ES2277632T3

ES2277632T3 - Sistema de suministro osmotico.

Info

Publication number: ES2277632T3
Application number: ES03701640T
Authority: ES
Inventors: Anne Martine Billote; Rebecca Lyn Carrier; Michael Bruce Fergione; Lee Anthony Miller; Michael Christopher Roy; Sheri Lynn Shamblin; Kenneth Craig Waterman; Bruce Clinton Macdonald; Dwayne Thomas Friesen
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2002-02-01
Filing date: 2003-01-28
Publication date: 2007-07-16
Anticipated expiration: 2023-01-28
Also published as: KR20040083492A; PA8565201A1; GT200300017A; ATE345776T1; WO2003063823A3; CA2474425A1; RU2004123623A; EP1469826B1; US20030175346A1; BR0307320A; UY27644A1; ZA200405406B; PE20030801A1; EP1469826A2; NO20043646L; TW200302748A; PL372172A1; CN1625388A; WO2003063823A2; AR038373A1

Abstract

Un comprimido farmacéutico osmótico, que comprende (a) un núcleo comprimido de una sola capa que comprende (i) un fármaco no madurador con una solubilidad por dosis menor que aproximadamente 1 ml-1,

Description

Sistema de suministro osmótico.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un sistema de suministro osmótico farmacéutico, en particular un comprimido osmótico sencillo para suministrar agentes farmacéuticos de baja solubilidad

Antecedentes

El uso de sistemas terapéuticos orales con una liberación prolongada de un fármaco para efectuar una respuesta sistémica controlada a lo largo del tiempo y sus ventajas frente a formas de dosificación convencionales tales como comprimidos dispersables y jarabes son bien conocidos en la técnica. De particular interés son los sistemas osmóticos. El trabajo pionero para bombas osmóticas elementales (también denominadas "sistemas osmóticos simples") se describe por Theeuwes en J. Pharm. Sc., 64 (12), 1987-1991 (1975), y en las patentes de EE.UU. nºs 3.845.770; 3.916.899; 4.077.407; y 4.160.020. El dispositivo de dispensación osmótico se basa en un diferencial de presión osmótica interna/externa (por ejemplo gradiente de presión osmótica a lo largo de una pared permeable al agua frente a un fluido externo). En el sistema osmótico simple, el dispositivo se encuentra en forma de un comprimido que consiste en un núcleo macizo rodeado por una membrana permeable al agua. Fluidos corporales acuosos penetran continuamente en el sistema a través de la membrana permeable al agua y disuelven la sustancia activa sólida contenida dentro del núcleo. A continuación, el fármaco se libera a través de un orificio en la membrana una vez que se constituye una presión suficiente para determinar que la solución que contiene el fármaco sea empujada a través del orificio. Cuando la sustancia activa presente en el núcleo es capaz de producir por sí misma una presión osmótica suficientemente elevada, o cuando están presentes aditivos para aumentar la presión osmótica (es decir agentes osmóticos), el fármaco se libera a una velocidad predeterminada para conseguir el efecto terapéutico deseado. El requisito previo para conseguir este efecto es una solubilidad suficientemente elevada de un fármaco soluble en agua, de modo que la cantidad de agua que penetra en el núcleo a través de la membrana permeable al agua sea suficiente para disolver la mayoría del fármaco en el núcleo. Como resultado de ello, el fármaco se suministra a partir del comprimido en una forma predominantemente soluble.

Para fármacos que son insolubles o que tienen una baja solubilidad en el entorno del fluido (por ejemplo fluidos corporales), es más difícil el suministro del fármaco, controlado por ósmosis, para conseguir el efecto terapéutico deseado. Por este motivo, los sistemas osmóticos sencillos han sido considerados, generalmente, inadecuados para fármacos insolubles o escasamente solubles.

Un intento de resolver este problema se describe en la patente de EE.UU. nº 4.615.698, que describe el uso de una pared colapsable y permeable al agua que rodea al núcleo farmacéutico. El fármaco o el fármaco/agente osmótico pueden estar presentes solos o en combinación con un agente inductor de la viscosidad. El agente inductor de la viscosidad actúa aumentando la viscosidad que rodea el fármaco en el dispositivo y, con ello, arrastrando al fármaco al fluido que sale. En calidad de agentes inductores de la viscosidad adecuados se listan varios compuestos diferentes no iónicos y solubles en agua. A diferencia de los dispositivos osmóticos anteriores, la pared permeable al agua se colapsa a medida que el fármaco es suministrado a través de un orificio en la pared. La ventaja de este sistema es el suministro casi completo de fármaco a partir del dispositivo. Sin embargo, para funcionar adecuadamente, la membrana exterior ha de ser diseñada de modo que no se rompa por la presión osmótica generada dentro del núcleo. Como resultado, puede ser difícil encontrar el espesor y la elasticidad adecuados de la membrana para una aplicación particular y mantener luego esas propiedades durante la fabricación del dispositivo. Hasta la fecha, no se ha llevado a cabo ninguna realización comercial utilizando esta tecnología.

Otro intento implica sistemas de dos compartimientos (conocidos también como sistemas de "empujar-tirar"). Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 4.111.202. En un sistema de empujar-tirar, el fármaco o la formulación del fármaco está presente en un compartimiento y en un segundo compartimiento están presentes componentes auxiliares solubles en agua o hinchables en agua (por ejemplo sales, azúcares, polímeros hinchables e hidrogeles) para producir una presión osmótica. Los dos compartimientos están separados uno de otro por un tabique flexible y están herméticamente cerrados externamente por una membrana rígida permeable al agua. Los fluidos que penetran en el segundo compartimiento provocan un incremento en el volumen del compartimiento inferior que, a su vez, actúa sobre el tabique flexible en expansión y expulsa los contenidos del compartimiento del fármaco a partir del sistema. La preparación de sistemas de empujar-tirar es técnicamente complicada. Por ejemplo, en la forma de dosificación se ha de incorporar un tabique flexible que consiste en un material diferente del de la membrana permeable al agua. Además, para fármacos de alta dosificación, escasamente solubles (por ejemplo una dosis de más de 200 mg), un sistema de empujar-tirar sería voluminoso, dificultando así su ingestión.

Sistemas de empujar-tirar para fármacos escasamente solubles sin un tabique se describen en la patente de EE.UU. nº 4.327.725. Una realización comercial de este sistema se conoce como GITS (sistema terapéutico gastro-intestinal) y se comercializa en productos comerciales tales como Procardia® XL y Glucotrol® XL (ambos disponibles de Pfizer, Inc., Nueva York, NY). El núcleo consiste en dos capas: una capa que contiene el fármaco y una segunda capa que contiene un miembro de accionamiento osmótico. Una capa permeable al agua, rígida, rodea al núcleo y contiene un paso en comunicación con la capa de fármaco sola. El miembro de accionamiento osmótico es un polímero hinchable o hidrogel (por ejemplo poli(óxido de etileno)). La absorción de fluido en el sistema provoca que el hidrogel en la segunda capa se expanda, forzando con ello el contenido de la capa de fármaco a través del paso. En comparación con comprimidos revestidos convencionales, la preparación de estos comprimidos es complicada. Este sistema no sólo requiere una prensa para comprimidos bicapa más compleja, sino también se establecen rigurosas demandas sobre las propiedades de las dos formulaciones que están siendo comprimidas juntas para formar un núcleo cohesivo. Además, la disposición del paso es crítica para el suministro con éxito del fármaco (por ejemplo, el orificio ha de estar comunicado solamente con la capa que contiene fármaco). Este sistema se limita generalmente a dosis de fármaco activo o combinación de fármaco y aditivos funcionales menores que aproximadamente 100 mg.

Otro intento para suministrar fármacos escasamente solubles en un comprimido osmótico es la adición de medios generadores de gas al núcleo del comprimido. Las patentes de EE.UU. nºs 4.036.228 y 4.265.874 describen un núcleo de capa sencilla que contiene un fármaco de solubilidad limitada, medios generadores de gas (por ejemplo un par efervescente), un agente osmótico y un tensioactivo con propiedades humectantes, solubilizantes y esponjantes (por ejemplo lauril-sulfato de sodio). Los fluidos que penetran a través de una membrana rígida permeable al agua que rodea al núcleo provocan que los medios generadores de gas produzcan un gas que cree una presión suficiente para expulsar el fármaco a través de un orificio en la membrana. Ha demostrado ser un reto el proporcionar una presión suficiente para expeler un fármaco de baja solubilidad a lo largo de un periodo prolongado, de modo que esta tecnología no ha sido todavía comercializada.

Las patentes de EE.UU. nºs 4.627.850 y 5.869.097 describen el uso de comprimidos oblongos osmóticos, en donde los comprimidos oblongos se forman revistiéndoles con membranas semipermeables. Este proceso es engorroso y difícil de fabricar. Además, para fármacos de baja solubilidad, el sistema requiere un compartimiento separado que contenga un osmopolímero diseñado para que se hinche y, con ello, expele el fármaco. Un sistema de este tipo es complejo y no puede proporcionar una alta dosis de fármaco en una forma ingerible por un sujeto.

Se han expedido numerosas patentes que están dirigidas a incrementar la solubilidad de fármacos escasamente solubles, específicos, en un sistema osmótico. Por ejemplo, las patentes de EE.UU. nºs 4.610.686 y 4.732.915 describen la adición de ácidos orgánicos para aumentar la solubilidad de Haloperidol y la patente de EE.UU. nº 6.224.907B1 describe la adición de un agente alcalinizante en calidad de un reforzador de la solubilidad para un antagonista de receptores de leucotrieno. El éxito de este intento de habilitar sistemas del tipo de bomba osmótica elementales depende de la basicidad o acidez del fármaco que está siendo suministrado. Para mucho fármacos, las estrategias solubilizantes seguirán no permitiendo una solubilidad suficiente para habilitar bombas osmóticas elementales, o determinarán otras complicaciones. Por ejemplo, aditivos solubilizantes conducirán a más material en el núcleo del fármaco, reduciendo con ello la cantidad de fármaco suministrable mediante esta tecnología. En otros casos, los aditivos solubilizantes pueden afectar adversamente a la estabilidad del fármaco.

La patente de EE.UU. nº 4.857.336 (Re 34.990) describe un sistema osmótico terapéutico oral para carbamazepina con únicamente un compartimiento para fármaco. A pesar de que la carbamazepina tiene una baja solubilidad en agua, el problema principal con el que se topa es el desarrollo de cristales (es decir maduración) de carbamazepina tras el almacenamiento o cuando el agua se encuentra con el fármaco. De acuerdo con la descripción, el desarrollo de cristales de carbamazepina puede ser inhibido añadiendo un coloide protector (por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa) a la formulación de fármaco en el núcleo. Una mejora de esta formulación se describe en la patente de EE.UU. 5.284.662 que utiliza una mezcla de dos hidroxialquil (C_{1}-C_{4})-celulosas diferentes en combinación con el modificador del hábito del cristal y una relación de 1:9 a 9:1 de un azúcar C_{6} y un monosacárido o disacárido para mejorar el suministro de carbamazepina a partir del dispositivo.

El documento WO 01 91716 A describe un sistema terapéutico para la administración peroral, que comprende (i) un núcleo de una sola capa de glipizida, copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo y homopolímero de óxido de etileno (POE), (ii) una pared semi-permeable y (iii) un paso.

El documento US-A-5.543.155 describe una composición farmacéutica con liberación controlada del fármaco por difusión-ósmosis, que comprende (i) un núcleo estratificado que contiene un agente terapéuticamente activo y un polímero hidrófilo, (ii) un recubrimiento de película polímero que reviste dicho núcleo del comprimido y (iii) al menos un agujero en dicho revestimiento de película en contacto con dicho núcleo del comprimido.

También se han reseñado otros comprimidos osmóticos de una sola capa. Por ejemplo, Andrx Pharmaceuticals ha reseñado el uso de sistemas osmóticos de una sola capa para el suministro de fármacos muy solubles en agua o de baja dosis, según se describe en las patentes de Estados Unidos 5.654.005; 5.736.159; 5.837.379; 6.099.859; y 6.156.342. Shire Laboratories describe en la patente de Estados Unidos 6.110.498 el uso de núcleos osmóticos unitarios para suministrar fármacos en forma soluble.

Para revisiones que resumen la bibliografía de patentes y comparan los diversos intentos utilizados en los sistemas osmóticos, véase Verma, R.K., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 2617, 695-708 (2000) y Santus, G., et al., "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature", Journal of Controlled Release, 35, 1-21 (1995).

Cuando se suministra una dosis elevada de un fármaco insoluble en agua, es deseable proporcionar esa forma de dosificación en una configuración que facilite la deglución. Por ejemplo, sería ventajoso proporcionar una forma de dosificación osmótica en una configuración de un comprimido oblongo o en una configuración oblonga. En sistemas de suministro de fármacos osmóticos bicapa, la fabricación mediante prensas para comprimidos bicapa convencionales requiere que la matriz y el troquel tengan la configuración de comprimido oblongo o una configuración oblonga para producir los comprimidos deseados. Esto requiere llenar el troquel inferior con una capa de "empuje" a una mayor anchura que con una configuración simétrica. Dado que el relleno se controla en altura, la capa de empuje tendrá más masa que con una correspondiente configuración simétrica. Dado que el relleno se controla en altura, la capa de empuje tendrá más masa que para una correspondiente configuración simétrica. Además, los comprimidos osmóticos bicapa, adecuados para fármacos de baja solubilidad, producen un esfuerzo significativo sobre el revestimiento a medida que se hinchan durante el uso. Esta tendencia a resquebrajar el revestimiento y a descargar en potencia un fármaco de una manera descontrolada favorece una configuración del comprimido más simétrica. Como tal, comprimidos osmóticos bicapa han sido producidos siempre comercialmente con una configuración de comprimido convencional (habitualmente redonda cóncava convencional, RCC). Por lo tanto, es también un objetivo de la presente invención proporcionar un sistema de suministro de fármacos osmótico, adecuado para fármacos de baja solubilidad, que pueda funcionar con configuraciones que sean deglutidas más fácilmente.

A pesar de que se han intentado varios enfoques diferentes en un intento de incorporar fármacos insolubles o de baja solubilidad en un sistema osmótico eficaz, sigue existiendo la necesidad de sistemas mejorados que proporcionen una formulación más predecible para una diversidad más amplia de clases de fármacos y medios convenientes para la fabricación. En particular, persiste la necesidad de proporcionar un sistema mejorado capaz de suministrar dosis más elevadas de fármacos de baja solubilidad en un tamaño de dosificación global conveniente.

Sumario

Se proporciona un comprimido farmacéutico osmótico que comprende (a) un núcleo comprimido de capa sencilla que comprende: (i) un fármaco no madurador con una solubilidad por dosis menor que aproximadamente 1 mL^{-1}, (ii) una hidroxi-etilcelulosa con un peso molecular medio ponderal de aproximadamente 700.000 a 1.500.000 y (iii) un agente osmótico, en donde la hidroxietilcelulosa está presente en el núcleo en una cantidad de aproximadamente 2,0% a aproximadamente 20% en peso (de preferencia, de aproximadamente 3% a aproximadamente 15%, más preferiblemente de aproximadamente 5% a aproximadamente 10%), y el agente osmótico está presente en una cantidad de aproximadamente 15% a aproximadamente 75% en peso (de preferencia, de aproximadamente 20% a aproximadamente 75%, más preferiblemente de aproximadamente 40% a aproximadamente 60%, lo más preferiblemente de aproximadamente 40% a aproximadamente 55%); (b) una capa permeable al agua que rodea al núcleo; y (c) al menos un paso dentro de la capa (b) para suministrar el fármaco a un entorno fluido que rodea al comprimido. En una realización preferida, el comprimido está configurado de modo que la relación de superficie específica a volumen (de un comprimido hinchable en agua) sea mayor que 0,6 mm^{-1}; más preferiblemente, mayor que 1,0 mm^{-1}. Se prefiere que el paso que conecta dicho núcleo con el entorno fluido esté situado a lo largo de la zona de banda del comprimido, como se explicará con mayor detalle aquí en lo que sigue. Una configuración particularmente preferida es una configuración oblonga, en donde la relación de los ejes de mecanización del comprimido, es decir los ejes principal y secundario que definen la configuración del comprimido, se encuentra entre 1,3 y 3; más preferiblemente, entre 1,5 y 2,5. En otra realización preferida, la combinación del fármaco no madurador y el agente osmótico tienen una ductilidad media en peso de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 Mpa, una resistencia a la tracción media ponderal de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 2,0 Mpa y un índice a la fractura por fragilidad medio ponderal menor que aproximadamente 0,2.

Una forma de dosificación osmótica de acuerdo con la invención comprende un fármaco no madurador y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El fármaco constituye preferiblemente al menos 30% en peso del núcleo, basado en el peso del núcleo. El vehículo está pensado conceptualmente como que comprende los excipientes accesorios no fármacos también utilizados en la forma de dosificación. Excipientes convencionales que comprenden el vehículo que pueden incluir, entre otros, aglutinantes, diluyentes, aromatizantes, tampones, colorantes, lubricantes, agentes espesantes y similares. Algunos excipientes pueden cumplir múltiples funciones, por ejemplo tanto como aglutinante como diluyente. Excipientes necesarios en esta invención incluyen agentes osmóticos y una hidroxietilcelulosa de elevado peso molecular. Algunos excipientes preferidos en esta invención incluyen reforzadores de la biodisponibilidad (que incluyen ácidos para el control o el ajuste del pH), ciclodextrinas (preferiblemente \beta-ciclodextrina), coadyuvantes de dispersión y lubricantes. El núcleo de capa sencilla puede incluir opcionalmente, por ejemplo, un aditivo reforzador de la biodisponibilidad y/u otros excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. El fármaco no madurador puede ser un fármaco no cristalino, un fármaco cristalino o una partícula de fármaco que comprende un fármaco no cristalino o cristalino y un excipiente.

Definiciones

Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "no madurador" se define como aquellos agentes farmacéuticos que (i) son una forma de fármaco no cristalino (por ejemplo, un fármaco amorfo o una solución sólida de fármaco-excipiente) o (ii) una forma de fármaco cristalino (por ejemplo, una forma polimórfica o hidrato) con un tamaño medio de partícula en la forma de dosificación tal que el tamaño de partícula medio no aumenta significativamente de tamaño tras el contacto con la humedad (ya sea por el almacenamiento en condiciones de almacenamiento normales o durante el funcionamiento del dispositivo) en ausencia de un coloide protector o de un modificador del hábito del cristal. La expresión "modificador del hábito del cristal" o "coloide protector" se refiere a excipientes en una fase separada de las partículas de fármaco (mezcla de polvo) o adsorbidos a la superficie de la partícula que actúa para evitar el desarrollo del cristal. Un "cambio significativo en el tamaño de la partícula" es uno que impide el comportamiento del fármaco in vivo, por ejemplo afectando a su tasa de disolución o capacidad de ser suministrado a partir de la forma de dosificación, dando como resultado una disminución de al menos aproximadamente 20% en la biodisponibilidad, según se indica.

Un ejemplo del proceso de desarrollo (maduración) del cristal con sólidos farmacéuticos se puede encontrar en H. Weiss, Pharmazie, 32, 624-625 (1977). Para fines comparativos, un ejemplo de un fármaco "madurador" es carbamazepina anhidra que desarrolla largas agujas cuando se pone en contacto con la humedad (dado que forma el dihidrato). En el caso de la carbamazepina anhidra, la maduración en ausencia de coloides estabilizantes impide tanto su absorción in vivo como su suministro a partir de un dispositivo osmótico.

La expresión "solubilidad limitada" se refiere a los agentes farmacéuticos que tienen una solubilidad menor que aproximadamente 40 mg/mL a un pH fisiológicamente relevante (por ejemplo pH 1-8). Incluidos dentro del significado de solubilidad limitada se encuentran los fármacos que son "de baja solubilidad" (definidos en esta memoria como solubilidad menor que 2 mg/mL), "esencialmente insolubles en agua" (definidos en esta memoria como un fármaco que tiene una solubilidad en agua menor que aproximadamente 10 \mug/mL a un pH fisiológicamente relevante), "escasamente solubles en agua" (definidos en esta memoria como un fármaco que tiene una solubilidad acuosa de aproximadamente 10 microgramos/mL hasta aproximadamente 1 a 2 mg/mL) y "moderadamente solubles" (definidos en esta memoria como un fármaco que tiene una solubilidad acuosa tan elevada como aproximadamente 2 a 40 mg/mL).

La expresión "solubilidad limitada por dosis" se refiere a agentes farmacéuticos activos con solubilidades divididas por sus dosis de menos de aproximadamente 1 mL^{-1}.

La expresión "agente osmótico" se refiere a cualquier agente que crea una fuerza de impulsión para el transporte de agua desde el entorno de uso en el núcleo del dispositivo osmótico.

El término "fármaco" se refiere a ingrediente o ingredientes farmacéuticamente activos, que incluyen cualquiera de sus formas farmacéuticas convencionales, incluida una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, un solvato (incluido hidrato) del ingrediente activo o sal, o un profármaco del ingrediente activo, sal o solvato y cualquier composición farmacéutica formulada para conseguir un efecto terapéutico en un ser humano o animal. En los casos en los que la solubilidad del fármaco sea lo suficientemente elevada, el fármaco también puede actuar como un agente osmótico, reduciendo con ello la cantidad de excipiente necesaria para suministrar una cantidad dada de fármaco.

La expresión "aditivo reforzador de la biodisponibilidad" o "reforzador de la biodisponibilidad" se refiere a un aditivo conocido en la técnica por aumentar la biodisponibilidad (por ejemplo, agentes solubilizantes, aditivos que aumentan la permeabilidad del fármaco en el tracto GI, inhibidores de enzimas, y similares). Un aditivo reforzador de la biodisponibilidad se puede identificar determinando la farmacocinética de formulaciones con y sin el reforzador. El reforzador debería mostrar un incremento en el ABC (área bajo la curva) medio de al menos 25% con relación a la de sin reforzador.

Breve descripción de los dibujos

En los dibujos, que no están dibujados a escala, se muestran tres modos de formas preferidas de comprimido. Cada par sucesivo de figuras (es decir, figuras 1-2, figuras 3-4 y figuras 5-6) ilustra una forma preferida.

Fig. 1 es una vista lateral de un comprimido de forma oblonga preferido con un orificio mostrado en una posición preferida.

Fig. 2 es una vista superior del comprimido de la figura 1.

Fig. 3 es una vista lateral de un comprimido de forma de comprimido oblongo con un orificio mostrado en una posición preferida.

Fig. 4 es una vista superior del comprimido en forma de comprimido oblongo de la figura 3.

Fig. 5 es una vista lateral de un comprimido de forma de pastilla preferido con caras opuestas que se extienden hacia dentro.

Fig. 6 es una vista superior del comprimido de forma de pastilla de la figura 5 con un orificio indicado en una posición preferida.

Fig. 7 es una vista lateral de un comprimido oblongo según se muestra en la figura 1, pero en donde el comprimido no tiene una banda lateral 3 mostrada en la figura 1.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona un comprimido farmacéutico osmótico que es capaz de suministrar fármacos de solubilidad limitada sin la ayuda de una capa o compartimiento hinchable separado para expulsar al fármaco del dispositivo. Además, la presente invención permite formular una forma de dosificación para dar una dosis elevada para fármacos de solubilidad limitada que son de un tamaño relativamente pequeño para una fácil ingestión, y permite la formación de formas que hacen posible tragar dosis mayores. Un sistema de este tipo está preferiblemente en forma oblonga con un orificio en un extremo del comprimido. En su forma más simple, el comprimido osmótico de la presente invención comprende un núcleo de capa sencilla farmacéutico rodeado por un revestimiento permeable al agua con un paso para el suministro del fármaco desde el núcleo.

El núcleo farmacéutico comprende un fármaco no madurador que tiene una solubilidad limitada por dosis (es decir la solubilidad/dosis es menor que aproximadamente 1 mL^{-1}), un agente osmótico y el polímero soluble en agua de hidroxietilcelulosa (HEC) con un peso molecular medio ponderal de aproximadamente 300.000 a aproximadamente 2.000.000; más preferiblemente de aproximadamente 700.000 a 1.500.000.

Agente farmacéutico o fármaco

En la presente invención puede utilizarse cualquier forma de fármaco no madurador; sin embargo, son de particular interés fármacos de solubilidad limitada (es decir fármacos con una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 40 mg/mL en los fluidos embebidos en el dispositivo osmótico) que necesitan ser suministrados en una alta dosis; todavía más preferidos son fármacos que tienen solubilidades en agua por debajo de aproximadamente 20 mg/mL. El entorno del fluido pretende principalmente ser el tracto gastrointestinal, pero podría incluir otros entornos biológicos en los que pueda utilizarse un agente terapéutico para el tratamiento de seres humanos o animales. Las actuales tecnologías pueden incluir a fármacos de baja solubilidad si la dosis es suficientemente baja; sin embargo, para dosis elevadas, actualmente sólo existe un número limitado de tecnologías disponibles. La solicitante ha determinado que para una solubilidad por dosis menor que aproximadamente 1 mL^{-1}, preferiblemente menor que aproximadamente 0,1 mL^{-1}, más preferiblemente menor que aproximadamente 0,01 mL^{-1}, la presente invención proporciona un sistema de suministro de fármacos osmótico beneficioso. Cuando se desea suministrar reforzadores de la biodisponibilidad en unión con el fármaco, la presente invención permite el suministro de una cantidad significativa de aditivos de este tipo, de modo que la cantidad total del fármaco más aditivos reforzadores de la biodisponibilidad puede ser tan elevada como aproximadamente 750 mg (de preferencia menor que aproximadamente 650 mg).

En la presente invención se puede utilizar virtualmente cualquier agente farmacéutico que tenga una solubilidad/dosis menor que aproximadamente 1 mL^{-1}. Además, el fármaco se puede emplear en forma de su sal farmacéuticamente aceptable, así como en su forma anhidra, hidratada y solvatada y/o en forma de un profármaco. Tal como se ha comentado antes, el fármaco (en la forma utilizada) no madura en el dispositivo osmótico tras el contacto con la humedad (por ejemplo el contacto con la humedad procedente del almacenamiento o en funcionamiento). El fármaco puede incluir también una combinación de agentes activos que actúan independiente o sinérgicamente para proporcionar uno o más beneficios terapéuticos. Puede ser deseable combinar el fármaco con aditivos reforzadores de la biodisponibilidad que sirven para mejorar la eficacia global del o de los agentes farmacéuticos activos. Aditivos reforzadores de la biodisponibilidad adecuados incluyen agentes solubilizantes que pueden incrementar la solubilidad del fármaco en el entorno biológico, materiales capaces de sustentar la sobresaturación dentro del entorno biológico, modificadores del pH, tampones, inhibidores de enzimas, reforzadores de la permeación, y
similares.

Tal como se ha comentado antes, un fármaco no madurador se define como los agentes farmacéuticos que (i) son fármacos no cristalinos o (ii) son fármacos cristalinos que no aumentan significativamente su tamaño de partículas tras la exposición a la humedad en ausencia de un modificador del hábito del cristal o un coloide protector. Un cambio significativo del tamaño de las partículas es uno que disminuye la biodisponibilidad (tal como se indica por el área bajo la curva (ABC) en una gráfica farmacocinética) del fármaco más que aproximadamente 20% in vivo. Un ejemplo del procedimiento del desarrollo de cristal (maduración) con sólidos farmacéuticos puede encontrarse en H. Weiss, Pharmazie, 32, 624-625 (1977). El o los agentes farmacéuticos pueden ser cristalinos, no cristalinos, o una mezcla de los mismos, en tanto que el tamaño de las partículas no aumente significativamente en la forma de dosificación de modo que se impida el comportamiento del fármaco in vivo.

Para fines comparativos, un ejemplo de un fármaco "madurador" es carbamazepina. La tendencia de que los cristales se desarrollan tras el almacenamiento o en presencia de agua es típicamente una propiedad tanto de la naturaleza química del compuesto como de su tamaño de partículas. En general, la tendencia al crecimiento del cristal es inversamente proporcional al tamaño de las partículas (es decir cuanto menores sean las partículas, tanto mayor será la tendencia al desarrollo del cristal tras la exposición a la humedad). El desarrollo del cristal puede ser especialmente problemático en condiciones en las que se produce temporalmente una sobresaturación dentro de la forma de dosificación. Por ejemplo, una forma anhidra de un fármaco puede disolver y después sobresaturar la solución con respecto a un hidrato más estable (por ejemplo partículas pequeñas de cristales anhidros de carbamazepina). Sin coloides protectores, los cristales anhidros se disuelven en agua y luego maduran en forma de cristales hidratados grandes (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 4.857.336). Otro ejemplo es cuando el tamaño del cristal se encuentra por debajo de aproximadamente 1 \mum de diámetro. Típicamente, se añade un modificador del hábito del cristal (coloide protector) que actúa cambiando las propiedades superficiales de las partículas de fármaco.

A diferencia de los fármacos maduradores cristalinos descritos anteriormente, una de las formas de fármaco adecuadas para uso en la práctica de la presente invención es una mezcla homogénea y no cristalina del fármaco y excipientes en los casos en que la combinación puede sobresaturar. Dado que la forma de fármaco no es cristalina, los aditivos para sustentar la sobresaturación no actúan como coloides protectores y, por lo tanto, caen dentro del alcance de la presente invención. Un ejemplo de una forma de fármaco de este tipo se describe en la publicación de EE.UU. nº 2002/0009494 A1.

Un cambio en la absorción del fármaco con el tamaño del cristal depende generalmente de la solubilidad del fármaco, de la dosis y de la permeabilidad a través de las paredes del GI. Tamaños de cristales adecuados del fármaco dependen generalmente del tamaño del o de los pasos presentes en el dispositivo osmótico y, en cierta medida, de la tendencia a que las partículas se depositen dentro de la forma de dosificación durante el funcionamiento. Preferiblemente, el tamaño medio de las partículas de fármaco en la práctica de la presente invención permanece por debajo de aproximadamente 500 \mum, más preferiblemente por debajo de aproximadamente 300 \mum y, lo más preferiblemente, por debajo de aproximadamente 200 \mum. Tal como se ha comentado antes, si el fármaco es cristalino, entonces el tamaño de partícula es preferiblemente mayor que aproximadamente 1 \mum para evitar la necesidad de añadir un modificador del hábito del cristal. Para una discusión detallada de los efectos del tamaño de las partículas sobre la disolución del fármaco y la absorción oral del fármaco, véase R. J. Hintz y K. C. Johnson, Inter. J. Pharm. 51, 9-17 (1989).

El fármaco no madurador puede estar en cualquier forma sólida (por ejemplo cristalina, amorfa o mezclas de las mismas). La forma sólida también puede incluir un excipiente como parte de las propias partículas del fármaco. Combinaciones de excipientes de fármacos pueden prepararse por métodos tales como secado por pulverización, extrusión, liofilización u otras técnicas conocidas por los expertos en la técnica.

Con el fin de que el fármaco sea arrastrado en el fluido de extrusión a medida que éste sale del comprimido, debería evitarse la sedimentación debido a la gravedad u otras fuerzas. Tanto la densidad absoluta de las partículas (frente a la densidad del medio de arrastre) como el tamaño de las partículas puede afectar al arrastre y, por lo tanto, influir en el nivel residual de fármaco que permanece dentro del revestimiento (o capa) permeable al agua después de 24 horas. Por este motivo, en algunos casos es preferible utilizar tamaños de partícula más pequeños (por ejemplo menores que aproximadamente 20 \mum de diámetro) para mejorar el comportamiento. La reducción del tamaño de las partículas puede llevarse a cabo según se conoce en la técnica, utilizando métodos de micronización tales como molienda por chorro y precipitación rápida. Para la práctica de la presente invención, se ha determinado que un buen suministro de fármaco es posible para tamaños de partículas de diámetro medio por debajo de 2 \mum hasta aproximadamente 300 \mum.

Una forma de fármaco preferida se prepara con un procedimiento y una formulación diseñada para sobresaturar el fármaco en el entorno de uso. Todavía más preferida es una forma de fármaco diseñada para mantener la sobresaturación durante un período de tiempo suficiente en el entorno de uso para permitir su absorción. Por ejemplo, un fármaco que se co-administra con un polímero entérico según se describe en los documentos WO 0147495 A1, EP 1027886 A2, EP 1027885 A2 y la publicación de EE.UU. nº 2002/0009494 A1.

Los expertos en la técnica reconocerán que la presente invención es generalmente aplicable a un amplio intervalo de indicaciones terapéuticas y clases de fármacos. Clases preferidas de fármacos incluyen antihipertensivos, agentes antiansiedad, antidepresivos, barbitúricos, agentes anticoagulantes, anticonvulsivos, agentes reductores de glucosa en sangre, descongestionantes, antihistamínicos, antitusivos, antineoplásticos, agentes antiarrítmicos (tales como bloqueadores \beta, bloqueadores del canal del calcio y digoxina), anti-inflamatorios, agentes antipsicóticos, reforzadores cognitivos, agentes reductores del colesterol, agentes antiobesidad, agentes de trastornos autoinmunológicos, agentes anti-impotencia, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes hipnóticos, agentes anti-Parkinson, agentes anti-enfermedad de Alzheimer, antibióticos, agentes antivirales e inhibidores de la proteasa de VIH.

Ejemplo de las anteriores y otras clases de fármacos y agentes terapéuticos suministrables por parte de la invención incluyen los siguientes: nifedipina, un agente anti-impotencia adecuado, seleccionado de la clase de inhibidores PDE_{V} de cGMP, un ejemplo del cual es sildenafil, incluidas sus sales farmacéuticamente aceptables tal como citrato de sildenafil y mesilato de sildenafil; sertralina, [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-(1-etilpropil)-amina y 3,5-dimetil-4-(3'-pentoxi)-2-(2',4',6'-trimetilfenoxi)piridina; y ziprasidona, incluidas sus sales farmacéuticamente aceptables.

Aditivos reforzadores de la biodisponibilidad

Aditivos reforzadores de la biodisponibilidad incluyen aditivos conocidos en la técnica por incrementar la biodisponibilidad, tales como agentes solubilizantes, aditivos que aumentan la permeabilidad del fármaco en el tracto gastrointestinal, inhibidores de enzimas y similares. Aditivos solubilizantes adecuados incluyen ciclodextrinas y tensioactivos. Otros aditivos que actúan para aumentar la solubilidad incluyen aditivos de carácter ácido o básico que solubilizan un fármaco cambiando el pH local en el tracto gastrointestinal a un pH en el que la solubilidad del fármaco es mayor que en el sistema nativo. Aditivos preferidos son ácidos que actúan tanto para mejorar la solubilidad del fármaco in vivo como para aumentar la presión osmótica dentro de la forma de dosificación, reduciendo o eliminando con ello la necesidad de agentes osmóticos adicionales. Ácidos preferidos incluyen ácido ascórbico, ácido 2-bencenocarboxílico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido edético, ácido málico, ácido sebácico, ácido sórbico, ácido adípico, ácido glutámico, ácido toluenosulfónico y ácido tartárico. Un subgrupo preferido para uso en combinación con fármacos básicos no maduradores consiste en ácido tartárico, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido málico, ácido sórbico y ácido toluenosulfónico. Aditivos reforzadores de la biodisponibilidad incluyen también materiales que inhiben enzimas que degradan el fármaco o la absorción lenta, por ejemplo realizando un mecanismo de eflujo. Otro grupo de aditivos reforzadores de la biodisponibilidad incluyen materiales que permiten la sobresaturación del fármaco en el tracto gastrointestinal. Aditivos de este tipo incluyen polímeros entéricos según se describen en las patentes WO 0147495 A1, EP 1027886 A2 y EP 1027885 A2. Polímeros particularmente preferidos de este tipo incluyen acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (ASHPMC) y acetato-ftalato de celulosa (AFC).

Ácidos o bases también pueden actuar para mediar el pH dentro del núcleo de la forma de dosificación durante el uso y reducir con ello la sensibilidad del suministro de fármaco al pH del entorno de uso. En particular, se ha observado que para algunos fármacos, su dispersabilidad depende del pH del agua de dispersión. Para que la forma de dosificación de la presente invención funcione eficazmente, el fármaco debe dispersarse y, con ello, debe ser arrastrado en el fluido de salida. Para fármacos de este tipo que tienen una sensibilidad del pH en su dispersabilidad, se ha determinado que la adición de 5-25% en peso de un ácido o base soluble (dependiendo del pH para la dispersabilidad óptima del fármaco) permite que el suministro de fármaco sea esencialmente independiente del pH del entorno externo. Un ácido particularmente preferido, útil para fármacos de carácter básico, es ácido tartárico. Bases preferidas incluyen sales de metales alcalinos y alcalinotérreos de carbonato, bicarbonato y óxido, fosfato de sodio (dibásico y monobásico), base de triazina, guanidina y N-metilglucamina.

Dado que el comprimido osmótico de la presente invención permite suministrar una gran cantidad de material activo en una forma de dosificación relativamente pequeña (hasta aproximadamente 80% de compuesto activo más excipientes mejoradores del comportamiento), es particularmente adecuado suministrar aditivos reforzadores de la biodisponibilidad para mejorar el comportamiento in vivo del fármaco.

Hidroxietil-celulosa

A pesar de que en la técnica se han descrito varios polímeros para uso en comprimidos osmóticos, la solicitante ha encontrado que únicamente un pequeño subconjunto de esos polímeros proporciona medios comercialmente útiles para el suministro de fármacos en un sistema osmótico de capa sencilla adecuado para fármacos de solubilidad limitada. Se añaden polímeros solubles en agua para mantener suspendidas las partículas de fármaco en el interior de la forma de dosificación antes de que puedan ser suministradas a través del o de los pasos (por ejemplo un orificio). Para prevenir la sedimentación son útiles polímeros de elevada viscosidad (es decir, con pesos moleculares de hasta aproximadamente 2.000.000). Sin embargo, el polímero, en combinación con el fármaco, se extruye a través del o de los pasos bajo presiones relativamente bajas. A una presión de extrusión dada, la tasa de extrusión se ralentiza típicamente con una viscosidad incrementada. La solicitante ha determinado, sorprendentemente, que hidroxietil-celulosa (HEC) de elevado peso molecular, en combinación con las partículas de fármaco, forman soluciones de elevada viscosidad con agua, pero siguen siendo capaces de ser extruidas a partir de los comprimidos con una fuerza relativamente baja. En contraposición, otros polímeros y HECs (véanse los Ejemplos 2 y 3) con un peso molecular medio ponderal bajo (es decir, menor que aproximadamente 300.000) no forman soluciones suficientemente viscosas en el interior del núcleo del comprimido como para permitir un suministro completo debido a la sedimentación del fármaco. La sedimentación del fármaco es un problema cuando los comprimidos se preparan sin ningún polímero añadido, lo que conduce a un deficiente suministro de fármaco, a menos que el comprimido se agite constantemente para evitar que las partículas de fármaco se depositen en el interior del núcleo. La sedimentación es también problemática cuando las partículas de fármaco son grandes y/o de elevada densidad, de modo que aumenta la tasa de sedimentación. Un ejemplo de una HEC capaz de formar soluciones con una elevada viscosidad, pero todavía extruibles a bajas presiones es Natrosol® 250H (hidroxietilcelulosa de elevado peso molecular, disponible de Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE; PM igual a aproximadamente 1 millón y un grado de polimerización igual a aproximadamente 3.700). Natrosol® 250H proporciona un suministro eficaz del fármaco a concentraciones tan bajas como de aproximadamente 3% en peso del núcleo, cuando se combinan con un agente osmótico (véase el Ejemplo 1 en la sección de Ejemplos). Natrosol® 250H NF es un éter-celulosa no iónico de calidad de alta viscosidad que es soluble en agua caliente o fría. La viscosidad de una solución al 1% de Natrosol® 250H utilizando un LVT de Brookfield (30 rpm) a 25ºC oscila entre aproximadamente 1.500 y aproximadamente 2.500 cps. Con Natrosol® 250G (con un peso molecular medio ponderal de 300.000), el suministro eficaz de partículas de fármaco requiere concentraciones de polímero mayores que 9% en peso. Con HECs de peso molecular más bajo (por ejemplo, Natrosol® 250L), el suministro eficaz de fármaco no se consigue hasta el 20% en peso de polímero (véase el Ejemplo 4).

En los Ejemplos 2 y 3 de la sección de Ejemplos se realiza una comparación de la eficacia del suministro de fármaco entre un cierto número de polímeros solubles en agua que comúnmente se utilizan en dispositivos osmóticos (por ejemplo hidroxipropil- metilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC) y Carbopol® (homopolímero de ácido acrílico disponible de BF Goodrich, Cleveland, OH). A diferencia de los polímeros solubles en agua más comúnmente utilizados, el Natrosol® 250H proporciona un suministro del 90% del fármaco en 24 horas bajo condiciones de ensayo convencionales. En el Ejemplo 3 se hace una comparación entre HEC de alto peso molecular y poli(óxido de etileno) (Polyox WSR N-80 y calidad coagulante, ambos disponibles de Union Carbide Corp.) utilizando un fármaco diferente. Así, HEC proporciona las propiedades únicas para proporcionar un arrastre y también se extrae fácilmente, permitiendo un suministro más completo del fármaco desde el núcleo al fluido circundante.

Polímeros de hidroxietilcelulosa preferidos para uso en la presente invención tienen un peso molecular medio ponderal de aproximadamente 300.000 a aproximadamente 2.000.000 y un grado de polimerización de aproximadamente 1.500 a aproximadamente 6.700; más preferiblemente de 700.000 a 1.500.000 (grado de polimerización de 3.500 a 5.000). El Ejemplo 4 muestra una comparación de HEC de peso molecular bajo y alto. El polímero de hidroxietil-celulosa, cuando se usa a un peso molecular de 700.000 a 1.500.000, está típicamente presente en el núcleo en una cantidad de aproximadamente 2,0% a aproximadamente 20% en peso, de preferencia de aproximadamente 3% a aproximadamente 15%, más preferiblemente de aproximadamente 5% a aproximadamente 10%.

Cuando la HEC se utiliza en el intervalo de pesos moleculares de 300.000 a 700.000, el polímero está preferiblemente presente entre 9 y 20%.

La HEC también puede estar en una forma diseñada para retardar la formación de gel y, con ello, permitir una disolución más uniforme. Un ejemplo de una HEC de este tipo es la versión de HEC, modificada en la superficie (HEC-R) producida por Hercules Corp.

El Agente osmótico

El núcleo del dispositivo de suministro de fármacos de la presente invención incluye un agente osmótico. El agente osmótico proporciona la fuerza de impulsión para el transporte de agua desde el entorno de uso al núcleo del dispositivo. El agente osmótico está generalmente presente en el núcleo a una concentración de aproximadamente 15% a aproximadamente 75% en peso, de preferencia de aproximadamente 25% a aproximadamente 75%, más preferiblemente de aproximadamente 35% a aproximadamente 60%, todavía más preferiblemente de 40% a aproximadamente 55%. Una amplia diversidad de agentes osmóticos puede proporcionar la presión osmótica necesaria para impulsar el fármaco desde el dispositivo osmótico. En general, el suministro del fármaco desde el dispositivo es claramente independiente del agente osmótico específico utilizado. Esto se muestra en el Ejemplo 6 de la sección de Ejemplos. Los siguientes factores han demostrado ser útiles en la selección de un agente osmótico apropiado para uso en la presente invención:

(1): reacción potencial del agente osmótico y de cualesquiera impurezas del agente osmótico con el fármaco;

(2): efecto del agente osmótico sobre la solubilidad del fármaco en el entorno de uso;

(3): impacto de la solubilidad del agente osmótico sobre la tasa de suministro de fármaco; y

(4): propiedades mecánicas del agente osmótico.

Preferiblemente, el agente osmótico no reduce significativamente la solubilidad del fármaco en el entorno de uso. Éste es un aspecto particular cuando el agente osmótico es una sal. En muchos casos, las sales pueden suprimir la solubilidad de una forma de sal de un fármaco mediante un efecto de ion común.

Dado que el agente osmótico es, típicamente, el excipiente en masa, también se consideran las propiedades de formación de comprimidos del agente osmótico. Propiedades de formación de comprimidos típicas incluyen propiedades de flujo (generalmente para tabletas comprimidas directamente) y mecánicas. Para la práctica de la presente invención, se ha encontrado que la elección óptima del agente osmótico puede conseguirse cotejando la ductilidad, resistencia a la tracción e índice de fractura por fragilidad (IFF) (descrito en Hiestand y Smith en Powder Technology, 38, 145 (1984)) de agentes osmóticos potenciales con las propiedades materiales de fármaco. Para algunos fármacos, la unión del fármaco a sí mismo es suficientemente elevada, de modo que el agente osmótico sirve para prevenir que los cristales de fármaco formen gránulos duros (durante la granulación), en cuyo caso se prefiere utilizar agentes osmóticos de grano fino. Cuando las propiedades mecánicas del fármaco se combinan con las del agente osmótico y cualesquiera otros excipientes, las propiedades de la mezcla total resultante determinan la capacidad de formar comprimidos con la mezcla. Sí los tamaños de partícula del fármaco, el o los agentes osmóticos y otros excipientes son equiparables (dentro de aproximadamente 25%), las propiedades de la mezcla serán una media ponderada de los componentes. Para una primera aproximación, las propiedades de la media deberían caer preferentemente dentro de los siguientes intervalos para conseguir buenos comprimidos (es decir comprimidos con una baja friabilidad): ductilidad de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 MPa; resistencia a la tracción de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 2,0 MPa; e índice de fractura por fragilidad (IFF) menor que aproximadamente 0,2. Como se ha mencionado antes, las propiedades se refieren a una mezcla del fármaco, el o los agentes osmóticos y otros excipientes, en donde los tamaños de partículas para cada uno de estos compuestos son equiparables. En algunos casos, se puede desear un aglutinante para mejorar las propiedades de unión del comprimido. Aglutinantes adecuados incluyen hidroxipropilcelulosa tal como Klucel® EXF (disponible de Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) e hidroxipropilmetilcelulosa tal como Pharmacoat® 603 (disponible de Shin-Etsu Chemical Company, Japón).

Agentes osmóticos de diferentes tasas de disolución pueden emplearse a veces para influir lo que tan rápidamente un fármaco es inicialmente suministrado desde la forma de dosificación. Por ejemplo, azúcares amorfos tales como Mannogem EZ y Pharmaburst (ambos disponibles de SPI Pharma. Lewes, Delaware) pueden proporcionar un suministro más rápido durante el primer par de horas en el que la forma de dosificación se encuentra en un entorno acuoso.

En algunos casos, el agente osmótico puede servir como un aditivo reforzador de la biodisponibilidad. Por ejemplo, algunos ácidos pueden solubilizar algunos fármacos en el tracto gastrointestinal, así como proporcionar una presión osmótica suficiente para el funcionamiento del dispositivo. Cuanto esto es posible, puede ser preferido el uso de un agente osmótico en calidad de un solubilizador (aditivo reforzador de la biodisponibilidad), ya que esto permite una dosis máxima de agente activo para un tamaño dado de comprimido. Un ejemplo para el uso de un ácido solubilizante en calidad del agente osmótico se ilustra en el Ejemplo 8 de la sección de Ejemplos que figura más abajo.

Agentes osmóticos preferidos incluyen sales, ácidos y azúcares. Sales preferidas incluyen cloruro de sodio y cloruro de potasio. Ácidos preferidos incluyen ácido ascórbico, ácido 2-bencenocarboxílico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido sebácico, ácido sórbico, ácido edípico, ácido edético, ácido glutámico, ácido toluenosulfónico y ácido tartárico. Un ácido particularmente preferido es ácido tartárico. Azúcares preferidos incluyen manitol, sacarosa, sorbitol, xilitol, lactosa, dextrosa y trehalosa. Un azúcar particularmente preferido es sorbitol. estos agentes osmóticos pueden utilizarse solos o en forma de una combinación de dos o más agentes osmóticos.

Los azúcares se prefieren en esta memoria como agentes osmóticos. Un agente osmótico particularmente preferido es sorbitol. Sorbitol se puede utilizar en calidad de un excipiente de compresión directo (como con Neosorb 30/60 DC disponible de Rouquette America, Inc. en Keokuk, IA) o en un tamaño de partícula menor adecuado para uso con granulaciones (tal como Neosorb P110, disponible del mismo vendedor).

Coadyuvantes de dispersión

En el curso del desarrollo de esta forma de dosificación se encontró que, para algunos fármacos, el suministro del fármaco se veía afectado por el medio de disolución utilizado para el ensayo. Más específicamente, para algunos fármacos, el pH del medio de disolución afectaba al comportamiento de la forma de dosificación. Esto se atribuyó a la capacidad del fármaco a ser dispersado en ese medio. Como tal, se ha determinado que ciertos aditivos a la forma de dosificación pueden mejorar la capacidad de dispersión del fármaco en algunos medios de disolución. Ejemplos incluyen coadyuvantes de dispersión (típicamente polímeros polares de bajo peso molecular medio ponderal tales como carbómeros o poli(alcoholes vinílicos)), tensioactivos (tal como dodecilsulfato de sodio) o agentes diseñados para hacer que el pH en el interior del núcleo del comprimido sea independiente del medio de disolución. Un ejemplo preferido de esto último es añadir un agente acidificante tal como ácido tartárico. Cuando se utiliza, el ácido se encuentra preferiblemente a un nivel entre 5-25% de los componentes del núcleo; más preferiblemente, entre 10-20% del núcleo.

Otro coadyuvante de dispersión preferido es un poloxámero, es decir un copolímero de bloques de poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno) según se describe en "Handbook Of Pharmaceutical Excipients" 3ª edición, (American Pharmaceutical Association) 2000, págs. 386-388. Cuando se utiliza en la presente invención, se ha encontrado que el poloxámero es lo más eficaz cuando se encuentra en contacto íntimo con el fármaco. Un contacto íntimo de este tipo se puede lograr, por ejemplo, revistiendo una solución del poloxámero sobre cristales de fármaco. El poloxámero, cuando se utiliza, está preferiblemente presente a un nivel entre 1-20% en peso del núcleo; más preferiblemente, entre 1-10% en peso del núcleo. Un poloxámero preferido es Pluronic F127 (Poloxamer 407 disponible de BASF Corp.).

Otros Excipientes Opcionales

La formulación del núcleo puede incluir, opcionalmente, uno o más excipientes, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes se seleccionan generalmente para proporcionar buenos perfiles de compresión durante compresión del comprimido. Por ejemplo, típicamente se utiliza un lubricante en una formulación de comprimido para evitar que el comprimido y los troqueles se queden pegados a la matriz. Lubricantes adecuados incluyen sólidos resbaladizos tales como talco, estearato de magnesio y calcio, ácido esteárico, ácido silícico anhidro ligero y aceites vegetales hidrogenados. Un lubricante preferido es estearato de magnesio.

Otros aditivos útiles pueden incluir materiales tales como agentes tensioactivos (por ejemplo alcohol cetílico, monoestearato de glicerol y laurilsulfato de sodio (LSS), vehículos de adsorción (por ejemplo caolín y bentonita), conservantes, edulcorantes, agentes colorantes, agentes saboreantes (por ejemplo ácido cítrico, mentol, glicina o polvo de naranja), estabilizadores (por ejemplo ácido cítrico, citrato de sodio o ácido acético), agentes dispersantes, agentes aglutinantes (por ejemplo hidroxipropilcelulosa) y sus mezclas. Típicamente, aditivos de este tipo están presentes a niveles por debajo de aproximadamente 10% del peso del núcleo.

Procedimientos de Fabricación

El núcleo farmacéutico se prepara por métodos que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los componentes del núcleo (es decir, la porción del comprimido, exclusiva de revestimientos, hecha en una prensa para comprimidos) se mezclan generalmente entre sí, se comprimen para formar un sólido, el núcleo se recubre con un revestimiento permeable al agua y luego, si es necesario, se proporcionan medios de suministro a través del revestimiento permeable al agua (por ejemplo, se practica un agujero en el revestimiento para formar un orificio). En algunos casos, los componentes se pueden simplemente mezclar juntos y luego comprimir directamente. Sin embargo, puede ser deseable que algunas formulaciones sean granuladas por cualquier técnica conocida por los expertos en la técnica, seguido de la subsiguiente compresión para dar una forma sólida.

El núcleo del comprimido se prepara generalmente por procedimientos convencionales para la formación de comprimidos, tales como mediante una prensa para comprimidos rotatoria, que son bien conocidos por los expertos en la técnica.

Configuración del comprimido

Durante el desarrollo de esta forma de dosificación, se determinó inesperadamente, que la tasa de suministro de fármacos y la cantidad total de fármaco que permanece dentro de la forma de dosificación después de 24 horas en un medio de disolución (el residual) se ven grandemente afectados por la configuración del comprimido. En particular, se determinó que la superficie específica para un volumen dado tiene un impacto sobre el suministro del fármaco. Más específicamente, se determinó que la superficie específica del comprimido, después que se hincha en un entorno acuoso durante aproximadamente una hora, determina estos factores. Como tal, a pesar de que una configuración convencional CRC (cóncava de radio convencional) proporciona un suministro adecuado de fármacos para sistemas de suministro útiles, dado que la masa a suministrar aumenta (y el correspondiente volumen del comprimido), se vuelve crecientemente ventajoso utilizar configuraciones que proporcionen una relación mayor de la superficie específica a volumen. Las mediciones del volumen y de la superficie específica se pueden lograr mediante cualquier método convencional. Por ejemplo, el volumen se puede determinar mediante el desplazamiento del líquido. Por ejemplo, un comprimido hinchado en un medio de disolución puede disponerse en un cilindro aforado que contiene agua. El volumen se determina mediante el cambio en el menisco del líquido antes y después de añadir el comprimido. La superficie específica se puede estimar mediante medición del calibre (o utilizando otros métodos de medición sin contacto) de cada eje, y utilizando la matemática apropiada para calcular la superficie específica. Alternativamente, se pueden utilizar otras mediciones de la superficie específica (por ejemplo con mediciones BET). Como ejemplo, para un comprimido CRC, tres parámetros definen las dimensiones del comprimido: D para el diámetro, cd para la profundidad de la copa y t para el espesor. La superficie específica se puede calcular como

Superficie \ espec\text{í}fica = 2\Pi[(D/2) (t-2cd) + (D/2)^{2} + cd^{2}]

Para la presente invención, relaciones preferidas de superficie específica a volumen son mayores que aproximadamente 0,6 mm^{-1}; de forma todavía más preferida, son mayores que 1,0 mm^{-1}. Se prefieren tres configuraciones particulares: (1) una configuración oblonga, caracterizada por no tener superficies planas en que el maclaje durante el revestimiento puede ser un problema y una relación de dimensiones (para la matriz y el troquel) de aproximadamente 1,3 a 3; más preferiblemente, entre 1,5 y 2,5; (2) una configuración de la comprimido oblongo con una relación de dimensiones (para la matriz y el troquel) de aproximadamente 1,3 a 3; más preferiblemente, entre 1,5 y 2,5; y (3) un comprimido circular en el que las caras del comprimido son opuestas y están invertidas (es decir curvadas hacia el interior) más que curvadas hacia el exterior como en un comprimido convencional. La configuración más preferida es la configuración oblonga. Cada una de las configuraciones preferidas está proyectada para que contenga un único orificio o paso.

Configuraciones preferidas de comprimidos para uso en la presente invención se ilustran en las figuras, representando las figuras 1 y 2 una primera configuración preferida, representando las figuras 3 t 4 una segunda configuración preferida y representando las figuras 5 y 6 una tercera configuración preferida.

Con referencia a las figuras 1 y 2, el comprimido 1 es de forma generalmente oblonga y se caracteriza por no tener superficies planas que fomenten desventajosamente el maclaje durante el revestimiento. El comprimido se caracteriza, además, por un eje principal A y un eje secundario B, tal como se muestra en la figura 2. Los ejes A y B determinan la forma oblonga u ovalada del comprimido (es decir, según se ve desde la parte superior) y, así, definen ejes de mecanización del comprimido en la prensa para comprimidos. Una relación preferida de dimensiones de eje principal a secundario (para la matriz y el troquel) se encuentra entre 1,3 y 3; más preferiblemente, entre 1,5 y 2,5. El comprimido 1 puede poseer opcionalmente, además, una banda 2, normal a la sección transversal oblonga mostrada en la figura 2. La mediana de la banda 2 intersecta con los ejes tanto principal como secundario, y la banda rodea y se extiende alrededor del comprimido, circundándole esencialmente. El comprimido 1 se caracteriza, además, por un orificio de salida 3, preferiblemente el único orificio en el comprimido. El orificio 3 está situado, lo más preferiblemente, tal como se muestra en la figura 1, de modo que, idealmente, está situado en o cerca de (en una distancia de 3 mm) de cualquiera de las dos intersecciones de la mediana (imaginaria) (no mostrada) de la banda 2 con el eje principal A. De manera ideal, el eje principal A coincide con y/o atraviesa el punto central geométrico del orificio 3. Por ejemplo, si el orificio 3 es un agujero circular, el eje principal A discurre de manera ideal normal al y a través de su centro. Se prefiere utilizar sólo un único orificio, situado tal como se ha descrito. El orificio tiene preferiblemente un diámetro entre 500 y 1100 \mum.

Se señala que el comprimido de las Figuras 1 y 2 representa una realización preferida. Una realización alternativa es un comprimido sin la banda mostrada en la Figura 1, de modo que la vista lateral es la del comprimido 31 tal como se muestra en la Figura 7, en donde el orificio se muestra en 33.

Con referencia a las figuras 3 y 4, el comprimido 11 tiene generalmente una configuración de comprimido oblongo. Visto desde la parte superior como en la figura 4, ésta se puede caracterizar como una porción de cilindro que termina en porciones extremas semiesféricas. Por lo demás, el comprimido es análogo al descrito en las figuras 1 y 2. Así, el comprimido se caracteriza, además, por el eje principal C y el eje secundario D, también mostrados en la figura 4. Una relación preferida de dimensiones del eje principal al eje secundario (para la matriz y el troquel) es entre 1,3 y 3; más preferiblemente entre 1,5 y 2,5. El comprimido 11 posee, además, una banda 12 que se extiende alrededor del comprimido, análoga a la comentada anteriormente en las figuras 1 y 2. El comprimido 11 se caracteriza, además, por un orificio de salida 13. El orificio 13 está situado como se muestra en las figuras 3 y 4, de modo que está situado, de manera ideal, en la intersección de la mediana de la banda 12 con el eje principal C. De manera ideal, el eje principal C coincide y/o atraviesa el punto central geométrico del orificio 13. Por ejemplo, si el orificio es un agujero circular, el eje principal C pasa de manera ideal, a través de su centro.

Con referencia a las figuras 5 y 6, el comprimido 21 es circular y de dos caras, en donde las caras con opuestas, tal como se muestra en la vista en planta superior de la figura 6. A una configuración de comprimido de este tipo se la alude como "en forma de pastilla" en el "Tableting Specification Manual", 5ª edición (publicada por American Pharmaceutical Association, Washington D.C. 2001). A pesar de que la vista en planta superior es circular, el comprimido no es esférico sino que, como previamente se ha señalado, tiene caras opuestas 22 y 23, tal como se muestra en la figura 5 en sección transversal, estando cada cara arqueada hacia adentro más que curvada hacia afuera como en el caso de un comprimido convencional. El orificio 24 está situado preferiblemente en el centro geométrico de una de las caras circulares, tal como se muestra en las figuras. El borde circundante 25 del comprimido puede pensarse que sea análogo a las bandas (2 y 12) de las otras dos configuraciones 1 y 11.

Revestimiento permeable al agua

Después de la compresión, los núcleos del comprimido se expulsan de la matriz. Los comprimidos se recubren luego con un revestimiento permeable al agua utilizando procedimientos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica. El revestimiento permeable al agua contiene al menos un paso a través del cual el fármaco es sustancialmente suministrado desde el dispositivo. Preferiblemente, el fármaco es suministrado a través del paso, en oposición al suministro principalmente a través de permeación a través del propio material de revestimiento. Los términos "paso". "agujero" y "orificio" se utilizan indistintamente y se refieren a una abertura o poro ya sea practicado mecánicamente, mediante perforación por láser, in situ durante el uso o mediante ruptura durante el uso. El paso se puede extender en el núcleo. Sin embargo, ya que el perforar una distancia importante en el núcleo puede conducir a una pérdida de potencia (y a una degradación potencial si se perfora por láser), se prefiere que la profundidad de penetración en el núcleo sea menor que 10% del diámetro del comprimido en ese punto, preferiblemente menor que 5%. Preferiblemente, el paso se proporciona mediante perforación por láser o mecánica. El revestimiento permeable al agua se puede aplicar por cualquier procedimiento de revestimiento de película convencional bien conocido por los expertos en la técnica (por ejemplo revestimiento por pulverización en una bandeja o revestimiento en lecho fluidizado). El revestimiento permeable al agua está generalmente presente en una cantidad que oscila desde aproximadamente 3% en peso a aproximadamente 30% en peso, de preferencia de aproximadamente 6% a aproximadamente 15% en peso con relación al peso del núcleo.

Una forma preferida de revestimiento es una membrana polímera permeable al agua. El o los pasos se pueden formar antes o durante el uso. El espesor de la membrana polímera varía generalmente entre aproximadamente 20 \mum y aproximadamente 800 \mum, y está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 100 \mum a aproximadamente 500 \mum. El tamaño del paso vendrá determinado por el tamaño de partícula del fármaco, el número de pasos en el dispositivo y la tasa de suministro deseada del fármaco durante el funcionamiento. Un paso típico tiene un diámetro de aproximadamente 25 \mum a aproximadamente 2000 \mum, de preferencia de aproximadamente 300 \mum a aproximadamente 1200 \mum, más preferiblemente de aproximadamente 400 \mum a aproximadamente 1000 \mum. El o los pasos se pueden formar después del revestimiento mediante perforación mecánica o por láser, o se pueden formar in situ mediante la ruptura de los revestimientos. La ruptura del revestimiento se puede controlar incorporando de manera intencionada una porción débil, relativamente pequeña, en el revestimiento. Los pasos se pueden también formar in situ mediante erosión de un taco de material soluble en agua o mediante la ruptura de una porción más delgada del revestimiento sobre una muesca en el núcleo. Se pueden efectuar múltiples agujeros en el revestimiento. Sin embargo, se prefiere tener comprimidos oblongos con un solo agujero en un extremo del comprimido.

Los revestimientos pueden ser densos, microporosos o "asimétricos", con una región densa soportada por una región porosa gruesa, tales como los descritos en las patentes de EE.UU. nºs 5.612.059 y 5.698.220. Cuando el revestimiento es denso, el revestimiento está constituido por un material permeable al agua. Cuando el revestimiento es poroso, éste puede estar constituido por un material permeable al agua o un material impermeable al agua.

Ejemplos de dispositivos osmóticos que utilizan revestimientos densos incluyen las patentes de EE.UU. nºs
3.995.631 y 3.845.770. Los revestimientos densos son permeables al fluido externo tal como agua y pueden estar constituidos por cualquiera de los materiales mencionados en estas patentes, así como otros polímeros permeables al agua conocidos en la técnica.

Las membranas pueden ser también porosas según se describe en las patentes de EE.UU. nºs 5.654.005 y 5.458.887, o incluso estar formadas a partir de polímeros resistentes al agua. La patente de EE.UU. nº 5.120.548 describe otro procedimiento adecuado para formar revestimientos a partir de una mezcla de un polímero insoluble en agua y un aditivo lixiviable soluble en agua. Las membranas porosas también se pueden formar por la adición de formadores de poros tal como se describe en la patente de EE.UU. nº 4.612.008.

Además, revestimientos permeables al vapor pueden incluso formarse a partir de materiales extremadamente hidrófobos tales como polietileno o poli(fluoruro de vinilideno) que, cuando son densos, son esencialmente impermeables al agua, en tanto que tales revestimientos sean porosos.

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Materiales útiles para formar el revestimiento incluyen diversas calidades de componentes acrílicos, vinilos, éteres, poliamidas, poliésteres y derivados de celulosa que son permeables al agua e insolubles en agua a pHs fisiológicamente relevantes o que son susceptibles de ser hechos insolubles al agua mediante la alteración química tal como por reticulación.

Ejemplos específicos de polímeros adecuados (o versiones reticuladas), útiles para formar el revestimiento, incluyen acetato de celulosa (AC), diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, acetato-propionato de celulosa, nitrato de celulosa, acetato-butirato de celulosa (ABC), acetato-etilcarbamato de celulosa, CAP, acetato-metil-carbamato de celulosa, acetato-succinato de celulosa, acetato-trimelitato de celulosa (ATC), acetato-dimetilaminoacetato de celulosa, acetato-etilcarbonato de celulosa, acetato-cloroacetato de celulosa, acetato-etiloxalato de celulosa, acetato-metilsulfonato de celulosa, acetato-butil-sulfonato de celulosa, acetato-p-tolueno-sulfonato de celulosa, acetato de agar, triacetato de amilosa, acetato de beta-glucano, triacetato de beta-glucano, dimetilacetato de acetaldehído, triacetato de goma de algarrobilla, acetato de etilen-vinilo hidroxilado, etil-celulosa (EC), polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG), copolímeros de PEG/PPG, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxietil-celulosa (HEC), hidroxipropil-celulosa (HPC), carboximetil-celuosa (CMC), carboximetil-etil celulosa (CMEC), hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC), propionato de hidroxipropilmetil-celulosa (PHPMC), acetato-succinato de hidroxipropil-metilcelulosa (ASHPMC), ácidos poli(acrílicos) y ésteres y ácidos poli(metacrílicos) y ésteres y copolímeros de los mismos plastificados, no plastificados y reforzados, almidón, dextrano, dextrina, quitosano, colágeno, gelatina, polialquenos, poliéteres, polisulfonas, poliéter-sulfonas, poliestirenos, poli(haluros de vinilo), poli(ésteres vinílicos) y poli(éteres vinílicos), ceras naturales y ceras sintéticas.

Una composición de revestimiento preferida comprende un polímero celulósico, en particular éteres de celulosa, ésteres de celulosa y éster-éteres de celulosa, es decir derivados celulósicos con una mezcla de sustituyentes éster y éter tales como PHPMC.

Otra clase preferida de materiales de revestimiento son ácidos poli(acrílicos) y ésteres, ácidos poli(metacrílicos) y ésteres y copolímeros de los mismos.

Una composición de revestimiento más preferida comprende acetato de celulosa. Acetatos de celulosa preferidos son aquellos con contenidos en acetilo entre 35% y 45% y pesos moleculares medios numéricos (PM_{n}) entre 30.000 y 70.000. Un revestimiento incluso más preferido comprende un polímero de celulosa y PEG. Un revestimiento más preferido comprende acetato de celulosa y PEG. Un PEG preferido tiene un peso molecular medio numérico de aproximadamente 2000 a aproximadamente 5000; más preferiblemente, entre 3000 y 4000.

El procedimiento de revestimiento se realiza de una manera convencional, típicamente disolviendo el material de revestimiento en un disolvente y luego revistiéndolo mediante inmersión, revestimiento por pulverización o, preferiblemente, revestimiento en bandeja. Una solución de revestimiento preferida contiene 5 a 15 por ciento en peso de polímero. Disolventes típicos, útiles con los polímeros celulósicos mencionados anteriormente, incluyen acetona, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil-isobutil-cetona, metil-propil-cetona, etilenglicol-monoetil-éter, monoetil-acetato de etilenglicol, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, dicloruro de propileno, nitroetano, nitropropano, tetracloroetano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, diglima y sus mezclas. También es posible para el revestimiento el uso de dispersiones de látex o pseudo-látex basadas en agua. Revestimientos de este tipo se prefieren debido a las ventajas de fabricación de evitar disolventes orgánicos y potenciales problemas medioambientales en ellos. Formadores de poros y no disolventes (tales como agua, glicerol y etanol) o plastificantes (tales como ftalato de dietilo y triacetina) también se pueden añadir en cualquier cantidad, en tanto que el polímero permanezca soluble a la temperatura de pulverización. Formadores de poros y su uso en la fabricación de revestimientos se describen en la patente de EE.UU. nº 5.612.059. En general, aditivos más solubles en agua (tal como PEG) aumentan la permeabilidad al agua del revestimiento (y con ello la tasa de suministro de fármaco) mientras que aditivos insolubles en agua (tal como triacetina) disminuyen la tasa de suministro de fármacos.

Orificios

Durante el desarrollo de esta forma de dosificación, se ha determinado que la posición y el número de orificios (por ejemplo agujero) pueden tener un impacto significativo sobre la tasa de suministro de fármaco y la cantidad residual de fármaco que permanece después de 24 horas en un medio de disolución. En particular, la solicitante ha determinado que un único agujero practicado en la banda del comprimido proporciona un comportamiento superior. Para comprimidos oblongos o con forma de comprimido oblongo, el agujero se realiza preferiblemente en la banda en una punta del comprimido (es decir, coincidente con el principal, tal como se ilustra en la figura 1). El comportamiento superior de una posición del agujero de este tipo se muestra en el Ejemplo 11. La ventaja de un agujero en el extremo para comprimidos oblongos o en forma de comprimido oblongo se piensa que es debida a la capacidad de la configuración para dirigir el porcentaje final de material extruible al agujero de salida.

Revestimientos adicionales

A menudo, es deseable proporcionar un revestimiento o revestimientos adicionales sobre el interior o el exterior del revestimiento permeable al agua. Revestimientos por debajo del revestimiento permeable al agua son, preferiblemente, permeables al agua. Revestimientos de este tipo pueden servir para mejorar la adherencia del revestimiento permeable al agua al núcleo del comprimido o para proporcionar una barrera química y/o actuar como una barrera física entre el núcleo y el revestimiento permeable al agua. Un revestimiento de barrera puede aislar el núcleo durante el revestimiento al revestimiento permeable al agua, por ejemplo del disolvente del revestimiento o de la migración de un plastificante (por ejemplo PEG) durante el almacenamiento. Revestimientos externos pueden ser cosméticos para ayudar a la identificación y comercialización del producto, y mejorar la sensación en la boca y la capacidad de deglución. Revestimientos de este tipo pueden ser también funcionales. Ejemplos de revestimientos funcionales de este tipo incluyen revestimientos entéricos (es decir revestimientos diseñados para disolverse en ciertas regiones en el tracto gastrointestinal) y revestimientos opacificantes (diseñados para bloquear a la luz impidiendo que alcance a un fármaco sensible a la luz). Otras características identificativas del producto también pueden añadirse a la parte superior del revestimiento. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a impresión y estampación de información identificativa. El revestimiento adicional puede contener también un ingrediente farmacéutico activo, ya sea el mismo o diferente del núcleo. Esto puede proporcionar un suministro en combinación del fármaco y/o permitir farmacocinéticas específicas (por ejemplo pulsátiles). Un revestimiento de este tipo puede ser revestido con película con un aglutinante apropiado sobre el comprimido.

Además, material activo puede ser revestido por compresión sobre la superficie del comprimido. En muchos casos, este revestimiento de compresión puede facilitarse mediante el uso de un revestimiento de película comprimible según se describe en la solicitud de patente provisional de EE.UU. en tramitación, nº 60/275889, presentada el 14 de marzo del 2001.

Envasado

Los comprimidos osmóticos se pueden envasar de una diversidad de maneras. En general, un artículo para la distribución incluye un recipiente que contiene a los comprimidos osmóticos. Recipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como botellas (de plástico y de vidrio), bolsas de plástico, envases de láminas y similares. El recipiente puede incluir también un montaje a prueba de manipulación indebida para evitar un acceso indiscreto al contenido del envase y medios para eliminar la humedad y/u oxígeno (por ejemplo absorbedores de oxígeno tales como los envases FreshPax® de la serie D disponibles de Multisorb Technologies Inc., Buffalo, NY, EE.UU. o bolsitas Ageless® y ZPTJ® disponibles de Mitsubishi Gas Corporation, Tokyo, JP). El recipiente tiene depositado sobre el mismo, típicamente, una etiqueta que describe el contenido del recipiente y cualquier advertencia apropiada.

Los siguientes ejemplos ilustran los sistemas osmóticos de la presente invención. Para ejemplificar los conceptos generales de la presente invención, se utilizan ingredientes farmacéuticamente activos específicos. Sin embargo, los expertos en la técnica apreciarán que los fármacos particulares utilizados no son limitantes para el alcance de la invención y no deberían ser considerados de esta forma.

Ejemplos

A menos que se especifique de otro modo, los materiales de partida están generalmente disponibles de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH), Acros Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, Inglaterra), Tyger Scientific (Princenton, NJ) y AstraZeneca Pharmaceuticals (Londres, Inglaterra), o se pueden preparar utilizando procesos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica. Los siguientes materiales utilizados en los Ejemplos se pueden obtener de las correspondientes fuentes listadas más abajo:

Natrosol® 250H y 250HX	Hercules Corporation, Aqualon,
(hidroxietilcelulosa); y	Division, Wilmington, DE
Klucel® EXF, EF y HF
(hidroxipropilcelulosa)

Neosorb® P110 y 30/60 DC	Rouquette America Inc.
(sorbitol);	Keokuk, IA
Pearlitol® 100SD
(manitol); y
Xylisorb® 90
(xilitol)

Pharmacoat® 603	Shin-Etsu Chemical Corp.,
(hidroxipropilmetilcelulosa)	Tokyo, Japón

Lauril-sulfato de sodio	Sigma-Aldrich
	St. Louis, MO

(Continuación)

Estearato de magnesio	Mallinckrodt Inc.
	Hazelwood, MO

Acetato de celulosa (398-10)	Eastman Chemicals,
contenido en acetilo, 39,8%;	Kingsport, TN
viscosidad de caída de la
bola de 10 s

Polietilenglicol (PEG) 3350	Union Carbide Corp.
	(subsidiario de Dow Chemical
	Co., Midland, MI)

Sacarosa, granular extrafina	Tate \textamp Lyle
	Londres, Reino Unido

Cloruro de sodio	Mallinckrodt Baker Inc.
	Phillipsburg, NJ

Ácido ascórbico, medio 200 \mum	Merck KGaA, Alemania

Trehalosa	Sigma-Aldrich Co.
	St. Louis, MO

Carbopol® 974 PNF	Noveon Inc.
(poli(ácido acrílico))	Cleveland, OH

Xylitab® 200	Danisco Ingredients USA, Inc
(xilitol)	New Century, KS

Manitol, en polvo	EM Industries Inc.
	Hawthorne, NY

Hidrocloruro de sertralina (hidrocloruro de (1S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamina) se preparó utilizando los procesos generales descritos en las patentes de EE.UU. nºs 4.536.518 y 5.248.699.

Citrato de sildenafil (citrato de 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]primidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina) se preparó utilizando los procesos generales descritos en la patente de EE.UU. nº 5.250.534.

Hidrocloruro de [2-(3,4-diclorofenoxi-5-fluorobencil]-metilamina, al que se alude como "Compuesto A" en los Ejemplos, se preparó utilizando los procesos generales descritos en la publicación PCT nº WO 0050380 (Ejemplo 56).

A menos que se especifique de otro modo, los núcleos de los comprimidos se prepararon utilizando una prensa F de Manesty® (máquina de comprimidos de un único punzón disponible de Manesty Corporation, Liverpool, Reino Unido). El uso de prensas para comprimidos de este tipo se describe en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volumen 2 (H.A. Leberman, L. Lachman, J. B. Schwartz, comps.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York (1990).

El Ejemplo 1 ilustra el intervalo de concentraciones que pueden utilizarse de una hidroxietilcelulosa (HEC) de elevado peso molecular en una formulación de núcleo osmótica y que todavía suministra al menos aproximadamente 80% del fármaco.

Ejemplo 1

Se prepararon mezclas combinando cada una de las seis mezclas de ensayo indicadas en la Tabla I que figura a continuación en una mezcladora Turbula® (disponible de Glen Mills Inc., Clifton, NJ) durante 20 minutos (sin el estearato de magnesio).

TABLA I

1

A continuación, el estearato de magnesio se añadió a cada muestra, seguido de 5 minutos adicionales de mezcladura. Los núcleos de comprimidos (es decir sin revestir) se prepararon en una prensa Manesty F utilizando un conjunto de troquel y matriz CRC de 0,79 cm con medias del peso del comprimido de 299 mg. A continuación, los núcleos de comprimidos se revistieron con una solución de acetato de celulosa, polietilenglicol 3350, acetona y agua con una relación en peso de 4,1/1,9/89,0/5,0. Los revestimientos se llevaron a cabo utilizando un dispositivo de revestimiento Vector Hi-Coater LDCS 20 (disponible de Vector Corporation, Marion, IA) para dar un peso total del comprimido de 328 mg. Cada comprimido se perforó mecánicamente con una broca de 0,6 mm para proporcionar un agujero a través del revestimiento.

Experimentos de disolución se llevaron a cabo en un aparato de disolución Hanson SR8 (disponible de Hanson Research Corp., Chatsworth, CA) utilizando paletas USP2 (37ºC; 50 rpm). El medio de disolución (900 ml por muestra) era un tampón acetato a pH 4,5. Después de la disolución, las muestras se analizaron utilizando un tampón TEA/fosfato (pH 6,6) con THF (38%) y metanol (16%). Las muestras se analizaron utilizando una HPLC de la serie HP1100 con una columna de 5 \mum Waters Symmetry C-18 (45ºC; caudal de 1 ml/min; volumen de inyección 20 \muL; detección a 275 nm). Los resultados de este estudio se muestran en la Tabla II que figura a continuación (reseñados como porcentaje disuelto en el medio de disolución en función del tiempo):

TABLA II

2

El Ejemplo 2 compara el uso de una hidroxietilcelulosa de elevado peso molecular con otros polímeros solubles en agua comúnmente utilizados en una formulación de núcleo osmótica.

Ejemplo 2

Los ensayos del efecto de diferentes polímeros sobre el suministro de fármacos se investigaron preparando comprimidos mediante un proceso común utilizando las formulaciones esbozadas en la Tabla III que figura a continuación

TABLA III

3

Las mezclas se prepararon combinando primeramente en una Turbula® los componentes anteriores durante 15 minutos. A continuación, las mezclas se tamizaron a través de un tamiz de una malla de 250 \mum y se mezclaron de nuevo durante 15 minutos adicionales. A cada una de las mezclas anteriores se añadieron 0,43 g de estearato de magnesio, y las mezclas se combinaron en una Turbula durante 5 minutos adicionales. Los comprimidos se prepararon utilizando una prensa F con mecanización CRC de 1,1 cm para dar 587 mg/comprimido (equivalentes a 200 mg de base libre de sildenafil por comprimido). Se preparó un fluido de revestimiento disolviendo 35 g de acetato de celulosa y 15 g de PEG 3350 en 925 g de acetona y 25 g de agua. Los comprimidos se revistieron en un revestidor LDCS 20 (disponible de Vector Corp.) para dar una ganancia de peso entre 6 y 8%. En cada comprimido se practicó mecánicamente un agujero utilizando una broca de 500 \mum. Los resultados de los experimentos de disolución (a pH 2) se muestran seguidamente en la Tabla IV (reseñados como porcentaje disuelto en el medio de disolución en función del tiempo). El medio de pH 2 era un tampón NaCl 0,089 N/HCl 0,01 N. Los experimentos de disolución se llevaron a cabo en 900 mL de solución por comprimido utilizando un aparato de disolución CSP Vankel® utilizando cestas a 100 rpm y una temperatura de 37ºC. El análisis se realizó mediante absorción ultravioleta a 292 nm.

TABLA IV

4

El Ejemplo 3 ilustra la diferencia entre HEC de elevado peso molecular y otros polímeroas (poli(óxidos de etileno)) comúnmente utilizados en sistemas osmóticos.

Ejemplo 3

Se preparó una mezcla utilizando 125 g de hidrocloruro de sertralina, 242,5 g de sorbitol (Neosrob 30/60 DC), 3,5 g de aluril-sulfato de sodio y 25 g de Klucel EXF por mezcladura en Turbula en un frasco durante 30 min. A la muestra 1 se añadieron 1 g de HEC Natrosol 250H, 3 g de Neosorb 30/60 DC y 15,8 g de la mezcla anterior. A la muestra 2 se añadieron 1 g de Polyox WSR de calidad coagulante (Union Carbide Corp.), 3 g de Neosorb 30/60 DC y 15,8 g de la mezcla anterior. A la mezcla 3 se añadieron 1 g de Polyox WSR N80 (Union Carbide Corp.), 3 g de Nesorb 30/60 DC y 15,8 g de la mezcla anterior. Cada muestra se mezcló con Turbula durante 10 minutos. A cada uno de tres frascos se añadieron 0,2 g de esearato de magnesio, seguido de 5 minutos adicionales de mezcladura en Turbula. Los núcleos de los comprimidos de cada muestra se prepararon utilizando una prensa F con mecanización CRC de 0,79 cm para dar comprimidos de 300 mg (dureza de 10-12 kP). A continuación, los comprimidos se revistieron con una solución de acetato de celulosa/polietilenglicol 3350/acetona/agua en una relación en peso de 4,1/1,9/89,0/5,0. Los revestimientos se llevaron a cabo utilizando un dispositivo de revestimiento Vector HiCoater LDCS 20 (disponible de Vector Corporation, Marion, IA) para dar un peso total del comprimido correspondiente a una ganancia en peso del 6%. Cada comprimido se perforó mecánicamente con una broca de 0,6 mm para proporcionar un agujero a través del revestimiento. La disolución se llevó a cabo utilizando el análisis de la Farmacopea Estadounidense tipo II con paletas a 50 rpm, 900 ml de tampón acetato de sodio 50 mM (pH 4,5) a 37ºC. El análisis se llevó a cabo según se describe en el Ejemplo 1. Los resultados se muestran en la Tabla V, expresados como porcentaje disuelto en función
del tiempo.

TABLA V

5

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El Ejemplo 4 ilustra la importancia de HEC de elevado peso molecular frente a HEC de bajo peso molecular.

Ejemplo 4

Ensayos del efecto de diferentes formulaciones sobre el suministro de fármacos se investigaron preparando comprimidos mediante un proceso común utilizando las formulaciones esbozadas en la Tabla VI que figura a continuación.

TABLA VI

6

Se prepararon mezclas combinando cada una de las tres mezclas de ensayo indicadas en la Tabla VI anterior en un mezclador Turbula® (disponible de Glen Mills Inc., Clifton, NJ) durante 20 minutos. A cada una de las mezclas de ensayo se añadieron 0,83 g de estearato de magnesio, y luego cada una se mezcló en Turbula durante 5 minutos adicionales. Los núcleos de comprimidos se prepararon utilizando una prensa F con mecanización CRC de 6,35 mm para dar comprimidos con un peso medio de 165,3 mg (correspondientes a 80 mgA). A continuación, los núcleos se revistieron con una solución de acetato de celulosa/polietilenglicol 3350/acetona/agua en una relación en peso de 4,1/1,9/89,0/5,0. Los revestimientos se llevaron a cabo utilizando un dispositivo de revestimiento Vector Hi-Coater LDCS 20 (disponible de Vector Corporation, Marion, IA) para dar un peso total del comprimido correspondiente a una ganancia en peso del 6%. Cada comprimido se taladró mecánicamente con una broca de 0,6 mm para proporcionar un agujero a través del revestimiento. El análisis se llevó a cabo según se describe en el Ejemplo 1. Los resultados se muestran en la Tabla VII, expresados como porcentaje disuelto en función del tiempo.

TABLA VII

7

El Ejemplo 5 ilustra el uso de la invención con un fármaco antidepresivo y el comportamiento de los comprimidos in vivo (perros).

Ejemplo 5

Se preparó un comprimido de HCl de sertralina de 80 mg (basado en la base libre) utilizando el siguiente proceso: un granulador Niro SP1 de alto cizallamiento con un cuenco de 10 L se cargó con 600 g de hidrocloruro de sertralina, 200 g de Natrosol® 250H, 100 g de Klucel® EXF, 14 g de lauril-sulfato de sodio y 1146 g de sorbitol (Neosorb® P110). Se añadió, bajo alto cizallamiento, una mezcla de alcohol isopropílico:

agua 9:1 (460 g) para formar la granulación. La granulación se secó en bandeja en una estufa a 40ºC durante 16 horas. A continuación, la granulación se molió utilizando un molino M5A equipado con un tamiz raspador Conidur de 0,762 mm a 300 rpm. El material se combinó con 20 g de estearato de magnesio y se mezcló en un mezclador en V durante cinco minutos. El polvo se comprimió utilizando una prensa para comprimidos Kilian® T100 (disponible de Kilian & Co., Inc., IMA Solid Dose Division, Horsham, PA), con mecanización CRC de 8 mm para dar núcleos de comprimidos que pesaban 299 mg. Los comprimidos se revistieron utilizando un dispositivo de revestimiento Vector HCT-30 EP HiCoater (disponible de Vector Corporation, Marion, IA). La solución de revestimiento era 4,1/1,9/89,0/5,0 (relaciones en peso) de acetato de celulosa/PEG 3350/acetona/agua. El revestimiento se llevó a cabo hasta que se consiguió una ganancia de peso del 10% del peso inicial del comprimido. Los comprimidos resultantes se secaron durante 16 horas a 40ºC en una estufa. Se practicó un agujero de 900 \mum en la cara del comprimido utilizando una taladradora mecánica. La disolución in vitro demuestra que aproximadamente el 50% del fármaco es suministrado en el espacio de 6 horas y el 90% en 24 horas, a pH 4,5. Tres perros fueron dosificados con cuatro comprimidos de una vez. El procedimiento se repitió entonces después de varios días. Los comprimidos se recuperaron de las heces y se analizaron en cuanto al fármaco residual que permanecía en el núcleo. El tiempo de permanencia en los perros se registró basándose en los tiempos aproximados de defecación. Los resultados eran como siguen: 9-17 horas, 67,6 \pm 0,6% suministrado (tamaño de muestra = 8); 20-27 horas, 68,5 \pm 0,6% suministrado (tamaño de muestra = 12); 30-40 horas, 82 \pm 1% suministrado (tamaño de muestra = 4). Como comparación, el comportamiento de la disolución in vitro a pH 6,8 (fluido intestinal simulado) proporciona aproximadamente 62% para las 9-17 horas, 72% para las 20-27 horas y 85% para las 30-40 horas.

El Ejemplo 6 ilustra la flexibilidad del uso de diferentes agentes osmóticos, al tiempo que se mantiene un buen comportamiento del suministro de los fármacos.

Ejemplo 6

Materiales de ensayo se prepararon combinando los materiales listados en la Tabla VIII y se sometieron a ensayo utilizando los procesos descritos en el Ejemplo 2.

TABLA VIII

8

A cada frasco se añadieron 0,43 g de estearato de magnesio y las mezclas se combinaron en Turbula durante 5 minutos adicionales. Los núcleos de comprimidos se prepararon utilizando una prensa F con mecanización CRC de 1,1 cm para dar 587 mg/comprimido (equivalentes a 200 mg de base libre de sildenafil por comprimido). Se preparó un fluido de revestimiento disolviendo 35 g de acetato de celulosa y 15 g de PEG 3350 en 925 g de acetona y 25 g de agua. Los comprimidos se revistieron en un revestidor LDCS20 para dar una ganancia de peso entre 6 y 8%. Un agujero se taladró mecánicamente en cada comprimido utilizando una broca de 500 \mum. Los resultados de los experimentos de disolución (a pH 2) se muestran a continuación en la Tabla IX (reseñados como porcentaje disuelto en el medio de disolución en función del tiempo):

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TABLA IX

9

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El Ejemplo 7 ilustra el uso de un ácido soluble, tanto en calidad de un excipiente reforzador de la biodisponibilidad (basado en su comportamiento esperado in vivo) como en calidad de agente osmótico.

Ejemplo 7

Se preparó una mezcla combinando en Turbula los siguientes componentes durante 20 minutos: 24,3 g de citrato de sildenafil, 2,14 g de Natrosol® 250HX, 2,14 g Pharmacoat® 603, 4,29 g de Xylisorb® 90 y 16,71 g de ácido ascórbico. A esta mezcla se añadieron 0,43 g de estearato de magnesio, seguido de 5 minutos adicionales de mezcladura en Turbula. Los núcleos de comprimidos se prepararon utilizando una prensa F con mecanización CRC de 1,1 cm para dar 587 mg/comprimido (equivalentes a 200 mg de base libre de sildenafil por comprimido). Se preparó un fluido de revestimiento disolviendo 35 g de acetato de celulosa y 15 g de PEG 3350 en 925 g de acetona y 25 g de agua. Los comprimidos se revistieron en un revestidor LDCS20 para dar una ganancia de peso entre 6 y 8%. Un agujero se taladró mecánicamente en cada comprimido utilizando una broca de 500 \mum. Los resultados de los experimentos de disolución (a pH 2) muestran que la liberación a las 8, 12, 16 y 24 horas corresponde a 68%, 77%, 81% y 87%, respectivamente.

El Ejemplo 8 ilustra adicionalmente la versatilidad de la invención.

Ejemplo 8

Un comprimido que contenía hidrocloruro de [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorobencil]-metilamina (300 mg basados en la base libre) se preparó utilizando el siguiente proceso. Una unidad de granulación con elevado cizallamiento (Niro SP1, cuenco de 10 L) se cargó con 1015,2 g de fármaco, 375,7 g de sacarosa (granular extrafina), 375,7 g de polvo de manitol, 121,8 g de hidroxietilcelulosa (Natrosol® 250HX), 20,3 g de lauril-sulfato de sodio y 101,7 g de hidroxipropilcelulosa (Klucel® EF). Los componentes se mezclaron en seco durante cinco minutos a una velocidad del impulsor de 300 rpm y a una velocidad del troceador de 1000 rpm. Una mezcla de 9:1 alcohol isopropílico:agua (410 mL) se añadió en el espacio de 5 minutos bajo alto cizallamiento (velocidad del impulsor de 500 rpm, velocidad del troceador de 1000 rpm). La muestra se mezcló bajo alto cizallamiento durante un minuto adicional, seguido de la adición de líquido. La granulación se secó en bandeja en una estufa a 40ºC durante 16 horas. A continuación, la granulación se molió utilizando un molino M5A de Fitzpatrick equipado con un tamiz raspador Conidur de 0,762 mm utilizando un rotor de barra a 300 rpm. A continuación, el material se combinó con 19,6 g de estearato de magnesio y se mezcló en una mezcladura en V de 7,57 L durante cinco minutos. El polvo se comprimió utilizando una prensa para comprimidos rotatoria Kilian con mecanización CRC de 1,1 cm para dar núcleos de comprimidos que pesaban 675 mg (300 mg de fármaco basado en la base libre). Los comprimidos se revistieron utilizando un Hi-coater LDCS-20. La solución de revestimiento era 4,1/1,9/89/5,0 (relaciones en peso) de acetato de celulosa/PEG 3350/acetona/agua. El revestimiento se llevó a cabo hasta que se consiguió una ganancia de peso del 6-8% del peso inicial del núcleo del comprimido. Los comprimidos resultantes se secaron durante 16 horas a 40ºC en una estufa. Se taladró un agujero de 900 \mum en una cara del comprimido utilizando una taladradora mecánica. La disolución in vitro a pH 4,5 (tampón acetato de sodio) muestra que el 84% del fármaco se suministra en el espacio de 12 horas y el 97% en 24 horas.

El Ejemplo 9 ilustra la incorporación y el efecto beneficioso de la adición de un ácido a una formulación.

Ejemplo 9

Se prepararon comprimidos de hidrocloruro de [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorobencil]-metilamina (300 mg basados en la base libre) combinando 15,2 g de fármaco, 5,6 g de sorbitol, 5,6 g de ácido tartárico, 1,8 g de hidroxietilcelulosa (Natrosol 250HX), 0,3 g de lauril-sulfato de sodio y 1,5 g de hidroxipropilcelulosa (Klucel-EF). La mezcla se combinó en un frasco de vidrio ámbar utilizando un mezclador Turbula durante 20 minutos. La mezcla se cargó en una unidad de mini-granulación y una mezcla de 9:1 alcohol isopropílico:agua (7-8 mL) se añadió en el espacio de 6,5 minutos bajo alto cizallamiento. La granulación se secó en bandeja en una estufa a 40ºC durante 16 horas. A continuación, la granulación se molió utilizando un molino L1A de Fitzpatrick equipado con un tamiz raspador Conidur de 0,762 mm a 300 rpm. El material se combinó con 0,3 g de estearato de magnesio y se mezcló en el frasco utilizando un mezclador Turbula durante cinco minutos. El polvo se comprimió utilizando la prensa F Manesty con mecanización CRC de 1,1 cm para dar núcleos de comprimidos que pesaban 675 mg. Los comprimidos se revistieron utilizando un revestidor LDCS-20. La solución de revestimiento era 4,1/1,9/89/5,0 (en peso) de acetato de celulosa (398-10; Eastaman Chemicals)/PEG 3350/acetona/agua. El revestimiento se llevó a cabo hasta que se consiguió una ganancia de peso del 6-8% del peso inicial del comprimido. Los comprimidos resultantes se secaron durante 16 horas a 40ºC en una estufa. Se taladró un agujero de 900 \mum en una cara del comprimido utilizando una taladradora mecánica. La disolución in vitro en fluido intestinal simulado a pH 7,5 (tampón fosfato de potasio) demuestra que el 61% del fármaco se suministra en el espacio de 12 horas y el 68% del fármaco se suministra en el espacio de 16 horas en formulaciones que contienen ácido tartárico. En contraposición, las formulaciones preparadas como en el Ejemplo 9 (sin ácido tartárico) suministraban 52% en el espacio de 12 horas y 53% en el espacio de 16 horas.

El Ejemplo 10 muestra el beneficio de la configuración de comprimido oblongo comparado con la configuración CRC convencional para el comprimido.

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Ejemplo 10

Una mezcla de 49,5 gramos de Neosorb P110, 50 gramos de hidrocloruro de [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorobencil]-metilamina y 0,25 gramos de estearato de magnesio se mezclaron en el frasco, se tamizaron y luego se mezclaron en Turbula. Se utilizó un Chilsonator IR220 de Fitzpatrick para compactar con rodillo la mezcla. Las tiras resultantes se molieron con un mortero y mano de almirez. 97,8 gramos del material molido se combinaron con 11,6 gramos de Natrosol 250H NF y 5,8 gramos de Klucel EXF, se mezclaron en el frasco, se tamizaron y se mezclaron en Turbula. Se añadieron 1,2 gramos de estearato de magnesio y se mezclaron en Turbula durante 4 min. Los núcleos de los comprimidos se prepararon compactando primeramente con rodillo una mezcla 1:1 (peso:peso) de compuesto A sorbitol. Se preparó una mezcla combinando 84% de la mezcla anterior con 10% de Natrosol 250 NF y 5% de Kucel EXF en un frasco. El material se mezcló en Turbula durante 5 minutos adicionales. Los núcleos de los comprimidos se prepararon utilizando una prensa F con mecanización CRC de 1,1 cm por comprimido oblongo o 4,8 cm para dar 629 mg/comprimido. Los núcleos se revistieron con una solución de 4% (peso/peso) de acetato de celulosa 398-10, 2% de PEG 3350, 89% de acetona y 5% de agua utilizando un Vector LDCS20 Hi-coater para una ganancia en peso del 9-10% del peso medio del núcleo del comprimido. Agujeros sencillos (0,9 mm) se taladraron mecánicamente sobre la cara del comprimido CRC o el extremo del comprimido oblongo en la banda. La disolución se efectuó utilizando un medio que consistía en acetato de sodio 50 mM a pH 4,5 a 37ºC utilizando un aparato USP 2 a 50 rpm. Se utilizó una HPLC para analizar las concentraciones del fármaco en solución. El tiempo para suministrar el 50% del fármaco era de 10,4 \pm 2,2 h para el comprimido con configuración CRC y 6,3 \pm 0,3 h para la configuración de comprimido oblongo.

El Ejemplo 11 muestra el beneficio de situar en posición el agujero para una configuración en comprimido oblongo.

Ejemplo 11

Una mezcla de 49,5 gramos de Neosorb P110, 50 gramos de hidrocloruro de [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorobencil]-metilamina y 0,25 gramos de estearato de magnesio se mezclaron en el frasco, se tamizaron y luego se mezclaron en Turbula. Se utilizó un Chilsonator IR220 de Fitzpatrick para compactar con rodillo la mezcla. Las tiras resultantes se molieron con un mortero y mano de almirez. 97,8 gramos del material molido se combinaron con 11,6 gramos de Natrosol 250H NF y 5,8 gramos de Klucel EXF, se mezclaron en el frasco, se tamizaron y se mezclaron en Turbula. Se añadieron 1,2 gramos de estearato de magnesio y se mezclaron en Turbula durante 4 min. Los núcleos de los comprimidos se prepararon compactando primeramente con rodillo una mezcla 1:1 (peso:peso) de compuesto A sorbitol. Se preparó una mezcla combinando 84% de la mezcla anterior con 10% de Natrosol 250 NF y 5% de Kucel EXF en un frasco. El material se mezcló en Turbula durante 20 minutos. En este punto, se añadió estearato de magnesio al 1% y la mezcla se combinó en Turbula durante 5 minutos adicionales. Los núcleos se prepararon utilizando una prensa F con mecanización CRC por comprimido oblongo de 4,8 cm para dar 629 mg/comprimido. Los núcleos se revistieron con una solución de 4% (peso/peso) de acetato de celulosa 398-10, 2% de PEG 3350, 89% de acetona y 5% de agua utilizando un Vector HCT20 LDCS20 Hicoater para una ganancia en peso del 9-10% del peso medio del núcleo del comprimido. Agujeros sencillos (0,9 mm) se taladraron mecánicamente ya sea (1) sobre la cara del comprimido; (2) 1 agujero en el extremo la banda o (3) un agujero en cada extremo en la banda. La disolución se efectuó en acetato de sodio 50 mM a pH 4,5 a 37ºC utilizando un aparato USP 2 a 50 rpm. Se utilizó una HPLC para analizar las concentraciones del fármaco en solución. La disolución se efectuó utilizando un medio que consistía en acetato de sodio 50 mM a pH 4,5 a 371C utilizando un análisis de potencia por HPLC. El tiempo para suministrar el 50% del fármaco era de 8,2 \pm 0,2 h para un agujero en la cara del comprimido; 6,3 \pm 0,3 h para un agujero en el extremo del comprimido y 6,8 \pm 0,3 h para un agujero en cada extremo del comprimido.

El Ejemplo 11 muestra el beneficio de un comprimido en forma de pastilla.

Ejemplo 12

Se prepararon núcleos de comprimidos combinando 42% (peso:peso) de hidrocloruro de [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorobencil]metilamina, 42% de Neosorb 30/60DC, 10% de Natrosol 250H y 5% de Klucel EXF, tamizando a mano a través de un tamiz nº 20 y luego mezclando en un frasco utilizando un mezclador Turbula durante 20 minutos. Después se añadió estearato de magnesio (1%), seguido de 5 minutos adicionales de mezcladura. Los núcleos se prepararon utilizando una CRC de 1,1 cm (control) para dar 629 mg/comprimido y utilizando un borde biselado de cara plana de 1,1 cm dando aproximadamente 750 mg/comprimido. A continuación, los núcleos de cara plana se dispusieron en un torno y se tallaron con la configuración deseada deteniéndose cuando los núcleos alcanzaron 620 mg/núcleo. Los núcleos se revistieron con una solución de 4% (peso:peso) de acetato de celulosa 398-10, 2% de PEC 3350, 89% de acetona y 5% de agua utilizando un Vector HCT20 LDCS20 Hicoater para obtener una ganancia en peso del 9-10% del peso medio del núcleo comprimido. Agujeros sencillos (0,9 mm) se taladraron mecánicamente sobre la cara de los comprimidos. La disolución se efectuó en acetato de sodio 50 mM a pH 4,5 a 37ºC utilizando un aparato USP 2 a 50 rpm. Se utilizó una HPLC para analizar las concentraciones del fármaco en solución. La disolución se efectuó utilizando un medio que consistía en acetato de sodio 50 mM a pH 4,5 a 37ºC utilizando un análisis de potencia por HPLC. El tiempo para suministrar el 50% del fármaco era de 9,4 h para el control CRC y 57,6 h para la configuración CRC con muesca.

El Ejemplo 13 ilustra la ventaja de la adición de un dispersante a la forma de dosificación.

Ejemplo 13

Se preparó fármaco revestido con dispersante disolviendo primero 1,00 g de Pluronic F127 NF en 15,0 g de etanol. A continuación, el fármaco, hidrocloruro de [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorobencil]-metilamina (10,09 g) se suspendió con la solución etanólica. El material se secó en una estufa durante 12 horas a 50ºC. El material se tamizó a través de un tamiz nº 40. Se preparó una mezcla de ensayo combinando 7,20 g del material anterior con 0,75 g de Klucel EXF, 0,90 g de HEC Natrosol 250 HX y 6,00 g de Neosorb 30/60DC en un frasco ámbar de 150 cm^{3}. Se preparó una mezcla control combinando 6,48 g de Compuesto A, 0,75 g de Klucel EXF, 0,90 g de HEC Natrosol 250HX y 6,72 g de Neosorb 30/60DC en un frasco ámbar de 150 cm^{3}. Tanto las mezclas de ensayo como de control se tamizaron a través de tamices nº 16, seguido de mezcladura en Turbula durante 20 minutos. En cada caso, se añadieron 0,15 g de estearato de magnesio, seguido de 5 minutos adicionales de mezcladura. Los comprimidos se prepararon utilizando una prensa F con una mecanización de comprimido oblongo de 0,49 cm para dar 775 mg/comprimido. Los núcleos se revistieron con una solución de 4% (peso:peso) de acetato de celulosa 398-10, 2% de PEG 3350, 89% de acetona y 5% de agua utilizando un vector HCT20 LDCS20 Hicoater hasta una ganancia en peso del 9-10%. Agujeros sencillos se taladraron mecánicamente en el extremo de los comprimidos en la banda. La disolución se efectuó en 900 ml de fluido intestinal simulado (FIS, KH_{2}PO_{4} 50 mM, pH 6,8) a 37ºC utilizando un aparato USP 2 a 50 rpm. Se utilizó una HPLC para analizar las concentraciones del fármaco en solución. La disolución se efectuó utilizando un medio que consistía en un fluido intestinal simulado (FIS) utilizando tampón fosfato a pH 6,8 a 37ºC utilizando un análisis de potencia por HPLC. El tiempo para suministrar el 50% del fármaco era de 10,4 h para el CRC control y de 8,5 h para el ensayo de dispersante.

El Ejemplo 14 ilustra la ventaja de incorporar bicarbonato de sodio en la forma de dosificación.

Ejemplo 14

Se prepararon granulaciones en húmedo combinando 159,6 g de hidrocloruro de [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorobencil]-metilamina, 82,9 g de Neosorb P110 (sorbitol, SPI Poyols). 7 7,5 g de Klucel EXF (hidroxipropilcelulosa, Aqualon) en un cuenco de 1,7 l para un Procept MI-MI-Pro. La granulación se mezcló en seco durante 4,0 minutos a una velocidad del impulsor de 400 rpm y una velocidad del troceador de 1000 rpm. El material mezclado se granuló luego en húmedo durante 4,5 minutos con una velocidad del impulsor de 600 rpm y una velocidad del troceador de 1000 rpm utilizando 56 g de etanol a una tasa de adición de líquido de 20 g/min. El material granulado se secó luego en una estufa de convección a 40ºC durante 16 horas. El material granulado se molió utilizando un L1A Fitzpatrick con un tamiz raspador Conidur de 0,07 cm, hecho funcionar a 300 rpm. La composición final de la formulación de bicarbonato de sodio se generó mezclando 37,6 g de material granulado con los siguientes componentes extra-granulares: 12,5 g de Neosorb 30/60DC (sorbitol, SPI Pharma, Lewes, Del.), 10,5 g de ácido tartárico, 5,0 g de Natrosol 250H (hidroximetilcelulosa, Aqualon) y 3,5 g de bicarbonato de sodio. Los componentes listados se mezclaron en un frasco en un mezclador Turbula durante 15 minutos. A continuación, se añadió estearato de magnesio (0,88 g), seguido de una mezcladura adicional en la Turbula durante 2 minutos. Los núcleos se comprimieron utilizando una prensa F de una sola estación Manesty con una configuración oblonga (0,79 x 1,58 centímetros, Thomas Engineering) para dar un peso del núcleo del comprimido de 775 mg y un espesor del núcleo del comprimido de 0,71 centímetros. Los núcleos se revistieron con una solución de 3,3% (peso:peso) de acetato de celulosa 398-10, 1,7% de PEG 3350, 90% de acetona y 5% de agua utilizando un Vector HCT20 LDCS20 Hicoater hasta una ganancia en peso del 7-9% del peso medio del núcleo del comprimido. Una lumbrera de suministro (1,0 mm) se dispuso en un extremo (banda) del comprimido ovalado mediante taladrado mecánico. Además, una formulación control sin bicarbonato de sodio se formuló con un tratamiento idéntico, formulación de revestimiento y orientación/tamaño de la lumbrera del suministro. El núcleo del comprimido control consistía en la siguiente composición: 42,9 g del material granulado, 14,31 g de Neosorb 30/60DC (sorbitol, SPI Pharma), 7,0 g de ácido tartárico, 4,9 g de Natrosol 250H (hidroxietilcelulosa, Aqualon) y 0,88 g de estearato de magnesio. Se efectuó una disolución en un aparato de USP 2 a 50 rpm utilizando 900 ml de fluido intestinal simulado (FIS, KH_{2}PO_{4} 50 mM, pH 6,8). Las concentraciones de la muestra de disolución del Compuesto A se determinaron utilizando HPLC. Después de 24 horas de ensayo de disolución, el 97% del fármaco fue liberado del comprimido que contenía bicarbonato de sodio, mientras que sólo el 91% del fármaco fue liberado del comprimido control.

El ejemplo 15 describe la preparación de una formulación preferida de comprimido y el procedimiento.

Ejemplo 15

Para preparar una granulación de 2000 g, se prepararon primero 2000 ml de 90% de alcohol isopropílico y 10% de agua. Los siguientes ingredientes se añadieron a un cuenco de 10 l para un granulador de alto cizallamiento modelo SP1: 427,3 g de sorbitol, 1125,6 de hidrocloruro de [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorobencil]-metilamina, 134,9g de HEC 250 HX y 112,5 g de Klucel EXF. Estos ingredientes se mezclaron a una velocidad del impulsor de 400 rpm y a una velocidad del troceador de 1000 rpm, durante 5 min. A continuación, la velocidad del impulsor se estableció en 500 rpm y el troceador se mantuvo a 1000 rpm al tiempo que se bombeaban 441,7 ml de isopropanol/agua a una tasa de 100 g/min. La mezcladura se detuvo bruscamente después de la adición del líquido. La mezcla se secó en bandeja en una estufa durante 16 h a 40ºC. La granulación secada se molió utilizando un molino M5A con cuchillas delanteras (300 rpm con una placa raspadora Conidur de 0,08 cm) a lo largo de aproximadamente 4 minutos. La mezcla se añadió a un mezclador en V de 3,785 l y se combinó durante 15 min. Luego, la mezcla se transfirió a un mezclador en V de 7,5 litros y se añadieron 396,9 g de ácido tartárico. La mezcla se combinó durante 10 min. En este punto, se añadieron 21,0 g de estearato de magnesio, seguido de 5 min adicionales de mezcladura. Los núcleos de los comprimidos se prepararon en una prensa para comprimidos rotatoria Kilian T-100 utilizando una mecanización de comprimido oblongo de 0,33 cm (para 150 mg de A; peso del comprimido 340 mg) o 0,51 cm (para 300 mg de A; peso del comprimido 674 mg). Se preparó una solución de revestimiento disolviendo 53,2 g de PEG 3350 en 140 g de agua, añadiendo 114,8 g de acetato de celulosa y luego añadiendo 2492 g de acetona, al tiempo que se mantenía la agitación. La solución se pulverizó utilizando una pulverización en un revestidor de artesa LDCS-20 a aproximadamente 20 g/min (temperatura de salida 28-30ºC, flujo de aire 14160 cm^{3}/s) hasta que se alcanzó la ganancia en peso de 6-7% diana basada en los pesos medios del núcleo del comprimido. Los dos tamaños fueron revestidos por separado. A continuación, los comprimidos se secaron en una bandeja utilizando una estufa a 40ºC durante 16 h. Los comprimidos secados se taladraron mecánicamente utilizando una broca de 0,9 mm o se taladraron por láser al mismo tamaño.

Ejemplo 16

Las siguientes formulaciones de sildenafil, que están dentro del alcance de la invención se prepararon siguiendo el proceso general del Ejemplo 2, mostrado en la Tabla X:

TABLA X Formulaciones todos los valores son en gramos

10

Claims

1. Un comprimido farmacéutico osmótico, que comprende

(a): un núcleo comprimido de una sola capa que comprende

(i): un fármaco no madurador con una solubilidad por dosis menor que aproximadamente 1 ml^{-1},

(ii): una hidroxietilcelulosa con un peso molecular medio ponderal de aproximadamente 300.000 a aproximadamente 2.000.000 y

(iii): un agente osmótico,

en donde dicha hidroxietilcelulosa está presente en dicho núcleo desde aproximadamente 2,0% a aproximadamente 20% en peso, y dicho agente osmótico está presente desde aproximadamente 15% a aproximadamente 75% en peso;

(b): una capa permeable al agua que rodea dicho núcleo; y

(c): al menos un paso dentro de dicha capa (b) para suministrar dicho fármaco a un entorno fluido que rodea dicho comprimido.

2. El comprimido osmótico de la reivindicación 1, en donde dicha hidroxietilcelulosa tiene un peso molecular medio ponderal entre 700.000 y 1.500.000.

3. El comprimido osmótico de la reivindicación 2, en donde dicha hidroxietilcelulosa está presente en dicho núcleo entre aproximadamente 3% y aproximadamente 15% en peso.

4. El comprimido osmótico de la reivindicación 1, en donde dicho agente osmótico presente en dicho núcleo es un azúcar.

5. El comprimido osmótico de la reivindicación 4, en donde dicho azúcar es sorbitol.

6. El comprimido osmótico de la reivindicación 1, en donde la combinación de dicho fármaco no madurador y dicho agente osmótico tiene una ductilidad media de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 Mpa.

7. El comprimido osmótico de la reivindicación 1, en donde la combinación de dicho fármaco no madurador y dicho agente osmótico tiene una resistencia a la tracción media de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 2,0 Mpa.

8. El comprimido osmótico de la reivindicación 1, en donde la combinación de dicho fármaco no madurador y dicho agente osmótico tiene un índice a la fractura por fragilidad menor que aproximadamente 0,2.

9. El comprimido osmótico de la reivindicación 1, que comprende, además, un agente modificador del pH presente en dicho comprimido está entre 5 y 25% en peso.

10. El comprimido osmótico de la reivindicación 9, en donde dicho agente modificador del pH utilizado en combinación con fármacos básicos no maduradores, se selecciona del grupo consistente en ácido tartárico, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido málico, ácido sórbico y ácido toluenosulfónico.

11. El comprimido osmótico de la reivindicación 9, en donde dicho comprimido tiene una relación de área superficial a volumen mayor que 0,6 mm^{-1}.

12. El comprimido osmótico de la reivindicación 1, en donde dicho comprimido tiene una forma oblonga, de modo que la relación del eje principal al eje secundario oscila entre 1,3 y 3.

13. El comprimido osmótico de la reivindicación 1, en donde dicho comprimido tiene una forma de comprimido oblongo, de modo que la relación del eje principal al eje secundario oscila entre 1,3 y 3.

14. El comprimido osmótico de acuerdo con las reivindicaciones 12 ó 13, que comprende, además, un único agujero formado dentro de los 3 mm de intersección del eje principal y el exterior del comprimido.

15. El comprimido osmótico de la reivindicación 1, en donde al menos el 30% en peso de dicho núcleo de comprimido es dicho fármaco no madurador.