DE60309832T2 - Osmotisches verabreichungssystem - Google Patents

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Michael Bruce Groton FERGIONE
Lee Anthony Groton MILLER
Michael Christopher Groton ROY
Sheri Lynn Groton SHAMBLIN
Kenneth Craig Groton WATERMAN
Bruce Clinton Groton MACDONALD
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    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches osmotisches Abgabesystem, insbesondere eine einfache osmotisch wirksame Tablette zur Abgabe von Pharmazeutika geringer Löslichkeit.
  • Hintergrund
  • Die Verwendung oraler therapeutischer Systeme mit längerer Freisetzung eines Arzneistoffs zum Bewirken einer gesteuerten systemischen Antwort über die Zeit und deren Vorteile gegenüber herkömmlichen Dosierungsformen, wie dispergierbare Tabletten und Sirupe, sind einschlägig bekannt. Von speziellem Interesse sind die osmotischen Systeme. Die Pionierarbeiten für elementare osmotische Pumpen (auch als "einfache osmotische Systeme" bezeichnet) sind bei Theeuwes in J. Pharm. Sc., 64(12), 1987–1991 (1975), und in US-Patent 3 845 770, 3 916 899, 4 077 407 und 4 160 020 beschrieben. Die osmotische Dispensiervorrichtung beruht auf der Differenz von innerem/äußerem osmotischen Druck (beispielsweise einem osmotischen Druckgradienten über eine wasserdurchlässige Wand gegen eine äußere Flüssigkeit). Beim einfachen osmotischen System ist die Vorrichtung in der Form einer Tablette, die aus einem von einer wasserdurchlässigen Membran umgebenen festen Kern besteht. Wässrige Körperflüssigkeiten treten in das System kontinuierlich durch die wasserdurchlässige Membran ein und lösen die in dem Kern enthaltene feste aktive Substanz. Der Arzneistoff wird dann durch eine Öffnung in der Membran freigesetzt, sobald ausreichend Druck aufgebaut ist, um ein Ausstoßen der den Arzneistoff enthaltenden Lösung durch die Öffnung zu bewirken. Wenn die in dem Kern vorhandene aktive Substanz zum Aufbau eines ausreichend hohen osmotischen Drucks von sich aus fähig ist oder wenn Additive zum Erhöhen des osmotischen Drucks (d. h. Osmagents) vorhanden sind, wird der Arzneistoff mit einer vorgegebenen Rate freigesetzt, wobei die gewünschte therapeutische Wirkung erhalten wird. Die Vorbedingung zum Erreichen dieser Wirkung ist eine so ausreichend hohe Löslichkeit eines wasserlöslichen Arzneistoffs, dass die in den Kern durch die wasserdurchlässige Membran eintretende Wassermenge ausreichend ist, um den größten Teil des Arzneistoffs in dem Kern zu lösen. Infolgedessen wird der Arzneistoff aus der Tablette in einer vorwiegend löslichen Form abgegeben.
  • Für Arzneimittel, die in der flüssigen Umgebung (beispielsweise Körperflüssigkeiten) unlöslich sind oder geringe Löslichkeit aufweisen, ist eine osmotisch gesteuerte Abgabe des Arzneistoffs zum Hervorrufen der gewünschten therapeutischen Wirkung schwieriger. Aus diesem Grund wurden die einfachen osmotischen Systeme allgemein als für unlösliche Arzneistoffe oder Arzneistoffe geringer Löslichkeit ungeeignet betrachtet.
  • Ein Ansatz zur Lösung dieses Problems ist in US-Patent 4 615 698 beschrieben, das die Verwendung einer den pharmazeutischen Kern umgebenden zerlegbaren wasserdurchlässigen Wand umfasst. Der Arzneistoff oder Arzneistoff/Osmagent können allein oder in Kombination mit einem Viskosität induzierenden Mittel vorhanden sein. Das Viskosität induzierende Mittel wirkt durch Erhöhen der den Arzneistoff umgebenden Viskosität in der Vorrichtung und dadurch Mitführen des Arzneistoffs in der austretenden Flüssigkeit. Mehrere verschiedene nichtionische wasserlösliche Verbindungen sind als geeignete, Viskosität induzierende Mittel aufgelistet. Im Gegensatz zu den früheren osmotischen Vorrichtungen bricht die wasserdurchlässige Wand zusammen, wenn der Arzneistoff durch eine Öffnung in der Wand abgegeben wird. Der Vorteil dieses Systems ist die nahezu vollständige Abgabe eines Arzneistoffs geringer Löslichkeit von der Vorrichtung. Jedoch muss zur richtigen Wirkungsweise die Außenmembran derart gestaltet sein, dass sie aufgrund des in dem Kern erzeugten osmotischen Drucks nicht reißt. Infolgedessen kann das Ermitteln der geeigneten Dicke und Elastizität der Membran für eine spezielle Anwendung und dann das Beibehalten dieser Eigenschaften während der Herstellung der Vorrichtung schwierig sein. Bisher wurde keine kommerzielle Ausführungsform unter Verwendung dieser Technologie realisiert.
  • Ein weiterer Ansatz umfasst Zwei-Abteilungen-Systeme (auch als "Push-Pull"-Systeme bekannt). Siehe beispielsweise US-Patent 4 111 202. Bei einem Push-Pull-System ist der Arzneistoff oder die Arzneistoffformulierung in einer Abteilung vorhanden und wasserlösliche oder wasserquellbare Hilfsstoffe (beispielsweise Salze, Zucker, quellbare Polymere und Hydrogele) zum Aufbau eines osmotischen Drucks sind in einer zweiten Abteilung vorhanden. Die zwei Abteilungen sind durch eine flexible Trennwand voneinander getrennt und nach außen durch eine steife wasserdurchlässige Membran abgedichtet. In die zweite Abteilung eintretende Flüssigkeiten bewirken eine Zunahme des Volumens der ersten Abteilung, was wiederum auf die expandierende flexible Trennwand wirkt und den Inhalt der Arzneistoffabteilung aus dem System austreibt. Die Herstellung von Push-Pull-Systemen ist technisch kompliziert. Beispielsweise muss eine flexible Trennwand, die aus einem von dem der wasserdurchlässigen Membran verschiedenen Material besteht, in die Dosierungsform eingearbeitet werden. Ferner ist ein Push-Pull-System für schwer lösliche Arzneistoffe hoher Dosierung (beispielsweise eine Dosis von mehr als 200 mg) voluminös, wodurch dessen Einnahme schwierig wird.
  • Push-Pull-Systeme für schwer lösliche Arzneistoffe ohne eine Trennwand sind in US-Patent 4 327 725 offenbart. Eine kommerzielle Ausführungsform dieses Systems ist als GITS (gastrointestinales therapeutisches System) bekannt und wird in kommerziellen Produkten, wie ProcardiaTM XL und Glu cotrolTM XL (beide von Pfizer, Inc., New York, NY, erhältlich) vertrieben. Der Kern besteht aus zwei Schichten: einer den Arzneistoff enthaltenden Schicht und einer zweiten, ein osmotisches Antriebselement enthaltenden Schicht. Eine steife wasserdurchlässige Schicht umgibt den Kern und enthält eine Passage in Kommunikation mit nur der Arzneistoffschicht. Das osmotische Antriebselement ist ein quellbares Polymer oder Hydrogel (beispielsweise Polyethylenoxid). Die Absorption von Flüssigkeit in das System bewirkt eine Ausdehnung des Hydrogels in der zweiten Schicht, wodurch der Inhalt der Arzneistoffschicht durch die Passage gezwungen wird. Im Vergleich zu herkömmlichen beschichteten Tabletten ist die Herstellung dieser Tabletten kompliziert. Nicht nur erfordert dieses System eine komplexere Doppelschichtpresse für eine Tablette, sondern es bestehen auch strenge Anforderungen an die Eigenschaften der zwei Formulierungen, die zur Bildung eines kohäsiven Kerns zusammengepresst werden. Ferner ist die Platzierung der Passage für die erfolgreiche Abgabe des Arzneistoffs entscheidend wichtig (beispielsweise muss die Öffnung in Kommunikation mit nur der Arzneistoff enthaltenden Schicht stehen). Dieses System ist allgemein auf Dosen eines aktiven Arzneistoffs oder einer Kombination von Arzneistoff und funktionalen Additiven von weniger als etwa 100 mg beschränkt.
  • Ein weiterer Ansatz zur Abgabe schwer löslicher Arzneistoffe in einer osmotisch wirksamen Tablette ist das Hinzufügen eines gaserzeugenden Mittels zum Tablettenkern. Die US-Patente 4 036 228 und 4 265 874 offenbaren einen einlagigen Kern, der einen Arzneistoff begrenzter Löslichkeit, ein Gaserzeugungsmittel (beispielsweise ein aufschäumendes Paar), ein Osmagent und ein grenzflächenaktives Mittel mit Benetzungs-, Solubilisierungs- und Schäumungseigenschaften (beispielsweise Natriumlaurylsulfat) enthält. Flüssigkeiten, die durch eine den Kern umgebende steife wasserdurchlässige Membran eindringen, bewirken, dass das Gaserzeugungsmittel ein Gas produziert, das einen ausreichenden Druck, um den Arznei stoff durch eine Öffnung in der Membran auszutreiben, erzeugt. Das Liefern eines ausreichenden Drucks, um einen Arzneistoff geringer Löslichkeit über einen längeren Zeitraum auszutreiben, erwies sich als Herausforderung, so dass diese Technologie nicht kommerziell eingesetzt wurde.
  • Die US-Patente 4 627 850 und 5 869 097 offenbaren die Verwendung osmotisch wirksamer Caplets, wobei die Caplets durch Beschichtung von Kapseln mit semipermeablen Membranen gebildet werden. Dieses Verfahren ist mühselig und schwierig herzustellen. Ferner erfordert das System für Arzneistoffe geringer Löslichkeit eine getrennte Abteilung, die ein Osmopolymer enthält, das zum Quellen und dadurch Austreiben des Arzneistoffs gestaltet ist. Ein derartiges System ist komplex und kann keine hohe Dosis eines Arzneimittels in einer durch ein Subjekt einnehmbaren Form bereitstellen.
  • Zahlreiche Patente wurden erteilt, die sich auf die Steigerung der Löslichkeit spezifischer schwer löslicher Arzneistoffe in einem osmotischen System konzentrieren. Beispielsweise offenbaren die US-Patente 4 610 686 und 4 732 915 die Zugabe organischer Säuren zum Erhöhen der Löslichkeit von Haloperidol und das US-Patent 6 224 907 B1 offenbart die Zugabe eines alkalisch machenden Mittels als Löslichkeitsverstärker für einen Leukatrien-Rezeptorantagonisten. Der Erfolg dieses Ansatzes im Hinblick auf das Ermöglichen von Systemen des Typs einer elementaren osmotischen Pumpe hängt von der Basizität oder Azidität des zuzuführenden Arzneistoffs und der erreichten Löslichkeit ab. Für viele Arzneistoffe ermöglichen Solubilisierungsstrategien immer noch keine ausreichende Löslichkeit, um elementare osmotische Pumpen zu ermöglichen, oder sie bewirken andere Komplikationen. Beispielsweise führen Solubilisierungsadditive zu mehr Material in dem Arzneistoffkern, wodurch die durch diese Technologie abgebbare Arzneistoffmenge verringert wird. In anderen Fällen können Solubilisie rungsadditive die Arzneistoffstabilität nachteilig beeinflussen.
  • Das US-Patent 4 857 336 (Re. 34 990) offenbart ein orales therapeutisches osmotisches System für Carbamazepin, das nur eine Arzneistoffabteilung aufweist. Obwohl Carbamazepin in Wasser geringe Löslichkeit aufweist, war das angesprochene primäre Problem Kristallwachstum (d. h. Reifung) von Carbamazepin bei Lagerung oder wenn das Wasser auf den Arzneistoff trifft. Gemäß der Offenbarung kann das Kristallwachstum von Carbamazepin durch Zugabe eines Schutzkolloids (beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose) zu der Arzneistoffformulierung im Kern gehemmt werden. Eine Verbesserung dieser Formulierung ist in US-Patent 5 284 662 offenbart, das ein Gemisch von zwei verschiedenen Hydroxy(C1-C4)alkylcellulosen in Kombination mit dem Kristallhabitusmodifizierungsmittel und einem Verhältnis von 1:9 bis 9:1 von einem C6-Zucker und einem Mono- oder Disaccharid zur Verbesserung der Abgabe von Carbamazepin aus der Vorrichtung verwendet.
  • Die WO 0191716A offenbart eine therapeutisches System zur peroralen Verabreichung, das (i) einen einlagigen Kern aus Glipizid, Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer und Ethylenoxidhomopolymer (PEO), (ii) eine semipermeable Wand und (iii) eine Passage umfasst.
  • Die US-A-5 543 155 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung mit Diffusion/Osmose-gesteuerter Arzneistofffreisetzung, die (i) einen Schichtkern, der ein therapeutisch aktives Mittel und hydrophiles Polymer enthält, (ii) eine den Tablettenkern überziehende Polymerfilmbeschichtung und (iii) mindestens ein Loch in der Filmbeschichtung in Kontakt mit dem Tablettenkern umfasst.
  • Weitere einlagige osmotisch wirksame Tabletten wurden ebenfalls berichtet. Beispielsweise berichtete Andrx Pharmaceu ticals die Verwendung von einlagigen osmotischen Systemen zur Abgabe von hoch wasserlöslichen Arzneistoffen oder Arzneistoffen einer niedrigen Dosis gemäß der Offenbarung in den US-Patenten 5 654 005, 5 736 159, 5 837 379, 6 099 859 und 6 156 342. Shire Laboratories offenbart in US-Patent 6 110 498 die Verwendung einteiliger osmotisch wirksamer Kerne zur Abgabe von Arzneistoffen in löslicher Form.
  • Für Übersichtsartikel, die die Patentliteratur zusammenfassen und die verschiedenen, bei osmotischen Systemen verwendeten Ansätze vergleichen, siehe R. K. Verma et. al, Drug Development and Industrial Pharmacy, 2617, 695–708 (2000), und G. Santus et. al, "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature", Journal of Controlled Release, 35, 1–21 (1995).
  • Wenn eine hohe Dosis eines wasserunlöslichen Arzneistoffs verabreicht wird, ist es günstig, die Dosierungsform in einer Form, die das Schlucken erleichtert, bereitzustellen. Beispielsweise kann es vorteilhaft sein, eine osmotisch wirksame Dosierungsform in der Form eines Caplets oder einer Oblongform bereitzustellen. In zweilagigen osmotischen Arzneimittelabgabesystemen erfordert die Herstellung durch Standardpressen zweilagiger Tabletten, dass das Formwerkzeug und der Stempel die Caplet- oder Oblongform aufweisen, um die gewünschten Tabletten herzustellen. Dies macht es notwendig, das untere Formwerkzeug mit einer "Stoß"schicht mit einer größeren Breite als bei einer symmetrischeren Form zu füllen. Da die Füllung höhengesteuert ist, weist die Stoßschicht mehr Masse als für eine entsprechende symmetrische Form auf. Darüberhinaus rufen zweilagige osmotisch wirksame Tabletten, die für Arzneistoffe geringer Löslichkeit geeignet sind, signifikante Spannung an der Beschichtung, wenn sie während der Verwendung quellen, hervor. Diese Tendenz zum Aufspalten des Überzugs und potentiell Freisetzen eines Arzneistoffs in unkontrollierter Weise begünstigt eine symmetrischere Tablettenform. Als solche wurden zweilagige os motisch wirksame Tabletten immer kommerziell in einer Standardtablettenform (üblicherweise standardmäßig rund konkav, SRC) produziert. Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher auch die Bereitstellung eines osmotischen Arzneistoffabgabesystems, das für Arzneimittel geringer Löslichkeit geeignet ist, das mit leichter schluckbaren Formen funktionieren kann.
  • Obwohl mehrere verschiedene Ansätze in einem Versuch zur Einarbeitung von unlöslichen Arzneistoffen oder Arzneistoffen geringer Löslichkeit in ein wirksames osmotisches System versucht wurden, besteht immer noch Bedarf an verbesserten Systemen, die eine stärker vorhersagbare Formulierung für eine breitere Vielzahl von Arzneistoffklassen ergeben, und einem günstigen Mittel zur Herstellung. Insbesondere besteht Bedarf an der Bereitstellung eines verbesserten Systems mit der Fähigkeit zur Abgabe von höheren Arzneistoffdosen von Arzneistoffen geringer Löslichkeit in einer günstigen Gesamtdosierungsgröße.
  • Zusammenfassung
  • Bereitgestellt wird eine osmotisch wirksame pharmazeutische Tablette, die (a) einen einlagigen komprimierten Kern, der (i) einen nichtreifenden Arzneistoff mit einer Löslichkeit pro Dosis von weniger als etwa 1 ml–1, (ii) eine Hydroxyethylcellulose mit einem massegemittelten Molekulargewicht von etwa 300000 bis etwa 2000000 (vorzugsweise zwischen etwa 700000 und 1500000) und (iii) ein Osmagent umfasst, wobei die Hydroxyethylcellulose in dem Kern in einer Menge von etwa 2,0 bis etwa 20 Gew.-% (vorzugsweise etwa 3 bis etwa 15 %, noch besser etwa 5 bis etwa 10 %) vorhanden ist und das Osmagent in einer Menge von etwa 15 bis etwa 75 Gew.-% (vorzugsweise etwa 20 bis etwa 75 %, noch günstiger etwa 40 bis etwa 60 %, noch besser etwa 40 bis etwa 55 %) vorhanden ist; (b) eine den Kern umgebende wasserdurchlässige Schicht und (c) mindestens eine Passage in der Schicht (b) zur Abgabe des Arzneistoffs an eine die Tablette umgebende fluide Umgebung, umfasst. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Tablette derart geformt, dass das Oberfläche/Volumen-Verhältnis (einer wassergequollenen Tablette) mehr als 0,6 mm–1, noch besser mehr als 1,0 mm–1 beträgt. Vorzugsweise befindet sich die Passage, die den Kern mit der flüssigen Umgebung verbindet, längs dem Tablettenbandenbereich, was im Folgenden vollständiger erklärt wird. Eine besonders bevorzugte Form ist eine Oblongform, wobei das Verhältnis der Tablettenwerkzeugachsen, d. h. der Haupt- und Nebenachse, die die Form der Tablette festlegen, zwischen 1,3 und 3, noch besser zwischen 1,5 und 2,5 beträgt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist die Kombination aus dem nichtreifenden Arzneistoff und dem Osmagent eine massegemittelte Duktilität von etwa 100 bis etwa 200 MPa, eine massegemittelte Zugfestigkeit von etwa 0,8 bis etwa 2,0 MPa und einen massegemittelten Sprödbruchindex von weniger als etwa 0,2 auf.
  • Eine osmotisch wirksame Dosierungsform gemäß der Erfindung umfasst einen nichtreifenden Arzneistoff und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger. Der Arzneistoff macht vorzugsweise mindestens 30 Gew.-% des Kerns, bezogen auf das Gewicht des Kerns, aus. Der Träger wird vom Konzept her so gesehen, dass er die ebenfalls in der Dosierungsform verwendeten hinzutretenden Nichtarzneistoffstreckmittel umfasst. Den Träger umfassende herkömmliche Streckmittel können unter anderem Bindemittel, Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, Puffer, Farbmittel, Gleitmittel, Dickungsmittel und dergleichen umfassen. Einige Streckmittel können mehreren Funktionen dienen, beispielsweise als sowohl Bindemittel als auch Verdünnungsmittel. Notwendige Streckmittel in dieser Erfindung umfassen Osmagents und eine Hydroxyethylcellulose mit hohem Molekulargewicht. Einige bevorzugte Streckmittel in dieser Erfindung umfassen die biologische Verfügbarkeit erhöhende Mittel (die Säuren zur pH-Kontrolle oder -Einstellung umfassen), Cyclodextri ne (vorzugsweise β-Cyclodextrin oder Sulfobutyl-β-cyclodextrin), Dispergierhilfsstoffe und Gleitmittel. Der einlagige Kern kann beispielsweise optional ein die biologische Verfügbarkeit verstärkendes Additiv und/oder andere pharmazeutisch akzeptable Streckmittel oder Verdünnungsmittel umfassen. Der nichtreifende Arzneistoff kann ein nichtkristalliner Arzneistoff, ein kristalliner Arzneistoff oder ein Arzneistoffteilchen, das einen nichtkristallinen oder kristallinen Arzneistoff und ein Streckmittel umfasst, sein.
  • Definitionen
  • Der hier verwendete Ausdruck "nichtreifend" ist als die pharmazeutischen Mittel definiert, die entweder (i) eine nichtkristalline Arzneistoffform (beispielsweise ein amorpher Arzneistoff oder ein Arzneistoff-Streckmittel-Mischkristall) oder (ii) eine kristalline Arzneistoffform (beispielsweise ein Polymorph- oder Hydratform) mit einer durchschnittlichen Teilchengröße in der Dosierungsform derart, dass die durchschnittliche Teilchengröße bei Kontakt mit Feuchtigkeit (entweder aufgrund Lagerung unter normalen Lagerungsbedingungen oder während des Betriebs der Vorrichtung) in Abwesenheit eines Schutzkolloids oder Kristallhabitusmodifizierungsmittels nicht signifikant an Größe zunimmt, sind. Der Ausdruck "Kristallhabitusmodifizierungsmittel" oder "Schutzkolloid" bezeichnet Streckmittel entweder in einer von den Arzneistoffteilchen getrennten Phase (Pulvergemisch) oder an der Teilchenoberfläche absorbiert, deren Funktion in der Verhinderung von Kristallwachstum besteht. Eine "signifikante Teilchengrößenänderung" ist eine, das die Eigenschaften des Arzneistoffs in vivo, beispielsweise durch Beeinflussen von dessen Auflösungsrate oder Fähigkeit zur Abgabe aus der Dosierungsform, hindert, was zu einer mindestens etwa 20%igen Verringerung der biologischen Verfügbarkeit führt, wie aufgezeigt wurde.
  • Ein Beispiel für den Kristallwachstums(reifungs)prozess bei pharmazeutischen Feststoffen findet sich in H. Weiss, Pharmazie, 32, 624–625 (1977). Für Vergleichszwecke ist ein Beispiel für einen "reifenden" Arzneistoff kristallwasserfreies Carbamazepin, das als lange Nadeln wächst, wenn es mit Feuchtigkeit in Kontakt gebracht wird (da es das Dihydrat bildet). Im Falle von kristallwasserfreiem Carbamazepin behindert die Reifung in Abwesenheit von stabilisierenden Kolloiden sowohl dessen Absorption in vivo als auch dessen Abgabe von einer osmotischen Vorrichtung.
  • Der Ausdruck "beschränkte Löslichkeit" bezeichnet pharmazeutische Mittel mit einer Löslichkeit von weniger als etwa 40 mg/ml bei einem physiologisch relevanten pH-Wert (beispielsweise pH 1–8). Von der Bedeutung beschränkter Löslichkeit werden die Arzneistoffe umfasst, die von "geringer Löslichkeit" (hierin als Löslichkeit von weniger als 2 mg/ml definiert), "im Wesentlichen wasserunlöslich" (hierin als Arzneistoff mit einer Wasserlöslichkeit von weniger als etwa 10 μg/ml bei einem physiologisch relevanten pH-Wert definiert), "kaum wasserlöslich" (hierin als Arzneimittel mit einer Wasserlöslichkeit von etwa 10 μg/ml bis etwa 1 bis 2 mg/ml definiert) und "mäßig löslich" (hierin als Arzneistoff mit einer Wasserlöslichkeit einer Höhe von etwa 2 bis 40 mg/ml definiert) sind.
  • Der Ausdruck "beschränkte Löslichkeit pro Dosis" bezeichnet aktive pharmazeutische Mittel, die durch deren Dosen geteilte Löslichkeiten von weniger als etwa 1 ml–1 aufweisen.
  • Der Ausdruck "Osmagent" oder "osmotisches Mittel" bezeichnet jedes Mittel, das eine treibende Kraft zum Transport von Wasser aus der Verwendungsumgebung in den Kern der osmotischen Vorrichtung erzeugt.
  • Der Ausdruck "Arzneistoff" bezeichnet einen pharmazeutischen Wirkstoff bzw. pharmazeutische Wirkstoffe, die beliebige herkömmliche pharmazeutische Formen umfassen, die ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, ein Solvat (einschließlich ein Hydrat) des Wirkstoffs oder Salzes oder eine Prodrug des Wirkstoffs, Salzes oder Solvats und eine beliebige pharmazeutische Zusammensetzung, die so formuliert ist, dass sie eine therapeutische Wirkung bei einem Menschen oder Tier hervorruft, umfassen. In Fällen, in denen die Arzneistofflöslichkeit ausreichend hoch ist, kann der Arzneistoff auch als Osmagent wirken, wodurch die zur Abgabe einer gegebenen Arzneistoffmenge erforderliche Streckmittelmenge verringert wird.
  • Der Ausdruck "die biologische Verfügbarkeit erhöhendes Additiv" oder "die biologische Verfügbarkeit erhöhendes Mittel" bezeichnet ein zum Erhöhen der biologischen Verfügbarkeit bekanntes Additiv (beispielsweise Solubilisierungsmittel, Additive, die die Arzneistoffpermeabilität im GI-Trakt erhöhen, Enzyminhibitoren und dergleichen). Ein die biologische Verfügbarkeit erhöhendes Additiv kann durch Bestimmen der Phamakokinetik von Formulierungen mit dem und ohne das Verstärkungsmittel identifiziert werden. Das Verstärkungsmittel sollte eine mittlere AUC(area under the curve)-Steigerung von mindestens 25 %, bezogen auf den Wert ohne das Verstärkungsmittel, zeigen.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • In den Zeichnungen, die nicht maßstabsgetreu sind, sind drei Arten bevorzugter Tablettenformen angegeben. Jedes aufeinanderfolgende Figurenpaar (d. h. die 1–2, 3–4 und 5–6) erläutert eine bevorzugte Form.
  • 1 ist eine Seitenansicht einer bevorzugten oblongförmigen Tablette mit einer an einer bevorzugten Position angegebenen Öffnung.
  • 2 ist eine Darstellung der Tablette von 1 von oben.
  • 3 ist eine Seitenansicht einer capletförmigen Tablette mit einer an einer bevorzugten Position angegebenen Öffnung.
  • 4 ist eine Darstellung der capletförmigen Tablette von 3 von oben.
  • 5 ist eine Seitendarstellung einer bevorzugten pastillenförmigen Tablette mit sich nach innen erstreckenden gegenüberliegenden Flächen.
  • 6 ist eine Darstellung der pastillenförmigen Tablette von 5 mit einer an einer bevorzugten Position angegebenen Öffnung.
  • 7 ist eine Seitenansicht einer Oblongtablette, die in 1 gezeigt ist, wobei jedoch die Tablette nicht die in 1 gezeigte Seitenbande 3 aufweist.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine osmotisch wirksame pharmazeutische Tablette bereit, die zur Abgabe von Arzneistoffen beschränkter Löslichkeit ohne die Hilfe einer getrennten quellbaren Schicht oder einer Abteilung zum Austreiben des Arzneistoffs aus der Vorrichtung fähig ist. Ferner ermöglicht die vorliegende Erfindung die Formulierung einer Dosierungsform zur Abgabe einer hohen Dosis für Arzneistoffe beschränkter Löslichkeit, die von relativ geringer Größe für eine leichte Einnahme ist und die Bildung von Formen ermöglicht, die das Schlucken höherer Dosen möglich machen. Ein derartiges System liegt vorzugsweise in der Form einer Oblongform mit einem Loch an einem Ende der Tablette vor. In deren einfachster Form umfasst die osmotisch wirksa me Tablette der vorliegenden Erfindung einen pharmazeutischen einlagigen Kern, der von einer wasserdurchlässigen Beschichtung mit einer Passage zur Abgabe des Arzneistoffs aus dem Kern umgeben ist.
  • Der pharmazeutische Kern umfasst einen nichtreifenden Arzneistoff mit beschränkter Löslichkeit pro Dosis (d. h. Löslichkeit/Dosis beträgt weniger als etwa 1 ml–1), ein Osmagent und das wasserlösliche Polymer Hydroxyethylcellulose (HEC) mit einem massegemittelten Molekulargewicht von etwa 300000 bis etwa 2000000, noch besser etwa 700000 bis 1500000.
  • Pharmazeutisches Mittel oder Arzneistoff
  • Jede nichtreifende Arzneistoffform kann in der vorliegenden Erfindung verwendet werden; jedoch sind Arzneistoffe beschränkter Löslichkeit (d. h. Arzneistoffe mit einer Wasserlöslichkeit von weniger als etwa 40 mg/ml in den in die osmotische Vorrichtung eingetretenen Flüssigkeiten), die in einer hohen Dosis verabreicht werden müssen, von besonderem Interesse; wobei Arzneimittel, die Wasserlöslichkeiten von unter etwa 20 mg/ml aufweisen, noch stärker bevorzugt sind. Die flüssige Umgebung soll primär der Gastrointestinaltrakt sein, doch kann sie auch andere biologische Umgebungen, in denen ein Therapeutikum für eine humane oder Tierbehandlung verwendet werden kann, umfassen. Derzeitige Technologien können mit Arzneistoffen geringer Löslichkeit umgehen, wenn die Dosis ausreichend niedrig ist; doch ist für hohe Dosen derzeit nur eine beschränkte Zahl von Technologien verfügbar. Die Anmelder bestimmten, dass die vorliegende Erfindung für eine Löslichkeit pro Dosis von weniger als etwa 1 ml–1, vorzugsweise weniger als 0,1 ml–1, noch besser weniger als 0,01 ml–1 ein vorteilhaftes osmotisches Arzneistoffabgabesystem bereitstellt. Wenn es gewünscht wird, die biologische Verfügbarkeit erhöhende Mittel in Verwendung mit dem Arzneistoff zu verabreichen, ermöglicht die vorliegende Er findung die Verabreichung einer signifikanten Menge derartiger Additive derart, dass die Gesamtmenge von dem Arzneistoff plus die biologische Verfügbarkeit erhöhenden Additiven eine Höhe von etwa 750 mg (vorzugsweise weniger als etwa 650 mg) betragen kann.
  • Tatsächlich jedes pharmazeutische Mittel mit einer Löslichkeit/Dosis von weniger als etwa 1 ml–1 kann in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Zusätzlich kann der Arzneistoff in der Form von dessen pharmazeutisch akzeptablem Salz sowie in dessen kristallwasserfreier, hydratisierter und solvatisierter Form und/oder in der Form einer Prodrug verwendet werden. Wie oben diskutiert wurde, reift der Arzneistoff (in der verwendeten Form) in der osmotischen Vorrichtung bei Kontakt mit Feuchtigkeit (beispielsweise Feuchtigkeitskontakt aufgrund Lagerung oder im Betrieb) nicht. Der Arzneistoff kann auch eine Kombination von aktiven Mitteln, die entweder unabhängig voneinander oder synergistisch unter Bereitstellung von einem oder mehreren therapeutischen Vorteilen wirken, umfassen. Es kann günstig sein, den Arzneistoff mit die biologische Verfügbarkeit erhöhenden Additiven, die zur Verbesserung der Gesamtwirksamkeit des aktiven pharmazeutischen Mittels bzw. der aktiven pharmazeutischen Mittel dienen, zu kombinieren. Geeignete, die biologische Verfügbarkeit erhöhende Additive umfassen Solubilisierungsmittel, die die Arzneistofflöslichkeit in der biologischen Umgebung erhöhen können, Materialien mit der Fähigkeit, nachhaltig eine Übersättigung in der biologischen Umgebung zu halten, pH-Modifizierungsmittel, Puffer, Enzyminhibitoren, Permeationsverstärker und dergleichen.
  • Wie früher diskutiert wurde, ist ein nichtreifender Arzneistoff als die pharmazeutischen Mittel definiert, die entweder (i) nichtkristalline Arzneistoffe oder (ii) kristalline Arzneistoffe, die bei Einwirken von Feuchtigkeit in Abwesenheit eines Kristallhabitusmodifizierungsmittels oder Schutzkolloids nicht signifikant deren Teilchengröße erhöhen, sind. Eine signifikante Teilchengrößenänderung ist eine, die die biologische Verfügbarkeit (die durch die Fläche unter der Kurve (AUC) in einer Pharmakokinetikauftragung angegeben wird) des Arzneistoffs mehr als etwa 20 % in vivo verringert. Ein Beispiel für den Kristallwachstums(reifungs)prozess bei pharmazeutischen Feststoffen kann in H. Weiss, Pharmazie, 32, 624–625 (1977), gefunden werden. Das pharmazeutische Mittel bzw, die pharmazeutischen Mittel können kristallin, nichtkristallin oder ein Gemisch derselben sein, sofern die Teilchengröße nicht signifikant in der Dosierungsform derart zunimmt, dass die Eigenschaften des Arzneimittels in vivo behindert werden.
  • Für Vergleichszwecke ist ein Beispiel für einen "reifenden" Arzneistoff Carbamazepin. Die Tendenz von Kristallen, bei Lagerung oder in Gegenwart von Wasser zu wachsen, ist typischerweise eine Eigenschaft von sowohl der chemischen Natur der Verbindung als auch deren Teilchengröße. Allgemein ist die Tendenz zu Kristallwachstum umgekehrt proportional zur Teilchengröße (d. h. je kleiner das Teilchen ist, desto größer ist die Tendenz für Kristallwachstum bei Einwirken von Feuchtigkeit). Kristallwachstum kann besonders problematisch unter Bedingungen sein, unter denen vorübergehend in der Dosierungsform eine Übersättigung auftritt. Beispielsweise kann sich eine kristallwasserfreie Form eines Arzneistoffs lösen und dann die Lösung in Bezug auf ein stabileres Hydrat übersättigen (beispielsweise kleine Teilchen kristallwasserfreier Kristalle von Carbamazepin). Ohne Schutzkolloide lösen sich die kristallwasserfreien Kristalle in Wasser und reifen dann als große Hydratkristalle (siehe beispielsweise US-Patent 4 857 336). Ein anderes Beispiel ist es, wenn die Kristallgröße unter einem Durchmesser von etwa 1 μm liegt. Ein Kristallhabitusmodifizierungsmittel (Schutzkolloid) wird typischerweise zugesetzt, das durch Änderung der Oberflächeneigenschaften der Arzneistoffteilchen wirkt.
  • Im Gegensatz zu den oben beschriebenen reifenden Arzneistoffen ist eine der zur Verwendung bei der praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung geeignete Arzneistoffform ein homogenes nichtkristallines Gemisch des Arzneistoffs und von Streckmitteln, wobei die Kombination übersättigen kann. Da die Arzneistoffform nicht kristallin ist, wirken Additive zum Beibehalten der Übersättigung nicht als Schutzkolloide und fallen daher in den Umfang der vorliegenden Erfindung. Ein Beispiel für eine derartige Arzneistoffform ist in der US-Veröffentlichung 2002/0009494 A1 beschrieben.
  • Eine Änderung der Arzneistoffabsorption mit der Kristallgröße hängt allgemein von der Arzneistofflöslichkeit, -dosis und -permeabilität durch die GI-Wände ab. Geeignete Kristallgrößen des Arzneistoffs hängen allgemein von der Größe der Passage(n), die in der osmotischen Vorrichtung vorhanden sind, und in gewissem Maße von der Tendenz der Teilchen, sich im Inneren der Dosierungsform während des Betriebs abzusetzen, ab. Vorzugsweise bleibt die durchschnittliche Arzneistoffteilchengröße bei der praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung unter etwa 500 μm, noch günstiger unter etwa 300 μm und noch besser bei weniger als etwa 200 μm. Wie oben diskutiert wurde, ist, wenn der Arzneistoff kristallin ist, die Teilchengröße dann vorzugsweise größer als etwa 1 μm, um die Notwendigkeit der Zugabe eines Kristallhabitusmodifizierungsmittels zu vermeiden. Für eine detaillierte Diskussion der Wirkungen der Teilchengröße auf die Arzneistoffauflösung und orale Arzneistoffabsorption siehe R. J. Hintz und K. C. Johnson, Inter. J. Pharm. 51, 9–17 (1989).
  • Der nichtreifende Arzneistoff kann in jeder festen Form (beispielsweise kristallin, amorph oder Gemische derselben) sein. Die feste Form kann auch ein Streckmittel als Teil der Arzneistoffteilchen selbst umfassen. Arzneistoff-Streckmittel-Kombinationen können durch Verfahren wie Sprüh trocknen, Extrusion, Gefriertrocknen oder andere, dem Fachmann bekannte Verfahren, hergestellt werden.
  • Für den Arzneistoff, der in der extrudierenden Flüssigkeit, wenn sie aus der Tablette austritt, mitgezogen werden soll, sollte ein Absetzen aufgrund von Schwerkraft oder anderen Kräften vermieden werden. Sowohl die absolute Teilchendichte (gegenüber der Dichte des mitziehenden Mediums) als auch die Teilchengröße können das Mitziehen beeinflussen und daher die Restarzneistoffkonzentration, die im Inneren der wasserdurchlässigen Beschichtung (oder Schicht) nach 24 h verbleibt, beeinflussen. Aus diesem Grund ist es in einigen Fällen bevorzugt, kleinere Teilchengrößen (beispielsweise weniger als ein Durchmesser von etwa 20 μm) zur Verbesserung der Eigenschaften zu verwenden. Eine Teilchengrößenverringerung kann wie einschlägig bekannt unter Verwendung von Verkleinerungsverfahren, wie Strahlmahlen und Schnellfällung, durchgeführt werden. Für die praktische Durchführung der vorliegenden Erfindung wurde bestimmt, dass eine gute Arzneistoffabgabe für Teilchengrößen von unter 2 μm bis etwa 300 μm, mittlere Durchmesser, möglich ist.
  • Eine bevorzugte Arzneistoffform wird mit einem Verfahren und einer Formulierung, die zur Übersättigung des Arzneistoffs in der Verwendungsumgebung gestaltet sind, hergestellt. Noch stärker bevorzugt ist eine Arzneistoffform, die zum Beibehalten einer Übersättigung über einen ausreichenden Zeitraum in der Verwendungsumgebung, um eine Absorption zu ermöglichen, gestaltet ist. Beispielsweise ein Arzneistoff, der mit einem enterischen Polymer gemäß der Beschreibung in WO 0147495 A1, EP 1027886 A2 , EP 1027885 A2 und US-Veröffentlichung 2002/0009494 A1 verabreicht wird.
  • Dem Fachmann ist klar, dass die vorliegende Erfindung allgemein für einen breiten Bereich therapeutischer Indikationen und Arzneistoffklassen verwendbar ist. Bevorzugte Arzneistoffklassen umfassen Antihypertonika, Antiangstmittel, An tidepressiva, Barbiturate, Antithrombosemittel, Antikonvulsiva, Blutglukosesenker, Dekongestionsmittel, Antihistaminika, Antitussiva, Antineoplastika, Antiarrhythmika (wie Beta-Blocker, Calciumkanalblocker und Digoxin), entzündungshemmende Mittel, Antipsychotika, Kognitionsverstärker, Cholesterinsenker, Antifettsuchtmittel, Autoimmunerkrankungsmittel, Antiimpotenzmittel, antibakterielle und antimykotische Mittel, Hypnosemittel, Anti-Parkinson-Mittel und Anti-Alzheimer-Krankheit-Mittel, Antibiotika, antivirale Mittel und HIV-Proteaseinhibitoren.
  • Beispiele für die obigen und andere Klassen von Arzneistoffen und Therapeutika, die durch die Erfindung verabreichbar sind, umfassen die folgenden: Nifedipin, ein geeignetes Antiimpotenzmittel, das aus der Klasse von cGMP-PDEv-Inhibitoren ausgewählt ist, wofür Sildenafil einschließlich von dessen pharmazeutisch akzeptablen Salzen, wie Sildenafilcitrat und Sildenafilmesylat ein Beispiel ist; Sertralin, [3,6-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-pyridin-4-yl]-(1-ethylpropyl)-amin und 3,5-Dimethyl-4-(3'-pentoxy)-2-(2',4',6'-trimethylphenoxy)pyridin; und Ziprasidon einschließlich von dessen pharmazeutisch akzeptablen Salzen.
  • Das aktive pharmazeutische Mittel ist typischerweise in dem Kern in einer Menge von etwa 1 bis etwa 80 Gew.-%, noch besser in einer Menge von etwa 2 bis etwa 60 Gew.-% vorhanden. Die vorliegende Erfindung ist zur Abgabe hoher Dosen, vorzugsweise zwischen 100 mgA und 600 mgA besonders geeignet.
  • Die biologische Verfügbarkeit erhöhende Additive
  • Die biologische Verfügbarkeit erhöhende Additive umfassen zur Erhöhung der biologischen Verfügbarkeit einschlägig bekannte Additive, wie Solubilisierungsmittel, Additive, die die Arzneistoffpermeabilität im GI-Trakt erhöhen, Enzyminhibitoren und dergleichen. Geeignete Solubilisierungsadditive umfassen Cyclodextrine und grenzflächenaktive Mittel. Andere Additive, die die Erhöhung der Löslichkeit bewirken, umfassen saure oder basische Additive, die einen Arzneistoff durch Änderung des lokalen pH-Werts im GI-Trakt auf einen pH-Wert, bei dem die Arzneistofflöslichkeit größer als im nativen System ist, solubilisieren. Bevorzugte Additive sind Säuren, die sowohl zur Verbesserung der Arzneistofflöslichkeit in vivo als auch zur Erhöhung des osmotischen Drucks in der Dosierungsform wirken, wodurch die Notwendigkeit weiterer Osmagents verringert oder beseitigt wird. Bevorzugte Säuren umfassen Ascorbinsäure, 2-Benzolcarbonsäure, Benzoesäure, Fumarsäure, Citronensäure, Ethylendiamintetraessigsäure, Äpfelsäure, Sebacinsäure, Sorbinsäure, Adipinsäure, Glutaminsäure, Toluolsulfonsäure und Weinsäure. Eine bevorzugte Subgruppe zur Verwendung in Kombination mit nichtreifenden basischen Arzneimitteln besteht aus Weinsäure, Adipinsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Fumarsäure, Glutaminsäure, Äpfelsäure, Sorbinsäure und Toluolsulfonsäure. Die biologische Verfügbarkeit erhöhende Additive umfassen ferner Materialien, die Enzyme hemmen, die entweder einen Arzneistoff abbauen oder die Absorption durch beispielsweise Bewirken eines Ausströmmechanismus verlangsamen. Eine weitere Gruppe von die biologische Verfügbarkeit erhöhenden Additiven umfasst Materialien, die eine Arzneistoffübersättigung im GI-Trakt ermöglichen. Derartige Additive umfassen enterische Polymere gemäß der Offenbarung in den Patenten WO 0147495 A1, EP 1027886 A2 und EP 1027885 A2 . Besonders bevorzugte Polymere dieses Typs umfassen Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HMPCAS) und Celluloseacetatphthalat (CAP).
  • Säuren oder Basen können auch den pH-Wert im Dosierungsformkern während der Verwendung bewirken und dadurch die Arzneistoffabgabeempfindlichkeit gegenüber dem pH-Wert der Verwendungsumgebung verringern. Insbesondere wurde beobachtet, dass bei einigen Arzneimitteln deren Dispergierbarkeit vom pH-Wert des dispergierenden Wassers abhängt. Da mit die Dosierungsform der vorliegenden Erfindung wirksam funktioniert, muss der Arzneistoff sich verteilen und dadurch in der austretenden Flüssigkeit mitgezogen werden. Für derartige Arzneistoffe, die pH-Empfindlichkeit im Hinblick auf deren Dispergierbarkeit aufweisen, wurde bestimmt, dass die Zugabe von 5–25 Gew.-% einer löslichen Säure oder Base (in Abhängigkeit vom pH-Wert für optimale Dispergierbarkeit des Arzneistoffs) es ermöglicht, dass die Arzneistoffabgabe im Wesentlichen unabhängig in dem äußeren Umgebungs-pH-Wert ist. Eine für basische Arzneimittel verwendbare, besonders bevorzugte Säure ist Weinsäure. Bevorzugte Basen umfassen Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze von Carbonat, Bicarbonat und Oxid, Natriumphosphat (dibasisches und monobasisches), Triazinbase, Guanidin und N-Methylglucamin.
  • Da die osmotisch wirksame Tablette der vorliegenden Erfindung die Abgabe einer großen Menge des aktiven Materials in einer relativ kleinen Dosierungsform (bis etwa 80 % aktive Verbindung plus die Eigenschaften verbessernde Streckmittel) ermöglicht, ist sie zur Abgabe von die biologische Verfügbarkeit erhöhenden Additiven zur Verbesserung der Arzneistoffeigenschaften in vivo besonders geeignet.
  • Hydroxyethylcellulose
  • Obwohl mehrere Polymere einschlägig zur Verwendung in osmotisch wirksamen Tabletten offenbart wurden, stellten die Anmelder fest, dass nur ein kleiner Teilsatz dieser Polymere ein kommerziell verwendbares Mittel zur Arzneistoffabgabe in einem für Arzneistoffe beschränkter Löslichkeit geeigneten einlagigen osmotischen System ergibt. Wasserlösliche Polymere werden zugegeben, um Arzneistoffteilchen im Inneren der Dosierungsform suspendiert zu halten, bevor sie durch die Passage(n) (beispielsweise eine Öffnung) austreten. Polymere hoher Viskosität (d. h. mit Molekulargewichten bis etwa 2000000) sind zur Verhinderung von Absetzen verwendbar.
  • Jedoch wird das Polymer in Kombination mit dem Arzneistoff durch die Passage(n) unter relativ niedrigen Drücken extrudiert. Bei einem gegebenen Extrusionsdruck verlangsamt sich die Extrusionsrate typischerweise mit erhöhter Viskosität. Die Anmelder stellten überraschenderweise fest, das Hydroxyethylcellulose (HEC) mit hohem Molekulargewicht in Kombination mit den Arzneistoffteilchen Lösungen hoher Viskosität mit Wasser bildet, jedoch aus den Tabletten mit relativ niedriger Kraft immer noch extrudiert werden kann. Im Gegensatz dazu bilden andere Polymere und HECs (siehe Beispiele 2 und 3) mit einem massegemittelten niedrigen Molekulargewicht (d. h. weniger als etwa 300000) keine ausreichend viskosen Lösungen im Inneren des Tablettenkerns zur vollständigen Abgabe aufgrund von Absetzen des Arzneistoffs. Das Absetzen des Arzneistoffs ist ein Problem, wenn Tabletten ohne die Zugabe eines Polymers hergestellt werden, was zu schlechter Arzneistoffabgabe führt, wenn die Tablette nicht konstant gerührt wird, um Arzneistoffteilchen vor Absetzen im Inneren des Kerns zu bewahren. Absetzen ist auch problematisch, wenn die Arzneistoffteilchen groß und/oder von hoher Dichte sind, so dass die Absetzrate zunimmt. Ein Beispiel für eine HEC mit der Fähigkeit der Bildung von Lösungen mit hoher Viskosität, die bei niedrigen Drücken immer noch extrudierbar sind, ist NatrosolTM 250H (Hydroxyethylcellulose mit hohem Molekulargewicht, erhältlich von Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE; MG gleich etwa 1M und Polymerisationsgrad gleich etwa 3700). NatrosolTM 250H ergibt eine wirksame Arzneistoffabgabe bei Konzentrationen von nur etwa 3 Gew.-% des Kerns, wenn es mit einem Osmagent kombiniert wird (siehe Beispiel 1 im Abschnitt Beispiele). NatrosolTM 250H NF ist ein nichtionischer Celluloseether einer Qualität hoher Viskosität, der in heißem oder kaltem Wasser löslich ist. Die Viskosität einer 1%igen Lösung von NatrosolTM 250H unter Verwendung eines Brookfield LVT (30 rpm) bei 25 °C beträgt zwischen etwa 1500 und etwa 2500 cps. Mit NatrosolTM 250G (mit einem massegemittelten Molekulargewicht von 300000) erfordert die wirksame Abgabe von Arzneistoffteilchen Polymerkonzentration von größer als 9 Gew.-%. Mit HECs mit niedrigerem Molekulargewicht (beispielsweise NatrosolTM 250L) wird eine wirksame Arzneistoffabgabe bei bis zu 20 Gew.-% Polymer nicht erreicht (siehe Beispiel 4).
  • In den Beispielen 2 und 3 des Abschnitts Beispiele wird ein Vergleich der Effizienz der Arzneistoffabgabe zwischen einer Zahl wasserlöslicher Polymere, die üblicherweise in osmotischen Vorrichtungen verwendet werden (beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC) und CarbopolTM (Acrylsäurehomopolymer, erhältlich von BF Goodrich, Cleveland, OH), durchgeführt. Im Gegensatz zu den häufiger verwendeten wasserlöslichen Polymeren ergab das NatrosolTM 250H 90 % Abgabe des Arzneistoffs in 24 h unter Standardtestbedingungen. Im Beispiel 3 wird ein Vergleich zwischen HEC mit hohem Molekulargewicht und Poly(ethylenoxid) (Polyox WSR N-80 und Koagulanzqualität, beide erhältlich von Union Carbide Corp.) unter Verwendung eines unterschiedlichen Arzneistoffs durchgeführt. Daher ergibt HEC die singulären Eigenschaften, dass es ein Mitziehen ergibt und auch leicht extrahiert wird, was eine vollständigere Abgabe eines Arzneistoffs von dem Kern zur umgebenden Flüssigkeit ermöglicht.
  • Bevorzugte Hydroxyethylcellulosepolymere zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung weisen ein massegemitteltes Molekulargewicht von etwa 300000 bis etwa 2000000 und einen Polymerisationsgrad von etwa 1500 bis etwa 6700, noch besser 700000 bis 1500000 (Polymerisationsgrad 3500 bis 5000) auf. Beispiel 4 zeigt einen Vergleich von HEC mit niedrigem und hohem Molekulargewicht. Das Hydroxyethylcellulosepolymer ist, wenn es mit einem Molekulargewicht von 700000 bis 1500000 verwendet wird, typischerweise in dem Kern in einer Menge von etwa 2,0 bis etwa 20 Gew.-%, vorzugsweise etwa 3 bis etwa 15 %, noch besser etwa 5 bis etwa 10 vorhanden. Wenn die HEC im Molekulargewichtsbereich von 300000 bis 700000 verwendet wird, ist das Polymer vorzugsweise zwischen 9 und 20 % vorhanden.
  • Die HEC kann auch in einer zur Verzögerung der Gelbildung gestalteten Form sein und dadurch eine gleichförmigere Auflösung ermöglichen. Ein Beispiel für eine derartige HEC ist die oberflächenmodifizierte Version von HEC (HEC-R), hergestellt von Hercules Corp.
  • Osmagent
  • Der Kern der Arzneimittelabgabevorrichtung der vorliegenden Erfindung umfasst ein Osmagent (oder osmotisch wirksames Mittel). Das Omagent liefert die treibende Kraft zum Transport von Wasser aus der Verwendungsumgebung in den Kern der Vorrichtung. Das Osmagent ist allgemein im Kern mit einer Konzentration von etwa 15 bis etwa 75 Gew.-%, vorzugsweise etwa 25 bis etwa 75 Gew.-%, noch günstiger etwa 35 bis etwa 60 Gew.-%, noch besser 40 bis etwa 55 Gew.-% vorhanden. Eine breite Vielzahl von Osmagents kann den zum Treiben des Arzneistoffs aus der osmotischen Vorrichtung benötigten osmotischen Druck liefern. Allgemein ist die Arzneistoffabgabe aus der Vorrichtung ziemlich unabhängig von dem speziellen verwendeten Osmagent. Dies ist in Beispiel 6 im Abschnitt Beispiele angegeben. Die folgenden Faktoren erwiesen sich als bei der Auswahl eines zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeigneten Osmagents verwendbar:
    • (1) potentielle Reaktion des Osmagents und etwaiger Osmagentverunreinigungen mit dem Arzneistoff,
    • (2) Wirkung des Osmagents auf die Löslichkeit des Arzneistoffs in der Verwendungsumgebung,
    • (3) Einfluss der Osmagentlöslichkeit auf die Arzneistoffabgaberate und
    • (4) mechanische Eigenschaften des Osmagents.
  • Vorzugsweise verringert das Osmagent die Löslichkeit des Arzneistoffs in der Verwendungsumgebung nicht signifikant.
  • Dies ist insbesondere ein Problem, wenn das Osmagent ein Salz ist. In vielen Fällen können Salze die Löslichkeit einer Salzform eines Arzneistoffs durch eine allgemeine Ionenwirkung verringern.
  • Da das Osmagent typischerweise das Massestreckmittel ist, werden die Tablettierungseigenschaften des Osmagents ebenfalls berücksichtigt. Typische Tablettierungseigenschaften umfassen Fließeigenschaften (allgemein für direkt komprimierte Tabletten) und mechanische Eigenschaften. Für die praktische Durchführung der vorliegenden Erfindung wurde bestimmt, dass die optimale Wahl eines Osmagents durch Übereinstimmen der Duktilität, Zugfestigkeit und des Sprödbruchindex (BFI) (Beschreibung in Hiestand und Smith in Powder Technology, 38, 145 (1984)) potentieller Osmagents mit den Materialeigenschaften des Arzneistoffs erreicht werden kann. Für einige Arzneistoffe ist die Bindung des Arzneistoffs mit sich selbst so ausreichend hoch, dass das Osmagent dazu dient, zu verhindern, dass die Arzneistoffkristalle harte Granulatkörnchen (während der Granulation) bilden, wobei in diesem Fall die Verwendung feinkörniger Osmagents bevorzugt ist. Wenn die mechanischen Eigenschaften des Arzneimittels mit denjenigen des Osmagents und etwaiger anderer Streckmittel kombiniert werden, bestimmen die erhaltenen Gesamtmischungseigenschaften die Fähigkeit zur Bildung von Tabletten mit dem Gemisch. Wenn die Teilchengrößen des Arzneistoffs, des bzw. der Osmagents und anderer Streckmittel (innerhalb etwa 25 %) vergleichbar sind, sind die Mischungseigenschaften der Massemittelwert der Komponenten. In erster Näherung sollten die Eigenschaften des Mittelwerts vorzugsweise in die im Folgenden angegebenen Bereiche fallen, um gute Tabletten (d. h. Tabletten mit geringer Bröckeligkeit) zu erreichen: Duktilität von etwa 100 bis etwa 200 MPa, Zugfestigkeit von etwa 0,8 bis etwa 2,0 MPa und Sprödbruchindex (BFI) von weniger als etwa 0,2. Wie oben angegeben wurde, beziehen sich diese Eigenschaften auf ein Gemisch des Arzneistoffs, des bzw. der Osmagents und anderer Streckmittel, wobei die Teilchengrößen für jede dieser Komponenten vergleichbar sind. In einigen Fällen kann ein Bindemittel günstig sein, um die Bindungseigenschaften der Tablette zu verbessern. Geeignete Bindemittel umfassen Hydroxypropylcellulose, wie KlucelTM EXF (erhältlich von Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) und Hydroxypropylmethylcellulose, wie PharmacoatTM 603 (erhältlich von Shin-Etsu Chemical Company, Japan).
  • Osmagents unterschiedlicher Auflösungsraten können manchmal verwendet werden, um zu beeinflussen, wie schnell ein Arzneistoff zunächst von der Dosierungsform abgegeben wird. Beispielsweise können amorphe Zucker, wie Mannogem EZ und Pharmaburst (beide erhältlich von SPI Pharma, Lewes, Delaware) eine schnellere Abgabe während der ersten paar Stunden, in denen sich die Dosierungsform in einer wässrigen Umgebung befindet, ergeben.
  • In einigen Fällen kann das Osmagent als die biologische Verfügbarkeit erhöhendes Additiv dienen. Beispielsweise können einige Säuren einige Arzneistoffe im GI-Trakt solubilisieren sowie ausreichend osmotischen Druck zum Betrieb der Vorrichtung liefern. Wenn dies möglich ist, kann die Verwendung eines Osmagents als Solubilisierungsmittel (die biologische Verfügbarkeit erhöhendes Additiv) bevorzugt sein, da dies eine maximale Dosis eines aktiven Mittels für eine gegebene Tablettengröße ermöglicht. Ein Beispiel für die Verwendung einer solubilisierenden Säure als Osmagent ist in Beispiel 8 des folgenden Abschnitts Beispiele erläutert.
  • Bevorzugte Osmagents umfassen Salze, Säuren und Zucker. Bevorzugte Salze umfassen Natriumchlorid und Kaliumchlorid. Bevorzugte Säuren umfassen Ascorbinsäure, 2-Benzolcarbonsäure, Benzoesäure, Fumarsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Sebacinsäure, Sorbinsäure, Edipinsäure, Ethylendiamintetraessigsäure, Glutaminsäure, Toluolsulfonsäure und Weinsäure. Eine besonders bevorzugte Säure ist Weinsäure. Bevorzugte Zucker umfassen Mannit, Saccharose, Sorbit, Xylit, Lactose, Dextrose und Trehalose. Ein besonders bevorzugter Zucker ist Sorbit. Diese Osmagents können allein oder als Kombination von zwei oder mehreren Osmagents verwendet werden.
  • Zucker sind hierin als Osmagents bevorzugt. Ein besonders bevorzugtes Osmagent ist Sorbit. Sorbit kann als direktes Kompressionsstreckmittel (beispielsweise Neosorb 30/60 DC, erhältlich von Rouquette America, Inc., in Keokuk, IA) oder in einer kleineren Teilchengröße, die zur Verwendung mit Granulationen geeignet ist (beispielsweise Neosorb P110, erhältlich vom gleichen Lieferanten), verwendet werden.
  • Dispergierhilfsstoffe
  • Im Laufe der Entwicklung dieser Dosierungsform wurde festgestellt, dass für einige Arzneistoffe die Arzneistoffabgabe durch das zum Testen verwendete Lösemedium beeinflusst wurde. Insbesondere beeinflusste für einige Arzneistoffe der pH-Wert des Lösemediums die Dosierungsformeigenschaften. Dies wurde auf die Fähigkeit des Arzneistoffs, in dem Medium dispergiert zu werden, zurückgeführt. Daher wurde bestimmt, dass bestimmte Additive zur Dosierungsform die Dispergierbarkeit des Arzneistoffs in einigen Lösemitteln verbessern können. Beispiele umfassen Dispergierhilfsstoffe (typischerweise polare Polymere mit einem niedrigen massegemittelten Molekulargewicht, wie Carbomere oder Poly(vinylalkohole)), grenzflächenaktive Mittel (wie Natriumdodecylsulfat) oder Mittel, die so gestaltet sind, dass sie den pH-Wert im Inneren des Tablettenkorns unabhängig vom Lösemedium machen. Ein bevorzugtes Beispiel für das letztere ist die Zugabe eines Säuerungsmittels, wie Weinsäure. Wenn die Säure verwendet wird, macht sie vorzugsweise eine Menge von 5–25 % der Kernkomponenten, noch besser 10–20 % des Kerns aus. Ein weiterer bevorzugter Dispergierhilfsstoff ist ein Poloxamer, d. h. ein Blockcopolymer von Polyethylenoxid und Polypropylenoxid, gemäß der Offenbarung in "Handbook Of Pharmaceutical Excipients", 3. Auflage (American Pharmaceutical Association) 2000, S. 386–388. Wenn das Poloxamer in der vorliegenden Erfindung verwendet wurde, wurde ermittelt, dass es am wirksamsten ist, wenn es in innigem Kontakt mit dem Arzneistoff steht. Ein derartiger inniger Kontakt kann durch beispielsweise Auftragen einer Lösung des Poloxamers auf Arzneistoff kristalle erreicht werden. Poloxamer ist, wenn es verwendet wird, vorzugsweise in einer Menge von 1–20 Gew.-% des Kerns, noch besser 1–10 Gew.-% des Kerns vorhanden. Ein bevorzugtes Poloxamer ist Pluronic F127 (Poloxamer 407, erhältlich von BASF Corp.).
  • Weitere optionale Streckmittel
  • Die Kernformulierung kann optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Streckmittel, Träger oder Verdünnungsmittel umfassen. Streckmittel werden allgemein gewählt, um gute Kompressionsprofile während der Tablettenkompression zu erhalten. Beispielsweise wird ein Gleitmittel typischerweise in einer Tablettenformulierung verwendet, um das Kleben der Tablette und Stempel am Formwerkzeug zu verhindern. Geeignete Gleitmittel umfassen Schlüpfrigkeit verleihende Feststoffe, wie Talkum, Magnesium und Calciumstearat, Stearinsäure, leichte wasserfreie Kieselsäure und gehärtete pflanzliche Öle. Ein bevorzugtes Gleitmittel ist Magnesiumstearat.
  • Weitere verwendbare Additive können Materialien wie oberflächenaktive Mittel (beispielsweise Cetylalkohol, Glycerinmonostearat und Natriumlaurylsulfat (SLS)), adsorbierende Träger (beispielsweise Kaolin und Bentonit), Konservierungsmittel, Süßungsmittel, Farbmittel, Aromatisierungsmittel (beispielsweise Citronensäure, Menthol, Glycin oder Orangenpulver), Stabilisierungsmittel (bei spielsweise Citronensäure, Natriumcitrat oder Essigsäure), Dispergiermittel, Bindemittel (beispielsweise Hydroxypropylcellulose) und Gemische derselben umfassen. Typischerweise sind derartige Additive in Mengen von unter etwa 10 % des Kerngewichts vorhanden und für viele derartige Additive sind sie typischerweise unter etwa 1 % des Kerngewichts vorhanden.
  • Herstellungsverfahren
  • Der pharmazeutische Kern wird durch dem Fachmann geläufige Verfahren hergestellt. Beispielsweise werden die Komponenten des Kerns (d. h. der Teil der Tablette ausschließlich der Beschichtungen, der auf einer Tablettenpresse hergestellt wurde) allgemein zusammengemischt, zu einer festen Form gepresst, der Kern mit einer wasserdurchlässigen Beschichtung überzogen und dann wird, falls nötig, ein Abgabemittel durch die wasserdurchlässige Beschichtung bereitgestellt (beispielsweise ein Loch in die Beschichtung zur Bildung einer Öffnung gebohrt). In einigen Fällen können die Komponenten einfach zusammengemischt und dann direkt komprimiert werden. Jedoch kann es für einige Formulierungen günstig sein, dass zunächst eine Granulation durch eine dem Fachmann bekannte Technik erfolgt und anschließend eine Kompression zu einer festen Form folgt.
  • Der Tablettenkern wird allgemein durch Standardtablettierungsverfahren, beispielsweise durch eine Tischtablettenpresse, die dem Fachmann geläufig ist, hergestellt.
  • Tablettenform
  • Während der Entwicklung dieser Dosierungsform wurde unerwarteterweise festgestellt, dass die Rate der Arzneistoffabgabe und die Gesamtmenge des Arzneistoffs, die in der Dosierungsform nach 24 h in einem Lösemedium verbleibt (der Rest), stark durch die Tablettenform beeinflusst werden.
  • Insbesondere wurde festgestellt, dass die Oberfläche für ein gegebenes Volumen Einfluss auf die Arzneistoffabgabe hat. Insbesondere wurde festgestellt, dass die Oberfläche der Tablette, nachdem sie in einer wässrigen Umgebung etwa 1 h gequollen ist, diese Faktoren bestimmt. Daher wird es, obwohl eine Standard-SRC(standard radius concave)-Form eine adäquate Arzneistoffabgabe für verwendbare Abgabesysteme ergibt, wenn die abzugebende Masse (und das entsprechende Tablettenvolumen) zunimmt, zunehmend vorteilhafter, Formen zu verwenden, die ein höheres Oberfläche/Volumen-Verhältnis ergeben. Die Messungen von Volumen und Oberfläche können durch ein beliebiges Standardverfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann das Volumen durch Flüssigkeitsverdrängung bestimmt werden. Beispielsweise kann eine in einem Lösemedium gequollene Tabletten in einen Wasser enthaltenden Eichzylinder gegeben werden. Das Volumen wird durch die Änderung des Flüssigkeitsmeniskus vor und nach der Zugabe der Tablette bestimmt. Die Oberfläche kann durch Schieblehrenmessung (oder die Verwendung kontaktloser Messverfahren) jeder Achse und unter Verwendung geeigneter Mathematik zur Berechnung der Oberfläche bestimmt werden. Alternativ können andere Oberflächenmesstechniken (beispielsweise BET-Messung) verwendet werden. Als ein Beispiel legen für eine SRC-Tablette drei Parameter die Tablettenabmessungen fest: D für den Durchmesser, cd für die Bechertiefe und t für die Dicke. Die Oberfläche kann als Oberfläche = 2π[(D/2)(t – 2cd) + (D/2)2 + cd]berechnet werden.
  • Für die folgende Erfindung betragen bevorzugte Oberfläche/Volumen-Verhältnisse mehr als etwa 0,6 mm–1, noch besser mehr als 1,0 mm–1. Drei spezielle Formen sind bevorzugt: (1) eine Oblongform, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie keine planen Oberflächen aufweist, wobei eine Verzwillingung während der Beschichtung ein Problem sein kann und das Verhältnis der Abmessungen (für das Formwerkzeug und den Stempel) etwa 1,3 bis 3, noch besser zwischen 1,5 und 2,5 beträgt; (2) eine Capletform mit einem Verhältnis der Abmessungen (für das Formwerkzeug und den Stempel) von etwa 1,3 bis 3, noch besser zwischen 1,5 und 2,5; und (3) eine kreisförmige Tablette, wobei die Flächen der Tablette einander gegenüber liegend und nach innen gewandt (d. h. nach innen gekrümmt) statt nach außen wie in einer Standardtablette gekrümmt sind. Die am stärksten bevorzugte Form ist die Oblongform. Jede der bevorzugten Formen wird technisch so verändert, dass sie eine einzige Öffnung oder Passage enthält.
  • Bevorzugte Tablettenformen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind in den Figuren erläutert, wobei die 1 und 2 eine erste bevorzugte Form darstellen, die 3 und 4 eine zweite bevorzugte Form darstellen und die 5 und 6 eine dritte bevorzugte Form darstellen.
  • In Bezug auf die 1 und 2 ist die Tabelle 1 von einer allgemein länglichen Form und dadurch gekennzeichnet, dass sie keine flachen Oberflächen aufweist, die in nachteiliger Weise eine Verzwillingung während der Beschichtung fördern. Die Tabelle ist ferner durch die Hauptachse A und die Nebenachse B, die in 2 gezeigt sind, gekennzeichnet. Die Achsen A und B bestimmen die längliche oder ovale Form der Tablette (d. h. von oben gesehen) und sie legen daher die Tablettenwerkzeugachsen in der Tablettenpresse fest. Ein bevorzugtes Verhältnis der Abmessungen von Haupt- zu Nebenachse (für das Formwerkzeug und den Stempel) beträgt zwischen 1,3 und 3, noch besser zwischen 1,5 und 2,5. Die Tablette 1 kann ferner optional ein Band 2 senkrecht zum in 2 gezeigten Oblongquerschnitt besitzen. Die Mittelllinie von Band 2 schneidet sowohl die Haupt- als auch die Nebenachse und das Band umgibt die Tablette und erstreckt sich um diese, wobei es diese im Wesentlichen einkreist. Die Tablette ist ferner durch eine Austrittsöffnung 3, vorzugsweise die einzige Öffnung in der Tablette gekennzeichnet. Die Öffnung 3 ist vorzugsweise wie in 1 angegeben derart positioniert, dass sie idealerweise an oder nahe (innerhalb von 3 mm) einem der zwei Schnittpunkte der (imaginären) Mittellinie (nicht angegeben) von Band 2 mit der Hauptachse A lokalisiert ist. Idealerweise fällt die Hauptachse A mit dem geometrischen Mittelpunkt der Öffnung 3 zusammen und/oder sie durchquert diesen. Beispielsweise läuft die Hauptachse A, wenn die Öffnung 3 ein kreisförmiges Loch ist, idealerweise senkrecht zu diesem und durch dessen Mitte. Vorzugsweise wird nur eine einzige Öffnung, die wie unmittelbar zuvor beschrieben lokalisiert ist, verwendet. Die Öffnung weist vorzugsweise einen Durchmesser zwischen 500 und 1100 μm auf.
  • Es ist anzumerken, dass die Tablette von 1 und 2 eine bevorzugte Ausführungsform darstellt. Eine alternative Ausführungsform ist eine Tablette ohne das in 1 angegebene Band derart, dass die Seitenansicht die von Tablette 31 ist, die in 7 angegeben ist, wobei die Öffnung bei 33 angegeben ist.
  • Bezugnehmend auf die 3 und 4 ist die Tablette 11 allgemein eine Capletform. Wie in 4 von oben gesehen kann sie als ein Zylinderteil, das in halbkugeligen Endbereichen endet, charakterisiert werden. Die Tablette ist ansonsten analog zu der in 1 und 2 offenbarten. Daher ist die Tablette ferner durch die Hauptachse C und die Nebenachse D, die ebenfalls in 4 angegeben sind, gekennzeichnet. Ein bevorzugtes Verhältnis der Abmessungen von Hauptachse zu Nebenachse (für das Formwerkzeug und den Stempel) beträgt zwischen 1,3 und 3, vorzugsweise zwischen 1,5 und 2,5. Die Tabelle 11 besitzt ferner ein Band 12, das sich analog zu dem oben in 1 und 2 diskutierten um die Tablette erstreckt. Die Tablette 11 ist ferner durch eine Austrittsöffnung 13 gekennzeichnet. Die Öffnung 13 ist wie in 3 und 4 angegeben derart positioniert, dass sie idealerweise am Schnittpunkt der Mittelllinie von Band 12 mit der Hauptachse C lokalisiert ist. Idealerweise fällt die Hauptachse C mit dem geometrischen Mittelpunkt der Öffnung 13 zusammen und/oder sie durchquert diesen. Wenn beispielsweise die Öffnung 3 ein kreisförmiges Loch ist, läuft die Hauptachse C idealerweise durch dessen Mitte.
  • Bezugnehmend auf 5 und 6 ist die Tablette 21 kreisförmig und zweiseitig, wobei die Seiten entgegengesetzt sind, wie in der Darstellung von 6 von oben gezeigt ist. Eine derartige Tablettenform wird als "pastillenförmig" in "Tableting Specification Manual", 5. Auflage (veröffentlicht von American Pharmaceutical Association, Washington D.C. 2001) bezeichnet. Obwohl die Darstellung von oben kreisförmig ist, ist die Tablette nicht kugelförmig, sondern sie weist, wie zuvor angegeben wurde, entgegengesetzte Flächen 22 und 23 auf, die in 5 im Querschnitt gezeigt sind, wobei jede Fläche nach innen gekrümmt, statt nach außen gekrümmt wie in einer Standardtablette ist. Die Öffnung 24 ist vorzugsweise in der geometrischen Mitte von einer der kreisförmigen Flächen, wie in den Figuren gezeigt ist, lokalisiert. Der umgebende Rand 25 der Tablette kann als analog zu den Bändern (2 und 12) der anderen zwei Formen 1 und 11 gedacht werden.
  • Wasserdurchlässige Beschichtung
  • Nach der Kompression werden die Tablettenkerne aus dem Formwerkzeug ausgestoßen. Die Kerne werden dann mit einer wasserdurchlässigen Beschichtung unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Standardverfahren überzogen. Die wasserdurchlässige Beschichtung enthält mindestens eine Passage, durch die der Arzneistoff aus der Vorrichtung im Wesentlichen abgegeben wird. Vorzugsweise wird der Arzneistoff durch die Passage im Gegensatz zur Abgabe primär durch Permeation durch das Beschichtungsmaterial selbst abgegeben. Die Ausdrücke "Passage", "Loch" und "Öffnung" werden austauschbar verwendet und bezeichnen eine Öffnung oder Pore ungeachtet dessen, ob sie mechanisch, durch Laserbohren, in situ während der Verwendung oder durch Reißen während der Verwendung gebildet wurde. Die Passage kann sich in den Kern erstrecken. Da jedoch ein Bohren einer signifikanten Strecke in den Kern zu einem Verlust an Wirksamkeit (und einem potentiellen Abbau bei Laserbohren) führen kann, ist es bevorzugt, wenn die Eindringtiefe in den Kern weniger als 10 des Durchmessers der Tablette an diesem Punkt, vorzugsweise weniger als 5 % beträgt. Vorzugsweise wird die Passage durch Laser- oder mechanisches Bohren bereitgestellt. Die wasserdurchlässige Beschichtung kann durch ein beliebiges herkömmliches, dem Fachmann bekanntes Filmbeschichtungsverfahren (beispielsweise Sprühbeschichtung in einer Pfanne oder Wirbelschichtbeschichtung) appliziert werden. Die wasserdurchlässige Beschichtung ist allgemein in einer Menge im Bereich von etwa 3 bis etwa 30 Gew.-%, vorzugsweise etwa 6 bis etwa 15 Gew.-%, bezogen auf das Kerngewicht, vorhanden.
  • Eine bevorzugte Form der Beschichtung ist eine wasserdurchlässige Polymermembran. Die Passage(n) können entweder vor oder während der Verwendung gebildet werden. Die Dicke der Polymermembran variiert allgemein zwischen etwa 20 μm und etwa 800 μm und sie liegt vorzugsweise im Bereich von 100 μm bis etwa 500 μm. Die Größe der Passage wird durch die Teilchengröße des Arzneistoffs, die Zahl der Passagen in der Vorrichtung und die gewünschte Abgaberate des Arzneistoffs während des Betriebs bestimmt. Eine typische Passage weist einen Durchmesser von etwa 25 μm bis etwa 2000 μm, vorzugsweise etwa 300 μm bis etwa 1200 μm, noch besser etwa 400 μm bis etwa 1000 μm auf. Die Passage(n) können nach der Beschichtung durch mechanisches oder Laserbohren gebildet werden oder in situ durch Brechen der Beschichtungen gebildet werden. Das Brechen der Beschichtung kann durch absichtliches Einarbeiten eines relativ kleinen schwachen Bereichs in den Überzug gesteuert werden. Passagen können auch in situ durch Erosion eines Pfropfens eines wasserlöslichen Materials oder durch Bruch eines dünneren Teils der Beschichtung über einem Eindruck in dem Kern gebildet werden. Mehrere Löcher können in der Beschichtung gemacht werden. Jedoch ist es bevorzugt, wenn Oblongtabletten mit einem einzigen Loch an einem Ende der Tablette vorhanden sind.
  • Beschichtungen können dicht, mikroporös oder "asymmetrisch" mit einem dichten Bereich, der von einem dicken porösen Bereich getragen wird, beispielsweise gemäß der Offenbarung in US-Patent 5 612 059 und 5 698 220, sein. Wenn die Beschichtung dicht ist, besteht die Beschichtung aus einem wasserdurchlässigen Material. Wenn die Beschichtung porös ist, kann sie aus entweder einem wasserdurchlässigen oder wasserundurchlässigen Material bestehen.
  • Beispiele für osmotische Vorrichtungen, die dichte Beschichtungen nutzen, umfassen die US-Patente 3 995 631 und 3 845 770. Die dichten Beschichtungen sind für die äußere Flüssigkeit, wie Wasser, durchlässig und können aus einem der in diesen Patenten genannten Materialien sowie anderen einschlägig bekannten wasserdurchlässigen Polymeren bestehen.
  • Die Membranen können auch porös gemäß der Offenbarung in US-Patent 5 654 005 und 5 458 887 oder auch aus wasserbeständigen Polymeren gebildet sein. Das US-Patent 5 120 548 beschreibt ein weiteres geeignetes Verfahren zur Bildung von Beschichtungen aus einem Gemisch eines wasserunlöslichen Polymers und eines auslaugbaren wasserlöslichen Additivs. Die porösen Membranen können auch durch Zugabe von Porenbildnern gemäß der Offenbarung in US-Patent 4 612 008 gebildet werden.
  • Ferner können dampfdurchlässige Beschichtungen auch aus extrem hydrophoben Materialien, wie Polyethylen oder Polyvinylidenfluorid, die, wenn sie dicht sind, im Wesentlichen wasserundurchlässig sind, sofern derartige Beschichtungen porös sind, gebildet werden.
  • Bei der Bildung der Beschichtung verwendbare Materialien umfassen verschiedene Qualitäten von Acrylverbindungen, Vinylverbindungen, Ethern, Polyamiden, Polyestern und Cellulosederivaten, die wasserdurchlässig und wasserunlöslich bei physiologisch relevanten pH-Werten sind oder dafür empfänglich sind, durch eine chemische Änderung, wie eine Vernetzung, wasserunlöslich gemacht zu werden.
  • Spezielle Beispiele für zur Bildung der Beschichtung verwendbare geeignete Polymere (oder vernetzte Versionen) umfassen plastifiziertes, nicht-plastifiziertes und verstärktes Celluloseacetat (CA), Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, CA-Propionat, Cellulosenitrat, Celluloseacetatbutyrat (CAB), CA-Ethylcarbamat, CAP, CA-Methylcarbamat, CA-Succinat, Celluloseacetattrimellitat (CAT), CA-Dimethylaminoacetat, CA-Ethylcarbonat, CA-Chloracetat, CA-Ethyloxalat, CA-Methylsulfonat, CA-Butylsulfonat, CA-p-Toluolsulfonat, Agaracetat, Amylosetriacetat, Beta-Glucanacetat, Beta-Glucantriacetat, Acetaldehydimethylacetat, Triacetat von Johannisbrotgummi, hydroxyliertes Ethylen-Vinylacetat, Ethylcellulose (EC), Polyethylenglykol (PEG), Polypropylenglykol (PPG), PEG/PPG-Copolymere, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Hydroxyethylcellulose (HEC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Carboxymethylcellulose (CMC), Carboxymethylethylcellulose (CMEC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylmethcellulosepropionat (HPMCP), Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS), Poly(acryl)säuren und -ester und Poly(methacryl)säuren und -ester und Copolymere derselben, Stärke, Dextran, Dextrin, Chitosan, Collagen, Gelatine, Polyalkene, Polyether, Polysulfone, Polyether sulfone, Polystyrole, Polvyvinylhalogenide, Polyvinylester und -ether, natürliche Wachse und synthetische Wachse.
  • Eine bevorzugte Beschichtungszusammensetzung umfasst ein Cellulosepolymer, insbesondere Celluloseether, Celluloseester und Celluloseesterether, d. h. Cellulosederivate, die ein Gemisch von Ester- und Ethersubstituenten aufweisen, wie HPMCP.
  • Eine weitere bevorzugte Klasse von Beschichtungsmaterialien sind Poly(acryl)säuren und -ester, Poly(methacryl)säuren und -ester und Copolymere derselben.
  • Eine stärker bevorzugte Beschichtungszusammensetzung umfasst Celluloseacetat. Bevorzugte Celluloseacetate sind solche mit Acetylgehalten zwischen 35 und 45 % und anzahlgemittelten Molekulargewichten (MGn) zwischen 30000 und 70000. Eine noch stärker bevorzugte Beschichtung umfasst ein Cellulosepolymer und PEG. Eine sehr stark bevorzugte Beschichtung umfasst Celluloseacetat und PEG. Eine bevorzugte PEG weist ein massegemitteltes Molekulargewicht von etwa 2000 bis etwa 5000, bevorzugt zwischen 3000 und 4000 auf.
  • Das Beschichtungsverfahren wird auf herkömmliche Weise, typischerweise durch Lösen des Beschichtungsmaterials in einem Lösemittel und dann Auftragen durch Tauchen, Wirbelschichtbeschichtung, Sprühbeschichtung oder vorzugsweise Pfannenbeschichtung durchgeführt. Eine bevorzugte Beschichtungslösung enthält 5 bis 15 Gew.-% Polymer. Typische Lösemittel, die mit den oben genannten Cellulosepolymeren verwendbar sind, umfassen Aceton, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, Ethylenglykolmonoethylether, Ethylenglykolmonoethylacetat, Methylendichlorid, Ethylendichlorid, Propylendichlorid, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme und Gemische derselben. Die Verwendung von Latex- oder Pseudolatexdispersionen auf Wasserbasis ist ebenfalls zur Beschichtung möglich. Derartige Beschichtungen sind aufgrund der Herstellungsvorteile der Vermeidung organischer Lösemittel und potentieller Umweltprobleme mit diesen bevorzugt. Porenbildner und Nichtlösemittel (wie Wasser, Glycerin und Ethanol) oder Weichmacher (wie Diethylphthalat und Triacetin) können ebenfalls in jeder Menge zugegeben werden, sofern das Polymer bei der Sprühtemperatur löslich bleibt. Porenbildner und deren Verwendung bei der Herstellung von Beschichtungen sind in US-Patent 5 612 059 beschrieben. Allgemein erhöhen stärker wasserlösliche Additive (wie PEG) die Wasserdurchlässigkeit der Beschichtung (und dadurch die Arzneimittelabgaberate), während wasserunlösliche Additive (wie Triacetin) die Rate der Arzneistoffabgabe verringern.
  • Öffnungen
  • Während der Entwicklung dieser Dosierungsform wurde bestimmt, dass die Position und Zahl der Öffnungen (beispielsweise Löcher) einen signifikanten Einfluss auf die Arzneistoffabgaberate und die Restarzneistoffmenge, die nach 24 h in einem Lösemedium verbleibt, haben kann. Insbesondere bestimmten die Anmelder, dass ein einziges Loch, das an dem Band der Tablette gebohrt wurde, hervorragende Eigenschaften ergibt. Für oblong- oder capletförmige Tabletten wird das Loch vorzugsweise am Band an einer Spitze der Tablette (d. h. mit der Hauptachse zusammenfallend, wie in 1 erläutert) gemacht. Die hervorragenden Eigenschaften dieser Lochposition sind in Beispiel 11 gezeigt. Der Vorteil eines Lochs am Ende für oblong- oder capletförmige Tabletten beruht wohl auf der Fähigkeit der Form, den letztendlichen Prozentsatz von extrudierbarem Material am Ausgangsloch zu konzentrieren.
  • Zusätzliche Beschichtungen
  • Es ist häufig gewünscht, eine zusätzliche Beschichtung oder zusätzliche Beschichtungen auf der Innenseite oder Außenseite der wasserdurchlässigen Beschichtung bereitzustellen. Beschichtungen unterhalb der wasserdurchlässigen Beschichtung sind vorzugsweise für Wasser durchlässig. Derartige Beschichtungen können zur Verbesserung der Adhäsion der wasserdurchlässigen Beschichtung an dem Tablettenkern oder zur Bereitstellung einer chemischen und/oder Wirkung als physische Barriere zwischen dem Kern und der wasserdurchlässigen Beschichtung dienen. Eine Sperrbeschichtung kann dem Kern während der Beschichtung mit der wasserdurchlässigen Beschichtung vor beispielsweise dem Beschichtungslösemittel oder vor der Migration eines Weichmachers (beispielsweise PEG) während der Lagerung isolieren. Äußere Beschichtungen können kosmetisch zur Unterstützung der Produktidentifizierung und -vermarktung und Verbesserung von Mundgefühl und Schluckbarkeit sein. Derartige Beschichtungen können auch funktional sein. Beispiele für derartige funktionale Beschichtungen umfassen enterische Beschichtungen (d. h. Beschichtungen, die zum Lösen in bestimmten Bereichen im Gastrointestinaltrakt gestaltet sind) und opakmachende Beschichtungen (die zum Abblocken von Licht vor dem Erreichen eines lichtempfindlichen Arzneistoffs gestaltet sind) umfassen. Weitere Produktidentifizierungsmerkmale können ebenfalls oben auf der Beschichtung hinzugefügt werden. Beispiele umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, das Aufdrucken und Einprägen von Identifizierungsinformationen. Die zusätzliche Beschichtung kann auch einen aktiven pharmazeutischen Bestandteil, der entweder gleich dem oder verschieden von dem im Kern ist, enthalten. Dies kann eine Kombinationsarzneimittelabgabe ergeben und/oder spezifische Pharmakokinetik (beispielsweise pulsförmige) ermöglichen. Eine derartige Beschichtung kann mit einem geeigneten Bindemittel auf dem Tablettenkern als Film aufgetragen werden.
  • Ferner kann aktives Material auf die Tablette durch Kompression aufgetragen werden. In vielen Fällen kann diese Kompressionsbeschichtung durch Verwendung einer komprimierbaren Filmbeschichtung gemäß der Offenbarung in der gleichzeitig anhängigen US Provisional Patent Application 60/275889, eingereicht am 14. März 2001, ermöglicht werden.
  • Verpackung
  • Die osmotisch wirksamen Tabletten können auf eine Vielzahl von Weisen verpackt werden. Allgemein umfasst ein Artikel zur Verteilung einen Behälter, der die osmotisch wirksamen Tabletten enthält. Geeignete Behälter sind dem Fachmann geläufig und sie umfassen Materialien wie Flaschen (Kunststoff- und Glasflaschen), Plastikbeutel, Folienpackungen und dergleichen. Der Behälter kann auch eine fälschungssichere Anordnung zur Verhinderung eines achtlosen Zugangs zum Inhalt der Verpackung und ein Mittel zur Entfernung von Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff umfassen (beispielsweise Sauerstoffabsorber, wie D Series FreshPaxTM-Pakete, erhältlich von Multisorb Technologies Inc., Buffalo, NY, USA, oder AgelessTM- und ZPTJTM-Beutel, erhältlich von Mitsubishi Gas Corporation, Tokyo, JP). Der Behälter weist typischerweise eine daran angebrachte Markierung, die den Inhalt des Behälters beschreibt, und etwaige entsprechende Warnungen auf.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die osmotisch wirksamen Systeme der vorliegenden Erfindung. Als Beispiele der allgemeinen Konzepte der vorliegenden Erfindung werden spezielle pharmazeutische Wirkstoffe verwendet. Jedoch ist dem Fachmann klar, dass die speziellen verwendeten Arzneistoffe den Umfang der Erfindung nicht beschränken und nicht als solche betrachtet werden sollen.
  • Beispiele
  • Falls nicht anders angegeben, sind Ausgangsmaterialien allgemein von Handelslieferanten, wie Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH), Acros Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, England), Tyger Scientific (Princeton, NJ) und AstraZeneca Pharmaceuticals (London, England) erhältlich oder sie können unter Verwendung von dem Fachmann bekannte Standardverfahren hergestellt werden. Die folgenden, in den Beispielen verwendeten Materialien können von den im Folgenden aufgelisteten entsprechenden Quellen erhalten werden:
    NatrosolTM 250H und 250HX (Hydroxyethylcellulose) und KlucelTM EXF, EF und HF (Hydroxypropylcellulose) Hercules Corporation, Aqualon Division, Wilmington, DE
    NeosorbTM P110 und 30/60 DC (Sorbit), PearlitolTM 100SD (Mannit) und XylisorbTM 90 (Xylit) Rouquette America, Inc. Keokuk, IA
    PharmacoatTM 603 (Hydroxypropylmethyl-cellulose) Shin-Etsu Chemical Corp., Tokyo, Japan
    Natriumlaurylsulfat Sigma-Aldrich, St. Louis, MO
    Magnesiumstearat Mallinckrodt Inc., Hazelwood, MO
    Celluloseacetat (398-10) 39,8 % Acetylgehalt, 10 s Fallkugelviskosität Eastman Chemicals, Kingsport, TN
    Polyethylenglykol (PEG) 3350 Union Carbide Corp. (Tochtergesellschaft von Dow Chemical Co., Midland, MI)
    Saccharose, extrafein körnig Tate & Lyle, London, UK
    Natriumchlorid Mallinckrodt Baker Inc., Phillipsburg, NJ
    Ascorbinsäure, Mittel 200 μm Merck KGaA, Deutschland
    Trehalose Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO
    CarbopolTM 974 PNF (Poly(acrylsäure)) Noveon Inc., Cleveland, OH
    XylitabTM 200 (Xylit) Danisco Ingredients USA, Inc. New Century, KS
    Mannit, pulverförmig EM Industries Inc., Hawthorne, NY
  • Sertralinhydrochlorid ((1S-cis)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-naphthalenaminhydrochlorid) wurde unter Verwendung der allgemeinen Verfahren gemäß der Beschreibung in US-Patent 4 536 518 und 5 248 699 hergestellt.
  • Sildenafilcitrat (1-[[3-(6,7-Dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl]-4-methylpiperazincitrat) wurde unter Verwendung der allgemeinen Verfahren gemäß der Beschreibung in US-Patent 5 250 534 hergestellt.
  • [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-fluorbenzyl]-methylaminhydrochlorid, in den Beispielen als "Verbindung A" bezeichnet, wurde unter Verwendung der allgemeinen Verfahren gemäß der Beschreibung in der PCT-Veröffentlichung WO 0050380 hergestellt (Beispiel 56).
  • Falls nicht anders angegeben, wurden Tablettenkerne unter Verwendung einer ManestyTM F-Press (Einstempeltablettiermaschine, erhältlich von Manesty Corporation, Liverpool, UK) hergestellt. Die Verwendung derartiger Tablettenpressen ist in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Band 2 (H. A. Leberman, L. Lachman, J. B. Schwartz, Hrsg.), Marcel Dekker, Inc., New York (1990), beschrieben.
  • Das Beispiel 1 erläutert den Bereich von Konzentrationen, die für eine Hydroxyethylcellulose (HEC) mit hohem Molekulargewicht in einer osmotisch wirksamen Kernformulierung verwendet werden können und immer noch mindestens etwa 80 des Arzneistoffs abgeben.
  • Beispiel 1
  • Mischungen wurden durch Mischen von jeweils sechs Testgemischen, die in der folgenden Tabelle I angegeben sind, in einem TurbulaTM-Mischer (erhältlich von Glen Mills Inc., Clifton, NJ) während 20 min (ohne das Magnesiumstearat) hergestellt.
  • Tabelle I
    Figure 00440001
  • Das Magnesiumstearat wurde dann zu jeder Probe gegeben, worauf weitere 5 min Mischen folgten. Tablettenkerne (d. h. unbeschichtete) wurden auf einer Manesty F-Press unter Verwendung eines 5/16'' (0,79 cm) SAC-Stempel- und -formwerkzeug-Satzes mit Tablettenkerngewichtsmittelwerten von 299 mg hergestellt. Die Tablettenkerne wurden dann mit einer Lösung von Celluloseacetat, Polyethylenglykol 3350, Aceton und Wasser mit einem Gewichtsverhältnis von 4,1/1,9/89,0/5,0 beschichtet. Die Beschichtungen wurden unter Verwendung eines Vector Hi-Coater LDCS 20 (erhältlich von Vector Corporation, Marion, IA) durchgeführt, wobei ein Gesamttablettengewicht von 328 mg erhalten wurde. Jede Tablette wurde mechanisch mit einer 0,6-mm-Bohrerspitze angebohrt, wobei ein Loch durch die Beschichtung erhalten wurde.
  • Auflösungsexperimente wurden in einer Hanson SR8-Auflösungsvorrichtung (erhältlich von Hanson Research Corp., Chatsworth, CA) unter Verwendung von USP2-Schaufeln durchgeführt (37 °C, 50 rpm). Das Lösemedium (900 ml pro Probe) war ein Acetatpuffer mit pH 4,5. Nach der Auflösung wurden die Proben unter Verwendung eines TEA/Phosphatpuffers (pH 6,6) mit THF (38 %) und Methanol (16 %) analysiert. Die Proben wurden unter Verwendung einer HP1100 Series HPLC mit ei ner Waters Symmetry C-18,5 μm-Säule analysiert (45 °C, 1 ml/min Durchfluss, 20 μl Injektionsvolumen, Detektion bei 275 nm). Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in der folgenden Tabelle II angegeben (Angaben als in dem Lösemedium gelöster Prozentsatz als Funktion der Zeit):
  • Tabelle II
    Figure 00450001
  • Das Beispiel 2 vergleicht die Verwendung einer Hydroxyethylcellulose mit hohem Molekulargewicht mit anderen üblicherweise verwendeten wasserlöslichen Polymeren in einer osmotisch wirksamen Kernformulierung.
  • Beispiel 2
  • Tests der Wirkung verschiedener Polymere auf die Arzneistoffabgabe wurden durch Herstellung von Tabletten durch ein übliches Verfahren unter Verwendung der in der folgenden Tabelle III angegebenen Formulierungen durchgeführt.
  • Tabelle III
    Figure 00460001
  • Mechanische Gemische wurden durch zunächst TurbulaTM-Mischen der obigen Komponenten während 15 min hergestellt. Die Gemische wurden dann durch ein 250-μm-Sieb gesiebt und erneut weitere 15 min mechanisch gemischt. Zu jedem der obigen Gemische wurden 0,43 g Magnesiumstearat gegeben und die Gemische wurden weitere 5 min Turbula-gemischt. Tablettenkerne wurden unter Verwendung einer F-Presse mit 7/16'' (1,1 cm) SRC-Formwerkzeug hergestellt, wobei 587 mg/Tablette (Äquivalent zu 200 mg der freien Base von Sildenafil pro Tablette) erhalten wurde. Eine Beschichtungsflüssigkeit wurde durch Lösen von 35 g Celluloseacetat und 15 g PEG 3350 in 925 g Aceton und 25 g Wasser hergestellt. Tablettenkerne wurden auf einer LDCS-20-Beschichtungsvorrichtung (erhältlich von Vector Corp.) beschichtet, wobei eine Gewichtszunahme von zwischen 6 und 8 % erhalten wurde. Ein Loch wurde mechanisch in jede Tablette unter Verwendung einer 500 μm-Bohrspitze gebohrt. Die Ergebnisse der Löseexperimente (bei pH 2) sind im Folgenden in Tabelle IV angegeben (angegeben als in dem Lösemedium gelöster Prozentsatz als Funktion der Zeit). Das Medium von pH 2 war ein Puffer 0,089 N NaCl/0,01 N HCl. Auflösungsexperimente wurden in 900 ml Lösung pro Tablette unter Verwendung einer CSP VankelTM-Auflösungsvorrichtung unter Verwendung von Körben mit 100 rpm und einer Temperatur von 37 °C durchgeführt. Die Analyse wurde durch Ultraviolettabsorption bei 292 nm durchgeführt.
  • Tabelle IV
    Figure 00470001
  • Das Beispiel 3 erläutert ferner den Unterschied zwischen HEC und anderen Polymeren (Polyethylenoxiden), die üblicherweise in osmotisch wirksamen Systemen verwendet werden.
  • Beispiel 3
  • Ein mechanisches Gemisch wurde unter Verwendung von 125 g Sertralinhydrochlorid, 242,5 g Sorbit (Neosorb 30/60 DC), 3,5 g Natriumlaurylsulfat und 25 g Klucel EXF durch Turbula-Mischen in einer Flasche während 30 min hergestellt. Zu Probe 1 wurden 1 g Natrasol 250H HEC, 3 g Neosorb 30/60 DC und 15,8 g des obigen Gemischs gegeben. Zu Probe 2 wurden 1 g Polyox WSR coagulant grade (Union Carbide Corp.), 3 g Neosorb 30/60 DC und 15,8 g des obigen Gemischs gegeben. Zu Probe 3 wurden 1 g Polyox WSR N80 (Union Carbide Corp.), 3 g Neosorb 30/60 DC und 15,8 g des obigen Gemischs gegeben. Jede Probe wurde 10 min Turbula-gemischt. Zu jeder der drei Flaschen wurden 0,2 g Magnesiumstearat gegeben, worauf weitere 5 min Turbula-Mischen folgte. Tablettenkerne jeder Probe wurden unter Verwendung einer F-Presse mit einem 5/16'' SRC-Formwerkzeug hergestellt, wobei Tabletten von 300 mg erhalten wurden (Härtewerte von 10–12 kP). Die Tabletten wurden dann mit einer Lösung von Celluloseacetat/Polyethylenglykol 3350/Aceton/Wasser in einem Gewichtsverhältnis von 4,1/1,9/89,0/5,0 beschichtet. Die Beschichtungen wurden unter Verwendung eines Vector Hi-Coater LDCS 20 (erhältlich von Vector Corporation, Marion, IA) durchgeführt, wobei ein Gesamttablettengewicht erhalten wurde, das einer Gewichtszunahme von 6 % entsprach. Jede Tablette wurde mechanisch mit einer Bohrspitze von 0,6 mm angebohrt, wobei ein Loch durch die Beschichtung erhalten wurde. Eine Auflösung wurde unter Verwendung von USP Type II analysis mit Schaufeln mit 50 rpm, 900 ml von 50 mM Natriumacetatpuffer (pH 4,5) bei 37 °C durchgeführt. Die Analyse wurde gemäß der Beschreibung in Beispiel 1 durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle V angegeben, als gelöster Prozentsatz als Funktion der Zeit ausgedrückt.
  • Tabelle V
    Figure 00480001
  • Das Beispiel 4 erläutert die Bedeutung von HEC mit hohem Molekulargewicht gegenüber HEC mit niedrigem Molekulargewicht.
  • Beispiel 4
  • Tests der Wirkung verschiedener Formulierungen auf die Arzneistoffabgabe wurden durch Herstellung von Tabletten durch ein übliches Verfahren unter Verwendung der in der folgenden Tabelle V angegebenen Formulierungen untersucht.
  • Tabelle VI
    Figure 00490001
  • Mischungen wurden durch Mischen von jedem der drei in der obigen Tabelle VI angegebenen Testmischungen in einem TurbulaTM-Mischer (erhältlich von Glen Mills Inc., Clifton, NJ) während 20 min hergestellt. Zu jeder der Testmischungen wurden 0,83 g Magnesiumstearat gegeben und dann wurde jede weitere 5 min Turbula-gemischt. Tablettenkerne wurden unter Verwendung einer F-Presse mit einem 1/4'' (6,35 mm) SRC-Formwerkzeug hergestellt, wobei Kerne mit einem durchschnittlichen Gewicht von 165,3 mg (entsprechend 80 mgA) erhalten wurden. Die Kerne wurden dann mit einer Lösung von Celluloseacetat/Polyethylenglykol 3350/Aceton/Wasser in einem Gewichtsverhältnis von 4,1/1,9/89,0/5,0 beschichtet. Die Beschichtungen wurden unter Verwendung eines Vector Hi-Coater LDCS 20 (erhältlich von Vector Corporation, Marion, IA) durchgeführt, wobei ein Gesamttablettengewicht erhalten wurde, das einer Gewichtszunahme von 6 % entspricht. Jede Tablette wurde mechanisch mit einer Bohrerspitze von 0,6 mm gebohrt, wobei ein Loch durch die Beschichtung erhalten wurde. Die Analyse wurde gemäß der Beschreibung in Beispiel 1 durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle VII, als gelöster Prozentsatz als Funktion der Zeit ausgedrückt, angegeben.
  • Tabelle VII
    Figure 00500001
  • Das Beispiel 5 erläutert die Verwendung der Erfindung mit einem Antidepressivumarzneistoff und die Eigenschaften der Tabletten in vivo (Hunde).
  • Beispiel 5
  • Eine Tablette von 80 mg Sertralin-HCl (auf der Basis der freien Base) wurde unter Verwendung des folgenden Verfahrens hergestellt: ein Niro SP1 High Shear Granulator mit einer 10-l-Schüssel wurde mit 600 g Sertralinhydrochlorid, 200 g NatrosolTM 250H, 100 g KlucelTM EXF, 14 g Natriumlaurylsulfat und 1146 g Sorbit (NeosorbTM P110) beschickt. Ein Gemisch von 9:1 Isopropylalkohol:Wasser (460 g) wurde unter hoher Scherkraft zugegeben, um die Granulation durchzuführen. Die Granulation wurde in einem Ofen bei 40 °C 16 h hordengetrocknet. Die Granulation wurde dann unter Verwendung einer M5A-Mühle, die mit einem 0,030 inch (0,762 mm) Conidur-Reibeisen ausgestattet war, mit 300 rpm gemahlen. Das Material wurde mit 20 g Magnesiumstearat kombiniert und 5 min in einem V-Mischer gemischt. Das Pulver wurde unter Verwendung einer KilianTM T100-Tablettenpresse (erhältlich von Kilian & Co., Inc., IMA Solid Dose Division, Horsham, PA) mit einem 5/16'' (8 mm) SRC-Formwerkzeug tablettiert, wobei Tablettenkerne eines Gewichts von 299 mg erhalten wurden. Die Tabletten wurden unter Verwendung eines Vector HCT 30 EP Hi-Coater (erhältlich von Vector Corporation, Marion, IA) beschichtet. Die Beschichtungslösung war 4,1/1,9/89,0/5,0 (Gewichtsverhältnisse) Celluloseacetat/PEG 3350/Aceton/Wasser.
  • Die Beschichtung wurde durchgeführt, bis eine Gewichtszunahme von 10 % des Anfangsgewichts des Tablettenkerns erreicht wurde. Die gebildeten Tabletten wurden 16 h bei 40 °C in einem Ofen getrocknet. Ein 900-μm-Loch wurde in jede Tablettenfläche unter Verwendung eines mechanischen Bohrers gebohrt. Eine in-vitro-Auflösung zeigt, dass etwa 50 % des Arzneistoffs in 6 h und 90 % in 24 h bei pH 4,5 abgegeben werden. Drei Hunde erhielten gleichzeitig vier Tabletten. Das Verfahren wurde dann nach mehreren Tagen wiederholt.
  • Die Tabletten wurden aus den Fäzes zurückgewonnen und auf in dem Kern verbliebenen restlichen Arzneistoff analysiert. Die Verweildauer in den Hunden wurde auf der Basis der näherungsweisen Defäkationszeiten aufgezeichnet. Die Ergebnisse waren die folgenden: 9–17 h, 67,6 ± 0,6 % abgegeben (Probengröße = 8); 20–27 h, 68,5 ± 0,6 % abgegeben (Probengröße = 12); 30–40 h, 82 ± 1 % abgegeben (Probengröße = 4). Als Vergleich ergibt das in-vitro-Auflösungsverhalten bei pH 6,8 (simulierte Darmflüssigkeit) etwa 62 % für 9–17 h, 72 % für 20–27 h und 85 % für 30–40 h.
  • Das Beispiel 6 erläutert die Flexibilität der Verwendung verschiedener Osmagents, während gute Arzneistoffabgabeeigenschaften beibehalten werden.
  • Beispiel 6
  • Testmaterialien wurden durch Kombination der in Tabelle VIII aufgelisteten Materialien hergestellt und unter Verwendung der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren getestet.
  • Tabelle VIII
    Figure 00520001
  • Zu jeder Flasche wurden 0,43 g Magnesiumstearat gegeben und die Gemische wurden weitere 5 min Turbula-gemischt. Tablettenkerne wurden unter Verwendung einer F-Presse mit einem 7/16'' (1,1 cm) SRC-Formwerkzeug hergestellt, wobei 587 mg/Tablette (Äquivalent zu 200 mg der freien Base von Sildenafil pro Tablette) erhalten wurden. Eine Beschichtungsflüssigkeit wurde durch Auflösen von 35 g Celluloseacetat und 15 g PEG 3350 in 925 g Aceton und 25 g Wasser hergestellt. Tabletten wurden auf einer LDCS20-Beschichtungsvorrichtung beschichtet, wobei eine Gewichtszunahme zwischen 6 und 8 % erhalten wurde. Ein Loch wurde mechanisch in jede Tablette unter Verwendung einer Bohrspitze von 500 μm gebohrt. Die Ergebnisse der Auflösungsexperimente (bei pH 2) sind im Folgenden in Tabelle IX (als in dem Auflösemedium gelöster Prozentsatz als Funktion der Zeit) angegeben:
  • Tabelle IX
    Figure 00530001
  • Das Beispiel 7 erläutert die Verwendung einer löslichen Säure als sowohl die biologische Verfügbarkeit erhöhendes Streckmittel (auf der Basis von dessen erwartetem Verhalten in vivo) als auch als Osmagent.
  • Beispiel 7
  • Eine Mischung wurde durch Turbula-Mischen der folgenden Komponenten während 20 min hergestellt: 24,3 g Sildenafilcitrat, 2,14 g NatrasolTM 250HX, 2,14 g PharmacoatTM 603, 4,29 g XylisorbTM 90 und 16,71 Ascorbinsäure. Zu diesem Gemisch wurden 0,43 Magnesiumstearat gegeben und anschließend folgten weitere 5 min Turbula-Mischen. Tablettenkerne wurden unter Verwendung einer F-Presse mit einem 7/16'' (1,1 cm) SRC-Formwerkzeug hergestellt, wobei eine 587 mg/Tablette (Äquivalent zu 200 mg freier Base von Sildenafil pro Tablette) erhalten wurde. Eine Beschichtungsflüssigkeit wurde durch Lösen von 35 g Celluloseacetat und 15 g PEG 3350 in 925 g Aceton und 25 g Wasser hergestellt. Tabletten wurden auf einer LDCS20-Beschichtungsvorrichtung beschichtet, wobei eine Gewichtszunahme von zwischen 6 und 8 % erhalten wurde. Ein Loch wurde mechanisch in jede Tablette unter Verwendung einer Bohrspitze von 500 μm gebohrt. Die Ergebnisse der Auflö sungsexperimente (bei pH 2) zeigen, dass die Freisetzung bei 8, 12, 16 und 24 h 68 %, 77 %, 81 % bzw. 87 % entspricht.
  • Das Beispiel 8 erläutert ferner die vielseitige Verwendbarkeit der Erfindung.
  • Beispiel 8
  • Eine Tablette, die [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-fluorbenzyl]methylaminhydrochlorid (300 mg auf der Basis der freien Base) enthielt, wurde unter Verwendung des im Folgenden angegebenen Verfahrens hergestellt. Eine Granuliereinheit hoher Scherkraft (Niro SP1, 10-l-Schüssel) wurde mit 1015,2 g Arzneistoff, 375,7 g Saccharose (extrafein körnig), 375,7 g Mannitpulver, 121,8 g Hydroxyethylcellulose (NatrosolTM 250 HX), 20,3 Natriumlaurylsulfat und 101,7 g Hydroxypropylcellulose (KlucelTM EF) beschickt. Die Komponenten wurden 5 min mit einer Rührergeschwindigkeit von 300 rpm und einer Zerhackergeschwindigkeit von 1000 rpm trocken gemischt. Ein Gemisch von 9:1 Isopropylalkohol:Wasser (410 ml) wurde innerhalb von 5 min unter hoher Scherkraft (Rührergeschwindigkeit 500 rpm, Zerhackergeschwindigkeit 1000 rpm) zugegeben. Die Probe wurde unter hoher Scherkraft eine weitere min nach der Flüssigkeitszugabe gemischt. Die Granulation wurde in einem Ofen bei 40 °C während 16 h hordengetrocknet. Die Granulation wurde dann unter Verwendung einer Fitzpatrick M5A-Mühle, die mit einem 0,030'' (0,762 mm) Conidur-Reibeisen ausgestattet war, unter Verwendung eines Stabrotors mit 300 rpm gemahlen. Das Material wurde dann mit 19,6 g Magnesiumstearat kombiniert und 5 min in einem 8-Quart-V-Mischer gemischt. Das Pulver wurde unter Verwendung einer Kilian-Tischtablettenpresse mit einem 7/16'' (1,1 cm) SRC-Formwerkzeug tablettiert, wobei Tablettenkerne eines Gewichts von 675 mg (300 mg Arzneistoff auf der Basis der freien Base) erhalten wurden. Die gebildeten Tablettenkerne wurden unter Verwendung eines LDCS-20 Hi-Coater beschichtet. Die Beschichtungslösung war 4,1/1,9/89/5,0 (Gewichtsverhält nisse) Celluloseacetat/PEG 3350/Aceton/Wasser. Die Beschichtung wurde durchgeführt, bis eine Gewichtszunahme von 6–8 des Anfangsgewichts des Tablettenkerns erreicht wurde. Die gebildeten Tabletten wurden 16 h bei 40 °C in einem Ofen getrocknet. Ein 900-μm-Loch wurde in eine Tablettenfläche unter Verwendung eines mechanischen Bohrers gebohrt. Die in-vitro-Auflösung bei pH 4,5 (Natriumacetatpuffer) zeigt, dass 84 % des Arzneistoffs in 12 h und 97 % in 24 h abgegeben werden.
  • Das Beispiel 9 erläutert die Einarbeitung und vorteilhafte Wirkung der Zugabe einer Säure zu einer Formulierung.
  • Beispiel 9
  • Tabletten von [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-fluorbenzyl]methylaminhydrochlorid (300 mg auf der Basis der freien Base) wurden durch Kombination von 15,2 g Arzneistoff, 5,6 g Sorbit, 5,6 g Weinsäure, 1,8 g Hydroxyethylcellulose (Natrosol 250 HX), 0,3 g Natriumlaurylsulfat und 1,5 g Hydroxypropylcellulose (Klucel-EF) hergestellt. Das Gemisch wurde in einer bernsteinfarbenen Glasflasche unter Verwendung eines Turbula-Mischers 20 min gemischt. Das Gemisch wurde in eine Minigranulationseinheit eingetragen und ein Gemisch von 9:1 Isopropylalkohol:Wasser (7–8 ml) wurde innerhalb von 6,5 min unter hoher Scherkraft zugegeben. Die Granulation wurde in einem Ofen bei 40 °C 16 h hordengetrocknet. Die Granulation wurde dann unter Verwendung einer Fitzpatrick L1A-Mühle, die mit einem 0,030'' (0,762 mm) Conidur-Reibeisen ausgestattet war, mit 300 rpm gemahlen. Das Material wurde mit 0,3 g Magnesiumstearat kombiniert und unter Verwendung eines Turbula-Mischers 5 min flaschengemischt. Das Pulver wurde unter Verwendung der Manesty F-Press mit einem 7/16'' (1,1 cm) SRC-Formwerkzeug tablettiert, wobei Tablettenkerne eines Gewichts von 675 mg erhalten wurden. Die Tabletten wurden unter Verwendung eines LDCS-20 Coater beschichtet. Die Beschichtungslösung war 4,1/1,9/89/5,0 (bezogen auf das Gewicht) Celluloseacetat (398-10, Eastman Chemicals)/PEG 3350/Aceton/Wasser. Die Beschichtung wurde durchgeführt, bis eine Gewichtszunahme von 6–8 % des Anfangsgewichts des Tablettenkerns erreicht wurde. Die gebildeten Tabletten wurden 16 h bei 40 °C in einem Ofen getrocknet. Ein 900-μm-Loch wurde in einer Tablettenfläche unter Verwendung eines mechanischen Bohrers gebohrt. Die in-vitro-Auflösung in simulierter Darmflüssigkeit (Kaliumphosphatpuffer) von pH 7,5 zeigt, dass 61 % des Arzneistoffs in 12 h und 68 % des Arzneistoffs in 16 h in Weinsäure enthaltenden Formulierungen abgegeben werden. Im Gegensatz dazu gaben wie in Beispiel 9 (ohne Weinsäure) hergestellte Formulierungen 52 % in 12 h und 53 in 16 h ab.
  • Das Beispiel 10 zeigt den Vorteil der Capletform im Vergleich zur Standard-SRC-Form für die Tablette.
  • Beispiel 10
  • Ein Gemisch von 49,5 g Neosorb P110, 50 g [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-fluorbenzyl]methylaminhydrochlorid und 0,25 g Magnesiumstearat wurde flaschengemischt, gesiebt und dann Turbula-gemischt. Ein Fitzpatrick IR220 Chilsonator wurde zur Walzenkompaktierung der Mischung verwendet. Die erhaltenen Bänder wurden mit einem Mörser und Pistill gemahlen. 97,8 g des gemahlenen Materials wurden mit 11,6 g Natrosol 250H NF und 5,8 g Klucel EXF kombiniert, flaschengemischt, gesiebt und Turbula-gemischt. 1,2 g Magnesiumstearat wurden zugegeben und es wurde 4 min Turbula-gemischt. Tablettenkerne wurden durch zunächst Walzenkompaktierung zusammen mit einem 1:1 (Gew/Gew)-Gemisch von Verbindung A und Sorbit hergestellt. Ein Gemisch wurde durch Kombination von 84 % des obigen Gemischs mit 10 % Natrasol 250H NF und 5 % Klucel EXF in einer Flasche hergestellt. Das Material wurde 20 min Turbula-gemischt. An diesem Punkt wurde 1 % Magnesiumstearat zugegeben und das Gemisch weitere 5 min Turbula-gemischt. Tablettenkerne wurden unter Verwendung einer F-Presse mit entweder einem 7/16'' SRC- oder 0,254 × 0,748''-Capletformwerkzeug hergestellt, wobei 629 mg/Tablette erhalten wurden. Die Kerne wurden mit einer Lösung von 4 % (Gew/Gew) Celluloseacetat 398–10,2 % PEG 3350, 89 % Aceton und 5 Wasser unter Verwendung eines Vector LDCS20 Hicoater bis zu einer Gewichtszunahme von 9–10 % des mittleren Tablettenkerngewichts beschichtet. Einzellöcher (0,9 mm) wurden mechanisch entweder auf der Fläche der SRC-Tablette oder dem Ende des Caplet im Band gebohrt. Eine Auflösung wurde unter Verwendung eines Mediums, das aus 50 mM Natriumacetat bestand, bei pH 4,5 bei 37 °C unter Verwendung des USP Apparatus 2 mit 50 rpm durchgeführt. HPLC wurde zur Analyse von Arzneistoffkonzentrationen in Lösung verwendet. Die Zeit zur Abgabe von 50 % des Arzneistoffs betrug 10,4 ± 2,2 h für die SRC-förmige Tablette und 6,3 ± 0,3 h für die Capletform.
  • Das Beispiel 11 zeigt den Vorteil der Positionierung des Lochs für eine Capletform.
  • Beispiel 11
  • Ein Gemisch von 49,5 g Neosorb P110, 50 g [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-fluorbenzyl]methylaminhydrochlorid und 0,25 g Magnesiumstearat wurde flaschengemischt, gesiebt und dann Turbula-gemischt. Ein Fitzpatrick IR220 Chilsonator wurde zur Walzenkompaktierung der Mischung verwendet. Die erhaltenen Bänder wurden mit einem Mörser und Pistill gemahlen. 97,8 g des gemahlenen Materials wurden mit 11,6 g Natrosol 250H NF und 5,8 g Klucel EXF kombiniert, flaschengemischt, gesiebt und Turbula-gemischt. 1,2 g Magnesiumstearat wurden zugegeben und es wurde 4 min Turbulagemischt. Tablettenkerne wurden durch zunächst Walzenkompaktierung zusammen mit einem 1:1 (Gew/Gew)-Gemisch von Verbindung A und Sorbit hergestellt. Ein Gemisch wurde durch Kombination von 84 % des obigen Gemischs mit 10 % Natrasol 250H NF und 5 % Klucel EXF in einer Flasche hergestellt. Das Material wurde 20 min Turbula-gemischt. An diesem Punkt wurde 1 % Magnesiumstearat zugegeben und das Gemisch weitere 5 min Turbula-gemischt. Kerne wurden unter Verwendung einer F-Presse mit entweder einem 7/16'' SRC- oder 0,254 × 0,748''-Capletformwerkzeug hergestellt, wobei 629 mg/Tablette erhalten wurden. Die Kerne wurden mit einer Lösung von 4 (Gew/Gew) Celluloseacetat 398–10,2 % PEG 3350, 89 % Aceton und 5 % Wasser unter Verwendung eines Vector LDCS20 Hicoater bis zu einer Gewichtszunahme von 9–10 % des mittleren Tablettenkerngewichts beschichtet. Löcher (0,9 mm) wurden mechanisch entweder (1) auf der Fläche der Tablette, (2) als ein Loch am Ende im Band oder (3) als ein Loch an jedem Ende im Band gebohrt. Eine Auflösung wurde in 50 mM Natriumacetat bei pH 4,5 bei 37 °C unter Verwendung von USP Apparatus 2 mit 50 rpm durchgeführt. HPLC wurde zur Analyse von Arzneistoffkonzentrationen in Lösung verwendet. Die Auflösung wurde unter Verwendung eines Mediums, das aus 50 mM Natriumacetat bestand, bei pH 4,5 bei 37 °C unter Verwendung einer HPLC-Wirksamkeitsanalyse durchgeführt. Die Zeit zur Abgabe von 50 % des Arzneistoffs betrug 8,2 ± 0,2 h für ein Loch in der Tablettenfläche, 6,3 ± 0,3 h für ein Loch am Ende der Tablette und 6,8 ± 0,3 h für ein Loch an jedem Ende der Tablette.
  • Das Beispiel 12 zeigt den Vorteil einer pastillenförmigen Tablette.
  • Beispiel 12
  • Tablettenkerne wurden durch Kombination von 42 % (Gew/Gew) [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-fluorbenzyl]methylaminhydrochlorid, 42 % Neosorb 30/60DC, 10 % Natrosol 250H und 5 Klucel EXF, Handsieben durch ein 20er Sieb, dann Mischen in einer Flasche unter Verwendung eines Turbula-Mischers während 20 min hergestellt. Magnesiumstearat (1 %) wurde dann zugegeben, worauf weitere 5 min Mischen folgten. Kerne wurden unter Verwendung von 7/16'' SRC (Kontrolle), wobei 629 mg/Tablette erhalten wurden, und unter Verwendung eines 7/16'' planflächigen abgeschrägten Rands, wobei etwa 750 mg/Tablette erhalten wurden, hergestellt. Die planflächigen Kerne wurden dann auf eine Drehbank gegeben und zur gewünschten Form gekrümmt, wobei gestoppt wurde, wenn die Kerne 629 mg/Kern erreichten. Die Kerne wurden dann mit einer Lösung von 4 % (Gew/Gew) Celluloseacetat 398-10, 2 % PEG 3350, 89 % Aceton und 5 % Wasser unter Verwendung eines Vector HCT20 LDCS20 Hicoater bis zu einer Gewichtszunahme von 9–10 % des mittleren Tablettenkerngewichts beschichtet. Einzellöcher (0,9 mm) wurden mechanisch auf der Fläche der Tabletten gebohrt. Eine Auflösung wurde in 50 mM Natriumacetat bei pH 4,5 bei 37 °C unter Verwendung von USP Apparatus 2 mit 50 rpm durchgeführt. HPLC wurde zur Analyse von Arzneistoffkonzentrationen in Lösung verwendet. Die Auflösung wurde unter Verwendung eines Mediums, das aus 50 mM Natriumacetat bestand, bei pH 4,5 bei 37 °C unter Verwendung von HPLC-Wirksamkeitsanalyse durchgeführt. Die Zeit zur Abgabe von 50 des Arzneistoffs betrug 9,4 h für die SRC-Kontrolle und 6,57.6 h für die eingedrückte SRC-Form.
  • Das Beispiel 13 erläutert den Vorteil der Zugabe eines Dispergiermittels zu der Dosierungsform.
  • Beispiel 13
  • Ein mit einem Dispergiermittel beschichteter Arzneistoff wurde durch zunächst Auflösen von 1,00 g Pluronic F-127 NF in 15,0 g Ethanol hergestellt. Der Arzneistoff [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-fluorbenzyl]methylaminhydrochlorid (10,09 g) wurde dann mit der Ethanollösung aufgeschlämmt. Das Material wurde 12 h bei 50 °C in einem Ofen getrocknet. Das Material wurde durch ein 40er Sieb gesiebt. Eine Testmischung wurde durch Kombination von 7,20 g des obigen Materials mit 0,75 g Klucel EXF, 0,90 g HEC Natrosol 250 HX und 6,00 g Neosorb 30/60DC in einer bernsteinfarbenen Flasche von 150 cm3 hergestellt. Eine Kontrollmischung wurde durch Kombination von 6,48 g Verbindung A, 0,75 g Klucel EXF, 0,90 g HEC Natrosol 250 HX und 6,72 g Neosorb 30/60DC in einer bernsteinfarbenen Flasche von 150 cm3 hergestellt. Sowohl die Test- als auch die Kontrollmischungen wurden durch 16er Siebe gesiebt und anschließend 20 min Turbula-gemischt. In jedem Fall wurde 0,15 g Magnesiumstearat zugegeben, worauf weitere 5 min Mischen folgten. Tabletten wurden unter Verwendung einer F-Press mit einem 0,313 × 0,625''-Capletformwerkzeug hergestellt, wobei 775 mg/Tablette erhalten wurden. Die Tabletten wurden mit einer Lösung von 4 (Gew/Gew) Celluloseacetat 398-10, 2 % PEG 3350, 89 % Aceton und 5 % Wasser unter Verwendung eines Vector HCT20 LDCS20 Hicoater bis zu einer Gewichtszunahme von 9–10 % beschichtet. Einzellöcher (0,9 mm) wurden mechanisch am Ende der Tabletten im Band gebohrt. Eine Auflösung wurde in 900 ml simulierter Darmflüssigkeit (SIN, 50 mM KH2PO4, pH 6,8) bei 37 °C unter Verwendung von USP Apparatus 2 mit 50 rpm durchgeführt. HPLC wurde zur Analyse von Arzneistoffkonzentrationen in Lösung verwendet. Die Auflösung wurde unter Verwendung eines Mediums, das aus simulierter Intestinalflüssigkeit (SIN) bestand, das unter Verwendung eines Phosphatpuffers hergestellt wurde, bei pH 6,8 bei 37 °C unter Verwendung von HPLC-Wirksamkeitsanalyse durchgeführt. Die Zeit zur Abgabe von 50 %des Arzneistoffs betrug 10,4 h für die SRC-Kontrolle und 8,56 h für den Dispergiermitteltest.
  • Das Beispiel 14 erläutert den Vorteil der Einarbeitung von Natriumbicarbonat in die Dosierungsform.
  • Beispiel 14
  • Nassgranulationen wurden durch Kombination von 169,6 g [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-fluorbenzyl]methylaminhydrochlorid, 82,9 % Neosorb P110 (Sorbit, SPI Polyols) und 7,5 g Klucel EXF (Hydroxypropylcellulose, Aqualon) in einer 1,7-l-Schüssel für Procept MI-MI-Pro hergestellt. Die Granulation wurde 4,0 min mit einer Rührergeschwindigkeit von 400 rpm und einer Zerhackergeschwindigkeit von 1000 rpm trocken ge mischt. Das gemischte Material wurde dann 4,5 min mit einer Rührergeschwindigkeit von 600 rpm und einer Zerhackergeschwindigkeit von 1000 rpm unter Verwendung von 56 g Ethanol mit einer Flüssigkeitszugaberate von 20 g/min nass granuliert. Das granulierte Material wurde dann in einem Konvektionsofen bei 40 °C 16 h getrocknet. Das granulierte Material wurde unter Verwendung eines Fitzpatrick L1A mit einem 0,030-inch-Conuidur-Reibeisen, das mit 300 rpm betrieben wurde, gemahlen. Die Endzusammensetzung der Natriumbicarbonatformulierung wurde durch Mischen von 37,6 g des granulierten Materials mit den folgenden extragranulären Komponenten: 12,5 g Neosorb 30/60 DC (Sorbit, SPI Pharma, Lewes, Del.), 10,5 g Weinsäure, 5,0 g Natrosol 250H (Hydroxyethylcellulose, Aqualon) und 3,5 g Natriumbicarbonat erzeugt. Die aufgelisteten Komponenten wurden in einem Turbula-Mischer 15 min flaschengemischt. Magnesiumstearat (0,88 g) wurde dann zugegeben, worauf weiteres Mischen in dem Turbula während 2 min folgte. Kerne wurden unter Verwendung einer Manesty Single-Station F-Press mit einer Oblongform (0,3125 × 0,6250 inch, Thomas Engineering) zu einem Tablettenkerngewicht von 775 mg und einer Tablettenkerndicke von 0,281 inch komprimiert. Kerne wurden mit einer Lösung von 3,3 % (Gew/Gew) Celluloseacetat 398-10, 1,7 % PEG 3350, 90,0 % Aceton und 5,0 % Wasser unter Verwendung von Vector LDCS20 bis zu einer Gewichtszunahme von 7–9 % des mittleren Tablettenkerngewichts beschichtet. Eine Abgabeöffnung (1,0 mm) wurde an einem Ende (Band) der ovalen Tablette durch mechanisches Bohren positioniert. Ferner wurde eine Kontrollformulierung ohne Natriumbicarbonat mit identischer Verarbeitung, Beschichtungsformulierung und Abgabeöffnungsorientierung/größe formuliert. Der Kontrolltablettenkern bestand aus der folgenden Zusammensetzung: 42,9 g des granulierten Materials, 14,31 g Neosorb 30/60 DC (Sorbit, SPI Pharma), 7,0 g Weinsäure, 4,9 g Natrosol 250H (Hydroxyethylcellulose, Aqualon) und 0,88 g Magnesiumstearat. Eine USP Apparatus 2-Auflösung mit 50 rpm wurde unter Verwendung von 900 ml simulierter Intestinalflüssigkeit (SIN, 50 mM KH2PO4, pH 6,8) durchgeführt. Die Auflösungsprobenkonzentrationen der Verbindung A wurden unter Verwendung von HPLC bestimmt. Nach 24 h Testen der Auflösung waren 97 % des Arzneistoffs aus der Natriumbicarbonat enthaltenden Tablette freigesetzt, während nur 91 % des Arzneistoffs aus der Kontrolltablette freigesetzt waren.
  • Beispiel 15 beschreibt die Herstellung einer bevorzugten Tablettenformulierung und die Behandlung.
  • Beispiel 15
  • Zur Herstellung von 2000 g Granulation wurden zunächst 2000 ml von 90 % Isopropylalkohol und 10 % Wasser hergestellt. Die folgenden Bestandteile wurden zu einer 10-l-Schüssel für einen SP1 Model High Shear Granulator gegeben: 427,3 g Sorbit, 1125,6 g [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-fluorbenzyl]methylaminhydrochlorid, 134,9 g HEC 250 HX und 112,5 g Klucel EXF. Diese Bestandteile wurden mit einer Rührergeschwindigkeit von 400 rpm und einer Zerhackergeschwindigkeit von 1000 rpm 5 min gemischt. Die Rührergeschwindigkeit wurde dann auf 500 rpm eingestellt und die Zerhackergeschwindigkeit wurde bei 1000 rpm gehalten, während 441,7 ml Isopropanol/Wasser mit einer Rate von 100 g/min zugepumpt wurden. Das Mischen wurde unmittelbar nach der Flüssigkeitszugabe gestoppt. Das Gemisch wurde in einem Ofen 16 h bei 40 °C hordengetrocknet. Die getrocknete Granulation wurde unter Verwendung einer M5A-Mühle mit Vorwärtsmessern (300 rpm mit einer 0,0315'' Conidur-Reibplatte) über etwa 4 min gemahlen. Das Gemisch wurde zu einem 4-Quart-V-Mischer gegeben und 15 min gemischt. Dieses Gemisch wurde dann in einen 8-Quart-V-Mischer übertragen und 396,9 g Weinsäure wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 10 min gemischt. An diesem Punkt wurden 21,0 g Magnesiumstearat zugegeben, worauf weitere 5 min Mischen folgten. Tablettenkerne wurden auf einer Killian T-100-Tischtablettenpresse unter Verwendung von entweder einem 0,265 × 0,490'' (für 150 mgA, Tablettengewicht 340 mg) – oder einem 0,3175 × 0,635'' (für 300 mgA, Tablettengewicht 674 mg)-Capletformwerkzeug hergestellt. Eine Beschichtungslösung wurde durch Auflösen von 53,2 g PEG 3350 in 140 g Wasser, Zugabe von 114,8 g Celluloseacetat, dann Zugabe von 2492 g Aceton unter Beibehalten des Rührens hergestellt. Die Lösung wurde unter Verwendung einer LDCS-20-Pfannenbeschichtungsvorrichtung versprüht, wobei etwa 20 g/min versprüht wurden (Auslasstemperatur 28–30 °C, Luftstrom 30 cfm), bis die Zielgewichtszunahme von 6–7 %, bezogen auf das mittlere Kerntablettengewicht, erreicht wurde. Die zwei Größen wurden getrennt beschichtet. Die Tabletten wurden dann in einer Schale unter Verwendung eines Ofens bei 40 °C 16 h getrocknet. Die getrockneten Tabletten wurden entweder mechanisch unter Verwendung eines Bohrers von 0,9 mm gebohrt oder zur gleichen Größe lasergebohrt.
  • Beispiel 16
  • Die folgenden Formulierungen von Sildenafil, die im Umfang der vorliegenden Erfindung liegen, wurden nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 2 hergestellt, wobei diese in Tabelle X angegeben sind: Tabelle X: Formulierungen alle Werte in Gramm
    Figure 00630001
    Figure 00640001

Claims (15)

  1. Osmotisch wirksame pharmazeutische Tablette, die umfasst: (a) einen einlagigen komprimierten Kern, der (i) einen nichtreifenden Arzneistoff mit einer Löslichkeit pro Dosis von weniger als etwa 1 ml–1, (ii) eine Hydroxyethylcellulose mit einem massegemittelten Molekulargewicht von etwa 300000 bis etwa 2000000 und (iii) ein Osmagent umfasst, wobei die Hydroxyethylcellulose in dem Kern in einer Menge von etwa 2,0 bis etwa 20 Gew.-% vorhanden ist und das Osmagent in einer Menge von etwa 15 bis etwa 75 Gew.-% vorhanden ist; (b) eine den Kern umgebende wasserdurchlässige Schicht und (c) mindestens eine Passage in der Schicht (b) zur Abgabe des Arzneistoffs an eine die Tablette umgebende fluide Umgebung.
  2. Osmotisch wirksame Tablette nach Anspruch 1, wobei die Hydroxyethylcellulose ein massegemitteltes Molekulargewicht zwischen 700000 und 1500000 aufweist.
  3. Osmotisch wirksame Tablette nach Anspruch 2, wobei die Hydroxyethylcellulose in dem Kern in einer Menge von etwa 3 bis etwa 15 Gew.-% vorhanden ist.
  4. Osmotisch wirksame Tablette nach Anspruch 1, wobei das in dem Kern vorhandene Osmagent ein Zucker ist.
  5. Osmotisch wirksame Tablette nach Anspruch 4, wobei der Zucker Sorbit ist.
  6. Osmotisch wirksame Tablette nach Anspruch 1, wobei die Kombination aus dem nichtreifenden Arzneistoff und dem Osmagent eine durchschnittliche Duktilität von etwa 100 bis etwa 200 MPa aufweist.
  7. Osmotisch wirksame Tablette nach Anspruch 1, wobei die Kombination aus dem nichtreifenden Arzneistoff und dem Osmagent eine durchschnittliche Zugfestigkeit von etwa 0,8 bis etwa 2,0 MPa aufweist.
  8. Osmotisch wirksame Tablette nach Anspruch 1, wobei die Kombination aus dem nichtreifenden Arzneistoff und dem Osmagent einen durchschnittlichen Sprödbruchindex von weniger als etwa 0,2 aufweist.
  9. Osmotisch wirksame Tablette nach Anspruch 1, die ferner ein pH-Modifizierungsmittel, das in der Tablette in einer Menge von zwischen 5 und 25 Gew.-% vorhanden ist, umfasst.
  10. Osmotisch wirksame Tablette nach Anspruch 9, wobei das pH-Modifizierungsmittel, das in Kombination mit nichtreifenden basischen Arzneistoffen verwendet wird, aus der Gruppe von Weinsäure, Adipinsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Fumarsäure, Glutaminsäure, Äpfelsäure, Sorbinsäure und Toluolsulfonsäure ausgewählt ist.
  11. Osmotisch wirksame Tablette nach Anspruch 9, wobei die Tablette ein Oberfläche/Volumen-Verhältnis von größer als 0, 6 mm–1 aufweist.
  12. Osmotisch wirksame Tablette nach Anspruch 1, wobei die Tablette in einer Oblongform derart, dass das Verhältnis von Hauptachse zu Nebenachse zwischen 1,3 und 3 liegt, vorliegt.
  13. Osmotisch wirksame Tablette nach Anspruch 1, wobei die Tablette in einer Capletform derart, dass das Verhältnis von Hauptachse zu Nebenachse zwischen 1,3 und 3 liegt, vorliegt.
  14. Osmotisch wirksame Tablette nach Anspruch 12 oder 13, die ferner ein einzelnes Loch, das innerhalb von 3 mm des Schnittpunkts der Hauptachse mit der Außenseite der Tablette ausgebildet ist, umfasst.
  15. Osmotisch wirksame Tablette nach Anspruch 1, wobei der nichtreifende Arzneistoff mindestens 30 Gew.-% des Tablettenkerns ausmacht.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0203296D0 (en) 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition
US8637512B2 (en) 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
US7829507B2 (en) * 2003-09-17 2010-11-09 Halliburton Energy Services Inc. Subterranean treatment fluids comprising a degradable bridging agent and methods of treating subterranean formations
JP5683769B2 (ja) * 2004-11-24 2015-03-11 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ラサギリン経口崩壊組成物
GB2421431B (en) * 2004-12-24 2007-10-10 Aquasol Ltd Dosing systems
WO2006072878A1 (en) * 2005-01-07 2006-07-13 Ranbaxy Laboratories Limited Oral dosage forms of sertraline having controlled particle size and processes for their preparation
DE102005009240A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
US8637080B2 (en) 2007-06-28 2014-01-28 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató, KFT Rupturing controlled release device comprising a subcoat
SG175137A1 (en) * 2009-04-09 2011-11-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Drug delivery composition
AU2010260208B2 (en) 2009-06-16 2014-11-13 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company Dosage forms of apixaban
IT1399240B1 (it) * 2010-03-22 2013-04-11 Trere Chimica S A S Metodo e prodotto per il trattamento di sostanze alcooliche, mosti d'uva e derivati
CN102379858B (zh) * 2011-10-12 2013-06-19 中国药科大学 一种可装载大剂量难溶性药物并促进其吸收的渗透泵片
JP6041823B2 (ja) 2013-03-16 2016-12-14 ファイザー・インク トファシチニブの経口持続放出剤形

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US143272A (en) * 1873-09-30 Improvement in saw-sets
US39691A (en) * 1863-08-25 Improvement in pipe-couplings
US64556A (en) * 1867-05-07 Improved belt-punch
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4036228A (en) * 1975-09-11 1977-07-19 Alza Corporation Osmotic dispenser with gas generating means
US4077407A (en) * 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4111202A (en) * 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time
US4265874A (en) * 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4327725A (en) * 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4732915A (en) * 1983-11-02 1988-03-22 Alza Corporation Process for increasing solubility of drug
US4610686A (en) * 1983-11-02 1986-09-09 Alza Corporation Controlled delivery of haloperidol by an osmotic delivery system
US4627850A (en) * 1983-11-02 1986-12-09 Alza Corporation Osmotic capsule
US4627971A (en) * 1985-04-22 1986-12-09 Alza Corporation Osmotic device with self-sealing passageway
CH668187A5 (de) * 1986-08-07 1988-12-15 Ciba Geigy Ag Therapeutisches system mit systemischer wirkung.
US5108756A (en) * 1989-01-12 1992-04-28 Pfizer Inc. Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals
US5071607A (en) * 1990-01-31 1991-12-10 Alza Corporatino Method and apparatus for forming a hole in a drug dispensing device
US5284662A (en) * 1990-10-01 1994-02-08 Ciba-Geigy Corp. Oral osmotic system for slightly soluble active agents
US5869097A (en) * 1992-11-02 1999-02-09 Alza Corporation Method of therapy comprising an osmotic caplet
HU213407B (en) * 1993-12-09 1997-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing tablet with diffusive-osmotic release
US5698224A (en) * 1994-06-27 1997-12-16 Alza Corporation Tacrine therapy
US5736159A (en) * 1995-04-28 1998-04-07 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation for water insoluble drugs in which a passageway is formed in situ
US5654005A (en) * 1995-06-07 1997-08-05 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation having a preformed passageway
JP4863534B2 (ja) * 1996-10-25 2012-01-25 スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 可溶形態浸透用量送達システム
US6361796B1 (en) * 1996-10-25 2002-03-26 Shire Laboratories, Inc. Soluble form osmotic dose delivery system
US5837379A (en) * 1997-01-31 1998-11-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core
US6485748B1 (en) * 1997-12-12 2002-11-26 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core
US6224907B1 (en) * 1998-03-06 2001-05-01 Alza Corporation Anti-asthma therapy
US6099859A (en) * 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US6156342A (en) * 1998-05-26 2000-12-05 Andex Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral dosage form
US20010031279A1 (en) * 1998-11-02 2001-10-18 Evangeline Cruz Controlled delivery of antidepressants
JP2000171868A (ja) * 1998-12-08 2000-06-23 Canon Inc フィルム送り装置、フィルム使用装置および光学機器
US6706283B1 (en) * 1999-02-10 2004-03-16 Pfizer Inc Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs
US6352721B1 (en) * 2000-01-14 2002-03-05 Osmotica Corp. Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system
AR026148A1 (es) * 2000-01-21 2003-01-29 Osmotica Argentina S A Dispositivo osmotico con pasaje preformado que aumenta de tamano
AU5459201A (en) * 2000-05-30 2001-12-11 Add Advanced Drug Delivery Technologies Ag Peroral therapeutic system comprising glipizide
IN190699B (de) * 2001-02-02 2003-08-16 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
US20030185882A1 (en) * 2001-11-06 2003-10-02 Vergez Juan A. Pharmaceutical compositions containing oxybutynin

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Publication number Publication date
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