjælpestof ved fremstillingen af tilberedninger af antibiotika.

Det har nu i modsætning til angivelserne i litteraturen overraskende vist sig, at man med ubetydelige mængder af hjælpestoffer kan fremstille små og holdbare antibiotika-25 tabletter med høje doseringer, der kan siuges hele, når man tabletterer de aktive stoffer under tilsætning af 5 til 30% polyethylenglycol 2000 til 20.000 som overvejende hjælpestof eventuelt efter forudgående granulering og eventuelt efter tilsætning af små mængder af andre hjælpestoffer (f.eks.

30 sprængmidler eller smøremidler).

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er derfor ejendommelig ved, at der som overvejende hjælpestof tilsættes polyethylenglycol 2000-20.000 i en koncentration mellem 5 og 30%, og blandingen af aktive stoffer og hjælpestoffer presses til 35 tabletter, eventuelt efter forudgående granulering.

Som optimale mængder af polyethylenglycol anses 5 til 20%, henført til den anvendte antibiotikamængde, fortrins- 3

O

147696 vis 7,5 til 17%. Disse tabletter kan indeholde antibiotikaet i grammængder.

Som tabletform for høje doseringer af aktivt stof egner sig særlig hvælvede, ovale eller oblong-former, der 5 med hensyn til det ensartede strømningsforhold og den ensartede fyldning af matricen stiller helt særlige krav til blandingen.

Det var ikke kendt og kunne ikke forudses af en fagmand, at det alene ved tilsætning af disse ringe mængder 10 polyethylenglycol bliver muligt at fremstille tabletter af praktisk taget enhver ønsket form uden problemer ud fra ikke-strømmende aktive stoffer. De således fremstillede tabletter kan næsten uden eftersmag siuges hele også uden efterskylning med vand.

15 De nedbrydes i kunstig mavesaft ved 37°C i løbet af nogle minutter under frigørelse af det aktive stof, da det tilsatte hjælpestof er godt vandopløseligt.

Ved således fremstillede tabletter indtræder der i modsætning til angivelserne i litteraturen intet aktivitetstab 20 af antibiotikaet. Det kan således fastslås, at selv efter en halvårlig opbevaring af en af de her omhandlede tabletter ved tropebelastning, andrager aktiviteten af det indeholdte antibiotikum uformindsket 100%.

De formede stoffer kan til beskyttelse mod indvirk-25 ning udefra, såsom lys og oxydation, og til smagsmaskering forsynes med et eventuelt aromatiseret film- eller drageeover-træk.

Eksempel 1

Der fremstilles tabletter med 500 mg af et tetra-30 cyclin-derivat.

Sammensætning:

Tetracyclin-derivat med 5% overdosering 89,0%

Polyethylenglycol 4000 8,8%

Talkum 2,2% 100,0% 147695

O

4

Fremstilling

Tetracyclin-derivat blandes med polyethylenglycol, granuleres til en kornstørrelsesfraktion mellem 2,0 mm og 0. 3 mm og presses efter tilblanding af talkum til oblong-former 5 (f.eks. 16 mm x 8 mm).

Tabletterne har glimrende mekaniske egenskaber.

Deres nedbrydningstid i kunstig mavesaft ved 37°C andrager 15 minutter.

De formede legemer kan til beskyttelse mod indvirkning 10 fra omverdenen og til smagsmaskering overtrækkes med en film eller et drageeovertræk eventuelt med aromatilsætning.

Holdbarhedsforsøg.

"Hostacyclin"-dragéer (indeholdende tetracyclin-15 -hydrochlorid) ifølge eksempel 1 undersøges.

1. Dragéerne opbevares i 5 år ved stuetemperatur (22°C og ca. 55%'s relativ fugtighed).

Efter 5 års opbevaring er udseendet uændret. Nedbrydningstiden i kunstig mavesaft ved 37°C

20 andrager efter 5 år 18 minutter.

Ved opbevaringens begyndelse måles der en tetra-cyclin-HCl aktivitet på henholdsvis 507 mg/dragé (kern.) og 525 mg/dragé (mikrob.). Efter 5 år andrager aktiviteten henholdsvis 503 og 516 mg/dragé.

25 II. Under tropebetingelser (40°C og 90%'s relativ fug tighed) opbevares dragéer over et tidsrum på 18 måneder. Den oprindelige tetracyclin-HCl aktivitet andrager henholdsvis 507 mg/dragé (kemi.) og 525 mg/dragé (mikrob.). Efter 18 måneder måles der en 30 aktivitet på henholdsvis 498 og 509 mg/dragé.

I overensstemmelse med undersøgelsesresultaterne indtræder der ikke noget aktivitetstab ved de her omhandlede præparater ved opbevaring over et tidsrum på mindst 5 år ved stuetemperatur og på mindst 18 måneder ved 35 tropebelastning.