KR20140131205A - 수용성 활성성분을 함유하는 서방형 약제학적 조성물 - Google Patents

수용성 활성성분을 함유하는 서방형 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 수용성 활성성분을 함유하는 서방성 경구용 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 수용성, 높은 일일 투여량 및 제한된 흡수창을 갖는 약리 활성 성분, 기체발생물질, 이온성 중합체, 팽윤성 중합체 등으로 이루어진 코어 및 반투과성 또는 불용성 외층(코팅층)으로 구성된 경구 투여용 제제를 제공한다.

Description

수용성 활성성분을 함유하는 서방형 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition containing highly water-soluble drug for sustained release}
본 발명은 수용성 활성성분의 서방형 약제학적 제제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 수용성이고, 좁은 흡수창을 가지며, 복용량이 상대적으로 큰 약물의 서방성 제제 시스템에 관한 것이다.
수(water) 용해성을 갖는 약물은 위장의 환경에서 쉽게 용해될 수 있어 종종 서방성 또는 지연 방출성 경구제로의 개발이 요구된다. 수용성이면서 고 용량 약물의 경우, 혈액 내 일정한 약물의 농도를 유지하기 위해서 1일 2회 또는 그 이상의 투여가 필요하기 때문에 투여단위의 크기가 커지게 되고, 결과적으로 환자의 복약 순응도를 떨어뜨린다.
메트포르민(metformin)은 비구아나이드(Biguanide)계 인슐린 비의존형 당뇨병 치료제이다. 메트포르민은 좁은 영역의 흡수창을 가지고 있는 대표적인 약물이며 위장관 상부에서 대부분 흡수된다. 수용성 메트포르민의 투여량은 하루 최대 2550mg으로 단위 투여량이 상대적으로 크고, 서방화를 위해서는 많은 양의 서방성 부형제를 사용해야 하므로 제형의 크기가 커져 환자의 복약 순응도를 떨어뜨린다.
종래 기술에서는 수용성을 갖는 약물의 혈중 농도를 유지하기 위하여 서방성 또는 지연 방출성 제형을 제공하는 매트릭스 시스템, 삼투압 조절 시스템, 위 체류 시스템 등 많은 기술들이 사용되어 왔다. 미국특허 제6,475,521호에서는 수용성 약물을 함유하는 이온성 친수성 중합체로 이루어진 내부의 고체 입자상과 이를 포함하는 외부의 고체 연속상으로 이루어진 2상 서방성 전달 시스템을 기술하고 있다. 한올제약의 한국특허 공개공보 공개번호 제2007-0021565호(대응 미국특허 공개번호 제2007-0042042호)은 메트포르민과 메트포르민의 방출속도를 조절할 수 있는 매트릭스제를 포함하는 조성물을 슬러그화 한 후 건식 과립법으로 매트릭스를 제조하고, 그 표면에 필름상의 코팅층을 형성시킴으로써 일정한 속도로 서서히 방출되는 메트포르민 서방정에 관하여 기술하였다. 친수성 또는 소수성 중합체를 이용한 매트릭스 제제의 경우 간편하고 쉽게 제조할 수 있는 장점이 있지만, 많은 양의 부형제를 사용하므로 제형의 크기가 커지고, 초기에 과량의 약물이 방출되어 일정한 시간이 지나면 약물의 방출 속도가 감소하기 때문에 0차 방출이 실질적으로 어렵다.
안드렉스사의 국제특허출원 공개번호 WO2002-036100에서는 수용성 약물을 함유하는 코어를 셀룰로오스 아세테이트와 같은 불용성의 반투과성 외층으로 코팅 처리 후 레이저 천공을 이용하여 구멍을 뚫어 약물이 0차 방출되는 삼투정 시스템을 고안하였다. 상기 방법은 구멍의 크기에 따라 약물 방출의 편차가 크고 dose dumping에 의한 burst effect로 부작용이 나타날 수 있으며 고가의 장비를 이용하기 때문에 제조원가가 높은 단점이 있다.
한편, 한국특허 공개공보 공개번호 제2001-0073168호에서는 활성물질과 친수성 겔 형성 물질을 함유하고 반투과성 막으로 코팅된 코어에 물이 흡수되면 삼투성 막 내부에서 충분한 압력이 발생하여 지연 후 파열하여 활성성분이 방출되는 시스템을 기술하였다. 또, 미국특허 제4,036,228호와 제4,265,874호에서는 기체 발생 물질을 함유하는 삼투정 시스템을 기술하였다. 기체 발생 물질은 낮은 pH 또는 중성의 pH에서 제한된 용해도를 갖는 약물의 서방화를 위한 수단으로, 위액과 반응하여 형성된 가스는 약물을 방출하기 위한 물리적인 디스펜서(dispenser) 역할을 하는 삼투정 시스템이다.
메트포르민과 같이 흡수창이 좁은 약물은 위장 내 체류시간을 연장시켜 서서히 약물이 방출되도록 조절함으로써 그 약효를 최대화할 수 있다. 통상의 위 체류 시스템은 대표적으로 생체(위점막) 접착 시스템, 팽창 시스템, 부유 시스템 시스템으로 구분된다. 구체적으로, 젤라틴 (gelatin), 폴리카르보필, 폴리에틸렌옥사이드 (Polyethylene oxide) 등 생체 부착성 고분자를 이용하여 위 점막 부착성을 부여하거나, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 하이드록실프로필 셀룰로스 (HPC), 하이드록시에틸셀룰로스 (HEC), 카복시메틸셀룰로스 (CMC) 등 팽윤성 고분자를 이용한 팽윤 시스템 또는 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산마그네슘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 등 기체 발생 물질을 이용한 부유 시스템으로 위장 내 체류시간을 연장시킴으로써 약물 방출을 제어할 수 있다. 예를 들어, 제일약품의 한국특허 공개공보 공개번호 제2010-0023429호는 메트포르민 염산염을 친수성 중합체와 혼합하고 생체 내 점막 부착성 고분자 수용액으로 코팅하여 과립을 제조하고, 제2활성물질과 가스 발생 물질을 포함하여 위 체류시간을 연장시켜 제어 방출되는 당뇨병 복합정제에 관하여 기술하였다. 하지만 생체 접착성 시스템은 격렬한 위장관 운동에 의해 위 문맥을 쉽게 통과하고 위 점막이 아닌 점액에 붙기 때문에 부착된 투여형태는 쉽게 떨어지므로 그 효과가 나타나기 어려워 상기 시스템은 수시간 연장된 약물전달을 위한 수단이라고 하기 어렵다.
또 미국특허 제6,340,475호에서는 분자량 4,000,000 이상의 poly(ethylene oxide), xanthan gum, 하이드록시프로필셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 등 팽윤성 고분자로 구성된 매트릭스 시스템을 기술하였다. 이와 같은 팽윤성 매트릭스 시스템은 사용되는 부형제의 양이 많아 정제의 크기가 크고, 빠른 시간 내에 제형이 팽창하지 않으면 위 문맥을 통과하고, 팽윤이 되어도 정제가 팽창강도를 지속적으로 유지하지 않으면 정제가 붕괴되어 기술된 팽윤 시스템으로 약물을 전달하기 어렵다.
위와 같이, 지금까지 개발된 수용성과 위장관 내 좁은 흡수창을 가지며, 복용량이 큰 약물의 서방성 또는 지연 방출성 시스템은 환자 순응도, 제조비용, 제품의 흡수(용출) 편차 등 다양한 측면에서 극복해야 하는 단점들이 있다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 초기 방출시간의 지연(lag time)을 줄이고, 적은 양의 부형제 사용으로 정제의 크기를 최소화하고, 0차 방출이 가능한 시스템으로, 제조방법이 용이하고 설비가 간단하여 제조단가가 저렴한 수용성 약물의 서방형 약학 제제 시스템을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 수용성이고, 위장관 상부에서 제한된 흡수창(absorption window)을 가진 약리 활성 성분의 서방성 코팅 제제로서,
상기 제제의 내부(core) 층은 상기 (1) 약리 활성 성분, (2) 기체발생물질 및 (3) 이온성 중합체, 팽윤성 중합체 또는 이들의 혼합물을 포함하고,
상기 제제의 코팅 층은 투여 전 또는 투여 후에 반투과성 또는 불용성 외층이 되는 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는
서방성 경구용 제제를 제공한다.
본 발명자들은 다양한 시도와 많은 노력을 들여, 기체발생물질에 의한 위 체류시스템, 팽윤성 중합체를 이용한 서방성 달성과 기체의 포획 및 반투과성 또는 불용성 외층의 다공성 막을 통한 삼투 시스템을 적절히 조절함으로써 상기 본 발명의 목적을 굉장히 효율적으로 달성할 수 있는, 약물의 확산속도를 조절하는 서방성 제제를 제조할 수 있었다.
본 발명에 따른 제제의 코어에는 수용성, 높은 일일 투여량, 국부적으로 위(Stomach)에서 작용하거나 위장관 상부에서 제한된 흡수창을 가진 약리 활성 물질이 포함된다.
위장관 상부에서 제한된 흡수창을 가진 약리 활성 물질의 구체적인 예로는 sulphonamide, quinolone, penicillin, cephalosporin, aminoglycoside, tetracycline 등의 항생제, 항바이러스제, 항균제와 Cyclosporin, Methotrexate, Levodopa 등이 있다. 또한 위장관에서 빠르게 흡수되는 Metonidazole, tetracycline와 국부적으로 위(Stomach)에서 작용하는 calcium carbonate, aluminum hydroxide와 같은 antacid 약물과 indomethacin, ibuprofen, naproxen, prednisone, prednisolone, dexamethasone, piroxicam과 같은 anti-arthritic 약물, rebamipide, 및 Eupatilin 이 포함될 수 있으나, 본 발명에 따른 약리 활성 성분은 이에 한정되지 않는다.
수용성, 높은 일일 투여량 또는 위장관 상부에서 제한된 흡수창을 가진 약리활성 물질의 구체적인 예로는 아시클로버, 캅토프릴, 세트랄린, 가바펜틴, 메트포르민, 술폰아미드계, 퀴놀론계 항생제, 페니실린, 세팔로스포린, 아세트아미노펜, 딜티아젬, 아목시시실린, 메트프롤로, 레보도파, 푸로세마이드, 알로푸리놀, 시프로플록사신, 반코마이신, 아세틸살리실산, 암피실린, 테오필린, 소타롤 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이며, 바람직하게 본 발명에 따른 서방성 제제의 약리 활성 성분은 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(바람직하게는 염산염)이다.
바람직하게, 본 발명에 따른 서방성 경구용 제제의 코팅 층은 약리 활성 성분, 수용성 비활성 성분 또는 이들의 혼합물을 함유하여 경구 투여 후에 이들이 용해되고, 결과적으로 용해되어 빠져 나간 부분이 코팅 층에 마이크로포어를 형성해서 약물의 서방성을 조절한다.
보다 바람직하게, 상기 코팅 층의 약리 활성 성분의 함량은 전체 약리 활성 성분 총 중량 대비 5 내지 20중량%이다.
본 발명에 있어 기체발생물질은 이산화탄소 발생제 단독이거나, 이산화탄소 발생제 및 산성 화합물의 혼합이다. 기체발생물질로 이산화탄소 발생제가 단독으로 사용되는 경우에는 위산과 이산화탄소 발생제가 반응하여 이산화탄소를 생성하게 된다. 발생된 이산화탄소는 본 발명의 제제 내에 오랜 시간 동안 갇혀 있어 본 발명의 제제를 위 내에서 부유시키는 역할을 한다.
즉, 바람직하게, 본 발명에 따른 서방성 경구용 제제는 경구 투여 후 90분 내에 체액을 흡수하여 기포를 발생시켜 부유하게 된다.
이러한 이산화탄소 발생제로는 탄산칼슘(CaCO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 탄산수소나트륨(NaHCO3), 탄산칼륨(K2CO3), 탄산수소칼륨(KHCO3) 및 탄산마그네슘(MgCO3)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있으며, 본 발명의 목적상 이산화탄소 발생제로 탄산수소나트륨(NaHCO3)을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 있어 이산화탄소 발생제와 반응하여 이산화탄소를 형성하는 상기 산성 화합물로는 시트르산, 타르타르산, 프로피온산, 이소부틸산, 옥살산, 사과산, 말론산, 안식향산, 수버릭(suberic), 푸마르산, 만데릭산, 프탈릭산, 벤젠설폰산, p-토릴설폰산 및 숙신산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이 사용될 수 있으며, 본 발명의 목적상 이러한 산성 화합물로는 시트르산이 바람직하다.
따라서, 본 발명에 따른 서방성 제제에 있어 기체발생물질로는 탄산수소나트륨과 시트르산을 사용하는 것이 바람직하다.
이러한 기체발생물질의 함량은 제제 총 중량 대비 1 내지 30중량%인 것이 바람직하며, 1 내지 15중량%인 것이 더욱 바람직하다. 기체발생물질로 이산화탄소 발생제와 산성 화합물을 사용할 경우 이들의 중량 혼합 비율은 사용되는 성분의 종류에 따라 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려진 반응비를 유도하기 위한 함량비로 첨가된다.
본 발명에 따른 상기 이온성 중합체로는 소듐 알지네이트, 카보머, 칼슘 카복시메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 잔탄 검, 유드라짓 및 메타크릴 산 아크릴 산 에틸 에스테르 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이 바람직하며, 본 발명의 목적상 소듐 카르복시메틸셀룰로스 가 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 팽윤성 중합체로는 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시에틸메틸셀룰로스, 하이드록시프로필에틸셀룰로스, 폴리에틸렌옥사이드, 폴록사머, 폴리아크릴아미드, 카보머 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이 바람직하며, 본 발명의 목적상 하이드록시프로필메틸셀룰로스가 더욱 바람직하다.
이러한 중합체를 포함하는 코팅 내부의 코어는 약물을 최소 4시간 방출을 제어할 수 있다.
이러한 중합체들의 총 함량은 제제 총 중량 대비 1 내지 30 중량% 포함되는 것이 바람직하며, 5 내지 20 중량% 포함되는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 반투과성 또는 불용성 중합체로는 셀룰로오스 아세테이트(cellulose acetate), 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(cellulose acetate butyrate), 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트(cellulose acetate propionate), 셀룰로오스 디아세테이트(cellulose diacetate) 및 셀룰로스 트리아세테이트(cellulose triacetate)와 같은 셀룰로스 에스테르(cellulose ester); 에틸 셀룰로오스(ethylcellulose)와 같은 셀룰로스 에테르(cellulose ether); 폴리비닐아세테이트, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 에틸렌 비닐 알코올 코폴리머, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리우레탄, 폴리카보네이트; 아크릴산, 메타크릴산 또는 이들의 에스테르의 (공)중합체 등이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있으며, 본 발명의 여러 목적상 폴리비닐아세테이트이 더욱 바람직하다.
이러한 반투과성 또는 불용성 중합체의 함량은 제제 총 중량 대비 2 내지 10중량%인 것이 본 발명의 목적상 바람직하다.
본 발명에 따른 서방성 경구용 제제에 있어, 수용성 비활성 성분으로는 바람직하게는 만니톨, 풀루란, 폴리바이닐알코올, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리바이닐 피롤리돈, 키토산 및 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 수크로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이 사용될 수 있으며, 본 발명의 목적상 만니톨 또는 풀루란이 더욱 바람직하다.
앞서 언급한 바와 같이, 반투과성 또는 불용성 외층에 존재하는 이러한 수용성 비활성 성분은 코팅층에 포함된 약리 활성 성분과 함께 초기방출의 지연시간(lag time)을 줄일 수 있고, 코팅막에 마이크로포어(micropore)를 형성하고, 이 구멍을 통하여 물이 빠르게 흡수되게 되며, 형성된 CO2 기체에 의해 위 체류시간을 연장시키고, 약물의 0차 방출을 위한 수단을 제공하는 역할을 한다.
이러한 수용성 비활성 성분의 함량은 코팅 층 총 중량 대비 2 내지 5중량%인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 서방성 경구용 제제의 내부 코어는 상기 언급된 성분들 이외에도 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등의 성분을 그들의 통상적인 목적에 따라 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 포함할 수 있으며, 이러한 성분의 예로는 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로오스, 락토즈, 전분, 젤라틴, 전분글리콜산 나트륨, 크로스포비돈, 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 미결정셀룰로오스 등이 있으나, 본 발명은 이러한 성분의 구체적 예에 한정되지 않는다.
이러한 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등의 기타 성분은 정제의 나머지 함량을 보충하는 양만큼 포함되며, 예를 들어, 부형제는 제제 총 중량 대비 약 0 내지 50중량%, 바람직하게는 약 1 내지 15 중량% 포함되게 된다.
본 발명은 또한 수용성이고, 위장관 상부에서 제한된 흡수창(absorption window)을 가진 약리 활성 성분의 서방성 코팅 제제로서,
상기 제제의 내부(core)는 이중층정(double-layer tablet)이며,
이중층 중 한 층은 (1) 약리 활성 성분, (2) 기체발생물질 및 (3) 이온성 중합체, 팽윤성 중합체 또는 이들의 혼합물을 포함하고, 다른 층은 약리 활성 성분과 선택적으로 삼투압 조절제, 기체발생물질 및 가용화제 중 하나 이상을 포함하며,
상기 제제의 코팅 층은 투여 전 또는 투여 후에 반투과성 또는 불용성 외층이 되는 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제제를 제공한다.
바람직하게, 이러한 이중층정의 코팅 층에 약리 활성 성분, 수용성 비활성 성분 또는 이들의 혼합물을 함유되어 있어 경구 투여 후에 이들이 용해되고, 결과적으로 코팅 층에 마이크로포어를 형성하게 된다.
또한, 본 발명에 따른 상기 이중층정의 경우 복합제 투여 시 유용하다. 즉, 본 발명은 상기 이중층정은 상기 수용성 약리 활성 성분이 아닌 수난용성의 다른 활성 성분을 팽윤성 중합체가 포함되지 않은 다른 층에 추가로 포함하는, 복용하기 편리한 서방성 경구용 제제를 제공할 수 있다.
본 발명은 수용성 활성성분의 서방형 약제학적 제제로 기체 발생 물질에 의한 위 체류 시스템, 반투과성 또는 불용성 외층으로 이루어진 삼투 시스템, 방출제어 고분자의 이용 등 다양한 수단을 최적으로 조합하여 연장된 약물 전달을 위한 수단을 제공한다. 본 발명은 또한 반투과성 또는 불용성 외층에 동일한 활성성분을 함유하여 초기방출시간의 지연을 줄이고, 수용성 비활성 성분에 의해 형성된 다공성 막을 통해 물이 빠르게 흡수되어 형성된 CO2 기체에 의해 위 체류시간을 연장시키고, 반투과성 또는 불용성 막을 통한 약물의 0차 방출이 가능하다. 또한 적은 양의 부형제 사용으로 정제의 크기를 최소화하고, 제조방법이 용이하고 설비가 간단하여 제조단가가 저렴한 서방형 약제학적 시스템을 제공한다.
도 1은 본 발명에 따른 바람직한 일 예인 수용성 약물, 기체발생물질, 중합체 및 반투과성 또는 불용성 외층을 포함하는 서방형 경구용 제제의 모식도이다.
도 2는 본 발명에 따른 일부 실시예들의 용출 결과를 보여주는 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<메트포르민 함유 서방성 제제들의 제조>
하기 표 1의 성분과 함량에 따라 통상적인 방법으로 메트포르민 함유 제제들을 제조하였다. 예를 들어, 다음과 같이 제조하였다.
예시적으로, 비교예 1-2의 코어는 다음과 같이 제조하였다. 메트포르민 염산염과 폴리비닐피롤리돈 K30을 균질하게 혼합하고 물을 주입하여 가습된 과립을 얻고 유동층 건조기에서 건조하였다. 건조된 과립에 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 일정시간 동안 혼합한 후 우수한 유동성과 압축성을 가진 과립을 얻었다. 수득된 혼합물을 통상의 압력을 이용하여 타정기상에서 타정하여 코어를 제조하였다.
예시적으로 실시예 1-2의 반투과성 또는 불용성 외층은 다음과 같이 제조하였다. 메트포르민 염산염, 프로필렌 글리콜 및 만니톨(또는 풀루란)을 충분한 양의 정제수에 녹인 후 트리에칠 시트레이트, 탈크 및 폴리비닐아세테이트(Kollicoat SR30D)를 첨가하여 균질한 약물 코팅액이 될 때까지 혼합하였다. 제조된 코팅액을 미리 제조한 코어에 분사시켜 피복하여 삼투정을 제조하였다.
이온성 중합체를 함유한 실시예 1-2의 코어는 다음과 같이 제조하였다. 메트포르민 염산염, 폴리비닐피롤리돈 K30, 소듐 카르복시메틸셀룰로스를 균질하게 혼합하고 물을 주입하여 가습된 과립을 얻고 유동층 건조기에서 건조하였다. 건조된 과립에 마그네슘 스테아레이트 또는 탄산수소나트륨, 시트르산, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 일정시간 동안 혼합한 후 우수한 유동성과 압축성을 가진 과립을 얻었다. 수득된 혼합물을 통상의 압력을 이용하여 타정기상에서 타정하여 이온성 중합체를 함유한 코어를 제조하였다.
실시예 1-2의 반투과성 또는 불용성 외층은 다음과 같이 제조하였다. 메트포르민 염산염, 프로필렌 글리콜 및 풀루란을 충분한 양의 정제수에 녹인 후 트리에칠 시트레이트, 탈크 및 폴리비닐아세테이트(Kollicoat SR30D)를 첨가하여 균질한 약물 코팅액이 될 때까지 혼합하였다. 제조된 코팅액을 미리 제조한 코어에 분사시켜 피복하여 삼투정을 제조하였다.
팽윤성 중합체를 함유한 실시예 3-5의 코어는 다음과 같이 제조하였다. 메트포르민 염산염, 폴리비닐피롤리돈 K30, 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 균질하게 혼합하고 물을 주입하여 가습된 과립을 얻고 유동층 건조기에서 건조하였다. 건조된 과립에 마그네슘 스테아레이트 또는 탄산수소나트륨, 시트르산, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 일정시간 동안 혼합한 후 우수한 유동성과 압축성을 가진 과립을 얻었다. 수득된 혼합물을 통상의 압력을 이용하여 타정기상에서 타정하여 팽윤성 중합체를 함유한 코어를 제조하였다.
실시예 3-5의 반투과성 또는 불용성 외층은 다음과 같이 제조하였다. 메트포르민 염산염, 프로필렌 글리콜 및 만니톨 또는 풀루란을 충분한 양의 정제수에 녹인 후 트리에칠 시트레이트, 탈크 및 폴리비닐아세테이트(Kollicoat SR30D) 또는 에칠셀룰로오스를 첨가하여 균질한 약물 코팅액이 될 때까지 혼합하였다. 제조된 코팅액을 미리 제조한 코어에 분사시켜 피복하여 삼투정을 제조하였다.
이온성 중합체를 함유한 실시예 6의 나정인 코어는 다음과 같이 제조하였다. 메트포르민 염산염과 폴리비닐피롤리돈 K30을 균질하게 혼합하고 물, Eudragit L30D, 트리에칠 시트레이트 혼합액을 주입하여 가습된 과립을 얻고 유동층 건조기에서 건조하였다. 건조된 과립에 탄산수소나트륨, 시트르산, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 일정시간 동안 혼합한 후 우수한 유동성과 압축성을 가진 과립을 얻었다. 수득된 혼합물을 통상의 압력을 이용하여 타정기상에서 타정하여 이온성 중합체를 함유한 코어를 제조하였다.
실시예 6의 반투과성 또는 불용성 외층은 다음과 같이 제조하였다. 실시예 1-2와 같이 코팅액을 제조한 후 실시예 6에서 얻어진 코어에 분사시켜 피복하여 이온성 중합체를 함유한 삼투정을 제조하였다.
단위(mg) 비교예1 비교예2 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6
[나정(core)]
메트포르민 염산염 930 1000 930 930 930 1000 1000 930
포비돈 K30 45 45 45 45 45 45 45 45
소듐 카르복시메틸셀룰로스 - - 130 130 - - - -
고점도 HPMC (100,000cps) - - - - 150 130 130 -
에칠아크릴레이트 메타아크릴산 공중합체(Eudragit L30D) - - - - - - - 36
트리에칠시트레이트 - - - - - - - 5.4
탄산수소나트륨 - - - 40 - 30 30 30
시트르산 - - - 10 - 20 20 20
마그네슘 스테아레이트 10 10 10 10 10 10 10 10
코어의 총 중량 (mg) 985 1055 1115 1165 1135 1235 1235 1076.4
[코팅]
메트포르민 염산염 70 - 70 70 70 - - 70
폴리비닐아세테이트
(Kollicoat SR 30D) 		51 51 51 51 51 51 - 51
에칠셀룰로오스 - - - - - - 61 -
프로필렌 글리콜 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1 - 5.1
트리에칠시트레이트 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 10 2.5
탈크 16.4 16.4 16.4 16.4 16.4 16.4 15 16.4
만니톨 5 - - - 5 - 15 -
풀루란 - 20 5 5 - 20 - 5
정제의 총 중량 (mg) 1135 1150 1265 1315 1285 1330 1336 1226.4
<메트포르민 함유 이중층 타입의 서방성 제제들의 제조>
하기 표 2의 성분과 함량에 따라 통상적인 방법으로 메트포르민을 함유한 이중증청 제제들을 제조하였다. 예를 들어, 다음과 같이 제조하였다.
예시적으로, 실시예 7-8의 코어는 다음과 같이 제조하였다. 메트포르민 염산염과 폴리비닐피롤리돈 K30을 균질하게 혼합하고 물을 주입하여 가습된 과립을 얻고 유동층 건조기에서 건조하였다. 건조된 과립에 탄산수소나트륨, 시트르산, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 일정시간 동안 혼합한 후 우수한 유동성과 압축성을 가진 1층 과립을 얻었다. 메트포르민 염산염과 폴리비닐피롤리돈 K30, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로스 를 균질하게 혼합하고 물 또는 물, Eudragit L30D, 트리에칠 시트레이트 혼합액을 주입하여 가습된 과립을 얻고 유동층 건조기에서 건조하였다. 건조된 과립에 탄산수소나트륨, 시트르산, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 일정시간 동안 혼합한 후 우수한 유동성과 압축성을 가진 2층 과립을 얻었다. 수득된 혼합물을 통상의 압력을 이용하여 타정기상에서 타정하여 코어를 제조하였다.
예시적으로 실시예 7-8의 반투과성 또는 불용성 외층은 다음과 같이 제조하였다. 메트포르민 염산염, 프로필렌 글리콜 및 풀루란을 충분한 양의 정제수에 녹인 후 트리에칠 시트레이트, 탈크 및 폴리비닐아세테이트(Kollicoat SR30D) 또는 셀룰로오스 아세테이트를 첨가하여 균질한 약물 코팅액이 될 때까지 혼합하였다. 제조된 코팅액을 미리 제조한 코어에 분사시켜 피복하여 삼투정을 제조하였다.
단위(mg) 실시예7 실시예8
1층 메트포르민 염산염 680 500
포비돈 K30 25 25
탄산수소나트륨 25 25
시트르산 10 10
마그네슘 스테아레이트 5 5
2층 메트포르민 염산염 250 500
소듐 카르복시메틸셀룰로스 - 80
고점도 HPMC(100000cps) 100 -
포비돈 K30 25 20
에칠아크릴레이트 메타아크릴산 공중합체(Eudragit L30D) - 36
트리에칠 시트레이트 - 5.4
탄산수소나트륨 10 10
시트르산 5 5
마그네슘 스테아레이트 5 5
코팅 외층 메트포르민 염산염 70 -
폴리비닐아세테이트 (Kollicoat SR 30D) 51 -
셀룰로오스 아세테이트 - 60
프로필렌 글리콜 5.1 -
트리에칠 시트레이트 2.5 10
탈크 16.4 16.4
풀루란 - 20
정제의 총 중량 (mg) 1285 1332.8
<레보도파 등을 함유하는 서방성 제제들의 제조>
하기 표 3의 성분과 함량에 따라 통상적인 방법으로, 수용성 약물이며 위장관 상부에서 좁은 흡수창을 갖는 레보도파와 낮은 pH 매질에서 수용성인 카비도파를 함유하는 단층 형태의 서방성 복합 제제(레보도파/카비도파)를 제조하였다.
예시적으로, 실시예 9의 코어는 다음과 같이 제조하였다. 레보도파, 카비도파, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 균질하게 혼합하고 물을 주입하여 가습된 얻고 유동층 건조기에서 건조하였다. 건조된 과립에 탄산수소나트륨, 시트르산, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 일정시간 동안 혼합한 후 우수한 유동성과 압축성을 가진 과립을 얻었다. 수득된 혼합물을 통상의 압력을 이용하여 타정기상에서 타정하여 코어를 제조하였다.
예시적으로, 실시예 9의 반투과성 또는 불용성 외층은 다음과 같이 제조하였다. 풀루란, 프로필렌 글리콜, 트리에칠 시트레이트를 충분한 양의 정제수에 녹인 후 탈크와 폴리비닐아세테이트(Kollicoat SR30D)를 첨가하여 균질한 약물 코팅액이 될 때까지 혼합하였다. 제조된 코팅액을 미리 제조한 코어에 분사시켜 피복하여 삼투정을 제조하였다.
단위(mg) 실시예9
[나정]
레보도파 200
카비도파 50
HPC 20
고점도 HPMC (100,000cps) 80
탄산수소나트륨 15
시트르산 5
마그네슘 스테아레이트 5
코어의 총 중량 (mg) 375
[코팅]
폴리비닐아세테이트 (Kollicoat SR 30D) 38
프로필렌 글리콜 3.2
트리에칠 시트레이트 2
탈크 10
풀루란 10
정제의 총 중량 (mg) 428.2
한편, 하기 표 4의 성분과 함량에 따라 통상적인 방법으로, 수용성 약물이며 위장관 상부에서 좁은 흡수창을 갖는 레보도파, 낮은 pH 매질에서 수용성인 카비도파 및 난용성 약물인 엔테카폰을 함유하는 이중층정 형태의 서방성 복합 제제(레보도파/카비도파/엔타카폰)를 제조하였다.
단위(mg) 실시예10
1층 레보도파 200
카비도파 50
HPC 20
고점도 HPMC (100,000cps) 80
소듐 카르복시메틸셀룰로스 30
탄산수소나트륨 15
시트르산 5
마그네슘 스테아레이트 5
2층 엔타카폰 200
염화나트륨 25
포비돈 K30 10
탄산수소나트륨 5
시트르산 1.5
Hydrogenated vegetable oil 30
마그네슘 스테아레이트 5
코팅 외층 셀룰로오스 아세테이트 41
트리에칠 시트레이트 4.1
탈크 10
풀루란 8
정제의 총 중량 (mg) 744.6
<가바펜틴을 함유하는 서방성 제제들의 제조>
하기 표 5의 성분과 함량에 따라 통상적인 방법으로, 수용성 약물이며, 고용량 투여해야 하고, 위장관 상부에서 좁은 흡수창을 갖는 약물인 가바펜틴을 함유하는 단층 형태의 서방성 제제들을 제조하였다.
단위(mg) 실시예11 실시예12 실시예13
[나정]
가바펜틴 800 750 800
포비돈 K30 35 35 45
소듐 카르복시메틸셀룰로스 100 - -
고점도 HPMC (100,000cps) - 150 -
에칠아크릴레이트 메타아크릴산 공중합체(Eudragit L30D) - - 36
트리에칠 시트레이트 - 5.4
탄산수소나트륨 30 30 30
시트르산 10 10 10
염화 나트륨 - - 20
마그네슘 스테아레이트 8 8 8
코어의 총 중량 (mg) 983 983 954.4
[코팅]
가바펜틴 51 50 -
폴리비닐아세테이트 (Kollicoat SR 30D) 51 51 -
에칠셀룰로오스 - - 62
프로필렌 글리콜 5.1 5.1 -
트리에칠 시트레이트 2.5 2.5 7.2
탈크 15 15 15
만니톨 - 5 -
풀루란 10 - 10
정제의 총 중량 (mg) 1066.6 1107.1 1048.6
한편, 하기 표 6의 성분과 함량에 따라 통상적인 방법으로, 수용성 약물이며, 고용량 투여해야 하고, 위장관 상부에서 좁은 흡수창을 갖는 약물인 가바펜틴을 함유하는 이중층정 형태의 서방성 제제를 제조하였다.
단위(mg) 실시예14
1층 가바펜틴 500
포비돈 K30 25
탄산수소나트륨 25
시트르산 10
마그네슘 스테아레이트 5
2층 가바펜틴 300
소듐 카르복시메틸셀룰로스 70
포비돈 K30 25
탄산수소나트륨 10
시트르산 5
마그네슘 스테아레이트 5
코팅 외층 폴리비닐아세테이트 (Kollicoat SR 30D) 51
프로필렌 글리콜 5.1
트리에칠 시트레이트 2.5
탈크 15
풀루란 10
정제의 총 중량 (mg) 1058.6
<위 체류 여부 확인을 위한 부유 시간 측정>
수용성 활성성분을 함유하는 서방성 경구용 제제가 부유에 걸리는 시간(단위: 분)을 측정하였다. 즉, 100ml의 pH 1.2 인공위액을 이용하여 최초 부유시간 측정하였다. 구체적 방법은 International Journal of Pharmaceutical & Biological Archives 2011;2(6):1561-1568 에 기재된 바에 따랐다. 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
비교예1 실시예2 실시예4 실시예6 실시예7
최초 부유시간 2시간 이내 부유하지 않음 14분 25분 49분 63분
비교예 1의 경우 섭취 후 위 체류 시간 90~120분을 고려한 시간인 2시간 이내 부유되지 않았고, 기체발생물질을 포함한 실시예들은 모두 2시간 이내 부유되었다. 일단 부유된 정제는 방출 내내 부유하였다.
<막의 손상을 통한 Dose dumping 시뮬레이션>
반투과성 또는 불용성 막으로 코팅된 실시예의 정제들을 반으로 분할하여 용출한 결과 이온성 또는 팽윤성 고분자를 포함한 정제는 코팅 막이 손상되었음에도 불구하고 아래와 같이 약물 방출이 제어됨을 확인할 수 있었다. 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
　 비교예1 실시예2 실시예4 실시예6
15분 39% 16% 19% 31%
30분 59% 26% 28% 48%
60분 82% 43% 43% 70%
상기 표 8에 나타나는 바와 같이, 본 발명에서 약물의 방출은 반투과성 또는 불용성 막 뿐 아니라 포함된 이온성 또는 팽윤성 고분자들에 의해서도 제어됨을 확인할 수 있었으며, 이는 막의 손실로 인한 Dose dumping 효과를 감소 시킬 수 있을 것이라 예상된다.
<약물의 제어방출 효과>
수용성 활성성분의 서방화를 확인하기 위하여, 용출시험법 (pH 1.2 (인공위액), 1000ml, 50rpm, paddle 법)을 이용하여 메트포르민의 방출 거동을 확인하였다. 그 결과를 하기 표 9 및 도 1에 나타내었다.
시간 비교예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예 7
Mean SD Mean SD Mean SD Mean SD Mean SD Mean SD
0 0.00 0 0.00 0 0.00 0 0.00 0 0.00 0 0.00 0
0.5 12.33 0.10 8.77 0.01 13.17 0.14 9.71 0.21 9.45 0.88 9.93 0.30
1 19.06 0.30 12.41 0.15 20.78 0.39 13.46 0.17 13.80 1.93 13.00 0.10
2 32.25 0.90 21.32 0.16 34.71 0.62 21.13 0.38 24.90 4.43 20.87 1.00
4 54.06 1.73 39.16 0.50 56.96 0.74 37.97 1.79 49.52 7.95 41.07 7.43
6 71.58 1.64 55.21 1.58 73.22 0.58 54.97 3.38 64.99 3.43 64.67 8.10
8 85.46 0.92 71.64 5.38 85.03 0.58 69.99 5.44 74.70 2.97 80.56 8.08
12 99.59 1.15 92.31 7.32 98.22 0.28 90.79 5.52 86.76 4.14 98.62 2.04
18 102.65 1.35 102.44 2.44 102.60 0.20 103.32 2.30 93.23 4.70 104.23 1.80
상기 표 9에 나타나는 바와 같이, 비교예 1과 같이 모든 실시예가 약물 방출이 제어됨을 확인할 수 있었으며, 실시예 2와 4의 경우 약물 방출에 있어 초기 Lag time 없이 8시간까지 0차 방출을 확인할 수 있었다.

Claims (27)

  1. 수용성이고, 위장관 상부에서 제한된 흡수창(absorption window)을 가진 약리 활성 성분의 서방성 코팅 제제로서,
    상기 제제의 내부(core) 층은 상기 (1) 약리 활성 성분, (2) 기체발생물질 및 (3) 이온성 중합체, 팽윤성 중합체 또는 이들의 혼합물을 포함하고,
    상기 제제의 코팅 층은 투여 전 또는 투여 후에 반투과성 또는 불용성 외층이 되는 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는
    서방성 경구용 제제.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 제제는 코팅 층에 약리 활성 성분, 수용성 비활성 성분 또는 이들의 혼합물을 함유하여 경구 투여 후에 이들이 용해되고, 결과적으로 코팅 층에 포어(pore)를 형성하는 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제제.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 코팅 층의 약리 활성 성분의 함량은 전체 약리 활성 성분 총 중량 대비 5 내지 20중량%인 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제제.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 약리 활성 성분이 아시클로버, 캅토프릴, 세트랄린, 가바펜틴, 메트포르민, 술폰아미드계, 퀴놀론계 항생제, 페니실린, 세팔로스포린, 아세트아미노펜, 딜티아젬, 아목시시실린, 메트프롤로, 레보도파, 카비도파, 푸로세마이드, 알로푸리놀, 시프로플록사신, 반코마이신, 아세틸살리실산, 암피실린, 테오필린, 소타롤, 레바미피드, 유파티린, 엔타카폰 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제제.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 약리 활성 성분이 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제제.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 약리 활성 성분이 메트포르민 염산염, 레보도파, 카비도파, 엔타카폰, 가바펜틴 인 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제제.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 기체발생물질은 이산화탄소 발생제 단독이거나, 이산화탄소 발생제 및 산성 화합물의 혼합인 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제제.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 이산화탄소 발생제가 탄산칼슘(CaCO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 탄산수소나트륨(NaHCO3), 탄산칼륨(K2CO3), 탄산수소칼륨(KHCO3) 및 탄산마그네슘(MgCO3)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제제.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 이산화탄소 발생제가 탄산수소나트륨(NaHCO3)인 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제제.
  10. 제 7항에 있어서, 상기 산성 화합물이 시트르산, 타르타르산, 프로피온산, 이소부틸산, 옥살산, 사과산, 말론산, 안식향산, 수버릭(suberic), 푸마르산, 만데릭산, 프탈릭산, 벤젠설폰산, p-토릴설폰산 및 숙신산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제제.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 산성 화합물이 시트르산인 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제제.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 기체발생물질의 함량은 제제 총 중량 대비 1 내지 15중량%인 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제제.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 제제는 경구 투여 후 90분 내에 체액을 흡수하여 기포를 발생시켜 부유하는 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제제.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 이온성 중합체가 소듐 알지네이트, 카보머, 칼슘 카복시메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 잔탄 검 및 메타크릴 산 아크릴 산 에틸 에스테르 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제제.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 이온성 중합체가 소듐 카르복시메틸셀룰로스인 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제제.
  16. 제 1항에 있어서, 상기 팽윤성 중합체가 폴리에틸렌옥사이드, 폴록사머, 폴리아크릴아미드, 카보머 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제제.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 팽윤성 중합체가 하이드록시프로필메틸셀룰로스인 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제제.
  18. 제 1항에 있어서, 상기 이온성 중합체, 팽윤성 중합체 또는 이들의 혼합물의 총 함량은 제제 총 중량 대비 5 내지 20중량%인 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제제.
  19. 제 1항에 있어서, 상기 반투과성 또는 불용성 중합체는 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 폴리에스테르, 폴리우레탄 및 폴리카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제제.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 반투과성 또는 불용성 중합체는 폴리비닐아세테이트 또는 에칠셀룰로오스 인 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제제.
  21. 제 19항 또는 제 20항에 있어서, 상기 반투과성 또는 불용성 중합체의 함량은 제제 총 중량 대비 2 내지 10중량%인 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제제.
  22. 제 2항에 있어서, 상기 수용성 비활성 성분은 만니톨, 풀루란, 폴리바이닐알코올, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리바이닐 피롤리돈, 키토산 및 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 수크로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제제.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 수용성 비활성 성분은 만니톨 또는 풀루란인 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제제.
  24. 제 22항 또는 제 23항에 있어서, 상기 수용성 비활성 성분의 함량은 코팅 층 총 중량 대비 2 내지 5중량%인 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제제.
  25. 수용성이고, 위장관 상부에서 제한된 흡수창(absorption window)을 가진 약리 활성 성분의 서방성 코팅 제제로서,
    상기 제제의 내부(core)는 이중정(double-layer tablet)이며,
    이중층 중 한 층은 (1) 약리 활성 성분, (2) 기체발생물질 및 (3) 이온성 중합체, 팽윤성 중합체 또는 이들의 혼합물을 포함하고, 다른 층은 약리 활성 성분과 선택적으로 삼투압 조절제, 기체발생물질 및 가용화제 중 하나 이상을 포함하며,
    상기 제제의 코팅 층은 투여 전 또는 투여 후에 반투과성 또는 불용성 외층이 되는 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는
    서방성 경구용 제제.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 제제는 코팅 층에 약리 활성 성분, 수용성 비활성 성분 또는 이들의 혼합물을 함유하여 경구 투여 후에 이들이 용해되고, 결과적으로 코팅 층에 포어(pore)를 형성하는 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제제.
  27. 제 25항에 있어서, 상기 제제는 상기 수용성 약리 활성 성분이 아닌 수난용성의 다른 활성 성분을 팽윤성 중합체가 포함되지 않은 다른 층에 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제제.
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